DE2617592B2

DE2617592B2 - 2- eckige klammer auf 4-(3-oxo- oder hydroxy-alkyl)-phenyl eckige klammer zu -alkansaeuren und deren nicht toxische salze, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2617592B2
Application number: DE19762617592
Authority: DE
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1975-04-23
Filing date: 1976-04-22
Publication date: 1977-12-01
Also published as: GB1510042A; JPS51127041A; US4092350A; DE2617592A1; FR2308358A1; JPS5642575B2; FR2308358B1; DE2617592C3

Description

worin R' ein Wasserstoffatom und R- eine Hydroxygruppe ist oder R¹ zusammen mit R² eine Oxogruppe darstellt, R³ eine Methyl- oder Äthylgruppe und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe bedeuten, und deren nichttoxische Salze.

2. 2-[4-(2-Äthyl-3-hydroxybutyl)-phenyl]-propionsäure und deren nichttoxische Salze.

3. Verfahren zur Herstellung der 2-[4-(3-Oxo- oder -Hydroxyalkyl)-phenyl]-propionsäuren oder deren nichttoxische Salze gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da!3 man einen Aldehyd der allgemeinen Formel

R³ R⁴

R²—C-CH-CH₂
R¹

CH₃
CH-CHO

Gegenstand der Erfindung üind neue 2-[4-(3-Oxo- oder -Hydroxyalkyl)-phenyl]-alkansäuren und deren nichttoxische Salze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß den Patentansprüchen.

Diese Verbindungen sind zur Behandlung von Entzündungs- und Schmerzsymptomen bei Säugetieren sowie bei Menschen wertvoll.

Ein Ziel der Erfindung ist es, neue Verbindungen zu schaffen, die als Arzneimittel für die Behandlung von Rheumatismusentzündungen und -schmerzen wertvoll sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel

R³ R⁴ CH₃

R²— C- CH- CH₂-/ÖV-CH- COOH

I —'

(I)

worin R¹ ein Wasserstoffatom und R² eine Hydroxyist oder R¹ zusammen mit R² eine Oxogruppe

worin R¹, R², R³ und R⁴ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oxidiert und gegebenenfalls in ein nichttoxisches Salz überführt.

4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als aktiven Bestandteil, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.

darstellt, R³ eine Methyl- oder Äthylgruppe und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe bedeuten, und deren nichttoxische Salze weisen wertvolle antiinflammatorische Eigenschäften sowohl bei der akuten Inflammation bzw. Entzündung und subakuten Inflammation einschließlich derjenigen bei rheumatischen Leiden auf und besitzen auch eine analgetische Aktivität.

Darüber hinaus weisen sie im allgemeinen einen in größeren Sicherheitsgrad bei der antiinflammatorischen therapeutischen Verwendung, verglichen mit Ibuprofen*), auf und besitzen kaum bzw. keine anderen unerwünschten pharmakologischen Aktivitäten, die zu unerwünschten Nebenwirkungen Anlaß geben könnten.

·) 2-(p-lsobutylphenyl)-propionsäure.

Die folgenden Verbindungen stellen typische Beispiele für aktive Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I dar:

2-[4-(3-Oxobutyl)phenyl]propionsäure, 2-[4-(3-Hydroxybutyl)phenyl]propionsäure, 2-[4-(2-Methyl-3-oxobutyl)phenyl]propionsäure, 2-[4-(2-Methyl-3-hydroxybutyl)phenyl]-propionsäure,

2-[4-(2-Äthyl-3-oxobutyl)phenyl]propionsäure, 2-(4-[2-Äthyl-3-hydroxybutyl)phenyl> propionsäure,

2-[4-(2-Propyl-3-oxobutyl)phenyl]propionsäure, 2-[4-(2-Propyl-3-hydroxybutyl)phenyl]-propionsäure,

2-[4-(2-Methyl-3-oxopentyl)phenyl]propionsäure, 2-[4-(2-Methyl-3-hydroxypentyl)phenyl]-propionsäure,

2-[4-(2-Ä thyl-3-oxopentyl)phenyl]propionsäure, 2-[4-(2-Äthyl-3-hydroxypentyl)phenyl]-propionsäure,

2-[4-(2-Propyl-3-oxopentyl)phenyl]propionsäure, 2-[4-(2-Propyl-3-hydroxypentyl)phenyl]-propionsäure,

2-[4-(2-Butyl-3-oxopentyl)phenyl]propionsäure, 2-[4-(2-Butyl-3-hydroxypentyl)phenyl]-propionsäure.

Bevorzugt ist es, daß R³ eine Methylgruppe in der allgemeinen Formel 1 darstellt. Besonders bevorzugte Verbindungen sind

2-[4-(2-Methyl-3-hydroxybutyl)phenyl]-propionsäure und

2-[4-(2-Äthyl-3-hydroxybutyl)phenyl]-propionsäure.

