DE2357778B2 - Neue ester von 21-mercaptosteroiden, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents
Neue ester von 21-mercaptosteroiden, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
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Description
atomen oder einen p· Fluorarylrest, R2 ein Wasser- 20 coiden, insbesondere den Ersatz des Sauerstoffs dieser
stoffatom oder einen Methylrest, R3 eine Hydroxyl-
oder Ketongruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom und R5 und R0 einzeln jeweils
Wasserstoflatome oder zusammen eine Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen C -1 und C- 2
darstellen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen des Anspruches 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein Derivat der Formel II
CH2 I
C=O
(H)
worin R2, R3. R4, R5 und R6 die obige Bedeutung
besitzen, mit einem Alkalisalz einer Thioalkancarbonsäure mit 5—10 Kohlenstoffatomen oder
einer Halogenbenzolthiocarbonsäure kondensiert.
3. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet,
daß sie mindestens eine der Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind neue Ester von 21-Mercaptosteroiden der allgemeinen Formel I
Il
CH2-S-C-R1
C=O
vorin R1 einen Alkylrest mit 4
)der einen p-Fluorarylrest. R2
)der einen p-Fluorarylrest. R2
9 Kohlensioffatomen ein Wasserstoffatom
Funktion durch Schwefel.
So wurde das 21-Thioacetat des Hydrocortisons
synthetisiert, wobei keine interessante biologische Wirksamkeit gefunden wurde (J. Org. Chem. 26, 1233.
1961).
Weitere Derivate wurden als Entzündungshemmer vorgeschlagen, entweder mit ausschließlich systemischer
Wirkung oder mit lokaler und systemischer Wirkung, nämlich das 21-Thioacetat und 21-Thiopropionat
des Prednisolons (US-PS 28 14 632), denen adrenocorticoide Wirkung, begleitet von starker
diuretischer Wirkung zugeschrieben wird, ferner das 21-Thioacetat des Dexamethasone (FR-PS 1 187M),
das als Entzündungshemmer mit lokaler und synthemischer Wirkung bezeichnet wird.
Die therapeutische Verwendung von Corticoiden mit systemischer Wirkung verursacht im allgemeinen
unerwünschte Nebenwirkungen (Presse Medicale, Nr. 31, 1419-1423, 1970), insbesondere Störungen
der endocrinen Drüsen, Natrium-Rückhaltung, begleitet von Kaliumverlust, Schwächung der Abwehrkräfte
des Organismus, Geschwürbildung im Verdauungstrakt und Störungen des Kohlehydrat-, Protein-
und Lipidstoffwechsels.
Man kann also allgemein sagen, daß die meisten entzündungshemmenden Steroide wie z. B. das Cortison
auf Grund ihrer systemischen Wirkungsweise zu Nebenwirkungen wie Natriumrückhaltung, Ödembildung,
Hypokalämie, Hyperglykämie und Hochdruck führen. Beim Dexamethason, Prednisolon und
Fluprednisolon treten Salz- und Wasserrückhaltung und Kaliumverlust auf.
Die Anzahl und Verschiedenheit der Nebenwirkungen erfordert bestimmte Vorsicht und strenge
überwachung bei der Verwendung dieser Produkte. Ziel der Erfindung ist die Beseitigung der geschilderten
Nachteile.
überraschend wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen mit einem Thioalkanoylrest von höherem Molekulargewicht eine bedeutende
entzündungshemmende Wirkung besitzen, bei gleichzeitig verminderten systemischen Wirkungen: die
therapeutischen Dosen bleiben daher weit entfernt von den Dosen, die das Auftreten der vorstehend
beschriebenen Nebenwirkungen mit sich bringen.
So besitzen bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen eine lOOnidl kleinere thymolytische Wirkung
wie das betreffende Grund-Glucocorticoid. während
andererseits ihre lokale entzündungshemmende Wirkung höher ist als die der erwähnten Vergleichssubstanz.
Allgemein wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine stark verminderte oder
keine Wirkung auf den Kohlehydrat- und Proteinstoflwechsel ausüben, geringen oder keinen Rückgang
der Nebennieren und keine Natrium-Rückhaltung verursachen.
Diese Substanzen sind daher therapeutische Mittel mit großer Sicherheit bei der Verwendung, auch in
hohen Dosen, die zur lokalen Behandlung entzündlicher Zustände verwendet werden können, wie z. B.
bei Haut- und Schleimhautleiden, die von einer Corticoid-Behandlung stammen, Hals/Nasen/Ohren-Leiden
und Augen-Leiden entzündlicher und/oder allergischer Natur, bei Entzündungen des unteren
Darmtrakts wie Colitis, Rectocolitis und Sigmoiditis, Krankheiten des Bindegewebes (Collagen), Gelenk-
und rheumatischen Krankheiten, Asthma, Emphysem und Fibrösen der Atmungsorgane.
Unter anderem und im Gegensatz zu den entsprechenden, keinen Schwefel enthaltenden Steroiden
besitzen die erfindungsgemäßen Stoffe eine lange Wirkungsdauer, ohne den »Rückfalleffekt«, was ihnen
große Bedeutung bei der Behandlung chronischer Entzündungszustände verleiht.
Erfindungsgemäß werden die neuen Ester der 21-Mercaptosteroide hergestellt, indem man ein Jodderivat
der Formel II
CH2 I
C=O
35
40
worin R2, R3, R4, R5 und Rn die obige Bedeutung
besitzen, mit einem Alkalisalz einer Thioalkancarbonsäure mit 5—10 Kohlenstoffatomen oder eine Halogenbenzolthiocarbonsäure
kondensiert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen üben nicht speziell eine topische Wirkung aus, d. h. eine Wirkung
bei externer Anwendung des Medikamentes, nach der Art der Salben mit Triamcinolonacetonid (siehe Auszug
aus Merck Index, 8. Auflage), sondern eine allgemeinere lokale Wirkung, die sich an der Stelle der
Verabreichung nicht nur äußerlich, sondern auch innerlich manifestiert, ohne daß sich im letzteren Fall
diese Wirkung über die Zone der Verabreichung hinaus ausbreitet.
Als S-Thiocarbonsäuren verwendet man Säuren wie z. B. die Thioalkansäuren mit 5— 10 Kohlenstoffatomen,
insbesondere die Thiopivalinsäure und Thioheptansäure, die Halogenbenzolthiocarbonsäure, ins- do
besondere die p-Fluorthiobenzoesäure.
Zur Salzbildung behandelt man die S-Thiocarbonsäuren wie folgt: Unter Rühren werden in ein Reaktionsgefäß
das Lösungsmittel, vorzugsweise wasserfreies Aceton, und die Thiocarbonsäure eingeführt.
Dann gibt man das Natrium, vorzugsweise eine methanolische Lösung von Natriummethylat, unter Eintropfen
zu.
Die Verfahrensbedingungen der Kondensation der Jodderivate der Formel Il mit den Thiocarbonsäure-Alkalisalzen
sind variabel. Im allgemeinen arbeitet man jedoch wie folgt: In ein mit Rückflußkühler ausgestattetes
Reaktionsgefäß werden unter Rühren das Reaktionslösungsmittel, insbesondere wasserfreies
Aceton, und dann das Jodderivat der Formel II eingeführt. Der so gebildeten Suspension oder Lösung
gibt man dann eine Lösung des Thiocarbonsäurealkalisalzes in Aceton zu. Das Reaktionsgemisch wird
zum Kochen am Rückfluß gebracht, dann wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt.
Es ist jedoch ebenfalls möglich, die Kondensation derart durchzuführen, daß man das Jodderivat der
Formel II unverdünnt oder in Acetonlösung in die Lösung des Thiocarbonsäure-natriumsalzes einführt,
worauf die Reaktion wie oben beschrieben fortgeführt wird.
Das gebildete Produkt wird je nach dem speziellen Fall direkt durch Kristallisation aus einem niederen
Alkohol oder durch Säulenchromatographie, gefolgt von einer Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln,
gereinigt.
Vorzugsweise liegt das Molverhältnis zwischen Thiocarbonsäure-alkalisalz und Jodderivat der Formel
II zwischen 1,4 Mol Alkalisalz pro Mol Jodderivat und 14 Mol Alkalisalz pro Mol Jodderivat.
Die Reaktionstemperatur wird durch das Lösungsmittel bestimmt und liegt grundsätzlich zwischen 56
und 102 C.
Die Reaktionszeit liegt zweckmäßig zwischen' I2 und
8 Stunden und vorzugsweise zwischen 1 und 3 Stunden. Bei diesen Reaktionszeiten betragen die Ausbeuten,
je nach Ausgangsmaterialien, zwischen 12,5 und 90%. Allgemein läßt sich sagen, daß die Reaktionszeit
so gewählt wird, daß die Bildung von Nebenprodukten in Grenzen gehalten wird.
Zur Charakterisierung der Ester der 21-Mercaptosteroide
verwendet man übliche analytische Methoden wie Funktionsanalyse und Elementaranalyse, ferner
physikalisch-chemische Methoden wie UV- und IR-Spektroskopie.
