DE2329376B2

DE2329376B2 - 1-methyl-2-(pyridylsulfinylmethyl)-5- nitro-imidazole sowie 1-methyl-2-(pyridylsulfonylmethyl)-5-nitro-imidazole und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2329376B2
Application number: DE19732329376
Authority: DE
Inventors: Erhard Dipl.-Chem. Dr. 6233 Kelkheim; Raether Wolfgang Dr. 6072 Dreieichenhain Winkelmann
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1973-06-08
Filing date: 1973-06-08
Publication date: 1977-04-14
Also published as: FR2232317B1; IL44974A0; FR2232317A1; NL7407384A; DK306674A; US3905985A; GB1475727A; HU167295B; BE816123A; AU6985974A; FI173774A7; SE7407464L; ZA743580B; JPS5035171A; DE2329376A1

Description

O₂N

(H)

CH₃

in der der Pyridinring in 2- oder 3-Stellung an das Schwefelatom gebunden ist, in an sich bekannter Weise oxydiert

5. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3 und einem üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoff.

1 -(2'-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol (Me-Ironidazol) wird zur Bekämpfung von Protozoenerkrankungen, wie Trichomoniasis und Amöbiasis, angewendet.

Gegenstand der Erfindung sind

l-Methyl-2-(pyridyisulfinylmethyl)-5-nitro-imidazole sowie

l-Methyl-2-(pyridylsulfonylmethyl)-5-nitro-imidazole der allgemeinen Formel I

O, N

N	₇ Λ

N	N⁷

CH₃

worin Z eine —SO- oder —SO2-Gruppe bedeutet und der Pyridinring in 2- oder 3-Stellung an die Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe gebunden ist.

Die neuen Verbindungen zeigen eine ausgeprägte und dem erwähnten Metronidazol überlegene Wirkung gegen Trichomonaden und Amöben.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein l-Mediyl-2-(pyridylthIomethyl)-5-nitroimidazol der allgemeinen Formel II

O₂N

CH,

CH₂-S

(H)

in der Z eine —SO- oder —SOr-Gruppe bedeutet und der Pyridinring in 2- oder 3-Stellung an 'die Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe gebunden ist

2. 1 -Methyl^-^-pyridylsulfonylmethylJ-S-nitroimidazol.

3. 1 -Methyl-2-(2-pyridylsuirinylmethyl)-5-nitroimidazol.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß man ein 1 -Methyl-2-(pyridylthiomethyl)-5-nitroimidazol der allgemeinen Formel II

Die 1 -MethyI-2-(pyridy!thiomethyl)-5-nitroimidazole der Formel H können wie in der DT-OS 23 25 159 beschrieben beispielsweise durch Umsetzung von l-Methyl-2-halogenmethyl-5-nitroimidazolen der allgemeinen Formel IH

, — Hai

(III)

CH₅

mit Merkaptopyridinen der allgemeinen Formel IV

Y-S

(IV)

worin Y Wasserstoff oder ein Alkalimetall-Ammoniumion bedeutet erhalten werden.

Die Oxydation erfolgt zweckmäßigerweise durch Verwendung von ein- oder zweifach molaren Mengen eines Oxydationsmittels. Durch Behandlung der Sulfide mit einem Moläquivalent Oxydationsmittel erhält man Sulfoxyde, mit zwei Moläquivalenten Oxydationsmittel erhält man Sulfone. Als Oxydationsmittel können beispielsweise Wasserstoffperoxyd oder Persäuren wie

z. B. Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure oder Metachlorperbenzoesäure sowie Salpetersäure oder Chromsäure, bzw. ihre Salze, ferner Permanganate, Hypochlorite, Perchlorate, Perjodate und Stickoxyde angewendet werden.

Die Oxydationsreaktionen werden vorteilhaft in einem Lösungs- oder Verteilungsmittel durchgeführt.

Hierbei eignen sich besonders solche Lösungsmittel, die von dem Oxydationsmittel nicht angegriffen werden, wie z. B. Essigsäure, Trifluoressigsäure. Bei Verwendung von Perbenzoesäure eignen sich auch Methylenchlorid oder Chloroform als Lösungsmittel.

