DE2609017B2

DE2609017B2 - Basische Oximäther, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2609017B2
Application number: DE2609017A
Authority: DE
Inventors: Zoltan Dr. Budai; Katalin Dr. Grasser; Ibolya Dr. Kosoczky; Aranka Lay Geb. Konya; Tibor Mezei; Lujza E. Dr. Petoecz; Enikoe Szirt Geb. Kiszelly
Original assignee: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST
Current assignee: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST
Priority date: 1976-01-27
Filing date: 1976-03-04
Publication date: 1980-10-09
Also published as: FR2339397A1; NL180585C; DK149043C; DK32576A; FI65615B; DK149043B; CA1071201A; SE410733B; DD125547A5; NL7600945A; SE7600969L; BE838213A; DE2609017A1; CH626058A5; AT342019B; JPS5715746B2; JPS5295643A; GB1493222A; FR2339397B1; NL180585B

Description

Die Erfindung betrifft den in den vorstehenden Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Aus der deutschen Offenlegungsschrift 20 54 235 sind bereits Oximester vom 2-Halogencycloalkanontyp mit fungizider Wirkung, die durch Umsetzung der entsprechenden Oxime mit Säurehalogeniden hergestellt wurden, wobei von einer pharmazeutischen Wirkung keine Rede ist, bekannt.

Ferner sind in der schweizerischen Patentschrift 5 12 184 N- Alkylcarbamoyloximderivate beschrieben, welche allein oder zusammen mit anderen insecticiden oder acariciden Substanzen gegen tierische Parasiten und deren Larven angewandt werden können, wobei von einer pharmazeutischen Wirkung ebenfalls keine Rede ist.

Weiterhin sind aus der US-Patentschrift 32 62 975 Verbindungen vom O-Alkylaldoximtyp bekannt, welche eine Wirkung gegen Depressionen, sedative, entzündungshemmende, antibakterielle und fungizide Wirkung aufweisen und geeignet sind, mit Bakterien und Pilzen infizierte Oberflächen zu desinfizieren. Es sind jedoch keine quantitativen Angaben über die Wirkung gemacht.

Auch sind in der US-Patentschrift 39 37 841 Oximderivate, welche auf das Zentralnervensystem eine Wirkung gegen Depressionen, sedative und antikonvulsive Wirkung haben, beschrieben. Konkrete Wirkungsangaben, wie LD[tief]50-beziehungsweise ED[tief]50-Werte, sind aber auch in dieser Druckschrift nicht enthalten.

Schließlich sind aus der US-Patentschrift 39 28 446 Steroidoxime, die bei der Herstellung von 3-Oxo-19-nor-großes Delta[hoch]4-Steroiden als Zwischenprodukte verwendet werden, bekannt, die als Hormone verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in ihrer Struktur und Wirkung von den bekannten Verbindungen beträchtlich verschieden.

Es ist bevorzugt, dass der Alkoxyrest beziehungsweise die Alkoxyreste, durch den beziehungsweise die der Phenylrest, für welchen R steht, substituiert sein kann, 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweist beziehungsweise aufweisen.

Vorzugsweise weist der Alkylenrest, für den A steht, 2 oder 3 Kohlenstoffatome auf.

Ferner ist es bevorzugt, dass die Alkylreste des Di-(alkyl)-aminorestes, für den B stehen kann, 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatome aufweisen.

Weiterhin ist es bevorzugt, dass n 3, 4 oder 5 ist.

Beispiele für Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit physiologisch brauchbaren Säuren sind solche mit Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Propionsäure, Methansulfonsäure und Bernsteinsäure. Beispiele für quarternäre Ammoniumverbindungen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, welche mit einem Alkylhalogenid oder Methansulfonsäureester gebildet sind.

Ferner bezieht sich die Erfindung auch auf Arzneimittel, welche 1 oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Träger-, Zusatz- und/oder Hilfsstoffen, enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wertvolle pharmakologische, insbesondere lokalanästhetische krampflösende, antiepileptische, die Nicotinsterblichkeit hemmende, Tetrabenazin entgegenwirkende und tetracorkrampfhemmende Eigenschaften, wie es durch zahlreiche Versuche nachgewiesen wurde.

So wurde die lokalanästhetische Wirkung am Nervus ischiadicus von Ratten nach der Methode von Truant und D'Amato [Truant, A.P. und Wiedling, S.: Acta Chirurgica Scand. 116 (1958), 351] untersucht, wobei als Vergleichssubstanz Diäthylamino-2,6-dimethylacetanilid (>Lidocain<) verwendet wurde. Es wurden die Zahl der eine charakteristische motorische Lähmung beziehungsweise Paralyse zeigenden Tiere und die Zeitdauer dieser Wirkung registriert.

In der folgenden Tabelle I sind die auf Diäthylamino-2,6-dimethylacetanilid [>Lidocain<] (mit dem ihm zugeordneten Wert von 1) bezogene relative Wirkung

[der EC[tief]50-Wert ist die bei 50% der Versuchstiere wirksame Konzentration]

von erfindungsgemäßen Verbindungen und die bei Verabreichung einer 0,5%igen beziehungsweise 1%igen Konzentration der jeweiligen untersuchten erfindungsgemäßen Verbindung beziehungsweise von Diäthylamino-2,6-dimethylacetanilid (>Lidocain<) beobachtete Wirkungsdauer zusammengestellt. Auch die bei peroraler Verabreichung erhaltenen Toxizitätswerte (LD[tief]50-Werte in mg/kg) sind in der folgenden Tabelle I angegeben.

Tabelle I

Die krampflösende Wirkung an glatten Muskeln wurde am isolierten Krummdarm beziehungsweise Ileum von Ratten nach der Methode von Brock und Mitarbeitern [Brock, N., Goks, J. und Lorenz, D.: Arch. Exper. Path. u. Pharmacol. 215 (1952), 492] bestimmt, wobei als Vergleichssubstanz Papaverin diente. Als Maß der Wirkung der einzelnen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle II die auf Papaverin (mit dem zugeordneten Wert 1) bezogenen relativen Wirkungen und die bei peroraler Verabreichung bestimmten Toxizitäten (LD[tief]50-Werte in mg/kg) zusammengestellt.

Tabelle II

Die Hemmung der Nicotinsterblichkeit wurde an Mäusen in Gruppen von je 10 Tieren bei peroraler Verabreichung nach der Methode von Stone [Stone, C.A. und Mitarbeiter: Arch. Intern. Pharmacodynamie 117 (1958), 419] bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt.