Obwohl von den Verbindungen der aiigemeinen Formel I verschiedene Stereoisomere existieren, betrifft die Erfindung alle Stereoisomeren.

Die nichttoxischen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind die Salze mit verschiedenen wohl bekannten organischen oder anorganischen Basen, die als pharmazeutisch verträglich verwendet werden können. Beispiele für diese Basen sind insbesondere die Basen der Alkalimetalle, wie Natrium und Kalium, der Erdalkalimetalle, wie Calcium und Magnesium und verschiedene basische Aminosäuren. Die basischen Aminosäuren umfassen D-Lysin, L-Lysin, DL-Lysin, D-Hydroxylysin, L-Hydroxylysin, DL-Hydroxylysin, D-Arginin, L-Arginin, DL-Arginin, D-Ornithin, L-Ornithin und DL-Ornithin.

Der bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoff dienende Typ von Aldehyden (Ha und lib) läßt sich gemäß folgendem Schema herstellen:

CHjCOCl/AlCl., Friedel-Crafts-Reaklion

ClCH₂COOCH₃ZNaOCH.,

ZO 1 /

R¹ R⁴

ι

CH₃COO-CH-CH-CH₂V O

R³ R⁴
CH₃Cf CH-CH-CH₂-< O

Dar7-en-Kondensation

Hydrolyse

CO₁ COCH3

CH₃

R³ R⁴

CH₃COO-CH-CH-CH₁-ZoN-C CHCOOCH,

R' R⁴

CH₃

HO-CH-CH-CH₂-ZON-C CHCOOCH₃

R³ R⁴

CH₃

HO-CH — CH — CH₂-ZOV-C CHCOOH

R³ R⁴ CH₃

HO-CH-CH-CH₂-ZoV-CHCHO (Ha)

CHjCOCl/AlClj

Friedel-Crafts-Reaklion

HOCH₁CH₁OH

ClCH₂COOCH₃/NaOCH₃ Darzen-Kondensation

Hydrolyse

— CO, R³ R⁴

I I

O=C CH-CH₂

R³ R⁴

I I

O=C CH-CH₂

CH₁O R³ R⁴

C CH-CH₂-< O >—C0CH₃

CH₂O

0V-COCH₃

CH, O R³ R⁴

CH₃

\l I ,χ I

C CH-CH₁-^ O)-C CHCOOCH₁

CH₂O

CH₂O R³ R⁴ CH₃

' _c. _CH __ _c η , ^~q\— c c H C O O H

' ^V"^/ \ / CH₂O

R³ R⁴ CH₁

O=-C CIl - CH₂ \ O >-CHCHO (Mb)

J-I vilrol vsi*

Im vorstehender. Reaktionsschema bzw. in den vorstehenden Reaktionsschemata haben R^J und P.⁴ die vorstehend angegebene Bedeutung.

Oxidationsmittel, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel I aus den Aldehyden (Na) oder (lib) geeignet sind, umfassen beispielsweise Wasserstoffperoxid, Kaliumpermanganat, Kaliumdichromat, Natriumdichromat, Salpetersäure, Silberoxid und Sauerstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Silberoxid.

Die Reaktionen werden in verschiedenen Medien ι ο durchgeführt, die im Hinblick auf die Oxidationsmittel und die Aldehyde geeignet sind und die Reaktionstemperatur hängt von den Reaktionsteilnehmern ab. Wenn das Oxidationsmittel Kaliumdichromat oder Natriumdichromat ist, wird der Aldehyd (Ha), worin R² eine i; Hydroxygruppe darstellt, in die Verbindung der Formel 1 überführt, worin R¹ zusammen mit R² eine Oxogruppe darstellen, in dem die Hydroxygruppe oxidiert wird.

Ferner können die gebildeten Verbindungen in üblicher Weise in die entsprechenden nichttoxischen Salze überführt werden.

Empfindliche Tests hinsichtlich der pharmakologischen Aktivitäten der Verbindungen der vorstehenden Formel 1 sind nachstehend angegeben. Aufgrund der Ergebnisse werden die antiinflammatorischen Aktivitäten und die akute Toxizität an Ratten in Tabelle 1 und der Sicherheitsfaktor (die Verhältnisse von LD5u zu ED20, zu EDjo oder zu ED40) für die antiinflammatorischen Aktivitäten an Ratten und die analgetische Aktivität an Mäusen in Tabelle 2 angegeben.