Die Oxydationsreaktionen, die zu Sulfinylverbindungen führen sollen, werden im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 10 und 3O⁰C durchgeführt. Sulfonyiverbindungen erhält man im allgemeinen bei Oxydationstemperaturen zwischen 50 und 100⁰C. Die Sulfonylverbindungen können gegebenenfalls auch durch Oxydation der entsprechenden Sulfinylverbindungen mit den dafür genannten Oxydationsmitteln bei erhöhter Temperatur dargestellt werden.

Die Oxydationsreaktionszeiten betragen je nach Verfahren und gewünschtem Endprodukt wenige Minuten bis zu einigen Stunden.

s 4

Die Isolierung der Verfahrenserzeugnisse erfolgt Behandlung mehr unterzogen werden. 5 weitere Mäuse

durch VerdCmnen der Reaktionslösung mit Wasser und dienen als O-KontroUe (nicht behandelte, nicht infizierte

gleichzeitige Ausfällung oder Eindampfen des organi- Tiere).

sehen Lösungsmittels im Vakuum. Gegebenenfalls kann 6 Tage nach der Infektion erfolgt die Tötung aller

eine Reinigung durch Umkristallisation aus einem S Versuchstiere und die Untersuchung des Peritonealex-

geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch sudats auf Trichomonaden. Die vorher gestorbenen

erfolgen. Mäuse werden der gleichen Untersuchung unterzogen.

1 -Methyl-2-(pyridylsulfinylmethyl)-5-nitro-imidazole Anhand der Erregerdichte im Peritonealexsudat am 6.

sowie l-Metoyl-2-{pyndylsutfonylmethyr)-5-nitro-imid- Tag p.L wird die Beurteilung der Prüfsubstanz

azole der Formel I eignen sich zur Bekämpfung von io vorgenommen. Dabei wird so vorgegangen, daß jeweils

Protozoenerkrankungen beim Menschen und Tier, wie die festgestellte Erregerdichte des Prüfpräparates mit

sie z. B. durch Infektionen mit T. vaginalis und E. dem Standard und der Infektionskontrolle verglichen

histolytica hervorgerufen werden. Die erfindungsge- werden. Das Beurteilungsschema zur festgestellten

mäßen Verbindungen können oral oder lokal angewen- Erregerdichte der Prüfsubstanz und des Standards ist

det werden. Die orale Anwendung erfolgt üblicherweise 15 wie folgt: in Form von Tabletten oder Kapseln, die pro Tagesdosis

etwa 10 bis 750 mg des Wirkstoffes mit einem Unwirksam:

gebräuchlichen Zusatz von Verdünnungsmittel und/ Erregerdichte gegenüber Infektionskontrolle nicht

oder Streckmittel enthalten. Für die lokale Anwendung signifikant vermindert Bewertungsziffer: 3; 4.

können Gelees, Cremes, Salben oder Suppositorien 20

verwendet werden. Wirksam:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich a) Angedeutet: Erregerdichte gegenüber Infektions-

bei guter Verträglichkeit durch eine sichere, dem kontrolle mäßig reduziert Bewertungsziffer: 2.

bekannten Vergleichspräparat Metronidazol deutlich b) Unbefriedigend: Erregerdichte gegenüber Infek-

überlegene Wirkung gegenüber Trichomonaden und 25 tionskontroUe deutlich reduziert Bewertungsziffer:

Amöben in vivo aus, wie aus den folgenden Tabellen 1.

ersichtlich ist c) Keine Erreger nachweisbar. Bewertungsziffer: 0.

Tabelle 1 Wirkung gegen Trichomonas foetus

Die Prüfung gegen Trichomonas foetus erfolgt im ³° "·»* K^⁶ TricÄ*foetus

allgemeinen an Albino-Mausen (NMRI) beiderlei an 4 Mäusen

Geschlechts aus eigener Koloniezucht Das Gewicht der Tierebeträgtzwischenl0undl2g. I 2x100 0 0 0 0 Die Applikation der Prüfsubstanz erfolgt oral mit 35 2 χ 50 0 0 0 0 Hilfe der Schlundsonde, entweder als wäßrige Lösung 2 χ 25 0 0 0 0