Tabelle III

Die antiepileptische Wirkung wurde an Mäusen bei peroraler Verabreichung untersucht. Der maximale Elektroschock (MES) wurde mittels an der Hornhaut beziehungsweise korneal angebrachter Elektroden nach der bekannten Methode von Swinyard [Swinyard und Mitarbeiter: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106 (1952), 319 bis 330] und die Wirkung auf den Tetracorkrampf nach der modifizierten Methode von Banziger und Hane [Banziger, R. und Hane, L. D.; Arch. Int. Pharmacodyn, 167 (1967), 245 bis 249] untersucht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV zusammengestellt.

Tabelle IV

Die Tetrabenazin und Reserpin entgegenwirkende Wirkung wurde bei peroraler Verabreichung an Mäuse in Gruppen von je 10 Tieren untersucht. Es wurde die Hemmung beziehungsweise Aufhebung der beobachteten Höchstdosiswirkung registriert und die ED[tief]50-Werte wurden auf Grund von Kurven, die durch Auftragen der Dosen gegen die Wirkung erhalten wurden, berechnet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle V zusammengestellt.

Tabelle V

Ferner wurde die krampflösende Wirkung an glatten Muskeln von Ratten von weiteren erfindungsgemäßen Verbindungen in der weiter oben im Zusammenhang mit der Tabelle II beschriebenen Weise untersucht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VI zusammengestellt.

Tabelle VI

Die Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens sind auch von den Zwischenprodukten des Verfahrens der US-Patentschrift 39 28 446 grundlegend verschieden.

Die Umsetzung der Ketone der Formel II mit den Hydroxylaminderivaten der Formel III wird vorzugsweise in einem in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel oder in einem Gemisch von solchen Lösungsmitteln durchgeführt. Als solche inerte Lösungsmittel können zum Beispiel Alkohole, zweckmäßig Äthanol, sowie ferner Pyridin und Triäthylamin verwendet werden. Die Temperatur der Reaktion kann innerhalb sehr weiter Grenzen variiert werden. Zwar läuft die Reaktion sogar bei Zimmertemperatur ab, nach den Erfahrungen der Anmelderin sind jedoch die optimalen Reaktionsgeschwindigkeiten beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches zu erreichen.

Bei der Umsetzung der Chlorverbindungen der Formel IV mit den Hydroxylaminderivaten der Formel III kann vorteilhaft so vorgegangen werden, dass die Reaktionsteilnehmer in einem inerten Lösungsmittel oder in einem Gemisch von inerten Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base umgesetzt werden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Äther, wie Diäthyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, sowie aromatische beziehungsweise aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan. Als Basen können beispielsweise Pyridin, Triäthylamin und N-Methylmorpholin verwendet werden. Die Umsetzung kann aber auch ohne inertes Lösungsmittel durchgeführt werden, wobei nur die Base als Lösungsmittel dient. Die Temperatur der Umsetzung kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden. Die obere Grenze der Temperatur ist durch den Siedepunkt des Reaktionsgemisches bestimmt.

Als inerte Lösungsmittel für die Umsetzung der Oxime der Formel V mit den Halogenalkylaminderivaten der Formel VI können beispielsweise Benzol und seine Homologen, wie Toluol, Xylol und Cumol, oder Gemische von solchen verwendet werden. In diesem Fall wird als Kondensationsmittel zweckmäßig Natriumamid oder Natriumhydrid verwendet. Natürlich können die gleichen Ergebnisse auch mit anderen Alkalimetallamiden beziehungsweise -hydriden erreicht werden. Es kann auch ein Alkalimetall als Kondensationsmittel verwendet werden, wobei dann die Verwendung von Alkoholen, wie Äthanol, Propanol und Butanol als Lösungsmittel vorteilhaft ist. Bei Verwendung eines Alkalihydroxydes als Kondensationsmittel kann auch Wasser als Lösungsmittel verwendet werden.

Bei der Umsetzung der Oxime der Formel V mit den Dihalogenalkanen der Formel VIII kann vorteilhaft in einem in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel oder in einem Gemisch von solchen Lösungsmitteln gearbeitet werden. Als inerte Lösungsmittel können zum Beispiel Benzol und seine Homologen, wie Toluol, Xylol und Cumol, verwendet werden. In diesem Fall wird als Kondensationsmittel zweckmäßig Natriumamid oder Natriumhydrid verwendet. Das gleiche Ergebnis ist zu erreichen, wenn ein Alkalimetall als Kondensationsmittel verwendet wird, wobei dann als Lösungsmittel zweckmäßig Äthanol dienen kann. Die erhaltenen Halogenalkyläther können unter Druck in einem Autoklaven in Gegenwart eines entsprechend gewählten Amines miniert werden.

Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Ketone der Formel II können zum Beispiel nach J. Am. Chem. Soc. 77 (1955), 624 oder nach J. Chem. Soc. 1955, 1126 hergestellt worden sein. Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Hydroxylaminderviate der Formel III können zum Beispiel nach J. Pharm. Sci. 58 (1969), 138 hergestellt worden sein. Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Chlorverbindungen der Formel IV können zum Beispiel durch Umsetzen von 2-(p-Chlorbenzal)-cyclohexanon mit Phosphoroxychlorid beziehungsweise in analoger Weise erhalten worden sein und die als Ausgangssubstanzen verwendeten Oxime der Formel V können zum Beispiel nach Org. Synth. Coll. Vol. II. 70 hergestellt worden sein.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

2-Benzal-1-(3'-dimethylaminopropoxyimino)-cyclohexan

Es wurde eine Lösung von 20,1 g (0,1 Mol) 2-Benzal-cyclohexanonoxim in 200 cm[hoch]3 absolutem Toluol bei 85 °C unter ständigem Rühren beziehungsweise Schütteln einer Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 50 cm[hoch]3 absolutem Toluol zugetropft. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang auf 130 °C gehalten, worauf unter Fortsetzen des Rührens eine Lösung von 13,3 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid in 40% absolutem Toluol zugegeben wurde. Nach einem weiteren 6stündigen Erhitzen wurde die auf 30 °C abgekühlte Toluollösung mit 100 cm[hoch]3 Wasser gewaschen und mit einer wässrigen Lösung von 15 g (0,1 Mol) Weinsäure oder mit einer äquivalenten Menge verdünnter wässriger Salzsäure extrahiert. Danach wurde die auf 0 bis 5 °C abgekühlte wässrige Lösung mit Ammoniumhydroxyd auf einen pH-Wert von 10 alkalisch gemacht und die ausgeschiedene ölige Base mit Dichloräthan extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Vakuum fraktioniert.