(a) Inhibierung des Carrageenin-induzierten
Pfotenödems

Nach der Methode von CA. Winter et al. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Bd. 111, S. 544 [1962]) wurden eine Stunde nach der oralen Verabreichung der Testverbindungen an männlichen Donryu-Ratten von 140+ 10 g 0,1 ml einer l%igen Carrageeninsuspension in physiologischer Salzlösung subkutan in die Sehnenhaut der rechten Hinterpfote injiziert. Das Volumen der Pfote wurde vor und drei Stunden nach der Carrageenin-injektion gemessen. Der Schwellindex der entzündeten Pfote wurde wie folgt berechnet:

Schwellindex (%)

/durchschnittliches Pfotenvolumen \ 3 Stunden nach der Injektion durchschnittliches Pfoten volumen^
vor der Injektion

(durchschnittliches Volumen der Pfote vor der Injektion)

■- · 100

Die prozentuale Inhibierung wurde wie folgt berechnet:

Inhibierung (%) = ——

(Schwellindex von Verglcichsratten) — (Schwellindex von behandelten Ratten)

(Schwellindex der Vergleichsratten)

\-ΊΙ Li^llClIlVJVillV-ll IMlUVII/ . „..

(b) Inhibierung des intraperitonealen
Farbstoffverlustes

Nach der Methode von B. A. Whittle (Br. J. Pharmac. Chemother., Bd. 22, S. 246 [1964]) wurden eine Stunde nach der oralen Verabreichung der Testverbindungen an männlichen Donryu-Ratten von 160+ 10 g 0,5 ml von 0,5%igem Evans-Blau gelöst in physiologi-

Inhibierung (%)

40 scher Salzlösung intravenös injiziert. Fünf Minuten danach wurden intraperitoneal 0,2 ml 3%ige Essigsäure pro 100 g Körpergewicht injiziert. Der Farbstoff im peritonealen Exudat, der 45 Minuten nach der Essigsäureinjektion entnommen wurde, wurde einer spektrophotometrischen Untersuchung bei 620 πιμ unterworfen. Die prozentuale Inhibierung wurde wie folgt berechnet:

(mittlere optische Dichte von Vergleichsratten) — (mittlere optische Dichte von behandelten Ratten)

(mittlere optische Dichte von Vergleichsratten)

(c) Inhibierung der Granulombildung durch die
Granulomtaschen-Methode

Nach der Methode von A. Robert und J.E. Nezamis (Acta. Endocrinol., Bl. 25, S. 105 [1957]) wurde subkutan am Rücken von männlichen Wistar-Ratten von 180 ± 10 g eine Lufttasche von 25 ml gebildet und es wurde 1 ml von 1% Crotonöl, gelöst in

/mittleres Gewicht des Granuloms \ von Vergleichsratten

5 "j

Inhibierung (%) =

Baumwollöl, in die Tasche injiziert. Anschließend wurden die Verbindungen oral verabreicht. Vom nächsten Tag wurden die Verbindungen oral um 9 Uhr und 16 Uhr 6 Tage lang verabreicht. Am Tag nach dem Tag der letzten Verabreichung wurde die Granulomtasche entfernt und gewogen. Die prozentuale Inhibierung wurde wie folgt berechnet:

mittleres Gewicht des GranulomsN
von behandelten Ratten /

(mittleres Gewicht des Granuloms von Vergleichsratten)

—' · 100 .

Die Verbindungen wurden an männlichen Wistar-Ratten tung erstreckte sich über 7 Tage.

(d)Aku:e Toxizität von 200+1Og

oral verabreicht. Die Beobach

e) Inhibierung der Granulom-Bildung durch die Baumwoll-Pellet-Methode

Nach der Methode von C. Λ. Winter et al. (!■ Pharmac. Exp. Ther., Bd. 141, S. 369 [1963]) wurden in männlichen Donryu-Ratten von 130 ± 10 g zwei sterilisierte Baumwollpellets von jeweils 35 ±1 mg subkutan aseptisch im Lateralabdomen eingebettet. Anschließend wurden die Verbindungen oral verabreicht. Vom

nächsten Tag an wurden die Verbindungen oral um 9 Uhr und 16 Uhr während 3 Tagen verabreicht. Am Tag nach der letzten Verabreichung wurden die Pellets

/mittleres Gewicht des Granuloms

Inhibierung (%) = —

von Vergleichsratten

entfernt, getrocknet und gewogen, um d is Gewicht des um die Pellets gebildeten Granuloms zu bestimmen. Die prozentuale Inhibierung wurde wie folgt berechnet:

mittleres Gewicht des GninulomsA von behandelten Ratten /

(mittleres Gewicht des Granuloms von Vergleichsratten)

KK).

