DE2654665B2

DE2654665B2 - 1-Aryl-2-(1-imidazolyl)-alkylsulfide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Antimycotica

Info

Publication number: DE2654665B2
Application number: DE2654665A
Authority: DE
Inventors: David Alexander Dr. Canterbury Cox; Geoffrey Edward Dr. Sandwich Gymer; Shroot Dr. Braham Cachan Kent
Original assignee: Pfizer Corp SRL
Current assignee: Pfizer Corp SRL
Priority date: 1975-12-04
Filing date: 1976-12-02
Publication date: 1981-05-07
Also published as: YU40157B; BG28261A3; LU76326A1; JPS5277062A; AU1968876A; NL7613425A; GR61774B; ZA766280B; DD127186A5; NL165463C; IE44105B1; DE2654665C3; RO72349A; DK545076A; HU177882B; ES453867A1; IE44105L; NO145791B; BE849012A; CS195744B2

Description

N N-CH₂-CH-S-Y

Ar

N N-CH₂-CH-X

Ar

10

worin bedeuten:

Ar einen Phenyl-, 2,4-Dichlorphenyl- oder Chlor-

thienylrest und
Y einen gegebenenfalls durch Amino und/oder Chlor oder Brom substituierten 2-Pyridylrest,

sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hiervon.

2. 1 -[2,4-Dichlor-j9-(5-aminopyridyl-2-thio)-phenäthylj-imidazol.

3. 1 -[2,4-Dichlor-/i-(5-amino-3-chlorpyridyl-2-thio)-phenäthyl]-imidazol.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II

worin Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom ist,

mit einem Thiol der allgemeinen Formel III

Y-SH

N N-CH₂-CH-X

V I

Ar

(H)

mit einem Thiol der allgemeinen Formel III

Y-SH

worin Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise umgesetzt wird.

5. Antimycoticum, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem für den örtlichen Auftrag geeigneten Verdünnungsmittel oder Träger.

Die Erfindung betrifft l-Aryl-2-(l-imidazolyl)-alkylsulfide der allgemeinen Formel I

N N-CH₂—CH-S — Y

\/ ι

Ar

worin bedeuten:

Ar einen Fhenyl-, 2,4-Dichlorphenyl- oder Chlorthie-

nylrest und
Y einen gegebenenfalls durch Amino und/oder Chlor oder Brom substituierten 2-Pyridylrest,

sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hiervon.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine Antipilzaktivität, so daß sie in Antimycotica verwendet werden können.

" worin Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise umgesetzt wird.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem wäßrigen, organischen Lösungsmittel, vorzugsweise wäßrigem Dimethylformamid, in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, z. B. Natriumcarbonat oder -bicarbonat oder einer organischen Base wie Triäthylamin, durchgeführt Das Thiol liegt üblicherweise in einem geringen

Oberschuß vor. Die Reaktion kann bei einer Temperatur, welche zwischen Zimmertemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels variiert, durchgeführt werden, und sie kann 1 bis 48 Stunden in Abhängigkeit von der besonderen Art der Reaktionsteilnehmer und der angewandten Temperatur erfordern. Es wurde gefunden, daß die Reaktion im allgemeinen innerhalb von 3 bis 4 Stunden bei 100° C im wesentlichen abgeschlossen ist, oder daß sie bei Zimmertemperatur bis zu 48 Stunden andauern kann.

Das Produkt kann geeigneterweise aus dem rohen Reaktionsgemisch durch Eingießen in Wasser und Extrahieren des Gemisches mit einem mit Wasser nicht (III) mischbaren, organischen Lösungsmittel für das Produkt,

z. B. Diäthyläther, extrahiert werden, wobei ein anschließendes Entfernen des organischen Lösungsmittels das Produkt häufig in Form eines Öles oder eines Harzes oder gummiartigen Stoffes liefert Alternativ kann das rohe Reaktionsgemisch einfach eingedampft werden und das Produkt mit einem organischen

Lösungsmittel z. B. Äthylacetat oder Äther, extrahiert werden. In jedem Fall kann das Rohprodukt gegebenenfalls entweder in Form der freien Base oder durch Umwandlung in ein Säureadditionssalz gereinigt werden. Beispielsweise kann es mit einer Lösung von