oder bei schwer wasserlöslichen Verbindungen als 2 χ 124 0 0 0 0

Tylose-Suspension. Insgesamt werden zwei Einzeldosen

appliziert, die erste zwei Stunden vor und die zweite '' 2 χ 100 0 0 0 0

zwei Stunden nach der Infektion. Pro Prüfsubstanz und 40 2x50 0000

Dosierung werden jeweils 4 Mäuse verwandt. 2 χ 25 1 0 2 2 Die Infektion erfolgt intraperitoneal, 19 Mio. ^{2 x 12lS} 4 3 4 3 Erreger/Tier, suspendiert in 0,5 ml Kulturmedium, Infektions- — 4 4 4 4 Merck I. Der Standard Metronidazol wird wie die kontrollen Prüfsubstanz dosiert und appliziert (vgl. Tabelle 1). 45 , _ Verfahrenserzeugnis 1-Methyl-2-(2-pyridylsulfonyl- Ais Infektionskontrollen werden im allgemeinen 10 methyl)-5-nitroimidazol. Mäuse verwandt, die nach der Infektion keiner II = Vergleichspräparat Metronidazol. Tabelle la Verbindung Dosis in mg/kg Erregerdichte

Maus, per os Trichomonas foetus in 4 Mäusen

Beispiel 1 Beispiel 2 Beispiel 3

2	X	50	0	0	0	0
2	X	25	0	0	0	0
2	X	12,5	0	0	0	0
2	X	8	0	0	0	0
2	X	50	0	0	0	0
2	X	25	0	0	0	0
2	X	12,5	0	0	1	1
2	X	8	1	1	2	2
2	X	50	0	0	0	0
2	X	25	0	0	0	0
2	X	12,5	0	0	0	0
2	X	8	0	0	0	0

Fortsetzung

Verbindung Dosis in mg/kg Erregerdichte

Maus, per os Trichomonas foetus
in 4 Mäusen

Beisp ;al 4

Metroindazol

Infektionskontrolle

2x50 2 x25

2x8

2 χ 50 2 χ 25 2 χ 2x8

Verträglichkeit

Zur Bestimmung der Verträglichkeit werden pro Dosis 5 Mäuse mit Hilfe einer Schlundsonde peroral oder durch subcutane Injektion mit einer Suspension des Wirkstoffs in Tyloseschleim behandelt Als Dosis tolerata maxima wird diejenige Dosis eines Wirkstoffs bezeichnet die das Allgemeinbefinden der Tiere nicht beeinträchtigt Um dieses festzustellen, werden die Tiere 7 Tage lang nach der Behandlung beobachtet

Tabelle Ib

Akute Verträglichkeit (Zeit der Behandlung 7 Tage)

Verbindung

Dosis max. toi. in mg/kg Maus per os

subcu tan

Beispiel 1
Beispiel 2
Beispiel 3
Beispiel 4
Metronidazol

1 χ 1600

1 χ 800

1 χ 1600

χ 1600 χ 800 χ 1600 χ 800 χ 1600

35

Wirkung gegen Entamoeba histolytica:

Die Prüfung gegen Entamoeba histolytica erfolgt im allgemeinen am Goldhamster beiderlei Geschlechts aus fremder Koloniezucht. Das Gewicht der Tiere beträgt im allgemeinen zwischen 50 und 60 g.

Die Applikation der Prüfsubstanz frfolgt oral mit Hilfe der Schlundsonde, entweder als wäßrige Lösung oder bei schwer wasserlöslichen Verbindungen als Tylose-Suspension. Insgesamt werden vier Einzeldosen appliziert, derart, daß die erste zwei Stunden vor, die zweite zwei Stunden, die dritte einen Tag und die vierte zwei Tage nach der Infektion gegeber, werden. Pro Prüfsubstanz werden jeweils 4 Hamster verwandt.

Die Infektion erfolgt intrahcpatical, 130 000 Erreger/Tier, suspendiert in 0,1 ml/TTY-Medium (E. hist-Crithidia Kultur). Der Standard Metronidazol wird wie die Prüfsubstanz dosiert und appliziert (vgl. Tabelle 1).

Als Infektionskontrollen werden im allgemeinen 10 Hamster verwandt, die nach der Infektion keiner Behandlung mehr unterzogen werden. 5 weitere Hamster dienen als 0-Kontrolle (nicht behandelte, nicht infizierte Tiere).