Das vorstehend allgemein beschriebene Verfahren wurde für jede Variante der Reste R1, R2, R3, R4, R5
und R6 durchgeführt, wie aus nachstehenden Beispielen ersichtlich. Diese Beispiele wurden derart gewählt,
daß sie die Durchführbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens an Hand mindestens eines Vertreters
der nachstehend beanspruchten Verbindungsgruppen erläutern.
11 /i, 17*-Dihydroxy-21 -pi valoylmercapto-3,20-pregnadien-l,4
(JO 1007)
In einen mit Rührer, Zulaufampulle und Calciumchlorid-Rohr
ausgestatteten 1-1-Dreihalskolben werden
nacheinander 400 ml wasserfreies Aceton und 28,36 g (0,24 Mol) S-Thiopivalinsäure eingefüllt.
Sodann werden im Verlauf von 12 Minuten 55,8 ml einer 3,58molaren methanolischen Natriummethylatlösung
(0,2 Mol) zugetropft.
Die Temperatur ändert sich nicht, jedoch wird die anfänglich blaßgelbe Farbe dunkler. Nach beendeter
Zugabe wird noch 5 Minuten gerührt.
In ein mit Rührer, durch ein Calciumchlorid-Röhrchcn
abgeschlossenen Rückflußkühler, Zulauftrichter und Thermometer ausgestattetes 10-1-Reaktionsgefäß
werden 6,4 1 wasserfreies Aceton und 64 g (0,136 Mol)
llftl7a-Dihydroxy-21-jod-3,20-dioxo-pregnadien-l,4
eingefüllt.
In diese Suspension wird die Acetonlösung des Natrium-S-thiopivalats unter Rühren im Verlauf von
30 Minuten eingeführt. Die Temperatur ändert sich nicht, das Reaktionsmedium wird gelb, und das Produkt
löst sich zunehmend.
Die Lösung wird dann 2 Stunden in Aceton am Rückfluß gekocht, danach wird das Lösungsmittel im
Vakuum abdestilliert. Der gelbe Rückstand wird in 1,21 Wasser gegeben, abfiltriert und unter Vakuum
bei 40° C getrocknet, Ausbeute 80 g.
Das Produkt wird gereinigt, indem man es in 4! siedenden Methanols löst und die Lösung mit Tierkohle
behandelt.
Nach dem Abkühlen wird der schwachgelbe Niederschlag abfiltriert und im Vakuum bei 40"C getrocknet,
Ausbeute 44,6 g (71,2%).
Analyse Tür C26H36O5S:
Berechnet ... C 67,80, H 7,88, S 6,96%:
gefunden .... C 67,84, H 7,90, S 6,79%.
Physikal. Daten: F. 238"C, [*]?," = +118 (Dioxan;
c = 1%), /„,„ (Methanol) 239,5 nm, logIO
> = 4219; wesentl. IR-Absorptionen (KBr) bei 1720, 1682, 1660, 1620, 1113, 895, 812 und 720cm '.
11/^,17a-Dihydroxy-21-heptanoylmercapto-3,20-dioxo-pregnadien-l,4(JO
1009)
In einen wie im Beispiel 1 beschrieben ausgestatteten 100-ml-Dreihalskolben werden 50 ml wasserfreies Aceton,
4,36 g (0,03 Mol) Thioheptansäure und schließlich 7,15 ml einer 3,5molaren methanolischen Natriummethylatlösung
(0,025 Mol) eingeführt.
In einen ebenfalls wie im Beispiel 1 beschrieben ausgestatteten 3-1-Dreihalskolben werden andererseits
800 ml wasserfreies Aceton und 8 g (0,017 Mol) 11/?, 17«- Dihydroxy - 21-jod - 3,20 - dioxopregnadien -1,4
(0,017MoI) gegeben.
Die Lösung des Natriumsalzes der Thioheptansäure wird in die obige Suspension eingeführt, und
man beobachtet fortschreitende Lösung des Produkts. Nach 2f;tündigem Kochen am Rückfluß wird die Lösung
wie im Beispiel i beschrieben weiterbehandelt.
Der Rückstand wird durch Umkristallisieren aus 60 ml Methanol gereinigt, Ausbeute 4,85 g (58%).
AnBIySeUJrC28H40O5S: ^0
Berechnet ... C 68,82, H 8,25, S 6,56%:
gefunden .... C 68,71, H 8,15, S 6,61%.
gefunden .... C 68,71, H 8,15, S 6,61%.
Physikal. Daten: F. = 159 C, Mi" = +101
(Dioxan; c = 1,25%), kmax (Methanol) 237,5 nm, log10 l· = 4236; wesentl. IR-Absorptionen (KBr) bei 1725, 1695, 1655, 1600, 1232, 1135. 1112, 895, 830 und 720 cm"1.
(Dioxan; c = 1,25%), kmax (Methanol) 237,5 nm, log10 l· = 4236; wesentl. IR-Absorptionen (KBr) bei 1725, 1695, 1655, 1600, 1232, 1135. 1112, 895, 830 und 720 cm"1.
B e i s ρ i e 1 3 oo
11 //, I7*-Dihydroxy-21 -(p-fluorbenzoylmcrcaplo)-3,20-dioxopregnadien-l,4
(JO 1014)
Nach der Vorschrift von Beispiel 2 werden aus 4,68 g (0,03 Mol) p-Fluor-thiobenzoesäure und 6,85 ml
3,66 n-Natriummethylatlösung (0,025 Mol) und 8 \i
(0,017 Mol) I l/<,17*-Dihydroxy-21-jod-3.2()-dioxo-pre"-unadien-1.4
(0,017 Mol) 9,8 Rohprodukt erhalten.
welches durch Kristallisation aus 50 ml Methanol gereinigt wird.
Ausbeute 4,55 g bzw. 53,7%.
Ausbeute 4,55 g bzw. 53,7%.
Analyse für C28H3IFO5S:
Berechnet ... C 67,45, H 6,27, F 3,81, S 6,43%; gefunden .... C 67,33, H 6,14, F 3,63, S 6,41 %.
Physikal. Daten: F.: 240—245°C, [«]? = +150
(Dioxan, c = 0,3%Mmax (Methanol) 233 nm, log10
r = 4576; wesentl. IR-Absorptionen (KBr) bei 1718, 1655, 1590, 1232, 1210, 1160, 1120, 920, 850, 720 und
620 cm"1.
ftyypy
9oi-fluor-16*-methyl-pregnadien-l,4 (JO 1008)
9oi-fluor-16*-methyl-pregnadien-l,4 (JO 1008)
In einem 1-1-Dreihalskolben wird das Natriumthiopivalat
nach der Vorschrift von Beispiel 1 aus 10,35 g (87,6 Millimol) Thiopivalinsäure und 27,3 ml
einer 3,21 molaren Natriummethylatlösung (87,6 Millimol)
in 150 ml wasserfreien Acetons hergestellt.
Dann werden rasch 3,4 g (6,76 Millimoi) 1 lftl 7«-Dihydroxy
- 21 - jod - 3,20 - dioxo - 9« - fluor -16a - methylpregnadien-1,4,
in 200 ml wasserfreien Acetons gelöst, zugegeben.
Nach 2stündigem Kochen am Rückfluß wird das Reakticnsgemisch wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet.
Man erhält 2,6 g Rohprodukt, welches durch Kristallisieren aus Methanol gereinigt wird.
Ausbeute 2,39 g bzw. 71,8%.
Analyse für C27H37FO5S:
Berechnet ... C 65,82, H 7,57, F 3,86, S 6.51%; gefunden .... C 65,95, H 7,63, F 3,87, S 6,59%.
Physikal. Daten: F.: 240—245 C; [*]? = +92
(Dioxan; c = \%)Amax (Methanol) 236,5 nm, logI0
f = 4270; wesentl. IR-Absorptionen (KBr) bei 1715. 1660,1610,1455,1140,980,950,930,900und710cm '.
11 ^,nccDihydroxy^l-heptanoylmercapto-
3.20-dioxo-9a-fluor-16«-methyl-pregnadien-1,4
(JO 1010)
Nach der Vorschrift von Beispiel 4 werden 12,81 g
(87,6 Millimol) Thioheptansäure und 30 ml 2,9molare Natriummethylatlösung (87,6 Millimol) und 3,4 g
(6,76 Millimol) ll/?,17a-Dihydroxy-21-jod-3,20-dioxo-9<x-fluor-16^-methyl-pregnadien-1,4
umgesetzt.
Nach Abdampfen des Acetons wird der Rückstand in 800 ml Wasser aufgenommen, und die Suspension
wird 3mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet,
und nach Abdampfen des Chloroforms im Vakuum erhält man 4,6 g eines öligen Rückstands.
Der Rückstand wird chromatographisch an einer Säule mit 70 g Florisil der Teilchengröße 0,25 bis
0,15 Millimeter gereinigt. Nach Durchleiten von Hexan und Benzol werden mit Chloroform 3,2 g
Produkt eluiert, welches aus einem Gemisch aus Äthanol und Hexan kristallisiert wird. Ausbeute 1,25 g
bzw. 35,5%.
Analyse für C29H41FO5S:
Berechnet ... C 66,89, H 7,94, F 3.65, S 6,16%; gefunden .... C 67.19. H 8.14. F 3,70, S 6.22%.