Chlorwasserstoff in Äther zur Gewinnung des Hydrochloridsalzes oder mit einer Lösung von Oxalsäure in Äther zur Gewinnung des Oxalatsalzes behandelt werden. Das feste Produkt kann dann gegebenenfalls (1) nach konventionellen Arbeitsweisen, z. B. durch Umkri-

stallisation, gereinigt werden. Das Oxalatsalz kann in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz beispielsweise mit Hilfe einer konventionellen Ionenaustauschertechnik umgewandelt werden.
Die Halogenide der allgemeinen Formel (II) sind

bo bekannte Verbindungen, die in der US-Patentschrift 36 79 697 beschrieben sind. Die Thiole der allgemeinen Formel (III) sind im allgemeinen bekannte Verbindungen oder sie können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

b5 Es ist des weiteren möglich, in an sich bekannter Weise durch Umwandlung eines Substituenten an der Gruppe Y einen Aminorest einzuführen, beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden nitrosubstituier-

ten Verbindung, z.B. mittels Eisen(II)-sulfat und Ammoniak.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen in den optisch aktiven, isomeren D- und L-Formen vor, und die Erfindung betrifft sowohl diese Formen wie auch die racemischen Gemische. Die racemischen Produkte können nach an sich bekannten Arbeitsweisen gespalten werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation eines mit einer optisch aktiven Säure gebildeten Additionssalzes.

Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, die aus nicht-toxische Säureadditionssalze bildenden und pharmazeutisch annehmbare Anionen enthaltenden Säuren gebildet wurden, z. B. die Hydrochloride Hydrobromid-, Hydrojodid-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder Hydrogenphosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Nitrat-, Lactat-, Tartrat-, Zitrat-, Gluconat-, Saccharat- und p-ToluolsuIfonatsalze.

Die Bestimmung der Antipilzaktivität der Verbindungen in vitro wurde durch Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (mic) der Testverbindungen in einem geeigneten Medium bestimmt, bei welchem das Wachstum von bestimmten Mikroorganismen nicht mehr auftritt.

Bei der Durchführung wurden eine Reihe von Agarplatten, wovon jede die Testverbindung in einer besonderen Konzentration enthielt, mit einer Standardkultur von Candida albicans beimpft, und jede Platte wurde dann 24 Stunden bei 37° C inkubiert Die Platten wurden dann auf Anwesenheit oder Fehlen des Wachstums des Pilzes untersucht, und die entsprechenden mic-Werte wurden festgestellt Andere bei solchen Untersuchungen verwendete Mikroorganismen umfaßten:

Cryptococcus neoformans,
Aspergillus fumigatus,
Trichophyton rubrum,
Epidermophyton floecosum,
Blastomyces dermatitidis und
Torulopsis glabrata.

Die Verbindungen wurden ebenfalls in vivo bei einer Reihe von Dosiswerten durch intraperitoneale und intravenöse Injektion oder durch orale Applikation bei Mäusen, die mit einem Stamm von Candida albicans geimpft waren, durchgeführt. Die Aktivität basierte auf dem Überleben einer behandelten Gruppe von Mäusen nach dem Tod einer nicht-behandelten Gruppe von Mäusen im Anschluß an eine 48stündige Beobachtung. Der Dosiswert, bei welcher die Verbindung einen 50%igen Schutz gegenüber der tödlichen Wirkung der Infektion liefert, wurde bestimmt.

Für die Anwendung beim Menschen können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Antipilzaktivität alleine appliziert werden, jedoch werden sie im allgemeinen in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger gegeben, der im Hinblick auf den beabsichtigten Applikationsweg und entsprechend der üblichen, pharmazeutischen Praxis ausgewählt wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten, welche Träger oder Verdünnungsmittel wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln entweder alleine oder in Mischung mit Verdünnungsmitteln, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, welche Geschmacksstoffe oder !Farbstoffe enthalten, gegeben werden. Sie können parenteral injiziert werden, z. B. intravenös, intramuskulär oder subkutan. Für die parenterale Applikation werden sie am besten in Form einer sterilen, wäßrigen Lösung verwendet, welche andere, gelöste Stoffe enthalten kann, z. B. eine ausreichende Salzmenge oder Glucose zur Herstellung von isotonischen Lösungen.