Ausbeute: 19,6 g (68,6%)

Sdp.: 182-186 °C bei 0,4 Torr

Fumarat: Schmp. 134-135 °C

Analyse: C[tief]22H[tief]30N[tief]2O[tief]5

Berechnet: C 65,81%, H 7,53%, N 6,98%;

gefunden: C 65,61%, H 7,65%, N 7,03%.

Beispiel 2

2-Benzal-1-(2'-diäthylaminoäthoxyimino)-cyclohexan

Man geht wie im Beispiel 1 beschrieben vor, jedoch mit dem Unterschied, dass statt des Dimethylaminopropylchlorids 14,9 g (0,11 Mol) Diäthylaminoäthylchlorid eingewogen werden.

Ausbeute: 16,8 g (62,4%) eines gelben Öls

Sdp.: 192-196 °C bei 0,4 Torr

Fumarat: Schmp. 110-112 °C

Analyse: C[tief]23H[tief]32N[tief]2O[tief]5

Berechnet: C 66,33%, H 7,74%, N 6,72%;

gefunden: C 66,16%, H 7,87%, N 6,75%.

Beispiel 3

2-Benzal-1-(2'-dimethylaminoäthoxyimino)-cyclohexan

Man geht wie im Beispiel 1 beschrieben vor, jedoch mit dem Unterschied, dass statt des Dimethylaminopropylchlorids 11,8 g (0,11 Mol) Dimethylaminoäthylchlorid eingewogen werden.

Ausbeute: 20 g (73,9%) eines gelben Öls

Sdp.: 174-176 °C bei 0,3 Torr

Fumarat: Schmp. 140-142 °C

Analyse: C[tief]21H[tief]28N[tief]2O[tief]5

Berechnet: C 64,92%, H 7,27%, N 7,21%;

gefunden: C 64,92%, H 7,16%, N 7,27%.

Beispiel 4

2-Benzal-1-(N-benzylpiperazinylpropoxyimino)-cyclohexan

Eine Lösung von 20,1 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclohexanonoxim in 200 ml absolutem Toluol wird bei 85 °C unter Rühren tropfenweise einer Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 50 ml absolutem Toluol zugefügt. Das Gemisch wird zwei Stunden lang bei 130 °C gehalten, sodann mit einer Lösung von 27,8 g (0,11 Mol) N-Benzylpiperazinylpropylchlorid in 50 ml absolutem Toluol versetzt. Man lässt das Gemisch 12 Stunden lang bei 130 °C reagieren, dann wird es abgekühlt und mit einer Lösung von 35 g Weinsäure in 150 ml Wasser geschüttelt, die wässrige Phase auf 0-5 °C gekühlt, mit Ammoniumhydroxyd auf pH 10 alkalisch gemacht, und danach mit Dichloräthan extrahiert. Von der nach Abdestillieren des Lösungsmittels zurückgebliebenen rohen Base wird das Fumarat ohne Destillieren bereitet.

Ausbeute: 35 g (84,3%)

Difumarat: Schmp. 196 °C

Citrat: Schmp. 125-126 °C

Maleinat: Schmp. 190 °C (unter Zersetzung)

Tartrat: Schmp. 198-200 °C

Jodmethylat: Schmp. 134-135 °C (unter Zersetzung)

Hydrochlorid: Schmp. 211-212 °C

Analyse: C[tief]35H[tief]43N[tief]3O[tief]9

Berechnet: C 64,70%, H 6,67%, N 6,46%;

gefunden: C 64,35%, H 6,70%, N 6,38%.

Beispiel 5

2-Benzal-1-(N-methylpiperazinylpropoxyimino)-cyclohexan

Man geht nach dem Beispiel 4 vor, jedoch mit dem Unterschied, dass statt des N-Benzylpiperazinylpropylchlorids 19,5 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazinylpropylchlorid eingewogen werden.

Ausbeute: 27,4 g (80,5%)

Difumarat: Schmp. 192 °C

Analyse: C[tief]29H[tief]39N[tief]3O[tief]9

Berechnet: C 70,71%, H 6,85%, N 7,32%;

gefunden: C 60,58%, H 7,28%, N 7,36%.

Beispiel 6

2-Benzal-1-(3-morpholinopropoxyimino)-cyclohexan

Man geht nach dem Beispiel 4 vor, jedoch mit dem Unterschied, dass statt des N-Benzylpiperazinylpropylchlorids 18,0 g (0,11 Mol) N-(kleines Gamma-Chlorpropyl)-morpholin verwendet werden.

Ausbeute: 30,5 g (93%)

Fumarat: Schmp. 133-134 °C

Analyse: C[tief]24H[tief]32N[tief]2O[tief]6

Berechnet: C 60,87%, H 7,20%, N 6,28%;

gefunden. C 60,44%, H 7,35%, N 6,32%.

Beispiel 7

1-(2'-Aminoäthoxyimino)-2-benzal-cyclohexan

Einer von 9,2 g (0,4 Mol) Natriummetall und 200 ml absolutem Äthanol bereiteten Natriumäthylatlösung fügt man bei Zimmertemperatur 20,1 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclohexanonoxim und 23,2 g (0,2 Mol) kleines Beta-Chloräthylamin-hydrochlorid hinzu. Nach vierstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Natriumchlorid abfiltriert, und die Lösung in Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser gerührt, dann mit Chloroform extrahiert, und schließlich eingeengt.

Ausbeute: 25 g (50%)

Hemifumarat: Schmp. 165 °C

Analyse: C[tief]17H[tief]22O[tief]3N[tief]2

Berechnet: C 67,50%, H 7,30%, N 9,27%;

gefunden: C 67,45%, H 7,18%, N 9,35%.

Beispiel 8

2-Benzal-1-(2'-dimethylaminoäthoxyimino)-cyclopentan

Von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid und 18,7 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclopentanonoxim wird in Toluollösung auf die übliche Weise ein Natriumsalz bereitet, sodann wird letzteres mit 11,8 g (0,11 Mol) Dimethylaminoäthylchlorid versetzt. Des weiteren geht man nach Beispiel 1 vor.

Ausbeute: 16,1 g (62,2%) eines gelben Öls

Sdp.: 172-174 °C bei 0,3 Torr

Fumarat: Schmp. 125-127 °C

Analyse: C[tief]20H[tief]26N[tief]2O[tief]5

Berechnet: C 64,18%, H 7,00%, N 7,48%;

gefunden: C 64,33%, H 7,13%, N 7,43%.

Beispiel 9

2-Benzal-1-(2'-dimethylaminopropoxyimino)-cyclopentan

Von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid und 18,7 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclopentanonoxim wird in Toluollösung ein Natriumsalz bereitet, sodann wird letzteres mit 18,2 g (0,17 Mol) Dimethylaminopropylchlorid versetzt. Des weiteren geht man nach Beispiel 1 vor.