Physikal. Daten: F. = 145—150 C, [<x]i" = +82
(Dioxan; c = l,4%),/moi (Methanol), 236,5 nm, log10
, = 4294; wesentl. IR-Absorptionen (KBr) bei 1710, 1660, 1610,1455, 1140,980,950,930,900 und 710cm"1.
11 ji, 17<*-Dihydroxy-21 -(p-fluorbenzoylmercapto)-3,20-dioxo-9a-fiuor-16a-rnethyl-pregnadien-l,4
(JO 1013) ,0
Nach der Vorschrift von Beispiel 4 werden 13,68 g (87,6 Millimol) p-Fluor-thiobenzoesäure, 24,4 ml
3,6molare Natriummethylatlösung (87,6 Millimol) und 3,4 g (6,76 Millimol) 1 l/i,17a-Dihydroxy-21-jod- ,5
3,20-dioxo-9a-fluor-16a-methyl-pregnadien-1,4 umgesetzt.
Nach beendeter Umsetzung und Abdunsten der Lösungsmittel wird der Rückstand in 800 ml Wasser
aufgenommen, unlösliches Material wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet, Ausbeute 4,6 g.
Das Rohprodukt wird chromatographisch an einer Säule mit Florisil mit der Teilchengröße 0,25 bis
0,15 mm (80 g) gereinigt. Die Eluierung mit Hexan und dann mit Benzol entfernt gefärbte Produkte,
schließlich ergibt die Eluierung mit einem Gemisch aus Benzol und Chloroform (Volumverhältnis 1 :3)
0,9 g Rückstand, der aus einem Gemisch aus Äthanol und Hexan kristallisiert wird.
Ausbeute 0,45 g bzw. 12,5%.
Analyse für C29H32F2O5S:
Berechnet ... C 65,64, H 6.08, F 7,16, S 6,04%:
gefunden .... C 65,33, H 6,24, F 7,04, S 5,92%.
gefunden .... C 65,33, H 6,24, F 7,04, S 5,92%.
Physikal. Daten: F. = 205—210'C, [«]f = +265
(Dioxan: c = 0,5%), lmax (Methanol) 236,5 nm, log10
ί = 4516; wesentl. IR-Absorptionen (KBr) bei 1720,
1660, 1598, 1500, 1220, 1200, 1160, 920, 890. 840, 725
und 620 cm"1.
1 lftnix-Dihydroxy^l-thiopivaloylmercapto-3.20-dioxo-pregnen-4
(JO 1016)
40
45
In einem wie im Beispiel 1 beschriebenen 50-1-Reaktionsgefäß wird das Natriumsalz der Thiopivalinsäure
aus 100 g (0,844 Mol) Thiopivalinsäure, 214 ml 3,95molarer Natriummethylatlösung (0,844 Mol) in
25 1 wasserfreien Acetons hergestellt. Dann werden 285 g (0,603 Mol) Hßna-Dihydroxy^l-jod^O-dioxopregnen-4
zugegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden in Aceton am Rückfluß gekocht. Dann
wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, bis ein sirupöser Rückstand erhalten wird, der in 101 Eiswasser
gegossen wird. Das unlösliche Produkt wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet.
Das Rohprodukt wird durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt, Ausbeute 250 g bzw. 89,5%.
Analyse für C26H38O5S:
Berechnet ... C 67,50, H 8,28, S 6,99%;
gefunden .... C 67,60, H 8,16, S 7,09%.
Berechnet ... C 67,50, H 8,28, S 6,99%;
gefunden .... C 67,60, H 8,16, S 7,09%.
Physikal. Daten: F. = 195—200"CW? = +145
(Dioxan; c = 1%), "^0x (Methanol) 229 nm, log10
f = 4259, wesentl. IR-Absorptionen (KBr) bei 1722.
1688, 1660. 1623, 1368. 1237. 1116, 1038. 868 und
720 cm"1.
■-/ Xf I fcJ YJ J Xf 1 \J
11/117a-Dihydroxy-21 -heptanoylmercapto-3,20-dioxo-pregnen-4
(JO 1027)
Nach der Vorschrift von Beispiel 7 werden 13,22 g (90 Millimol) Thioheptansäure und 22,8 ml Natriummethylatlösung
(89 Millimol) sowie 30 g (63,5 Millimol) 1 l/?,17a-Dihydroxy-21-jod-3,20-dioxo-pregnen-4 umgesetzt.
Das Rohprodukt wird in üblicher Weise isoliert und an einer Säule mit 300 g Florisil der Teilchengröße
0,25 bis 0,15 mm chromatographiert. Nach Eluierung der Nebenprodukte mit Benzol erhält man mit
Chloroform 22,4 g Produkt, das aus einem Gemisch aus Äthanol und Hexan kristallisiert wird. Ausbeute
13,6 g bzw. 43,6%.
Analyse für C28H42O5S:
Berechnet ... C 68,53, H 8,63, S 6,53%; gefunden .... C 68,66, H 8,47, S 6,44%.
Physikal. Daten: F.: 11S"C, [«]? = +135' (Dioxan;
c = 1,2%), ληαχ (Methanol) 237,5 nm, log10
f = 4287; wesentl. IR-Absorptionen (KBr) bei 1728,
1692, 1640, 1605, 1360, 1225, 1122, 1035, 868 und 712 cm"1.
1 l/J,17«-Dihydroxy-21-(p-fluorbenzoylmercapto)-3,20-dioxo-pregnen-4
(JO 1026)
Man arbeitet nach der Vorschrift von Beispiel 7 ausgehend von 42 g (0,269 Mol) p-Fluor-thiobenzoesäure,
73,5 ml einer 3,66 n-Natriummethylatlösung (0,269 Mol) und 72 g (0,153 Mol) 11/9,17«-Dihydroxy-21-jod-3,20-dioxo-pregnen-4.
Dabei werden nach Aufarbeitung und Kristallisation aus Methanol 22 g blaßrosa
Kristalle erhalten, Ausbeute 28,8%.
Analyse RIrC28H33FO5S:
Berechnet ... C 67,17, H 6,64, F 3,80, S 6,41%; gefunden .... C 67,31, H 6,34. F 3,73. S 6.48%.
Physikal. Daten: F. = 225—230C, [«]!? = +165
(Dioxan; c = 1,2%), Xmax (Methanol) 236,6nm, log10
r = 4516, wesentl. IR-Absorptionen (KBr) bei 1717,
1670. 1635, 1600, 1508, 1235, 1210, 1115,920,848,720
und 620 cm"1.
17a-Hydroxy-21 -pivaloylmercapto-3,11,20-trioxopregnadien-1,4
(JO 1032)
In einen mit Rührer, Zulauftrichter und Calciumchloridröhrchenausgestatteten250-ml-Dreihalskolben
werden 50 ml wasserfreies Aceton und 2,81 g (23,8 Millimol)
Thiopivalinsäure eingeführt.
Dann werden im Verlauf von 3 Minuten 5,1 mi einer 3,9molaren methanolischen Natriummethylatlösung
(19,8 Millimol) zugetropft. Danach wird das Reaktionsgemisch noch 15 Minuten gerührt.
In einen mit Rührer, gegen Feuchtigkeit durch ein Calciumchloridröhrchen geschützten Rückflußkühler,
Zulauftrichter und Thermometer ausgestatteten 1-1-Dreihalskolben werden 630 ml wasserfreies Aceton
und 6,3 g (13,5 Millimol) 17«-Hydroxy-21-jod-3,1l,20-trioxo-pregnadien-l,4
eingefüllt.
Nach 15minutigem Rühren bei Raumtemperatur erhält man eine gelbe Lösung, in welche die acetonische
Lösung des Natrium-thiopivalats eingegeben
709 507/422
803
wird. Die Zugabe erfolgt durch Zutropfen im Verlauf von 15 Minuten, wobei die Temperatur nicht verändert
wird.
Das Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden in Aceton am Rückfluß gekocht, anschließend wird das
Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der gelbe Rückstand wird in 200 ml destilliertes Wasser gegeben,
abfiltriert und im Vakuum bei 40°C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 5,75 g.
Das Produkt wird durch Kristallisieren aus 750 ml siedenden Methanols gereinigt. Nach Abkühlung wird
der gelbe Niederschlag abfiltriert und im Vakuum bei 400C getrocknet, Ausbeute 3,5 g bzw. 56,3%.
Analyse für C26H34O5S:
Berechnet ... C 68,09, H 7,47, S 6,99%; '5
gefunden .... C 67,95, H 7,53, S 6,92%. Physikal. Daten: F. 237—240'C, [«i? = +182,5
(Dioxan; c = 1%), ληαχ (Methanol) 235nm, log10
,■ = 4247; wesentl. IR-Absorptionen (KBr) bei 1705, 1655, 1610, 1365, 1045, 960, 895, 810 und 700 cm-'
2S
17a-Hydroxy-21-heptanoylmercapto-3,l 1,20-trioxopregnadien-1,4
(JO 1033)
Auf die übliche Weise wird das Natriumsalz der Thioheptansäure aus 8,58 g (58,7 Millimol) Thioheptansäure,
12,5 ml einer 3,9-molaren melhanolischen Natriummethylatlösung (49 Millimol) in 100 ml _10
wasserfreien Acetons hergestellt.