Für die orale und parenterale Applikation beim Menschen wird angenommen, daß der tägliche Dosiswert der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Antipilzwirkung mit derjenigen von häufig verwendeten Antipilzmitteln vergleichbar ist z.B. von 0,5 bis 50 mg/kg (in unterteilten Dosen) bei der Applikation auf parenteralen Wegen oder von 2 bis 200 mg/kg (in unterteilten Dosen) bei der Applikation auf oralem Weg beträgt So sollten Tabletten oder Kapseln der Verbindungen von 30 mg bis 3 g der aktiven Verbindung für die orale Applikation bis zu viermal täglich enthalten, während die Dosiseinheiten für die parenterale Applikation von 10 mg bis 1 g an aktiver Verbindung enthalten können. In jedem Fall kann der Arzt die tatsächliche Dosis bestimmen, die für einen individuellen Patienten am besten geeignet ist, wobei diese mit dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechen des betreffenden Patienten variieren kann. Die oben angegebenen Dosiswerte sind Beispiele von einem Durchschnittspatienten. Selbstverständlich gibt es einzelne Fälle, bei denen höhere oder niedrigere Dosisbereiche vorteilhafter sind, die ebenfalls im Rahmen der Erfindung liegen.

Alternativ können die Antipilzverbindungeti der allgemeinen Formel (Ϊ) örtlich aufgetragen werden, z. B. in Form einer Creme oder einer Salbe. Beispielsweise können sie in eine aus einer wäßrigen Emulsion von Polyäthylenglykolen oder flüssigem Paraffin bestehende Creme eingegeben werden. Alternativ können sie bei einer Konzentration zwischen 1 und 10% in eine Salbe eingegeben werden, die aus einer Grundlage in Form eines weißen Wachses oder von weißem Weichparaffin besteht, gegebenenfalls zusammen mit Stabilisatoren und Konservierungsstoffen.

Die Erfindung betrifft auch ein Antimycoticum für eine örtlich durchgeführte Applikation, welches eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem für einen örtlichen Auftrag annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.

Die folgenden Beispiele zeigen die Herstellung der neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

Beispiel 1

Eine Lösung von 0,85 g = 8,0 mMol Natriumcarbonat in 10 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 0,82 g=2,6 mMol 1 -(j9-Chlor-2,4-dichlorphenäthyl)-imidazolhydrochlorid in 5 ml Wasser gegeben, und es wurde ausreichend Dimethylformamid zugesetzt, um eine klare Lösung (25 ml) zu erhalten. 0,46 g = 3,l mMol 3-Chlor-2-mercaptopyridin in 5 ml Dimethylformamid wurden hinzugegeben, und das Gemisch wurde 2 Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in 50 ml Wasser aufgenommen und mit 3 χ 50 ml

μ Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 25 ml trockenem Äther aufgenommen, und es wurde eine Lösung von Chlorwasserstoff in Äther hinzugegeben, um das

bs Hydrochloridsalz auszufällen. Dieses wurde durch Filtration gesammelt und aus einem Gemisch aus Methanol und Diisopropyläther umkristallisiert, wobei 0,4 g l-[2,4-Dichlor-ji-(3-chlorpyridyl-2-thio)-phen-

äthyl]-imidazolhydrochlorid in einer Ausbeute von 36% mit F.=225 - 226° C erhalten würden.

Elementaranalyse auf C16H12C.I3N3S · HCl:

Gefunden: C 45,4, H 3,2, N 9,8%;
berechnet: C 45,6, H 3,1, N 10,0%.

Beispiele 2bis7

Die folgenden l-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(l-imdazolyl)-äthylsulfidderivate wurden in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von l-{j3-Chlor-2,4-dichlorphenäthyl)-imidazoI und dem entsprechenden Thiol als Ausgangsmaterialien hergestellt In der folgenden Tabeile I sind die Strukturformeln des 2-Pyridylrestes Y zusammen mit den Schmelzpunkten und den Analysenwerten angegeben. Die Strukturformeln von Verbindungen, für weiche Schmelzpunkte und Analysenwerte nicht vorliegen, wurden durch IR-Spektroskopie und NMR-Spektroskopie (NMR = kernma-ο gnetische Resonanz) bestätigt

Tabelle	I	-CH	ς ν	/
N ' N I 1	-CH₂	I	Cl
I I		ill
		V
		T Cl

Salz

F.