Ausbeute: 23,65 g (57,9%) eines gelben viskosen Öls

Sdp.: 193-194 °C bei 0,4 Torr

Fumarat: Schmp. 122-124 °C

Analyse: C[tief]21H[tief]28N[tief]2O[tief]5

Berechnet: C 64,95%, H 7,26%, N 7,21%;

gefunden: C 64,93%, H 7,20%, N 7,08%.

Beispiel 10

2-Benzal-1-(2'-diäthylaminoäthoxyimino)-cyclopentan

Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 18,7 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclopentanonoxim und 14,9 g (0,11 Mol) Diäthylaminoäthylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.

Ausbeute: 26,8 g (85%)

Sdp.: 178-180°C bei 0,3 Torr

Fumarat: Schmp. 123-124 °C

Analyse: C[tief]22H[tief]30N[tief]2O[tief]5

Berechnet: C 65,65%, H 7,51%, N 6,96%;

gefunden: C 65,83%, H 7,67%, N 6,95%.

Beispiel 11

2-Benzal-1-(2'-diisopropylaminoäthoxyimino)-cyclopentan

Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 18,7 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclopentanonoxim und 18,01 g (0,11 Mol) Diisopropylaminoäthylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.

Ausbeute: 18,7 g (59,4%)

Sdp.: 197-198 °C bei 0,3 Torr

Fumarat: Schmp. 123-125°C

Analyse: C[tief]24H[tief]34N[tief]2O[tief]5

Berechnet: C 66,97%, H 7,96%, N 6,51%;

gefunden: C 66,73%, H 7,95%, N 6,46%.

Beispiel 12

2-Benzal-1-(2'-dimethylaminoäthoxyimino)-cycloheptan

Man geht nach Beispiel 1 vor, jedoch mit dem Unterschied, dass man sinngemäß 21,5 g (0,1 Mol) 2-Benzalcycloheptanonoxim und 11,8 g (0,11 Mol) Dimethylaminoäthylchlorid einwägt.

Ausbeute: 20 g (69,6%)

Fumarat: Schmp. 130-132 °C

Analyse: C[tief]22H[tief]30N[tief]2O[tief]5

Berechnet: C 65,60%, H 7,52%, N 6,98%;

gefunden: C 65,60%, H 7,73%, N 6,87%.

Beispiel 13

2-Benzal-1-(3'-dimethylaminopropoxyimino)-cycloheptan

Man geht nach Beispiel 1 vor, jedoch mit dem Unterschied, dass man statt des 2-Benzalcyclohexanonoxims 21,5 g (0,1 Mol) 2-Benzalcycloheptanonoxim verwendet.

Ausbeute: 16,7 g (72,4%) eines gelben Öls

Sdp.: 178-180 °C bei 0,2 Torr

Fumarat: Schmp. 134-135 °C

Analyse: C[tief]23H[tief]32N[tief]2O[tief]5

Berechnet: C 66,34%, H 7,74%, N 6,72%;

gefunden: C 66,23%, H 7,80%, N 6,66%.

Beispiel 14

2-Benzal-1-(2'-diisopropylaminoäthoxyimino)-cycloheptan

Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 21,5 g (0,1 Mol) 2-Benzalcycloheptanonoxim und 17,95 g (0,11 Mol) Diisopropylaminoäthylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.

Ausbeute: 26,0 g (76,2%) eines gelben Öls

Fumarat: Schmp. 132-134 °C

Analyse: C[tief]26H[tief]38N[tief]2O[tief]5

Berechnet: C 68,08%, H 8,35%, N 6,11%;

gefunden: C 68,16%, H 8,46%, N 6,07%.

Beispiel 15

1-(3'-Dimethylaminopropoxyimino)-2-(p-chlorbenzal)-cycloheptan

Man geht wie im Beispiel 1 beschrieben vor, jedoch mit dem Unterschied, dass man statt des 2-Benzalcyclohexanonoxims 24,9 g (0,1 Mol) 2-(p-Chlorbenzal)-cycloheptanonoxim einwägt.

Ausbeute: 16,06 g (60,1%) eines gelben Öls

Fumarat: Schmp. 159-160 °C

Analyse: C[tief]23H[tief]31ClN[tief]2O[tief]5

Berechnet: C 61,22%, H 6,94%, N 6,22%, Cl 7,86%;

gefunden: C 61,44%, H 7,09%, N 6,12%, Cl 7,86%.

Beispiel 16

1-(3'-Dimethylaminopropoxyimino)-2-(p-methoxybenzal)-cycloheptan

Man geht nach Beispiel 1 vor, jedoch mit dem Unterschied, dass man statt des 2-Benzalcyclohexanonoxims 24,5 g (0,1 Mol) 2-(p-Methoxybenzal)-cycloheptanonoxim einwägt.

Ausbeute: 15,6 g (67,5%) eines gelben Öls

Fumarat: Schmp. 133-135 °C

Analyse: C[tief]24H[tief]34N[tief]2O[tief]6

Berechnet: C 64,57%, H 7,67%, N 6,27%;

gefunden: C 64,39%, H 7,84%, N 6,18%.

Beispiel 17

1-(2'-Diäthylaminoäthoxyimino)-2-(o-methoxybenzal)-cyclohexan

Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(o-Methoxybenzal)-cyclohexanonoxim und 14,9 g (0,11 Mol) Diäthylaminoäthylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.

Ausbeute: 21 g (65,1%)

Fumarat: Schmp. 142-143 °C

Cyclamat: Schmp. 126-127 °C

Analyse: C[tief]24H[tief]34N[tief]2O[tief]6

Berechnet: C 64,50%, H 7,64%, N 6,28%;

gefunden: C 64,02%, H 8,08%, N 6,23%.

Beispiel 18

1-(3'-Dimethylaminopropoxyimino)-2-(o-methoxybenzal)-cyclohexan

Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(o-Methoxybenzal)-cyclohexanonoxim und 13,3 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.

Ausbeute: 22,6 g (71,6%)

Sdp.: 185-190 °C bei 0,05 Torr

Fumarat: Schmp. 122-123 °C

Analyse: C[tief]23H[tief]32N[tief]2O[tief]6

Berechnet: C 63,86%, H 7,45%, N 6,48%;

gefunden: C 63,78%, H 7,67%, N 6,42%.

Beispiel 19

1-(3'-Dimethylaminopropoxyimino)-2-(m-methoxybenzal)-cyclohexan

Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(m-Methoxybenzal)-cyclohexanonoxim und 13,3 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.