Die Acetonlösung wird dann in eine Lösung von 15,6 g (33,3 Millimol) na-Hydroxy^l-jod^ll^O-trioxo-pregnadien-1,4
in 1 1 Aceton eingegeben.
Die Umsetzung und Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise. Das Rohprodukt wird durch Kristallisation
aus einem Gemisch aus Äthanol und Petroläther gereinigt, Ausbeute 4,5 g bzw. 27,6%.
Analyse für C28H40O5S:
Berechnet ... C 69,10, H 7,87, S 6,59%:
gefunden .... C 69,25, H 7,95, S 6,47%. Physikal. Daten: F. (scharf) = 150—15]'C [VJi"
= +170 (Dioxan; c = 1%), /.max (Methanol) 232 nm,
log,0 f = 43475; wesentl. iR-Absorptionen (KBr) bei
1700, 1655, 1610, 1370, 1305, 1240, 1045, 895 und cm"1.
> = 4307; wesentl. IR-Absorptionen (KBr) bei 170C
1675. 1650, 1365, 1230, 955 und 870cm"1.
Beispiel 13
17*-Hydroxy-21 -heptanoylmercapto-3,11,20-trioxopregnen-4(JO
1035)
Unter den Bedingungen der vorangehenden Beispiele erhält man aus 8,25 g (56,5 Millimol) Thioneptansaure,
14,5 Millilitern einer 3,9molaren methanolischen Natriummethylatlösung (56,5 Millimol) und
19g (40,4 Millimol) 17a-Hydroxy-2l-jod-3,l 1,2-trioxo-pregnen-4
ein Rohprodukt, welches durch Kristallisieren aus 100 ml Methanol gereinigt wird Ausbeute
12,6 g bzw. 63,9%.
Analyse für C28H40O5S:
Berechnet ... C 68,82, H 8,25. S 6 56% · gefunden .... C 68,98, H 8.31, S 6,47%.
Physikal. Daten: F. = 125 ■ 126 C [VJi? = +175"
lDlOXA^C = 1%)>
A»« <Methano» 234nm, log10
1< = 4286; wesentl. IR-Absorptionen (KBr) bei 1700,
1655, 1275. 1050,935 und 865 cm"1
Nachstehend werden die Versuche beschrieben, die zur Auffindung der pharmacodynamischen Eigenschatten
der erfindungsgemäßen Ester der ?1 -Mercaptosteroide geführt haben.
Entzündungshemmende Wirkung Die lokale entzündungshemmende Wirkunu der vorliegenden
Verbindungen wurde bei Ratten an Hand der antiprohferativen oder Anligranulomwirkung, bei
einigen Verbindungen an Hand der antiarthritischen und der Antiexudatwirkung ermittelt.
a) Antigranulomwirkung
Die Antigranulomwirkung wurde in einem Test
ermi teh, der auf folgendem Prinzip beruht: Die Implanta
ion eines Fremdkörpers in einen Organismus erzeugt eme Summe von entzündlichen Reaktionen,
die in chronischem Stadium zur Bildung des Abwehrgranuloms
um den Fremdkörper führen. Das Wachstum dieses Granuloms wird durch Entzündungsnemmer
unterdruckt oder gemäßigt P ?'e, VerWfr ndete Techn* ist der von W i η t e r und
hpti,;eK ( A u m· Pharm- Ass. 46/9, 515 [1957J)
beschriebenen ahnlich.
Beispiel 12
17*-Hydroxy-21 -pivaloylmercapto-3,11,20-trioxopregnen-4
(JO 1034)
Das Natriumsalz der Thiopivalinsäure wird in üblicher Weise aus 2,21 g (18,7 Millimol) Thiopivalinsäure
und 4,8 ml einer 3,9molaren methanolischen Nairiummethyiatiösung (18,7 Millimol) in wasserfreiem
Aceton hergestellt.
Die Lösung wird zu 6,3 g (13,4 Millimol) 17a-Hydroxy-21-jod-3,ll,20-trioxo-pregnen-4
in Acetonlösung zugegeben. Nach Umsetzung und Aufarbeitung wird das Produkt durch Kristallisation aus 300 ml
Methanol gereinigt, Ausbeute 3,25 g bzw. 53%.
Analyse für C26H36O5S:
Berechnet ... C 67,79, H 7,88, S 6,96%;
gefunden .... C 67,93, H 7,69, S 6,78%.
Physikal.Daten:F. = 213—215°C [VJ?= +187,5
Dioxan; c = 1%), Amax (Methanol) 235 nm, log10
so fGruPPen von 6 ausgewachrl?
Wlstar-Ra"en verwendet deren
nlg, War Und die ein Körpergewicht
0 und 200 g besaßen
1™ i0der PeIIets>
waren aus ^nmischen
Wattekügelchen hergestellt worden, ihrGewicht lag zwischen 35 und 40 mg
mertlvfeMf teSifndfn "verbindungen wurden in Di-SA
yd gdÖSt' Und die Lösungen wurden in
η8 On °'2ml Pro Pellet auf die Pellets
Kr"" *?rde das Dimethylsulfoxyd im Va-
Emfeni?' N°rma temperatur abgedunstet, wobei die
Α8, ?r LosunSsminels durch Wiegen der
leSSti W1?5" ^*16" Die Vergleichs-Pellets, die
3C n h™ Lösungsmittel getränkt worden waren,
wurden folgendermaßen behandelt.
6, ein«! Anti?'^ implantation wurden die Pellets mit
sunJvon P OtlMf-"LÖSUng Setränkt fQ.1 ml einer Lö-PenfcX
η"10'?.0UndStrePtomycinmit200000IE
Pen CiH1n G und Q , g streptomycinsulfat pro MiIH-
803
Unter leichter Äthernarkose wurden jedem Tier 2 Pellets in das Unterhautgewebe des Rückens auf
jeder Seite der Wirbelsäule implantiert. Am Tag des Eingriffs und 3 Tage danach erhielten die Tiere subkutan
0,1 ml der Antibiotikalösung in die Schwanzgegend injiziert.
6 Tage nach der Implantation wurden die Tiere durch Chloroform-Inhalation getötet, und die entnommenen
Granulome wurden gewogen (Frischgewicht), dann wurde das Ausgangsgewicht der Wattekügelchen
vom Gesamtgewicht abgezogen.
Bestimmte, schwefelfreie Steroide, die eine starke Erhöhung des Proteinkatabolismus bewirken, können
die Granulombildung unabhängig von ihrer entzündungshemmenden Wirkung beeinflussen. Die Granulomgewichte
wurden in Prozent des Körpergewichts ausgedrückt (Methode von G. Dipasquale und A. M e 1 i: J. Pharm. Pharmacol.[1965], 17,379 382),
und die antiproliferative Wirkung der verschiedenen Verbindungen wird durch die prozentuale Inhibierung,
bezogen auf die Vergleichsgranulome, angegeben. Die ED50 wurden durch Auftragen der Ergebnisse auf
halblogarithmisches Papier berechnet.
b) Antiexsudatwirkung
25
c) Antiarthritische Wirkung
Die Antiexsudatwirkung wurde mittels eines Tests festgestellt, der auf folgendem Prinzip beruht: Bei
diesem Test wird unter der Rückenhaut der Ratte eine Lufttasche gebildet, in welche man einen reizenden
Stoff injiziert. Die Entzündungsreaktion tritt rasch auf und manifestiert sich in der Ansammlung von
Flüssigkeit in der Lufttasche.
Die Einführung eines entzündungshemmenden Mittels in die Lufttasche vermindert die Ansammlung
von Exsudat mehr oder weniger.
Die Untersuchungen wurden mit männlichen Wistar-Ratten durchgeführt, deren Gewicht zwischen
160 und 180 g betrug. Das Verfahren ist von M. F u kuhara
und S. Tsurufuji (biochem. Pharmac. 18, 475—484, 1969) beschrieben worden. Jede Testgruppe
umfaßt 10 Tiere.
24 Stunden vor Versuchsbeginn erhielt jedes Tier subkutan eine Injektion von 6 ml Luft in den zuvor
enthaarten Rückenbereich.
Am nächsten Tag werden 4 ml einer 2%igen Carrageninlösung
in physiologischer Kochsalzlösung (0,9%) injiziert, wobei die Lösung lauwarm gehalten
wird, damit sie sich nicht verfestigt.
Danach erfolgt Injektion von 0,1 ml einer Lösung von Penicillin und Streptomycin, mit einem Penicillingehalt
von 200000 IE und einem Streptomycingehalt von 0,1 g/ml. Die Injektion erfolgte subkutan im
Schwanzbereich.
96 Stunden nach Verabreichung des Carragenins werden die Testverbindungen in einer Volumenmenge
von 0,2 ml in Suspension in 0,5%iger Carboxymethylceüuloselösung in die Lufttasche injiziert.
96 Stunden nach dieser letzten Injektion werden die Tiere getötet, und das in der Tasche enthaltene
Exsudat wird durch einen kleinen Einschnitt mit dem Skalpell aufgefangen und volumetrisch bestimmt.