Frühestens 6, spätestens 8 Tage nach der Infektion erfolgt die Tötung aller Versuchstiere. Es schließt sich die Beurteilung der Leber nach dem Grad der •usgebildeten Lebernekrose an. Vorher gestorbene Hamster werden der gleichen Untersuchung unterzo-

0 0 0 1

0 1 3 4 4

0
0
1
2

0
3

4
4
4

0
0
2
3

0
3

4
4
4

Die ermittelten Leberbefunde des Prüfpräparates und des Standards werden mit denjenigen der Infektionskontrollen verglichen. Das Beurteilungsschema der Leberbefunde (Prüfpräparat und Standard) ist wie folgt:

Unwirksam:

Lebernekrosen zeigen gegenüber Infektionskontrollen

keinen signifikanten Unterschied.

Mögliche Bewertungsziffer: 3; 4 (selten 2).

Wirksam:

a) Angedeutet: Lebernekrose geringer ausgebildet als bei Infektionskontrollen. Mögliche Bewertungsziffer: gehäuf 12 (selten 1).

b) Unbefriedigend: Lebernekrosen im Vergleich zur Infektionskontrolle deutlich reduziert. Mögliche Bewertungsziffer: 0 (selten) überwiegend 1; 2 (selten).

c) Gut: Keine Lebernekrosen vorhanden. Bewertungsziffer: 0.

Tabelle

Präparat

40 Dosis in mg/kg Leberbefundc Goldhamster Entamoeba histolyiica per os (extraintestinal)

an 4 Goldhamstern

45 4x100
4 χ 50

4 χ 25

4x100
4 χ 50

4 χ 25

0
0
0

0
0
2

0
0
0

0
1
0

0
0
0

0
0
2

55

Infektions- - 4 4 3 4

kontrollen = Verfahrenserzeugnis I-Methy!-2-(2-pyndylsulfonyl-

methyl)-5-nitroimidazol. Il = Vergleichspräparat Metronidazol.

Herstellungsbeispiele

1) l-MethyI-2-(2-pyridylsulfonylmethyl-5-nitroimidazol

25,0g(0,l Mol) 1-Methyl-2-(2-pyridylthiomethyl)-5-nitroimidazol werden in 400 ml Eisessig gelöst und unter Rühren 20,0 ml (0,2 Mol) 35%iges Wasserstoffperoxyd bei Raumtemperatur zugetropft. Es erfolgt keine exotherme Reaktion. Daraufhin wird 2 Stunden lang unter Erhitzen am Dampfbad gerührt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Wasser/Alkohol umkristallisiert.
Man erhält so 24.0 ε i-Methvl-2-(2-Dvridvlsulfonvl-

methyl)-5-nitroimidazol (entsprechend 85% der Theorie) in Form von gelblichen Kristallen mit dem Fp. 187⁰C.

2) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhält man in guten Ausbeuten:

l-Methyl-2-(3-pyridylsulfonylmethyl)-5-nitroimidazol, Fp. 167° C, aus l-Methyl-2-(3-pyridyIthiomethyl)-5-nitroimidazol.

3) 1 -Methyl-2-(2-pyridylsulfinylmethyl)-

5-nitroimidazol

25,0 g (0,1 Mol) l-Methyl-2-{2-pyridylthiomethyl)-5-nitroimidazol werden in 20OmI Chloroform gelöst und unter Rühren 17,25 g (0,1 Mol) m-Chlorperbenzoesäure gelöst in 50 ml Chloroform bei Raumtemperatur zugetropft Die Reaktionslösung wird sodann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit verdünnter Soda-

lösung ausgeschüttelt, die Chloroformphase abge trennt, über Natriumsulfat getrocknet und einge dampft. Der Rückstand wird aus Alkohol umkristal lisiert.

Man erhält so 21,0g l-Methyl-2-(2-pyridylsulfinyl methyl)-5-nitroimidazol (entsprechend 79% dei Theorie) in Form von gelblichen Kristallen mit den Fp. 160⁰C.

4) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3 erhält mar in guten Ausbeuten:

l-Methyl-2-(3-pyridylsulfinylmethyl)-5-nitroimidazol, Fp. 14O⁰C aus 1-Methyl-2-(3-pyridylthio methyl)-5-nitroimidazol. Die als Ausgangsstoffe verwendeten l-Methyl-2-(py

ridylthiomethyl)-5-nitroimidazole werden wie vorhei beschrieben dargestellt

»09515/4

Claims

Patentansprüche:

f 1. l-Methyl-2-(pyridylsulßny]methyl)-5-nitro-imid-%zole sowie l-Meth>*-2-{pyridy!sulfonytaiethyl)-5-nitro-imidazole der allgemeinen Formel I

O₂N

CH,