(f) Analgetische Aktivität durch die Acetylcholininduzierte Krümmethode an der Maus

Nach der Methode von S. S. Adams (Arch. Int. Pharmacodyn., Bd. 178, S. 115 [1969]) wurde an männlichen SLC-IRC-Mäusen von 20±1g ein Sich-Krümmen durch intraperitoneale Injektion von 0,1 ml

/mittlere Frequenz des Ansprechens

pro 10 g Körpergewicht von 7,5 mg pro kg Acetylcholin, gelöst in physiologischer Salzlösung, hervorgerufen. Die Testverbindungen wurden oral 60 Minuten vor der Acetylcholininjektion verabreicht, wonach die Frequenz des Ansprechens bzw. des Sich-Krümmens für jedes Tier während 8 Minuten gezählt wurde. Die prozentuale Inhibierung wurde wie folgt berechnet:

Inhibierung (%) -- -—-

Bemerkung:

Verbindung A:

2-[4-(2-Methyl-3oxobutyl)pheny!]propionsäurc,

mittlere Frequenz des Ansprechens\

der Vergleichsmaus ~ der behandelten Maus )

(mittlere F'requenz des Ansprechens der Vergleichsmausj

KK).

Verbindung C.

2-[4-(2-Äthyl-3-oxobutyl)phenyl]propionsäure,

Verbindung B:

2-[4-(2-Methyl-3-hydroxybutyl)-pheny!]-propionsäure,

Tabelle 1

Antiinflammatorischc Aktivitäten und akute Toxizität an Ratten

Verbindung D:

2-[4-(2-Äthyl-3-hydroxybuiyl)phenyl]-propionsäure.

Verbindung

r.ffekt auf di(	: akute Inflammation	Inhibierunu des intraperitonealen Farbstoffverlustcs	Inhi bicrung	FifTckt auf die subakutc Inflammation	Akute Toxizität	gestorben
Inhibicrung ι Carragcenin- induzierten I'fotenöderns	les	Dosis		Inhibierung des Granulombildung durch die Granulom- taschen-Methode		behandelt
Dosis	Inhi- hierunf.'	i mg/kg)	30,6	Dosis Inhi bierung	Dosis	1/8
(mg/kg)		2	35,3	img/kg) (%)	(mg/kg)	1/8
3	31,7	2	28,2	8 22,3	250	2/8
3	34,0	0,5	34,4	6 24,2	250	3/8
2	35,2	0.5	17,8	1 22,7	125	3/8
2	38,1	10	1 23,5	125
IO	31,2	50 21,1	625

Verbindung A
Verbindung B
Verbindung C
Verbindung I)

Ibuprofen
(Vergleich)

Tabelle 2

Sicherheitsfaktor (Verhältnis von Ll)-,,, zu KD₇,_h zu KD_V, oder zu ED₄₀) für die antiinflammatorischen Aktivitäten

an Ratten und die analgetische Aktivität an der Maus

Verbindung	Fifckt auf die akute	Inhibierunu rlc%	f-ffekt auf die .subakute	Inhibicrung der	Akute	Analgetische
	Inflammation	intraperitfiricalcn	inflammation	f iranulom-	Toxi/.ität	Aktivität
		tarbstoff-		bilrJung durch		'Jurch die
	I η h ι b ic r u Γι κ des	verlustc:	Inhibisrung der	die Baumwfjll-		Acitylcholin
	Carrageenin-		firanulom-	pcllet-Methode		Methode
	imlu/tertcn	f'.D/, ID-/,	bildung durch	f-I)„, I.U.v,
	F'fotcnödc.rris		die firanulfim-
		0,JI 425,8	Uichen-Vfitbode	0,33 4WJ,0
	F D</, IDy,	17 40,3	(-.D,r, I. D ·.,,	22 31,1	I- D _Vl	F-. D ν
	frn^/kfc) FDv,	frr.tr/kw f:IU	img/kg)	img/ki'i
Verbindung I>	2Λ W·	0,73 lW)>,	132	2.7
IbuDrofen	16 4λ«	42 16,3	685	4,7

ί Vergleich)

vr/i '-

Aus den Tabellen 1 und 2 folgt, daß die neuen erfindungsgemäßen 2-[4-(3-Oxo- oder -hydroxyalkyl)phenyl]alkansäuren der allgemeinen Formel I ausgezeichnete antiinflammatorische und analgetische Aktivitäten, verglichen mit Ibuprofen aufweisen. Insbesondere ist der Effekt auf die subakute Inflammation ganz ausgezeichnet und der Sicherheitsfaktor (das Verhältnis von LD₅O zu ED₂o), der den Sicherheitsgrad wiedergibt, ist etwa zehnmal höher als der von Ibuprofen. Deshalb sind die Verbindungen der Formel I und ihre nichttoxischen Salze als Arzneimittel für die Behandlung von Inflammatiorien und Schmerzen einschließlich derjenigen von Rheumatismus sehr wertvoll.

Die neuen erfindungsgemäßen 2-[4-(3-Oxo- oder -hydroxyalkyl)phenyl]alkansäuren der Formel I und ihre nichttoxischen Salze können in üblicher Weise in Verabreichungsformen formuliert werden, um sowohl oral als auch parenteral verabreicht zu werden, wie als Kapseln, Pulver, Granulate,Tabletten, Pillen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Injektionen und Supositorien.