Der Volumenunterschied zwischen Exsudat der behandelten Tiere und der Vergleichstiere wird als
prozentuale Inhibierung angegeben. Die ED50 wurden
unter Auftragen der Ergebnisse auf halblogarithmisches Papier ermittelt.
Dieantiarthritische Wirkung wurde durch folgender Test dargestellt: Der Test wird nach einer von de
Methode von Foldi — Borcsoket Coil. (Arznei
mittel Forschung 21, 2025-2030, 1971) abgeleitetet Methode durchgeführt.
Die Injektion von Kaolin in das Gelenk zwischer Tibia und Metatarsus der Ratte erzeugt eine Ent
zündung, die sich in zwei aufeinanderfolgenden Phaser entwickelt: eine akute Phase, die durch ein Öden
des Gelenks gekennzeichnet ist, und eine folgend( chronische Phase, die durch Vergrößerung eines entzündlichen
Granuloms gekennzeichnet ist.
Die Intensität der Entzündungsreaktion wird nach der Größe des Gelenks bewertet.
Man verwendet männliche Wistar-Ratten mit einen Anfangsgewicht zwischen 180 und 200 g. Jede Versuchsgruppe
umfaßt 10 Tiere, deren rechtes Mittelfuß-Schienbein-Gelenk etwa V20 mrn m'ßl-
AHe Tiere erhalten 0,05 ml 10%ige Kaolin
suspension in 0,9%iger physiologischer Kochsalzlösung durch Injektion in das rechte Mittelfuß,
Schienbein-Gelenk.
18 Stunden nach dieser Injektion wird die Größs des Gelenks gemessen (anfängliche Entzündung)
dann erfolgt die Injektion der Testverbindungen ir Suspension in0,5%igerCarboxymethylcelluloselösunf
in einer Volummenge von 0,05 ml, wobei in das Gelenk injiziert wird. Die Tiere der Vergleichsgruppe erhalten
0,05 ml Träger auf gleichem Wege.
24 Stunden nach dieser letzten Injektion wird wiedei
die Größe des behandelten Gelenks gemessen, dann werden die Messungen noch 9 bis 10 Tage, je nach
Entwicklung der Tiere der Vergleichsgruppe, täglich wiederholt.
Die Veränderungen der Größe des behandelten Gelenks, die die antiarthritische Wirkung der Testverbindungen
wiedergeben, werden ausgedrückt als Prozentanteil der anfänglichen Entzündung gemäß
folgender Formel
Antiarthritische Wirkung am Tag
N = - 100,
worin I1 die Größenzunahme des Gelenks, bezogen
auf seine Anfangsgröße, zur Zeit der anfänglichen Entzündung und /J„die Größenzunahme des Gelenks,
bezogen auf seine Anfangsgröße, am betreffenden Tag bedeuten.
Die Berechnungen erfolgten mit Mittelwerten der Ergebnisse aus jeder Gruppe.
Systemische Wirkungen
Die systemischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden an Hand ihrer thymolytischen
Wirkung und für einige Vertreter an Hand des evtl. Einflusses auf den Kohlehydratstoffwechsel,
das Wasser/Mineral-Gleichgewicht, die Gewichtszunahme, die endocrinen Drüsen und den Genitalbereich
sowie einer evtl. geschwürfördernden Wirkung bestimmt.
d) Thymolitische Wirkung
Die thymolytische Wirkung wurde mittels eines Tests untersucht, der auf folgendem Prinzip beruht:
803
Die wiederholte Verabreichung eines Glucocorticoids mit systemischer Wirkung zieht die Abwehrsysteme
des Organismus in Mitleidenschaft, dessen zwei Organe des Retikulum-Endothel-Systems, Milz und
Thymus, auf diese Wirkung besonders empfindlich ansprechen, insbesondere beim jungen Tier. Die
Thymus-Involution wird durch Gewichtsbestimmung ermittelt.
Die verschiedenen Produkte werden täglich 4 Tage
lang oral oder subkutan an junge männliche Wistar-Ratten vom Anfangsgewicht zwischen 45 und 55 g
verabreicht, die sich in Gruppen von je K) Tieren befinden.
Die Testverbindungen werden in einer Volumenmenge von 0,2 ml pro Tier bei beiden Wegen, in
Suspension in 0,5%igerCarboxymethylcelluloselösung zur subkutanen Verabreichung und 5%iger Gummiarabicum-Lösvr.g
bei oraler Verabreichung gegeben. Die Vergleichstiere erhalten die gleiche Volumenmenge
an Träger.
96 Stunden nach der ersten Verabreichung werden die Tiere getötet, der Thymus wird entnommen und
sofort gewogen. Für jedes Tier wurde das Gewicht des Thymus auf ein Körpergewicht von 100 g zurückgeführt.
Die thymolytische Wirkung der Testverbindüngen wurde anschließend im prozentualen Rückgang
des Thymus ausgedrückt, bezogen auf die Tiere der Vergleichsgruppe, und die ED50 jeder Testverbindung
wurde durch Auftragen der so erhaltenen Inhibierung bei jeder Dosis auf halblogarithmisches
Papier ermittelt.
e) Wirkung auf den Kohlehydrat-Stoffwechsel
Die Wirkung auf den Kohlehydrat-Stoffwechsel wurde mittels eines Tests untersucht, der euf folgendem
Prinzip beruht: Die Glucocorticoide vermindern den peripheren Bedarf des Organismus an Glucose, sie
erhöhen ferner die Glycogen-Synthese durch die Leber (Neoglycogenese). Ihre Wirkung auf den Kohlehydrat-Stoffwechsel
manifestiert sich somit
40 s
1. durch eine Erhöhung der Glykämie.
2. durch eine Glycogen-Uberladung der Leber und
insbesondere durch das Fortbestehen des GIycogenvorrats in der Leber beim entkräfteten und
mit einem Glucocorticoid behandelten Tier, verglichen mit dem unbehandelten Tier.
Sl afford, L. E. Barnes et Coil. (Proc. Soc. Exp
Med. 39/3, 371-374, 1955) gemessen.
Der Gehalt der Leberproben an Glycogen wird ir Gramm Glycogen pro K)Og Lebergewebe angegeben
f) Wirkung auf den Wasser/Mineral-Metabolismus
Diese Wirkung wird durch einen Test ermittelt, dei
auf folgendem Prinzip beruht. Die Glucocorticoide sind nicht ohne mineralo-cortieoide Wirkungen (siehe
z. B. das Hydrocortison). Diese manifestieren sich durch verminderte Natriumausscheidung der Nieren
(Natrium-Rückhaltung) und Kaliumverlust, wobei beide Effekte die Wirkung des Aldosterons wiedergeben.
Die Tests wurden mit männlichen Wistar-Ratten mit 180—190 g Körpergewicht in Gruppen von jeweils
10 Tieren durchgeführt.
Die Testverbindungen werden oral in Suspension in 5%igem Gummiarabicum verabreicht, wobei die
Vergleichstiere die gleiche Volumenmenge Träger unter gleichen Bedingungen erhalten.
Die Behandlungen erfolgen täglich während 4 Tagen. Die Funktionsprüfung der Nieren wird
90 Stunden nach der ersten Verabreichung der Testverbindung durchgeführt.
18 Stunden vor dem Test werden die Tiere auf
völlige Diät gesetzt, die bis zum Versuchsende beibehalten wird.
Direkt vor der Funktionsprüfung der Niere erhalten die Tiere oral ein Übermaß an physiologischer
Kochsalzlösung von 5 Volumprozent ihres Körpergewichts. Der während 5 Stunden abgeschiedene Urin
wird von jedem Tier in einem Polyäthylenrohr aufgefangen. Die Natriumkonzentration wird für jede Probe
flammenphotometrisch bestimmt. Die Gesamtmenge wird anschließend über das entsprechende Urinvolumen
berechnet. Die bei jeder Gruppe erhaltenen Werte werden sodann nach der Methode von
Student mit der von den Vergleichstieren abgeschiedenen
Natriummenge verglichen.
g) Wirkung auf den Protein-Stoffwechsel
Bei diesem Versuch werden männliche Wistar-Ratten mit Anfangsgewichten zwischen 150 und 160 g
in Gruppen von je 10 Tieren verwendet.
Die Testverbindungen werden oral in 5%iger Gummiarabicum-Lösung in einer Menge vo?i 0,5 ml/
100 g verabreicht, wobei die Vergleichstiere die gleiche Voiumenmenge Träger auf gleichem Weg erhalten.
Die Behandlungen erfolgen täglich während 4 Tagen, eine 5. Verabreichung wird 7 Stunden vor der Tötung
der Tiere gegeben, die ihrerseits 96 Stunden nach der ersten Verabreichung erfolgt.
18 Stunden vor der Tötung werden alle Tiere auf Wasserdiät gesetzt, wobei diese Dauer des Nahrungsentzugs
sich als ausreichend erwies zum Abbau des Glycogenvorrats in der Leber bei den Vergleichstieren.
Direkt nach der Tötung der Tiere wird eine Probe Lebergewebe aus dem Mittelflügel entnommen und
gewogen. Danach erfolgt 20minutige Behandlung in 30%iger Kaliumhydroxydlösung auf dem siedenden
Wasserbad. Das im Abbaumaterial enthaltene Glycogen wird dann nach dem Verfahren von R. O.