(⁰C)

Analysenwerle
(theoretische Werte in Klammern)

C Il N

N-

CO₂H
CO₂H

freie Base
HCI

3HCl

1¹A Tartrat

HCl

140-145

144

147-149

Glas

49,09
(49,11

44,85
(44,75

45,36
(45,64

bestimmt durch NMR-Spektroskopie und Massenspektroskopic

3,37	9,25
3,43	9,55)
2,91	9,79
2,80	9,79)
3,11	10,11
3,11	9,98)

228-230

39,3
(39,5

40,8
(42,1

3,6

3,3

2,8
2.6

Beispiel 8

0,77 g = 7,0 mMol 2-Mercaptopyridin wurden in einer Lösung von 1,5 g Natriumcarbonat in 70 ml Wasser aufgelöst und zu einer Lösung von 1,5 g = 6,0 mMol l-(/?-Chlorphenäthyl)-imidazolhydrochlorid in 70 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann in 300 ml Wasser eingegossen und mit 4 χ 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das ölige Produkt wurde in trockenem Äther aufgenommen, und es wurde eine gesättigte Lösung von Oxalsäure in Äther hinzugegeben, um das Oxalatsalz in Form eines Harzes «uszufällen, das beim Verreiben mit trockenem Äther fest wurde. Die Umkristallisation aus Methanol und Äther ergab 0,38 g l-[j3-(2-Pyridylthio)-phenäthyl]-imidazoldioxalat in einer Ausbeute von 14% mit F. 128°C.

Elementaranalyse auf Ci₆HiSN₃S · (C₂H₂O₄J₂:

Gefunden: C 54,9, H 4,55, N 9,6%;
berechnet: C 54,8 H 4,3, N 10,1%.

Beispiel 9

Ein Gemisch von 1,5 g = 53 mMol l-(2-Chlor-5-thienyl)-2-(l-imidazolyl)-äthylchlorid, 0,75 g=6,7 mMol 2-Mercaptopyridin und 2 g= 19 mMol Natriumcarbonat in 100 ml trockenem Dimethylformamid wurde 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Eie Lösung wurde filtriert und das organischöe Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt Das zurückbleibende öl wurde in Äthylacetat aufgenommen, filtriert, und es wurde eine gesättigte Lösung von Oxalsäure in Äther nil"l7ll(7Pcrf>nf*n TlQC anciji»fällt<» flvajatcal? t&/fit*f4o siiifv^H

····· — —_o»_e- ——... — — ....V₀V.*...,., vnHlH~w««i«j VTU₁Uw uJIuii Filtration gesammelt, mit Äther gewaschen und aus einem Gemisch aus Aceton, Methanol und Diisopropyläther umkristallisiert, wobei 0,98 g 1 -fj5-(2-Pyridylthio)-5-chlor-2-thieny!-äthyl]-imidazoloxalat in einer Ausbeute von 46% mit F.= 190-191^CC erhalten wurden.

Elementaranalyse auf Ci₆Hi₂ClN₃S · C₂H₂O₄:

Gefunden: C 46,6, H 3,5, N 10,1%;
berechnet: C 46,7, H 3,4, N 10,2%

Beispiel 10

240 g Eisen(II)-sulfat wurden in 600 ml Wasser aufgelöst, und es wurden 1 ml konzentrierte Salzsäure und 22,5 g entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 1 hergestelltem 1 -[2,4-Dichlor-/?-(5-nitropyridyl-2-thio)-phenäthyl]-imidazol dann zu der Lösung hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde kräftig gerührt und auf 90° C erhitzt, und es wurden 100 ml Ammoniak (Dichte 0,88) und anschließend 3 χ 50 ml in Abständen von 2 Minuten Ammoniak (Dichte 0,88) hinzugegeben. Das Gemisch wurde dann 40 Minuten auf 90° C erwärmt.

Das Reaktionsgemisch wurde anschließend abgekühlt, mit Wasser verdünnt, und der eisenhaltige Rückstand wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Äthylacetat extrahiert abgetrennt und die organische Phase wurde getrocknet und mit einer gesättigten Lösung von d-Weinsäure in Methanol behandelt wobei als Niederschlag, der abfiltriert wurde, 1,5 g 1-[2,4-Di-

chlor-/?-(5-aminopyridyl-2-thio)-phenäthyl]-imidazolbis-tartrat als Produkt 1 erhalten wurden. Der Eisenrückstand wurde dann in Äthylacetat gerührt und die Äthylacetatphase wurde dekantiert getrocknet und mit einer Lösung von d-Weinsäure in Methanol zur Ausfällung einer weiteren Produktmenge 2 von 22 g des gewünschten Produktes behandelt. Der Eisenrückstand wurde dann ein weiteres Mal mit Äthylacetat-d-Weinsäure in Methanol behandelt um eine weitere Produktmenge 3 in Form von 3 g des Produktes zu erhalten. Die Produktmengen wurden miteinander vereinigt und zu einem feinen, hygroskopischen Pulver mit F.=75—85° C getrocknet Die Ausbeute betrug 26 g=68%.