Ausbeute: 28,2 g (39,3%)

Fumarat: Schmp. 115-116 °C

Analyse: C[tief]23H[tief]32N[tief]2O[tief]6

Berechnet: C 63,86%, H 7,45%, N 6,48%;

gefunden: C 63,42%, H 7,27%, N 6,45%.

Beispiel 20

1-(2'-Methyl-3'-dimethylaminopropoxyimino)-2-(p-methoxybenzal)-cyclohexan

Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(P-Methoxybenzal)-cyclohexanonoxim und 16,5 g (0,11 Mol) Dimethylaminoisobutylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.

Ausbeute: 22,4 g (68%)

Sdp.: 189 °C bei 0,05 Torr

Fumarat: Schmp. 153-154 °C

Analyse: C[tief]23H[tief]34N[tief]2O[tief]6

Berechnet: C 64,74%, H 7,66%, N 6,26%;

gefunden: C 64,34%, H 7,73%, N 6,30%.

Beispiel 21

1-(2'-Methyl-3'-dimethylaminopropoxyimino)-2-(o-methoxybenzal)-cyclohexan

Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(o-Methoxybenzal)-cyclohexanonoxim und 16,5 g (0,11 Mol) Dimethylaminoisobutylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.

Ausbeute: 30,0 g (90%)

Fumarat: Schmp. 159-160 °C

Maleinat: Schmp. 113-114 °C

Analyse: C[tief]24H[tief]34N[tief]2O[tief]6

Berechnet: C 64,74%, H 7,66%, N 6,26%;

gefunden: C 64,25%, H 7,54%, N 6,38%.

Beispiel 22

1-(N-Methylpiperazinylpropoxyimino)-2-(o-methoxybenzal)-cyclohexan

Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(o-Methoxybenzal)-cyclohexanonoxim und 19,5 g (0,11 Mol) N-Methylpiperaözinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.

Ausbeute: 35,2 g (95%)

Fumarat: Schmp. 189-191 °C

Analyse: C[tief]30H[tief]41N[tief]3O[tief]10

Berechnet: C 59,69%, H 6,85%, N 6,96%;

gefunden: C 59,43%, H 7,00%, N 6,92%.

Beispiel 23

1-(N-Methylpiperazinylpropoxyimino)-2-(m-methoxybenzal)-cyclohexan

Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(m-Methoxybenzal)-cyclohexanonoxim und 19,5 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.

Ausbeute: 31,2 g (84,2%)

Fumarat: Schmp. 187-189 °C

Analyse: C[tief]30H[tief]41N[tief]3O[tief]10

Berechnet: C 59,69%, H 6,85%, N 6,96%;

gefunden: C 59,45%, H 7,00%, N 6,81%.

Beispiel 24

1-(N-Methylpiperazinylpropoxyimino)-2-(p-methoxybenzal)-cyclohexan

Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(p-Methoxybenzal)-cyclohexanonoxim und 19,5 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.

Ausbeute: 30,5 g (82,5%)

Fumarat: Schmp. 190 °C

Analyse: C[tief]30H[tief]41N[tief]3O[tief]10

Berechnet: C 59,69%, H 6,85%, N 6,96%;

gefunden: C 59,54%, H 6,65%, N 6,92%.

Beispiel 25

1-(N-Benzylpiperazinylpropoxyimino)-2-(m-methoxybenzal)-cyclohexan

Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(m-Methoxybenzal)-cyclohexanonoxim und 27,8 g (0,11 Mol) N-Benzylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.

Ausbeute: 21,3 g (95,5%)

Difumarat: Schmp. 195-197 °C

Analyse: C[tief]36H[tief]45N[tief]3O[tief]10

Berechnet: C 63,61%, H 6,67%, N 6,18%;

gefunden: C 63,90%, H 6,78%, N 6,12%.

Beispiel 26

1-[2'-Methyl-3'-(4''-methylpiperazinylpropoxyimino)]-2-(p-methoxybenzal)-cyclohexan

Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(p-Methoxybenzal)-cyclohexanonoxim und 21,0 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazinylisobutylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.

Ausbeute: 32,5 g (84,4%)

Difumarat: Schmp. 186-190 °C

Analyse: C[tief]31H[tief]43N[tief]3O[tief]10

Berechnet: C 60,28%, H 7,01%, N 6,81%;

gefunden: C 59,92%, H 7,25%, N 6,74%.

Beispiel 27

1-(N-Methylpiperazinylpropoxyimino)-2-(3',4'-dimethoxybenzal)-cyclohexan

Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 26,1 g (0,1 Mol) 2-(3',4'-dimethoxybenzal)-cyclohexanonoxim und 19,5 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.

Ausbeute: 34,1 g (85%)

Difumarat: Schmp. 186-188 °C

Analyse: C[tief]31H[tief]43N[tief]3O[tief]11

Berechnet: C 58,76%, H 6,84%, N 6,63%;

gefunden: C 58,58%, H 6,64%, N 6,61%.

Beispiel 28

1-(N-Methylpiperazinylpropoxyimino)-2-(3',4',5'-trimethoxybenzal)-cyclohexan

Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 29,1 g (0,1 Mol) 2-(3',4',5'-Trimethoxybenzalcyclohexanon- oxim und 19,5 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.

Ausbeute: 39,0 g (90,5%)

Difumarat: Schmp. 185-186 °C

Cyclamat: Schmp. 166-167 °C

Analyse: C[tief]32H[tief]45N[tief]3O[tief]12

Berechnet: C 57,92%, H 6,83%, N 6,33%;

gefunden: C 58,24%, H 7,00%, N 6,30%.

Beispiel 29

1-(N-Benzylpiperazinylpropoxyimino)-2-(3',4',5'-trimethoxybenzal)-cyclohexan

Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 29,1 g (0,1 Mol) 2-(3',4',5'-Trimethoxybenzal)-cyclohexanonoxim und 27,8 g (0,11 Mol) N-Benzylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.

Ausbeute: 46,5 g (92%)

Difumarat: Schmp. 188-189 °C

Analyse: C[tief]38H[tief]49N[tief]3O[tief]12

Berechnet: C 61,6%, H 6,7%, N 5,7%;

gefunden: C 61,5%, H 6,9%, N 5,63%.

Beispiel 30

1-(Dimethylaminopropoxyimino)-2-(p-chlorbenzal)-cyclohexan

Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,5 g (0,1 Mol) 2-(p-Chlorbenzal)-cyclohexanonoxim und 13,3 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.