Die Wirkung auf den Protein-Stoffwechsel wird durch einen Test bestimmt, der auf folgendem Prinzip
beruht: Die Verabreichung von Glucocorticoiden hat eine Störung des Protein-Stoffwechsels zur Folge,
die sich durch einen verstärkten Protein-Katabolismus manifestiert, oder einen Gewebsschwund, der sich in
einer Verhinderung der Gewichtszunahme beim jungen Tier und einem Gewichtsverlust beim ausgewachsenen
Tier anzeigt.
Zum Versuch werden nicht ausgewachsene Wistar-Ratten mit Körpergewichten zwischen 45 und 55 g
in Gruppen von jeweils 10 Tieren verwendet.
Die Testverbindungen werden täglich während 4 Tagen verabreicht.
Die Tiere werden täglich während der 4tägigen Behandlung und 24 Stunden nach der letzten Verabreichung
gewogen.
Die Testverbindungen werden oral oder subkutan in 5%iger Gummiarabicum-Suspension (oral) oder
in 0,5%iger Carboxymethylcelluloselösung (subkutan) verabreicht, wobei die Vergleichstiere die gleiche
Volumenmenge Träger auf gleichem Weg erhalten.
Die mittlere Veränderung des Körpergewichts während der 96stundigen Behandlung wird für jede Tiergruppe
berechnet.
803
h) Langzeit-Verabreichung
Die Wirkung auf die ^ndocrinen Drüsen und den Genitaltrakt und eine evtl. geschwürbildende Wirkung
werden untersucht, ferner der Einfluß auf den Kohlehydrat- und Proteinstoffwechsel, und auf das Wasser/
Mineral-Gleichgewicht.
Das Prinzip der Versuche ist folgendes: Die wiederholte Verabreichung von Corticoiden kann die Inhibierung
der Sekretion der antihypophysären Stimulierorgane mit sich bringen, die sich manifestiert durch
eine Aplasie der scheibenförmigen Drüsen (z. B. der Nebennieren-Kapseln) und indirekt bestimmter Organe,
die von einer Hormonausschüttung abhängig sind (z. B. der Genitaltrakt). Bestimmte Corticoide
besitzen u. a. eine virilisierende oder feminisierende Wirkung, die Anomalien bei der Fortpflanzung hervorrufen
können.
Die geschwürfördernde Wirkung bestimmter Corticoide bei wiederholter Verabreichung ist bekannt, der
Mechanismus dieser Wirkung wird jedoch noch diskutiert.
Die Versuche wurden bei einigen erfindungsgemäßen Verbindungen nach subchronischer Verabreichung
durchgeführt. Man verwendet Gruppen von 10 mannliehen
und 10 weiblichen Sprague-Dawley-Ratten E. O. P. S. (englische Bezeichnung S. P. F.), die die
Testverbindungen täglich während 4 Wochen subkutan erhalten.
Die Verbindungen werden in Suspension in 0,5%-iger Carboxymethylcelluloselösung verabreicht, wobei
0,5 ml pro 100 g Körpergewicht gegeben und drei verschiedene Dosen verwendet werden. Die Vergleichstiere
erhalten lediglich das gleiche Volumen Trägerlösung.
Naui diesem Versuch werden entnommen:
1. Die Nebennierenkapseln.
2. Die Keimdrüsen (Testikel oder Eierstock).
3. Die Samenblasen oder Eileiter.
4. Der Magen.
5. Der Zwölffingerdarm.
6. Bestimmte Teile von Dünndarm, Ileum und
Colon.
Die entnommenen Teile 1, 2 und 3 werden sogleich gewogen. Alle Organe werden dann zur histologischen
Untersuchung mit dem Fixiermittel nach Bouin-Hollande fixiert.
Zur Bestätigung bestimmter vorangegangener Resultate der Kurzzeit-Untersuchung wurden u. a. für
jede Tiergruppe bestimmt: Die Entwicklung des Gewichts und der Futterverbrauch während der Behandlung.
Am Schluß der Behandlung: Die Glykämie, das Serum-Ionogramm und die Natiiumausscneidung
im Verlauf von 5 Stunden.
Resultate der pharmakologischen Untersuchung:
1. Antigranulom-Wirkung
Die ED50-Werte für erfindungsgemäße Verbindungen
und die entsprechenden Grundsteroide sind aus den Tabellen 1, Il und 111 ersichtlich.
Tabelle I Derivate des Dexamethasons
ED50 = 1 mg/ Pellet
IiD50 = 0,4 mg/Pellet
40
Dexamethason
(Grundverb.)
Dexamethason (Acetat)
(Grundverb.)
Dexamethason (Acetat)
JO 1008 (Beispiel 4)
JO 1010 (Beispiel 5)
JO 1013 (Beispiel 6)
JO 1010 (Beispiel 5)
JO 1013 (Beispiel 6)
ED50 = 1 mg/Pellet EDj0 = 0,5 mg/Pellet
ED50 = 0,5 mg/Pellet
Tabelle II
Derivate des Prednisolons
Derivate des Prednisolons
Prednisolon (Grundverb.) ED50 = 4 mg/Pellet
Prednisolon (Acetat)
JO 1007 (Beispiel 1)
JO 1009 (Beispiel 2)
JO 1014 (Beispiel 3)
JO 1007 (Beispiel 1)
JO 1009 (Beispiel 2)
JO 1014 (Beispiel 3)
ED50 = 2 mg/Pellet ED50 = 0,44 mg/Pellet
ED50 = 0,5 mg/Pellet ED50 = 0,5 mg/Pellet
Tabelle III
Derivate des Hydrocortisons
Derivate des Hydrocortisons
Hydrocortison (Grundverb.) ED50 = 10 mg/Pellet
Hydrocortison (Acetat) ED50= I,05mg/PelIet
JO 1016 (Beispiel 7) ED50 = 0,35mg/Pellet
JO 1026 (Beispiel 9) ED50 = O,4mg/Pellet
2. Thymolytische Wirkung
Die ED50 der Testverbindungen und der entsprechenden
Grundsteroide sind in den Tabellen IV, V und VI wiedergegeben. (Die ED50 sind berechnet
aus den während 4 Tagen pro Ratte von etwa 50 g Gewicht verabreichten Gesamtmengen.)
Derivate des Dexamethasons
6 s
| Oral | Subkutan | |
| Dexamethason (Grundverb.) | 0,013 mg | 0,02 mg |
| Dexamethason (Acetat) | 0,01 mg | 0,009 mg |
| JO 1008 (Beispiel 4) | — | 0,8 mg |
| JO 1010 (Beispiel 5) | — | 0,4 mg |
| JO 1013 (Beispiel 6) | — | 0.8 mg |
| Tabelle V | ||
| Derivate des Prednisolons | ||
| Oral | Subkutan | |
| Prednisolon (Grundverb.) | 0,34 mg | 0,84 mg |
| Prednisolon (Acetat) | 0,64 mg | 0,23 mg |
| JO 1007 (Beispiel 1) | 9,6 mg | 30,4 mg |
| JO 1009 (Beispiel 2) | — | 3 mg |
| JO 1014 (Beispiel 3) | 40 mg | >40 mg |
| Tabelle VI | ||
| Derivate des Hydrocortisons | ||
| Oral | Subkutan | |
| Hydrocortison (Grundverb.) | 4 my | 1.8 mg |
| Hydrocortison (Acetat) | 4 mg | 0.68 mg |
| .IO 1016 (Beispiel 7) | 400 mg | >120mi |
| .IO 1026 (Beispiel 9) | > 40 mt! | > 40 mg |
3. Beziehung zwischen lokaler entzündungshemmender Wirkung und thymolytischer Wirkung
Das Verhältnis zwischen lokaler entzündungshemmender Wirkung und thymolytischer Wirkung
ist um so größer, je schwächer die entzündungshemmende Wirkung ist (ED50 im Zähler) und je
bedeutender die thymolytische Wirkung ist (niedrige ED50 im Nenner).
Obige Beziehung wird in den folgenden Tabe'lrn V! I,
VIII und IX wiedergegeben:
Derivate des Dexamethason
Dexamethason (Grundverb.)
Dexamethason (Acetat)
JO 1008 (Beispiel 4)
JO 1010 (Beispiel 5)
JO 1013 (Beispiel 6)
Dexamethason (Acetat)
JO 1008 (Beispiel 4)
JO 1010 (Beispiel 5)
JO 1013 (Beispiel 6)
Derivate des Prednisolon
| ED50 der Antogranulomwirkung |
thymolyt. Wirkung bei subkutaner Verabr. |
| ED50 der thymofytischen Wirkung |
50 |
| thymolyt. Wirkung bei oraler Verabr. |
40 |
| 80 | 1,25 |
| 40 | 1,25 |
| — | 0,625 |
| — | |
| _ |
ED50 der
Antigranulomwirkung ED50 der thymojytischen Wirkung
thymolyt. thymolyt.
Wirkung Wirkung
bei oraler bei subkutaner
Verabr. Verabr.