Elementaranalyse auf

C₁₆H₁₄N₄SQ₂ - 2 HOOC · (CHOH)₂ · COOH:

Gefunden: C 44,40, H 434, N 8,15%;
berechnet: C 4332, H 3,S4, N 8,42%.

Nach einer ähnlichen Arbeitsweise, wie sie zuvor t>5 beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung einer Lösung von Oxalsäure in Äther anstelle der Lösung von d-Weinsäure in Methanol wurde l-[2,4-Dichlor-/?-(5-

45 aminopyridyl-2-thio)-phenäthyl]-imidazolmonooxalat mit F.= 105-125° C erhalten.

Elementaranalyse 8UfCi₆Hi₄N₄Cl₂S ■ C₂H₂O₄:

Gefunden: C 47,83, H 3,71, N 11,63%;
berechnet: C 47,49, H 3,54, N 12,310/0.

Beispiel 11

Unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 10, jedoch unter Verwendung des entsprechenden 3-Chlor-5-nitropyridylimidazols als Ausgangsmaterial und unter Verwendung von Chlorwasserstoff in Äther anstelle von Weinsäure in Methanol, wurde 1 -[2,4- Dichlor-/?-(3-chlor-5-aminopyridyl-2-thio)-phenäthyl]-imidazol-monohydrochlorid mit F. = 222 - 224°C hergestellt.

Elementaranalyse auf Ci₆HI₃N₄SCI₃ · HCI:

Gefunden: C 44,1, H3Ä N 12,5%;
berechnet: C 44,0, H 3,2, N 12,8%.

Einige der in den Beispielen hergestellten Verbindungen wurden auf Antipilzaktivität nach den zuvor beschriebenen Methoden untersucht. Die mic-Werte in vitro gegenüber Candida albicans Cu sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.

Tabelle Il	mic iig/ml
Beispiel	6,25
1	1,6
2	6,25
3	6,25
4	25
5	6,25
6	25
7	12,5
8	3,1
9	6,25
10	6,25
11	(12,5)25*)
l-[2,4-Dichlor-X2,4-dichlor- benzyloxy)-phenäthyl]-imidazol (DE-OS 19 40 388)

*) Mit der in dieser Versuchsreihe verwendeten Probe von Candida albicans C₆₆ wurde der mic-Wert 25 erhalten, mit anderen Proben teilweise der Wert 12.5.

Weiterhin wurde die aus der DE-OS 19 40 388 bekannte Vergleichsverbindung mit den Verbindungen der Beispiele 10 und 11 auf ihre Wirksamkeit bei insgesamt achtzig Stämmen von Candida untersucht Die geometrischen Mittelwerte der mic-Werte waren wie folgt:

Tabelle ΠΙ

Beispiel

10

Verbindung aus DE-OS 19 40388

Geometrischer 9,4 2,4

Mittelwert

mic (ug/ml)

Weiterhin wurden die Untersuchungen in vivo getestet wobei der PD50-Wert ermittelt wurde, nämlich

ίο

die zum Schutz von 50% einer Gruppe von Mäusen vor dem tötlichen Effekt einer Impfung mit Candida albicans erforderlichen Dosis. Hierbei wurden folgende Werte erhalten:

Die Toxizitätswerte der Verbindungen waren wie folgt:

Tabelle IV	PD₅₀ (mg/kg)	intravenöse Applikation	5	Tabelle V	LD₅₀
Verbindung	orale Applikation	10,8 10,2 17,7		LD₅₀ (mg/kg); intravenös bei Mäusen	61,5 163 172
	11,2 9,9 39,7	!0	Verbindung
Beispiel 10 Beispiel 11 Vergl.-Verbindung aus DE-OS 19 40 388		15	Beispiel 10 Beispiel 11 Vergl.-Verbindung aus DE-OS 19 40 388

Claims

Patentansprüche:

1. l-Aryl-2-(l-imidazolyl)-alkylsulfide der allgemeinen Formel I

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II