Ausbeute: 24,3 g (76%)

Fumarat: Schmp. 142-143 °C

Analyse: C[tief]22H[tief]29ClN[tief]2O[tief]5

Berechnet: C 60,47%, H 6,69%, Cl 8,11%, N 6,41%;

gefunden: C 60,67%, H 6,87%, Cl 8,20%, N 6,43%.

Beispiel 31

1-(Dimethylaminopropoxyimino)-2-(m-chlorbenzal)-cyclohexan

Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,5 g (0,1 Mol) 2-(m-Chlorbenzal)-cyclohexanonoxim und 13,3 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.

Ausbeute: 23,0 g (72%)

Fumarat: Schmp. 142-144 °C

Analyse: C[tief]22H[tief]29ClN[tief]2O[tief]5

Berechnet: C 60,47%, H 6,69%, Cl 8,11%, N 6,41%;

gefunden: C 60,58%, H 6,90%, Cl 8,20%, N 6,22%.

Beispiel 32

1-(Dimethylaminopropoxyimino)-2-(o-chlorbenzal)-cyclohexan

Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,5 g (0,1 Mol) 2-(o-Chlorbenzal)-cyclohexanonoxim und 13,3 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.

Ausbeute: 21,5 g (67,2%)

Fumarat: Schmp. 112-113 °C

Analyse: C[tief]22H[tief]29ClN[tief]2O[tief]5

Berechnet: C 60,47%, H 6,69%, Cl 8,11%, N 6,41%;

gefunden: C 60,25%, H 6,47%, Cl 8,10%, N 6,35%.

Beispiel 33

2-Benzyl-1-(2'-dimethylaminoäthoxyimino)-cyclohexan

Man geht nach Beispiel 1 vor, doch verwendet man dabei 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 20,2 g (0,1 Mol) 2-Benzylcyclohexanonoxim und 11,83 g (0,11 Mol) Dimethylaminoäthylchlorid.

Ausbeute: 20,4 g (74,5%)

Sdp.: 174-176 °C bei 0,3 Torr

Fumarat: Schmp. 133-134 °C

Analyse: C[tief]21H[tief]30N[tief]2O[tief]5

Berechnet: C 64,52%, H 7,75%, N 7,18%;

gefunden: C 64,71%, H 7,80%, N 7,15%.

Beispiel 34

2-Benzyl-1-(3'-dimethylaminopropoxyimino)-cyclohexan

Man geht nach Beispiel 1 vor, doch verwendet man dabei 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 20,2 g (0,1 Mol) 2-Benzylcyclohexanonoxim und 13,36 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid.

Ausbeute: 23,7 g (82,3%)

Sdp.: 172-174 °C bei 0,4 Torr

Fumarat: Schmp. 134-136 °C

Analyse: C[tief]22H[tief]32N[tief]2O[tief]5

Berechnet: C 65,4%, H 8,32%, N 6,97%;

gefunden: C 65,5%, H 8,10%, N 6,95%.

Beispiel 35

DL-2-Benzyl-1-(2'-methyl-3'dimethylaminopropoxyimino)-cyclohexan

Man geht nach Beispiel 1 vor, doch verwendet man dabei 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 20,2 g (0,1 Mol) 2-Benzylcyclohexanonoxim und 14,91 g (0,11 Mol) 2-Methyl-3-dimethylaminopropylchlorid.

Ausbeute: 24,1 g (80,0%)

Sdp.: 150-155 °C bei 0,05 Torr

Fumarat: Schmp. 166-167 °C

Analyse: C[tief]23H[tief]34N[tief]2O[tief]5

Berechnet: C 66,1%, H 8,15%, N 6,7%;

gefunden: C 66,3%, H 8,29%, N 6,6%.

Beispiel 36

DL-2-(p-Methoxybenzyl)-1-(2'-methyl-3'dimethylaminopropoxy)-cyclohexan

Man geht nach Beispiel 1 vor, doch verwendet man dabei 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,63 g (0,1 Mol) 2-(p-Methoxybenzyl)-cyclohexanonoxim und 14,91 g (0,11 Mol) 2-Methyl-3-dimethylaminopropylchlorid.

Ausbeute: 26,9 g (81,0%)

Sdp.: 168-170 °C bei 0,05 Torr

Analyse: C[tief]24H[tief]36N[tief]2O[tief]6

Berechnet: C 64,3%, H 8,10%, N 6,25%;

gefunden: C 64,4%, H 8,25%, N 6,18%.

Beispiel 37

2-(p-Methoxybenzy)l-1-(3'-dimethylamino-propoxyimino)-cyclohexan

Man geht nach Beispiel 1 vor, doch verwendet man dabei 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,63 g (0,1 Mol)

2-(p-Methoxybenzyl)-cyclohexanonoxim und 13,36 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid.

Ausbeute: 22,65 g (72%)

Sdp.: 184-185 °C bei 0,4 Torr

Fumarat: Schmp. 89-91 °C

Analyse: C[tief]23H[tief]34N[tief]2O[tief]6

Berechnet: C 63,75%, H 7,80%, N 6,45%;

gefunden: C 63,50%, H 7,76%, N 6,45%.

Beispiel 38

2-Benzal-1-(2'-dimethylaminoäthoxyimino)-cyclopentan

34,4 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclopentanon und 35,4 g (0,2 Mol) Dimethylaminoäthoxyamin-hydrochlorid werden in einem Gemisch von 300 ml absolutem Äthanol und 150 ml Pyridin drei Stunden lang gekocht, dann in Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird alkalisch gemacht, die Base mit Chloroform extrahiert, und das Lösungsmittel demnach abdestilliert.

Ausbeute: 50 g (95,2%)

Fumarat: Schmp. 126-127 °C

Analyse: C[tief]20H[tief]26N[tief]2O[tief]5

Berechnet: C 64,18%, H 7,00%, N 7,48%;

gefunden: C 64,03%, H 7,25%, N 7,39%.

Beispiel 39

2-Benzal-1-(2'-methyl-3'dimethylaminopropoxyimino)-cyclohexan

Man geht nach Beispiel 1 vor, jedoch mit dem Unterschied, dass man statt des Dimethylaminopropylchlorids 16,5 g (0,11 Mol) Dimethylaminoisobutylchlorid verwendet.

Ausbeute: 21 g (70%) eines gelben Öls

Sdp.: 182 °C bei 0,4-0,5 Torr

Fumarat: Schmp. 77-78 °C

Citrat: Schmp. 98-99 °C

Jodmethylat: Schmp. 163-164 °C

Analyse: C[tief]23H[tief]32N[tief]2O[tief]5

Berechnet: C 66,33%, H 7,74%, N 6,72%;

gefunden: C 66,18%, H 7,82%, N 6,66%.