Prednisolon (Grundverb.) 12,5
Prednisolon (Acetat) 3
JO 1007 (Beispiel 1) 0,046 JO 1009 (Beispiel 2)
JO 1014 (Beispiel 3) 0,012
Derivate des Hydrocortisons
0,014
0,0625
0,0125
UDjo der
Antigranulomwirkung ED50 der
thymolytischen Wirkung
thymolyt. Wirkung bei oraler Verabr.
ihymolyl.
Wirkung
bei subkutaner
Verabr.
Hydrocortison (Grundverb.) 2,5 5,5
Hydrocortison (Acetat) 0,25 1,2
JO 1016 (Beispiel 7) <0,003 0,0008
JO 1026 (Beispiel9) <0,01 <0,01
4. Antiexsudal-Wirkung Tabelle X
Anüexsudat-Wirkung Hydrocortisonacetat ED50 = 1,5 mg
JO 1016 (Beispiel 7)
ED5,, = 1,5 mg
5. Antiarthritische Wirkung
Als Beispiel werden die mit folgenden Verbindungen erzielten Ergebnisse aufgeführt:
mit einem Derivat des Dexamethasons, nämlich der Verbindung JO 1008 (Beispiel 4),
mit einem Derivat des Prednisolons, nämlich der Verbindung JO 1007 (Beispiel 1), und
mit einem Derivat des Hydrocortisons, nämlich der Verbindung JO 1016 (Beispiel 7),
sowie den entsprechenden zugrunde liegenden Steroiden.
Die Zahlen von Tabelle XI zeigen die antiarthritische Wirkung der Produkte an, die entsprechend
der Größenverminderung des Gelenks (in % der anfänglichen Entzündung) bewertet wird, und zwar
24 Stunden und 120 Stunden nach der Injektion.
Die verschiedenen erfindungsgemäßen Produkte und die entsprechenden Grundsteroide wurden in
gleichen molekularen Mengen angewandt.
Dosis
24Std.
120 Std.
| Dexamethason | 0,1 mg | -78,8% | -51,3% |
| JO 1008 (Beispiel 4) | 0,126 mg | -64,7% | -90,8% |
| Prednisolon | 1 mg | -57,7% | -1,9% |
| 40 JO 1007 (Beispiel ι) | 1,278 mg | -62,4% | -77,3% |
| Hydrocortisonacetat | 2,91 mg | -65,0% | -76,2% |
| JO 1016 (Beispiel 7) | 3,34 mg | -58,9% | -81,2% |
6. Wirkung auf den Kohlehydrat- und Protein-Stoffwechsel, das Wasser/Mineral-Gleichgewicht, auf
die endocrinen Drüsen und den Genitaltrakt; Ermittlung geschwürbildender und vorinfektöser Wirkungen.
50 Als Beispiel werden die mit der erfindungsgemäßen
Verbindung JO 1016 (Beispiel 7) erzielten Resultate, verglichen mit Hydrocortisonacetat, aufgeführt.
Die Ergebnisse bezüglich der Wirkungen des erfindungsgemäßen Produkts auf Kohlehydrat- und
Proteinstoffwechsel und das Wasser/Mineral-Gleichgewicht werden unterteilt einerseits in eine Kurzzeit-Untersuchung
(96 Stunden) gemäß den in den Abschnitten c) bis g) beschriebenen Methoden, andererseits
in eine Langzeit-Unlersuchung (tägliche Verabreichung während 4 Wochen) nach der in Abschnitt h)
beschriebenen Methode.
Bei der Langzeituntersuchung wird die Verbindung von Beispiel 7 täglich an männliche und weibliche
Ratten subkutan in Dosen von 100 mg/kg, 250 mg/kg, 500 mg/kg verabreicht. Gleichzeitig wird eine analoge
Untersuchung mit Hydrocortisonacetat durchgeführt, welches in Dosen von 218 und 436 mg/kg auf gleiche
Weise an männliche Ratten verabreicht wird (die Dosen sind entsprechend dem Molekulargewichtsverhältnis zwischen der Verbindung von Beispiel 7
und dem Hydrocortisonacetat berechnet). Der Versuch mußte am 14. Tag abgebrochen werden, wegen
der bei dieser starken Dosis auftretenden Mortalität.
Geschwürbildende und vorinfektöse Wirkung
[siehe Methode h)]
[siehe Methode h)]
Die Organe der überlebenden Tiere wurden untersucht, die Ergebnisse der macroskopischen Untersuchungen
sind aus TabelleXII ersichtlich.
| Tabelle XIl | Makroskopische | 14lägige Behandlung | mil Hydrocortison- | 4wöchige Behandlung | mit JO1016 |
| Untersuchte Organe | Beobachtungen | acetat | (Beispiel 7) | ||
| Dosis | Dosis | ||||
| 218 mg/kg | 436 mg/kg | 250 mg/kg | 500 mg/kg | ||
| Zahl der Fälle | Zahl der Fälle | ||||
| Vorhandensein eines | 7/8 | 1/2 | 0/10 | 0/10 | |
| Leber | desgl. | 2/8 | 1/2 | 0/10 | 0/10 |
| Nieren | atropisch | 8/8 | 2/2 | 0/10 | 0/10 |
| Milz | atropisch | 8/8 | 2/2 | 0/10 | 0/10 |
| Thymus | Geschwüre | 6/8 | 2/2 | 0/10 | 0/10 |
| Magen | Geschwüre und infiziert | 4/8 | 2/2 | 0/10 | 0/10 |
Wirkung auf den Kohlehydratstoffwechsel
Tabelle XIII zeigt den Gehalt der Leber a n Glycogen
bei Vergleichstieren und bei 96 Stunden lang behandelten Tieren nach 18 Stunden Wasserdiät [siehe
Methode e)].
Höhe der Glykämie
Die Tabellen XIV und XV zeigen die Ergebnisse, die mit Vergleichstieren und 4 Wochen lang gemäß
Methode h) behandelten Tieren erhalten wurden.
| Tabelle XV | Glycogen | Mit | Tabelle XIV | 40 | Vergleich | 50 | JO1016—500mg/kg | Mittel (g/l) | Anzahl | Prozentuale | |
| Tabelle XIII | Weibl. Tiere | in g/100 g | 45 JO1016—100mg/kg | ± Fehler | Tiere | Veränderung | |||||
| Leber- | tel (e/1) An- Prozentuale | grenze | und Wahr | ||||||||
| gewebc | Männl. Tiere | JO1016—250mg/kg | scheinlichkeit | ||||||||
| 0,15 | 1 ι ι f\ nc | t f\ | |||||||||
| 0,19 | 1,1 ±U,Uj | IU | |||||||||
| Vergleich (Blindversuch) | 0,45 | 1,2 ±0,04 | 10 | + 16% | |||||||
| Hydrocortisonacetat 2 mg/kg | 0,46 | ρ < 0,01 | |||||||||
| Hydrocortisonacetat 5 mg/kg | 1,26 | 1,2 ±0,05 | 10 | + 15% | |||||||
| Hydrocortisonacetat IO mg/kg | 2.49 | 0,02 | |||||||||
| Hydrocortisonacetat 20 mg/kg | 0,25 | < ρ < 0,05 | |||||||||
| Hydrocortisonacetat 50 mg/kg | 0,39 | 1,1 ±0,03 | 10 | N.S. | |||||||
| JO 1016,25 mg/kg | 0,42 | ||||||||||
| JO 1016, 50 mg/kg | |||||||||||
| JO 1016, 100 mg/kg | |||||||||||
± Fehler- zahl Veränderung
grenze Tiere und Wahr
scheinlichkeit
Vergleich 1,00 ±0,04
JO 1016—100mg/kg l,10±(),04 10 +10%
N.S.
JO1016—250mg/kg 1,21 ±0,03 10 +21%
ρ < 0,01
JO1016—500:mg/kg 1,! 0 ± 0,04 10 +10%
N.S.
21
/it
Wasser/Mineral-Gleichgewicht
Die entsprechenden Ergebnisse bei einer Behandlungszeit von 96 Stunden nach Methode f) sind aus
Tabelle XVI ersichtlich:
Tabelle XVI
Tabelle XVI
| IT1Sq ausgeschiedenes Na Mittel ± Fehlergrenze |
Anzahl Tiere | Prozentuale Veränderung und Wahrscheinlichkeit |
| 0,816 ±0,0493 0,371 ±0,0827 0,820 ±0,1040 |
4 5 5 |
-55% 0,001 < ρΟ,ΟΙ + 0,4% N. S. |
| 0,754 ±0,0465 | 4 | -8% N. S. |
| 0,684 ±0,1591 | 4 | -16% N. S. |
| 0,664 ±0.0484 | 5 | -19% N.S. |
Vergleich
H ydrocortisonacetat 16 mg/kg
JO 1016 16 mg/kg
JO 1016 32 mg/kg
JO 1016 80 mg/kg
JO 1016 160 mg/kg
JO 1016 32 mg/kg
JO 1016 80 mg/kg
JO 1016 160 mg/kg
Die Ergebnisse einer 4wöchigen Behandlung sind in Tabel'eXVH zusammengefaßt.
Tabelle XVII
Männliche Vergleichstiere Weibliche Vergleichstiere JO 1016(männl.)
500 mg/kg
JO 1016 (weibl.)