Die Dosis des zu verabreichenden aktiven Bestandteils variiert mit dem Aktivitätsgrad der verwendeten Verbindung. Im allgemeinen werden Säugetieren Mengen von I bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, um eine wirksame Erleichterung bzw. Bekämpfung der Entzündung und des Schmerzes zu erzielen. Es ist daher vorteilhaft, daß solche Verabreichungsformen den aktiven Bestandteil in Mengen von bis 200 mg pro Einheit enthalten.

Insbesondere kann die Formulierung wie folgt erfolgen:

(a) Bei festen Verabreichungsformen, wie Kapseln, Pulver, Granulate, Pillen und Tabletten wird die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Sucrose, Lactose und Stärke vermischt. Die Verabreichungsformen wie Granulate, Pillen und Tabletten können auch andere Substanzen außer dem inerten Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise Bindemittel, wie eine Stärkelösung, Gelatinelösung, Methylcellulose und mikrokristalline Cellulose und Zerkleinerungsmittcl (Disintegrants) wie Stärke, Agar, Calciumcelluloseglykolat. Im Falle der Tabletten kann die Verabreichungsform auch Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum enthalten und kann zusätzlich gegebenenfalls mit enterischen Überzügen hergestellt werden.

(b) Bei den flüssigen Verabreichungsformen, wie Suspensionen, Emulsionen und Sirupe, wird die aktive Verbindung mit flüssigen Vehikeln, wie Wasser, vermischt. Solche Verabreichungsformen können auch zusätzliche Substanzen, wie Suspendierungsmittel, Emulgatoren oder Verdickungsmittel, beispielsweise Carboxymethylcellulose, mikrokristalline Cellulose oder Traganth enthalten. Ferner können die Verabreichungsformen zusätzlich beispielsweise Süßstoffe und aromatische Substanzen enthalten.

(c) Bei den wäßrigen oder nichtwäßrigen Injektionen wird die aktive Verbindung mit Wasser zur Injektion oder mit nichtwäßrigen injizierbaren flüssigen Vehikeln, beispielsweise Pflanzenfett bzw. -öl, wie Olivenöl, Sesamöl und Sojabohnenöl, und organische Lösungsmittel, wie Propylcnglykol, Äthanol, Glycerin und Polyäthylenglykol vermischt. Solche Verabreichungsformen können auch gegebenenfalls zusätzliche Substanzen enthalten,

wie beispielsweise Stabilisatoren, löslichmachende Mittel, Suspensionsmittel, Emulgatoren, Puffermittel und Konservierungsmittel. Sie können auch in Form von sterilen, festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden können.

(d) Bei den Supositorien wird die aktive Verbindung mit allgemein bekannten Grundstoffen, wie Kakaobutter, Laurinbutter, Glycerogelatine, Polyäthylenglykol vermischt. Gegebenenfalls können solche Verabreichungsformen auch zusätzliche Substanzen, beispielsweise oberflächenaktive Mittel und Konservierungsmittel enthalten.
Typische Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen werden nachstehend angegeben, ohne daß dadurch jedoch die Erfindung beschränkt wird.

I.Tabletten

2-[4-(2-Methyl-3-hydroxybutyl)-

phenyljpropionsäure 25,0 mg

Lactose 56,0 mg

Stärke 37,5 mg

Mikrokristalline Cellulose 30,0 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg

2. Tabletten

2-[4-(2-Äthyl-3-hydroxybulyl)-phenyljpropionsäure
Granulierte Lactose
Calciumcelluloseglykolat
Magnesiumstearat

1 50,0 mg/
Tablette

25,0 mg
b9,0 mg
5,0 mg
1,0 mg

100,0 mg/
Tablette

Diese Tabletten wurden mit Hilfe der üblichen Granulierung unter Verwendung wäßriger oder nichtwäßriger flüssiger Vehikel mit verschiedenen Bindemitteln oder durch trockene Granulierung formuliert.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I

Beispiel 1

Herstellung von 2-[4-(2-Methyl-3-hydroxybutyl)-phenyljpropionsäure

(1) In eine Mischung aus 50 ml Acetylchlorid, 90 g Aluminiumchlorid und 200 ml Methylenchlorid wurden innerhalb 30 Minuten unter Rühren und bei unterhalb 35"C 61,8 g (2-Methyl-3-acetoxybutyl)benzol eingetropft.

Nachdem die Reaktionsmischung 4 Stunden bei 25"C gerührt wurde, wurde sie in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Anschließend wurde das Mcthylenchloridextrakt mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen und das Lösungsmiltel wurde im Vakuum verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde durch Vakuumdestillation fraktioniert, wobei 60 g 4-(2-Methyl-3-acetoxybutyl)phenylmethylkcton in einer Ausbeute von 80% erhalten wurden.

Kp.0,15mmHg/113bis117°
IR (in Substanz) cm ^!: ν₍-_₍₎

1670 (aromatisches

Keton)

1720 (Ester)

20

30

(2) In eine Mischung aus 24,8g~4-(2-Methyl-3-acetoxybutyl)-phenylmethylketon, 21 g Methylchloracetat und 80 ml Hexan wurden unter Rühren in einem Stickstoffstrom bei -5 bis O⁰C innerhalb einer Stunde 12 g Natriummethylat gefügt. Nachdem anschließend die Reaktionstemperatur eine Stunde auf 25°C erhöht wurde, wurde die Mischung 3 Stunden bei 35 bis 40⁰C gerührt.

Anschließend wurde die gebildete Mischung in Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Das Diäthylätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann im Vakuum verdampft, wobei 28,5 g einer Mischung erhalten wurden, bestehend aus

Methyl-3-[4-(2-methyl-3-acetoxybutyl)pheny!]-2,3-epoxybutanoat und Methyl-3-[4-(2-methyl-3-hydroxybutyl)phenyl]-2,3-epoxybutanoat.

IR(rein)cm ': v_c-o 1740 (Ester)
vc-o 3550 (-OH)

(3) 3,5 g Natrium wurden in 60 ml Methanol gelöst und zu dieser Lösung wurde die vorstehend erhaltene Mischung von 28,5 g gefügt. Die gebildete Mischung wurde auf 10°C gekühlt, wonach 3,5 ml Wasser zugegeben wurde und über Nacht bei 25°C stehengelassen wurde.

Nach Entfernung des Methanols durch Verdampfen im Vakuum wurde der Rückstand mit Diäthyläther gewaschen und in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann nach und nach unter Kohlendioxidentwicklung erhitzt und dann 1,5 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt.

Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Diäthyläther extrahiert. Das Diäthylätherextrakt wurde mit einer verdünnten wäßrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen und getrocknet, und im Vakuum verdampft, wobei ein Rohprodukt aus 18 g 2-[4-(2-Methyl-3-hydroxybutyl)phenyl]propionaldehyd erhalten wurde. Ausbeute 82% (berechnet aus dem 4-(2-Methyl-3-acetoxybutyl)phenylmethylketon). ao

Anschließend wurde das vorstehend erhaltene Produkt durch Säulenchromatographie auf Siliciumdioxidgel gereinigt, wobei 14,5 g eines reinen Produktes erhalten wurden.

IR(rein) cm-¹: v_c=o 1710 (Aldehyd) ^r>

vo-n 3420 (-OH)
MS m/e:220(M +), 173[M ⁺ -(CHO + H₂O)].

(4) Zu 200 ml einer Äthanollösung, enthaltend 2,2 g 2-[4-(2-Methyl-3-hydroxybutyl)phenyl]propionaldchyd w wurden 20 ml einer wäßrigen Lösung, enthaltend 5 g AgNO] gefügt und anschließend wurden nach und nach unter Rühren 55 ml einer ln-Natriumhydroxidlösiing zugegeben.

Nachdem die Mischung 6 Stunden gerührt wurde, >"> wurde sie filtriert. Anschließend wurde das Filtrat durch Verdampfen im Vakuum konzentriert und mit Diäthyläther gewaschen. Anschließend wurde das erhaltene Material durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert, wi Das Diäthylätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum verdampft, wobei 1,9 g des Rohproduktes 2-[4-(2-Methyl-3-hydroxybutyl)phenyljpropionsäure, Ausbeute 80%, erhalten wurden.

Das Produkt wurde aus einem gemischten Lösungs- n^r> nittel aus Diäthyläther und n-Hcxan umkristallisierl, um •eine Kristalle zu erhalten.

-.85-88"C

^J>

Elementaranalyse fürC|.tH>uOj:

Ber.: C 71,16%, H 8,53%;
gef.: C 71,40%, H 8,60%.

IR(KBr) cm

': ·)'(--,a 1700 (-COOH)
vo-.ii 3450 (-OH)

Beispiel 2

Herstellung der 2-[4-(2-Methyl-3-oxobutyl)-phenyljpropionsäure

(1) Unter Verwendung von (2-Methy!-3-oxobu· tyljbenzol wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1 -(I ] vorgegangen, um das 4-(2-Methyl-3-oxobutyl)phenyl- ^ri methylketon zu erhalten.

Kp.0,15mmHg/107bislll°C
IR(rein)cm-': Vc=,ο 1670 (aromatisches Keton)
vc-o 1700 (aliphatisches Keton)

(2) 40,8 4-(2-Methyl-3-oxobutyl)phenylmethylketon, 20 g Äthylenglykol und 20 mg p-Toluolsulfonsäure wurden vermischt und über Nacht bei 25°C gerührt. Anschließend wurde das gebildete Reaktionswasser durch Verdampfen im Vakuum entfernt, während die Temperatur 3 Stunden bei 50°C gehalten wurde.

Nachdem die Reaktionsmischung mit einer verdünnten wäßrigen Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht wurde, wurde mit Diäthyläther extrahiert. Das Diäthylätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und durch Verdampfen im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Die erhaltene Flüssigkeit wurde durch Vakuumdestillation fraktioniert, wobei 30 g 4-(2-Methyl-3-äthylendioxybutyl)phenylmethylketon in einer Ausbeute von 60% erhalten wurden.

IR(rein)cm-

1670 (aromatisches Keton)

(3) Zu einer Mischung aus 24,8 g 4-(2-Methyl-3-äthylendioxybutyl)phenylmethylketon, 21 g Methylchloracetat und 80 ml η-Hexan wurden unter Rühren in einem Stickstoffstrom bei —5 bis O⁰C innerhalb einer Stunde 12 g Natriummethylat gefügt. Nachdem die Reaktionstemperatur anschließend eine Stunde auf 25°C erhöht wurde, wurde die Mischung 3 Stunden bei 35 bis 40^DC gerührt.

Die erhaltene Mischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Das Diäthylätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann im Vakuum verdampft, um 30 g 3-[4-(2-Methyl-3-äthylendioxybutyl)phenyl]-2,3-epoxybutanoat-Rohpro- dukt in einer Ausbeute von 98% zu erhalten.

IR(rein)cm-': Vco 1740 Ester)

(4) 3 g Natrium wurden in 60 ml Methanol gelöst und zu dieser Lösung wurden die vorstehend erhaltenen 30 g Methyl-3-[4-(2-methyl-3-äthylcndioxybutyl)phenyl]-2,3-epoxybutanoat gefügt. Die erhaltene Mischung wurde auf IO°C gekühli, wonach 3 ml Wasser zugegeben wurden und dann über Nach! bei 25"C stehengelassen wurde.

Nach der Entfernung des Methanols durch Verdampfen im Vakuum wurde der Rückstand mit Diälhyläthur gewaschen und dann in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäurc angesäuert und dann nach und nach unter Kohlendioxidentwicklung erhitzt und weiter 1,5 Siumden unter Riickflußbcdingungen erhitzt.

Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Diäthyläther extrahiert. Das Diäthyläthercxlrakl

*r> ä M

wurde mil einer verdünnten wäßrigen Nalriumearbonatlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum verdampft, wobei 16,3 g eines 2-[4-(2-Methyl-3-oxobutyl)phcnyl]propionaldehyd-Rohproduktes erhalten wurden; Ausbeute 75% (berechnet aus 4-(2-Methyl-3-äthylcndioxybutyl)phenylmethylkcton. Anschließend wurde das vorstehend erhaltene Produkt durch Säulcnchronuitographie (Siliciumdioxydgel) gereinigt, um 9 g des Rohproduktes zu erhalten.

IR(rein)cm-': v₍ „o 1710

MSm/e: 218(M+), 189 (M '-CHO)

(5) Zu 200 ml einer Äthanollösung, enthaltend 2,2 g 2-[4-(2-Methyl-3-oxobutyl)phenyl]propionaldehyd wurden 20 ml einer wäßrigen Lösung, enthaltend 5 g AgNCb, zugegeben und ferner wurden nach und nach 55 ml 1 η-Natronlauge unter Rühren zugegeben.

Nachdem die Mischung 6 Stunden gerührt wurde, wurde sie filtriert. Das Filtrat wurde anschließend durch Verdampfen im Vakuum konzentriert und mit Diäthyläther gewaschen. Anschließend wurde das erhaltene Material durch Zugabe von verdünnter Chlorwasscrstoffsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Das Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum verdampft, um 1,9 g

2-[4-(2-Methyl-3-oxobutyl)phenyl]propionsäure-Rohprodukt in einer Ausbeute von 80% zu erhalten.

Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (Siliciumdioxidgel) gereinigt, wobei 1,4 g eines reinen Öls erhalten wurden.

IR(rcin)cm ': ·>ν..₍, 1690 (-COOH,; CO) Beispiel 3

Herstellung der 2-[4-(2-Äthy!-3-hydroxybutyl)-phenyljpropionsäure

(1) Unter Verwendung von (2-Äthyl-3-acctoxybutyl)benzol wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1-(!) vorgegangen, um 4-(2-Äthyl-3-acetoxybutyl)phenylmethylketon zu erhalten.

Kp. 0,15 mm hg /118 bis 123° C
IR(rein)cm-': vc-o 1670 (aromatisches Keton) n-.o 1720 (Ester)

(2) Unter Verwendung des vorstehend erhaltenen 4-(2-Äthyl-3-acetoxybulyl)phenylmethylketons wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1-(2) und (3) vorgegangen, um 2-[4-(2-Äthyl-3-hydroxybutyl)phenyljpropionaldehyd zu erhalten.

IR(rein)cm-': i>_{( =()} 1710 (Aldehyd)

■;>„_,, 3420 (-OH) MSm/e: 234(M-"), 187 [M' -(CHO + H₂O)]

(3) In 200 ml einer Äthanollösung, enthaltend 2,3 g 2-[4-(2-Äthyl-3-hydrc.;<ybutyl)phenyl]p!Opionaldchyd

wurden 20 ml einer wäßrigen Lösung, enthaltend 5 g AgNOi, eingebracht und ferner wurden 55 ml einer I n-Natriumhydroxidlösung nach und nach unter Rühren zugegeben.

Nachdem die Mischung 6 Stunden gerührt wurde, wurde sie filtriert, Anschließend wurde das Filtrat durch Verdampfen im Vakuum konzentriert und mit Diälhylälhcr gewaschen. Anschließend wurde das erhaltene Material durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsätirc angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Diiithylätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und im Vakuum verdampft, wobei 2 j

2-[4-(2-Äthyl-3-hydroxybutyl)phenyl]propionsätirc-Rohprodukl in einer Ausbeute von 80% erhaltet wurden.

Das Produkt wurde aus einem gemischten Lösiings mittel aus Diäthyläther und n-Hcxan umkrislallisicrt. im reine Kristalle zu erhalten.

F. 100 bis 103⁰C

H) Elementaranalyse für Cr₁H₂₂Oi:

Ber.: C 71,97%, H 8,86%;
gef.: C 71,79%, H 8,89%.

IR(KBr)Cm

-O 170O (-COOH) -H 3450 (-OH)

Beispiel 4

Herstellung der 2-[4-(2-Äihyl-3-oxobulyl)-phenyl]propionsäure

(1) Unter Verwendung von (2-Äthyl-3-oxobutyl)ben zol wurde in derselben Weise wie in Beispiel I-(I vorgegangen, um 4-(2-Äthyl-3-oxobutyl)phenylmethyl keton zu erhalten.

Kp. 11lbisll6°C/0,l5mmHg
IR(rcin)cm ': v₍ »o 1670 (aromatisches Keton) vc-o 1700 (aliphatischcs Keton)

(2) Unter Verwendung des vorstehend erhaltend 4-(2-Äthyl-3-oxobutyl)phenylmcthylkctons wurde ii derselben Weise wie in Beispiel 2-(2) vorgegangen, im 4-(2-Äthyl-3-äthylendioxybutyl)phenylmcthylketon zi erhalten.

F. 115bis123°C/0,1 mm Hg

IR(rein)cm-': v_t „_u 1670 (aromatisches Keton)

(3) Unter Verwendung des vorstehend erhallend 4-(2-Äthyl-3-äthylendioxybutyl)phenylmethylkctons

wurde in derselben Weise wie in Beispiel 2-(3) und (4 vorgegangen, um 2-[4-(2-Äthyl-3-oxobutyl)phenyl]pro pionaldehyd zu erhalten.

:m-': Vc = O 1710
MSm/e: 232(M ⁺ ),203

(4) In 200 ml einer Äthanollösung, enthaltend 2,3 j 2-[4-(2-ÄthyI-3-oxobutyl)phenyl]propionaldehyd, wur den 20 ml einer wäßrigen Lösung, enthaltend 5 \ AgNO₃, eingebracht und ferner wurden unter Rührei nach und nach 55 ml einer In-Natriumhydroxidlösuni zugegeben.

Nachdem die Mischung 6 Stunden gerührt wurde wurde sie filtriert. Anschließend wurde das Filtrat durcl Verdampfen im Vakuum konzentriert und mit Diäthyl äther gewaschen. Anschließend wurde das erhalten* Material durch Zugabe von verdünnter Chlorwasser stoffsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahieri Das Diäthyläthercxtrakt wurde mit Wasser gewaschei und getrocknet und im Vakuum verdampft, wobei 2 j

h« 2-[4-(2-Äthyl-3-oxobutyl)phenyl]propionsäurc-Rohpro dukl in einer Ausbeute von 80% erhalten wurden.

Anschließend wurde das Produkt durch Säulcnchro matographic (Siliciumdioxidgel) gereinigt, um 1,61 eines reinen Öls zu erhalten.

IR(rein)cm ': vc-o 1690 (-COOlI,; CO).

Claims

Patentansprüche:

1. 2-[4-(3-Oxo- oder -Hvdroxy-alkyl)-phenyl]-propionsäuren der allgemeinen Formel

R^J R⁴

CH₃

R²— C — CH- CH,-< O V-CH-COOH