Beispiel 40

2-Benzal-1-[2'-methyl-3'-(4''-methylpiperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan

Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 20,1 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclohexanonoxim und 20,76 g (0,11 Mol) 2-Methyl-3-(4'-methylpiperazinyl)-propylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.

Ausbeute: 29,5 g (83%) eines blaßgelben Öls

Difumarat: Schmp. 190-191 °C

Analyse: C[tief]30H[tief]41N[tief]3O[tief]9

Berechnet: C 61,31%, H 7,03%, N 7,15%;

gefunden: C 61,15%, H 7,19%, N 7,28%.

Beispiel 41

2-(p-Methoxybenzal)-1-(3'-dimethylaminopropoxyimino)-cyclohexan

Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,1 g (0,1 Mol) 2-(p-Methoxybenzal)-cyclohexanonoxim und 13,3 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.

Ausbeute: 24,5 g (77,5%)

Fumarat: Schmp. 125-126 °C

Analyse: C[tief]23H[tief]32N[tief]2O[tief]6

Berechnet: C 63,94%, H 7,92%, N 6,47%;

gefunden: C 64,00%, H 7,83%, N 6,41%.

Beispiel 42

2-(m-Chlorbenzal)-1-[3'-(4''-methylpiperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexan

Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,5 g (0,1 Mol) 2-(m-Chlorbenzal)-cyclohexanonoxim und 19,5 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.

Ausbeute: 26,8 g (71,4%)

Difumarat: Schmp. 194-196 °C

Analyse: C[tief]29H[tief]38ClN[tief]3O[tief]9

Berechnet: C 57,25%, H 6,3%, Cl 5,84%, N 6,4%;

gefunden: C 57,10%, H 6,2%, Cl 5,73%, N 6,29%.

Beispiel 43

2-(o-Chlorbenzal)-1-(3'-(4''-dimethylaminoäthoxyimino)-cyclohexan

Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,5 g (0,1 Mol) 2-(o-Chlorbenzal)-cyclohexanonoxim und 11,8 g (0,11 Mol) Dimethylaminoäthylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.

Ausbeute: 23,38 g (76,25%)

Fumarat: Schmp. 126-128 °C

Analyse: C[tief]21H[tief]24 ClN[tief]2O[tief]5

Berechnet: C 59,64%, H 5,72%, Cl 8,39%, H 6,62%;

gefunden: C 59,52%, H 5,90%, Cl 8,40%, H 6,58%.

Beispiel 44

2-(p-Chlorbenzyl)-1-[3'-(4''-methylpiperazinyl)-propoxy]-cyclohexan

Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,74 g (0,1 Mol) 2-(p-Chlorbenzyl)-cyclohexanonoxim und 19,5 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.

Ausbeute: 33,8 g (89,5%)

Difumarat: Schmp. 194-195 °C

Analyse: C[tief]29H[tief]40ClN[tief]3O[tief]9

Berechnet: C 57,09%, H 6,60%, Cl 5,31%, N 6,89%;

gefunden: C 57,13%, H 6,82%, Cl 5,77%, N 6,84%.

Beispiel 45

2-(p-Chlorbenzyl)-1-(3'-dimethylaminopropoxyimino)-cyclohexan

Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 23,7 g (0,1 Mol) 2-(p-Chlorbenzyl)-cyclohexanonoxim und 13,3 g (0,11 Mol) Dimethylaminopropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.

Ausbeute: 25,4 g (79%) eines gelben Öles

Sdp.: 160 °C bei 0,2 Torr

Fumarat: Schmp. 143-144 °C

Analyse: C[tief]22H[tief]31ClN[tief]2O

Berechnet: C 62,25%, H 7,37%, Cl 8,35%, N 3,30%;

gefunden: C 62,37%, H 7,40%, Cl 8,27%, N 3,28%.

Beispiel 46

2-Benzal-1-[3'-(4''-methylpiperazinyl)-propoxyimino]-cycloheptan

Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 21,5 g (0,1 Mol) 2-Benzalcycloheptanonoxim und 19,5 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.

Ausbeute: 26,5 g (72,5%)

Difumarat: Schmp. 196-197 °C (unter Zersetzung)

Analyse: C[tief]30H[tief]41N[tief]3O[tief]9

Berechnet: C 61,31%, H 7,03%, N 7,15%;

gefunden: C 61,20%, H 6,94%, N 7,10%.

Beispiel 47

2-Benzal-1-[3'-(4''-methylpiperazinyl)-propoxyimino]-cyclopentan

Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 18,7 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclopentanonoxim und 19,5 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 1 vor.

Ausbeute: 31,3 g (95,8%)

Difumarat: Schmp. 205-206 °C (unter Zersetzung)

Analyse: C[tief]28H[tief]37N[tief]3O[tief]9

Berechnet: C 60,09%, H 6,66%, N 7,51%;

gefunden: C 59,83%, H 6,50%, N 7,53%.

Beispiel 48

2-Benzal-1-(2'-dimethylaminoäthoxyimino)-cyclohexan

20,23 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclohexathion und 17,7 g (0,1 Mol) Dimethylaminoäthoxyamin-hydrochlorid werden in einem Gemisch von 150 ml absolutem Äthanol und 75 ml wasserfreiem Pyridin einige Stunden lang gekocht, dann in Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Einengungsrückstand wird mit einer wässrigen Alkalihydroxydlösung bis pH 10 alkalisch gemacht, die Base mit Dichloräthan extrahiert, sodann der Auszug vom Lösungsmittel befreit.

Ausbeute: 22,3 g (81,5%) eines blaßgelben Öls

Sdp.: 174-176 °C bei 0,3 Torr

Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Benzalcyclohexathion wird auf folgende Weise hergestellt:

60 g (0,565 Mol) frisch destillierten Benzaldehyd und 101,5 g (0,89 Mol) Cyclohexathion lässt man in Gegenwart von 20 g Kaliumhydroxyd in 350 ml Wasser 3 Stunden lang beim Siedepunkt reagieren, dann neutralisiert man das auf Zimmertemperatur abgekühlte Reaktionsgemisch mit 70 ml 18%iger Salzsäure. Demnächst extrahiert man das Gemisch mit 3 x 50 ml Dichloräthan, vereinigt die Extrakte und entfernt das Lösungsmittel in Vakuum. Den Rückstand reinigt man schließlich durch Fraktionierung in Vakuum.

Ausbeute: 112,5 g (62,5%) eines gelben, langsam kristallisierenden Öls

Sdp.: 152-157 °C bei 0,4 Torr.

Beispiel 49

2-(p-Chlorbenzal)-1-(3'-dimethylaminopropoxyimino)-cyclohexan

17,6 g (0,08 Mol) 2-(p-Chlorbenzal)-cyclohexanon werden mit 65 ml Phosphoroxychlorid eine Stunde lang bei 100 °C gehalten, dann wird das überschüssige Phosphoroxychlorid in Vakuum bei 50 °C abdestilliert. Zum Rückstand werden 65 ml wasserfreies Pyridin und 19,8 g (0,11 Mol) 3-Dimethylaminopropoxyamin-dihydrochlorid bei einer Temperatur zwischen 0 und 10 °C zugefügt. Das Gemisch wird eine Stunde lang bei 50 °C gehalten, dann eine weitere Stunde lang gekocht. Der Rückstand wird in wenig Wasser gelöst, und die Lösung mit einer 2 n Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, dann mit 3 x 35 ml Dichloräthan extrahiert. Die vereinigten Dihloräthanlösungen werden vom Lösungsmittel befreit.

Ausbeute: 27,2 g (85%) einges gelben, viskosen Öls

Fumarat: Schmp. 142-143 °C

Beispiel 50

2-Benzal-1-[2'-methyl-3'-(4''-methylpiperazinyl)-propoxyimino]-cyclohexandifumarat

Eine Lösung von 20,1 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclohexanonoxim in 200 ml absolutem Toluol wird bei 85 °C unter ständigem Rühren tropfenweise einer Suspension von 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 50 ml absolutem Toluol hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang gekocht, dann werden 18,86 g (0,11 Mol) 1-Brom-3-chlor-2-methylpropan dem Reaktionsgemisch zugefügt, und das Kochen wird noch einige Stunden lang fortgesetzt. Dann wird das Gemisch auf 80 °C abgekühlt, eine Lösung von 11 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazin in 20 ml absolutem Toluol tropfenweise zugefügt, und das Reaktionsgemisch weitere sechs Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlen und Waschen mit Wasser wird eine Lösung von 22 g Fumarsäure in 220 ml absolutem Äthanol der Toluollösung zugegeben, und nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert.

Ausbeute an Difumarat: 48 g (81,7%); Schmp. 190-191 °C

Das Produkt ist mit dem im Beispiel 40 beschriebenen Produkt identsich.

Beispiel 51

1-(N-Methylpiperazinylpropoxyimino)-2-benzalcyclooctandifumarat

Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 22,9 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclooctanonoxim und 19,5 g (0,11 Mol) N-Methylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.

Ausbeute: 33,8 g (95%)

Fumarat: Schmp. 206-207 °C

Analyse: C[tief]31H[tief]43N[tief]3O[tief]9

Berechnet: C 61,88%, H 7,20%, N 6,98%;

gefunden: C 61,38%, H 7,05%, N 6,92%.

Beispiel 52

1-(N-Dimethylaminoäthoxyimino)-2-(p-nitrobenzal)-cyclohexanfumarat

Ausgehend aus 17,7 g (0,1 Mol) Dimethylaminoäthoxyaminhydrochlorid und 23,1 g (0,1 Mol) 2-(p-Nitrobenzal)-cyclohexanon, geht man übrigens vollkommen nach Beispiel 48 vor.

Ausbeute: 21 g (70%)

Fumarat: Schmp. 148-150 °C

Analyse: C[tief]21H[tief]27N[tief]3O[tief]6

Berechnet: C 60,42%, H 6,52%, N 10,07%;

gefunden: C 60,57%, H 6,48%, N 9,92%.

Beispiel 53

2-Benzal-1-[3'-(4''-benzylpiperazinyl)-propoxyimino]-cyclopentandifumarat

Ausgehend aus 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid, 18,7 g (0,1 Mol) 2-Benzalcyclopentanonoxim und 27,8 g (9,11 Mol) N-Benzylpiperazinylpropylchlorid, geht man nach Beispiel 4 vor.

Ausbeute; 37,4 g (94%)

Difumarat: Schmp. 210-211 °C

Analyse: C[tief]34H[tief]41N[tief]3O[tief]9

Berechnet: C 64,22%, H 6,50%, N 6,61%;

gefunden: C 64,12%, H 6,61%, N 6,60%.

Claims

1. Basische Oximäther der allgemeinen Formel

(I)

worin

R für einen, gegebenenfalls durch ein Chloratom oder 1 oder mehrere Alkoxyrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Nitrogruppe substituierten Phenylrest steht,

R[tief]1 und R[tief]2 je 1 Wasserstoffatom bedeuten, oder beide zusammen eine Valenzbindung darstellen,

A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

B für eine Aminogruppe, einen Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweisenden Di-(alkyl)-aminorest oder einen Morpholinorest beziehungsweise eine gegebenenfalls durch einen Methyl- oder Benzylrest N-substituierte Piperazinogruppe steht und

n eine ganze Zahl von 3 bis 6 ist,

sowie ihre Salze, quaternären Ammoniumderivate und optisch aktiven Isomere.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise

a) ein Keton der allgemeinen Formel

(II)

beziehungsweise

b) eine Chlorverbindung der allgemeinen Formel

(IV)

worin R, R[tief]1, R[tief]2 und n die vorstehende Bedeutung besitzen und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, mit einem Hydroxylaminderivat der allgemeinen Formel

H[tief]2N-O-A-B (III)

worin A und B die vorstehende Bedeutung besitzen, umsetzt oder

c) ein Oxim der allgemeinen Formel

(V)

worin R, R[tief]1, R[tief]2 und n die vorstehende Bedeutung besitzen, mit einem Halogenalkylaminderivat der allgemeinen Formel

Hal-A-B (VI)

worin A und B die vorstehende Bedeutung haben und Hal Halogen bedeutet, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, umsetzt oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(V)

worin R, R[tief]1, R[tief]2 und n die vorstehende Bedeutung besitzen, mit einem Dihalogenalkan der allgemeinen Formel

(VIII)

worin Hal und Hal' dieselben oder verschiedene Halogenatome bedeuten und A' für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, umsetzt und den erhaltenen Halogenalkyläther aminiert

sowie gegebenenfalls die erhaltene freie Base der Formel 1 in an sich bekannter Weise in ein Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumderivat überführt beziehungsweise gegebenenfalls das erhaltene Salz der Verbindung der Formel I in die freie Base der Formel I oder in ein anderes Säureadditionssalz oder ein quarternäres Ammoniumderivat derselben überführt und gegebenenfalls eine als Racemat vorliegende Verbindung der Formel I beziehungsweise deren Salz oder quarternäres Ammo- niumderivat in üblicher Weise in die optischen Antipoden trennt.

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Träger-, Zusatz- und/oder Hilfsstoffen.