500 mg/kg
mÄq ausgeschiedenes Na Mittel ± Fehlergrenze
1,77 ±0,089 1,17 ±0,065 1,41 ±0,116
0,91 ±0,98
Proteinstoffwechsel
Männl. Ratten
Die Gewichtszunahme von unausgewachsenen Ratten (45—55 g) nach 96stündiger Behandlung gemäß
Methode g) mit der Verbindung JO 1016 (Beispiel 7)
unter oraler oder subkutaner Verabreichung (durch-
schnittliches Gewicht nach Ende des Versuchs Vergleich durchschnittliches Gewicht zu Beginn) sind aus .„ ._.,
100 mg/kg JO 1016 250 mg/kg
JO 1016
500 mg/kg Oral
TabelleXVIII zu entnehmen:
Tabelle XVIIi
Vergleich
JO 1016 1 mg/Ratte/Tag JO 1016 3 mg/Ratte/Tag
JO 1016 10 mg/Ratte/Tag JO 1016 30 mg/Ratte/Tag JO 1016 100 mg/Ratte/Tag
13g
Subkutan
14g 17g
Weibl. Ratten
14g 11g 13g
8g
16g 16g
Vergleich JO 1016 100 mg/kg 65 JO 1016
Das Gewicht der Tiere nach 4wöchiger Behandlung 250 mg/kg
bei subkutaner Verabreichung ist aus den Tabellen XIX .10 1016 und XX ersichtlich: 500 mg/kg
| Anzahl Tiere | Prozentuale |
| Veränderung und | |
| Wahrscheinlichkeit | |
| 10 | |
| 10 | — |
| 10 | -20% |
| 0,02 < ρ < 0.05 | |
| 10 | -22% |
| 0,02 < ρ < 0,05 |
Mittel (g)
i Fehlergrenze
i Fehlergrenze
296 ± 7,6
299 ± 5,2 289 ±7.7 274 ±2,5
Mittel (g)
+ Fehlergrenze
+ Fehlergrenze
Anzahl Prozentuale Tiere Veränderung und Wahrscheinlichkeit
10 10
10 10
N.S. N.S.
-7%
0,02 < ρ < 0,05
Anzahl Prozentuale Tiere Veränderung und Wahrscheinlichkeit
218±3,22 10
219 ±3,06 IO
216 ± 3,18 10
198 ±4,85 10
N.S. N.S.
-9%
0,(X)I < ρ < 0.01
23 57
24
Nach 14tägiger Behandlung mit Hydrocortison in entsprechenden Dosen werden bei subkutaner Verabreichung
die aus Tabelle XXI ersichtlichen Körpergewichte gemessen:
Mittel (g)
± Fehlergrenze
± Fehlergrenze
Anzahl
Tiere
Tiere
Prozentuale
Veränderung und
Wahrscheinlichkeit
Veränderung und
Wahrscheinlichkeit
Hydrocortison- 105 ±4,12
acetat 436 mg/kg
acetat 436 mg/kg
-60,2%
0,001 <p<0,01
Männl. Ratten
Mittel (g)
t Fehlergrenze
t Fehlergrenze
Anzahl
Tiere
Tiere
Prozentuale
Veränderung und
Wahrscheinlichkeit
Veränderung und
Wahrscheinlichkeit
Vergleich
Hydrocoriisonacetat 218 mg/kg
Hydrocoriisonacetat 218 mg/kg
264 ±4,33
110±2,10
110±2,10
-58,4%
0,001 <p<0,01 Wirkung auf die endocrinen Drüsen
und den Genitaltrakt
und den Genitaltrakt
Nach Langzeitbehandlung mit der Verbindung von Beispiel 7 gemäß Methode h) werden die aus Tabelle
XXII ersichtlichen Gewichte für folgende Organe ermittelt: Nebennieren-Kapseln, Keimdrüsen, Samenbläschen
und Eileiter.
Vergleich
JO 1016 100 mg/kg
Nebennierenkapseln
(männl. Ratten)
Nebennierenkapseln
(weibl. Ratten)
Hoden
(männl. Ratten)
Nebennierenkapseln
(weibl. Ratten)
Hoden
Eierstock
Samenbläschen
Eileiter
15,2 mg
25,1 mg
1,131g
38,5 mg
25,1 mg
1,131g
38,5 mg
284.3 mg
150,4 mg
14,9 mg RS. 26,7 mg N. S. 1,143 g N. S. 38,4 mg N. S.
328,0 mg N. S.
211,8 mg RS.
(Gewicht auf 100 g Körpergewicht).
Die histologische Untersuchung der verschiedenen Organe hat u. a. keine Veränderung der Struktur der
Organe gezeigt, nämlich weder Atrophie noach Hypertrophie der Nebennieren, ferner keine Veränderung
der Funktionsfähigkeit des männlichen oder weiblichen Genitalapparats.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise lokal auf der Haut, den Schleimhäuten
von Hals, Nase und Ohren, den Schleimhäuten des Atmungsapparats und den Schleimhäuten des oberen
und unteren Darmtrakts angewandt.
Die Verbindungen können ebenfalls lokal in Suspensionen in Gelenke injiziert werden.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zu injizierbaren oder auf Mund, Nase
mg/kg
12,3 mg
RS.
24,5 mg
RS.
1,144 g
RS.
38,3 mg
RS.
RS.
24,5 mg
RS.
1,144 g
RS.
38,3 mg
RS.
296,0 mg
RS.
184,7 mg
RS.
RS.
184,7 mg
RS.
500 mg/kg
13,5 mg
M.S.
27,0 mg
N.S.
1,207 g
N.S.
3i),3 mg
N.S.
274,6 mg
RS.
165,4 mg
N.S.
M.S.
27,0 mg
N.S.
1,207 g
N.S.
3i),3 mg
N.S.
274,6 mg
RS.
165,4 mg
N.S.
und Ohren applizierbaren Suspensionen formuliert
ferner zu Mundwässern, Gelees und Pomaden, Suppositorien, Tabletten und Aerosolen.
In Produkten, in welchen der Wirkstoff in Suspension vorliegt, wird er in mikronisierter Form eingesetzt,
wobei die mittlere Größe der Teilchen 2 Mikron beträgt.
Die geeignete Dosierung der erfindungsgemäßer Verbindungen liegt in Abhängigkeit von der Art dei
Verabreichung zwischen 0,25 und 50 rng/Dosiseinheil und 1 bis 200 mg/Tag bei Erwachsenen.
Pharmazeutische Zubereitungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder im Gemisch
mit anderen üblichen therapeutisch wirksamen Stoffer enthalten.
709 507/42
Claims (1)
1. Neue Ester von 21-Mercaptosteroiden der
Formel
C=O
(I) 'S
worin R1 einen Alkylrest mit 4—9 Kohlenstoff-
oder einen Methylrest, R3 eine Hydroxyl- oder Ketongruppe,
R4 ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom
und R5 und R6 einzeln jeweils Wasserstoflatome oder
zusammen eine Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen C-I und C--2 darstellen.
Die zunächst entwickelten Steroide mit dem in Betracht gezogenen C-Gerüst waren nicht fluoriert
(z. B. Prednisolon, Strukturauflclärung 1955 und Dexamethason, Darstellung 1958). Erst die Weiterentwicklung
dieses Gebiets führte zu den fluorierten Verbindungen (z. B. Fluprednisolon — Darstellung
1958 — und Flumethason — Darstellung 1959 —), denen allgemein verbesserte pharmakologische Eigenschaften
zugeschrieben wurden (vgl. hierzu auch FR-PS 20 81395, S. 3, Abs. 1), wobei die aus der
FR-PS 20 81 395 bekannten Verbindungen systemisch wirken (vgl. hierzu S. 6, Abs. 1).
Zahlreiche Veröffentlichungen behandeln die Abwandlung der 21-Hydroxymethylgruppe von Corti-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7319734 | 1973-05-30 | ||
| FR7319734A FR2231374B1 (de) | 1973-05-30 | 1973-05-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2357778A1 DE2357778A1 (de) | 1974-12-19 |
| DE2357778B2 true DE2357778B2 (de) | 1977-02-17 |
| DE2357778C3 DE2357778C3 (de) | 1977-10-06 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2912331A1 (de) * | 1978-04-05 | 1979-10-18 | Syntex Inc | Neue 17 beta -thiocarboxylate von 3-oxo-androst-4-en- bzw. -androsta-1,4-dienderivaten, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2912331A1 (de) * | 1978-04-05 | 1979-10-18 | Syntex Inc | Neue 17 beta -thiocarboxylate von 3-oxo-androst-4-en- bzw. -androsta-1,4-dienderivaten, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7407176A (de) | 1974-12-03 |
| US4014909A (en) | 1977-03-29 |
| BE815590A (fr) | 1974-09-16 |
| DE2357778A1 (de) | 1974-12-19 |
| GB1475795A (en) | 1977-06-10 |
| NL163221C (nl) | 1980-08-15 |
| CA1041083A (fr) | 1978-10-24 |
| FR2231374B1 (de) | 1976-10-22 |
| JPS5030863A (de) | 1975-03-27 |
| NL163221B (nl) | 1980-03-17 |
| JPS5136273B2 (de) | 1976-10-07 |
| FR2231374A1 (de) | 1974-12-27 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |