DE69612568T2

DE69612568T2 - 17-seitenkette-alknyl- und 20-oxopregna-derivate von vitamin d, ein verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische präparate davon

Info

Publication number: DE69612568T2
Application number: DE69612568T
Authority: DE
Inventors: Henry Hesse; Murdoch Pechet; Katugam Setty
Original assignee: Research Institute for Medicine and Chemistry Inc
Current assignee: Research Institute for Medicine and Chemistry Inc
Priority date: 1995-12-21
Filing date: 1996-12-23
Publication date: 2001-09-06
Anticipated expiration: 2016-12-24
Also published as: ZA9610874B; NO982816D0; JP2000503636A; HUP9903786A2; EP0874815B1; NO982816L; WO1997023453A1; PT874815E; US6372926B2; KR19990076664A; NZ324775A; ES2155948T3; GB9526208D0; DE69612568D1; CA2241011A1; US20020010163A1; GR3036132T3; AU710680B2; CZ194798A3; HUP9903786A3

Description

Die Erfindung betrifft neue 1-Hydroxypregnacalciferolderivate, insbesondere 1-Hydroxypregnacalciferolderivate mit Antiprogesteronaktivität.
Von Vitamin D&sub3; ist seit langem bekannt, dass es im Calciummetabolismus eine Schlüsselrolle spielt. Das Auffinden, dass die Vitamine D in vivo Hydroxylierung eingehen, führte zu der Synthese von zahlreichen Analogen von Vitamin D, deren Bewertung auswies, dass Hydroxylgruppen an der 1α- Stellung und an entweder der 24R- oder 25-Stellung für die Verbindung oder den Metaboliten davon essentiell wären, um eine wesentliche Wirkung auf den Calciummetabolismus auszuüben.
Anschließende Arbeiten zeigten, dass der natürliche Metabolit 1α,25-Dihydroxy-Vitamin-D&sub3; Zell-modulierende Aktivität zeigte, einschließlich Stimulierung von Zellreifung und -differentiation sowie immuflosuppressive Wirkungen und ebenfalls einen immunopotenzierenden Effekt zeigte, der die Erzeugung von bakteriziden Sauerstoffmetaboliten und die chemotaktische Reaktion auf Leukozyten stimuliert.
Das therapeutische Potential von 1α,25-Hydroxy-Vitamin-D&sub3; ist durch dessen starken Effekt auf den Calciummetabolismus auf diesen Gebieten jedoch stark eingeschränkt. Somit führen Dosierungen bei einem ausreichenden Spiegel, um gewünschte Zell-modulierende, immunosuppressive oder immunopotenzierende Wirkung hervorzubringen, in der Regel zu nicht annehmbarer Hypercalcämie. Starkes Interesse wurde deshalb der Synthese von Analogen, die verminderte Wirkungen auf den Calciummetabolismus, jedoch noch gewünschte Effekte auf den Zellmetabolismus zeigen, entgegengebracht, wie beispielsweise in WO 95/16672 zusammengefasst.
DeLuca und Mitarbeiter (Tetrahedron Letters 35(15) (1994), Seiten 2295-2298 und Program Abstracts, 77th Annual Meeting of the Endocrine Society (1995), Abstract Nr. P2-662, Seite 456) haben berichtet, dass sie bei ihren Untersuchungen solcher Vitamin-D-Analogen verschiedene 20-Oxopregnacalciferole getestet haben und diese bezüglich der Wirkung auf den Calciummetabolismus als inaktiv gefunden haben. Angemerkt sei, dass diese Verbindungen einige Strukturmerkmale mit Progesteron gemeinsam haben und in Kenntnis der Entwicklung von Verbindungen, wie RU 486, ein 19-Nor-Steroid mit der Formel
und das starke Antiprogesteron- und Antiglucocorticosteroidaktivitäten zeigt; testeten sie diese Verbindungen auf ihre Fähigkeit, an den Progesteronrezeptor zu binden. Es wurde gefunden, dass 20-Oxopregnacalciferole und zu einem geringeren Ausmaß die 22-Aldehyd- und 22-Hydroxycalciferole an den Progesteronrezeptor binden. Von "vielen anderen" Vitamin-D- Analogen, die getestet wurden, zeigte kein anderes signifikante Bindungsaktivität. Es wird ausdrücklich mitgeteilt, dass 1α-Hydroxy-20-oxopregnacalciferol und dessen entsprechenden 19-Nor-Analoge solche Bindungswirkung nicht aufweisen.
Im Gegensatz zu RU 486 wird von 20-Oxopregnacalciferol nicht berichtet, dass es an den Glucocorticoidrezeptor bindet, sondern es wurde gefunden (Program Abstracts, 76th Annual Meeting of the Endocrine Society (1994), Abstract Nr. 1744, Seite 636), dass es in vitro-Wachstum von menschlichen Brustkrebszellen (T47D) unterdrückt.
Die vorliegende Erfindung basiert auf dem überraschenden Auffinden, dass eine Vielzahl von 1-Hydroxypregnacalciferolen, im vollständigen Gegensatz zu den Erkenntnissen von DeLuca et al., tatsächlich als starke Antagonisten der Progesteronaktivität wirken, wie beispielsweise durch Antifertilitäts- (beispielsweise kontrazeptive) Aktivität, Antiprogesteronassay 63247/014.606 und die Inhibierung des Wachstums von Brustkrebs T47D und MCF-7-Zelllinien bewiesen. Weitaus überraschender haben wir gefunden, dass die Antiprogesteronwirkungen bezüglich dieser 1-Hydroxyverbindungen jene der entsprechenden 1-Desoxyverbindungen übersteigen können.
Neben der Verbindung 1α-Hydroxy-20-oxopregnacalciferol, insofern sie von DeLuca et al. offenbart wurde, sind diese 1-Hydroxypregnacalciferole und deren O-geschützten Derivate neu und bilden ein Merkmal der Erfindung.
Somit werden gemäß einem Aspekt der Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bereitgestellt:
(wobei R¹ eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe bedeutet und R² eine Alkinylgruppe, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls mit einer Hydroxyl-, geschützten Hydroxyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe substituiert ist, bedeutet; oder R¹ eine Gruppe -C(RA)(RB)CH&sub3; bedeutet, worin RA eine Alkinylgruppe, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls mit einer Hydroxyl-, geschützten Hydroxyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituiert ist, bedeutet, und RB eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe darstellt, oder RA und RB zusammen eine Oxogruppe wiedergeben und R² ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe bedeutet und R³ und R&sup4;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine O-Schutzgrupe bedeuten), und die entsprechenden 5,6-Trans- (das heißt 5E-Isomeren) davon, mit der Maßgabe, dass, wenn R¹ eine Gruppe -C(RA)(RH)CH&sub3; bedeutet, worin RA und RB zusammen eine Oxogruppe bedeuten, und die Gruppe -OR&sup4; in der α- Konfiguration vorliegt, R² dann von Wasserstoff verschieden ist.
Wenn einer der Reste R¹, R² und RB C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppen bedeuten oder enthalten, können diese beispielsweise Gruppen sein, wie Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- und Butoxygruppen, die, falls geeignet, geradkettig oder verzweigt sein können.
Wenn R² oder RA eine Alkinylgruppe, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet, können diese beispielsweise eine Alk-1-in-1-ylgruppe, wie Ethinyl-, 1-Propinyl-, 1- Butinyl-, 1-Pentinyl- oder 1-Hexinyl- oder eine ω-Alkinylgruppe, wie Propargyl, sein. Hydroxyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxysubstituenten können beispielsweise in 3-Hydroxypropinyl- und 3-Methoxypropinylgruppen vorliegen.
Wenn R³ und R&sup4; O-Schutzgruppen wiedergeben, können diese beispielsweise spaltbare O-Schutzgruppen, die üblicherweise auf dem Fachgebiet verwendet werden, sein. Geeignete Gruppen schließen verethernde Gruppen, wie Silylgruppen (beispielsweise Tri(niederalkyl)silylgruppen, wie Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, Triisopropylsilyl- oder t-Butyldimethylsilyl-, Tri(aryl)silylgruppen, wie Triphenylsilyl- und gemischte Alkylarylsilylgruppen); Nieder- (beispielsweise C&sub1;&submin;&sub6;)alkylgruppen, gegebenenfalls unterbrochen durch ein Sauerstoffatom, wie Methyl, Methoxymethyl oder Methoxyethoxymethyl; und cyclische Gruppen, wie Tetrahydropyranyl, ein. Veresternde O-Schutzgruppen schließen Nieder- (beispielsweise C&sub1;&submin;&sub6;)alkanoyl, wie Acetyl, Propionyl, Isobutyryl oder Pivaloyl; Aroyl (beispielsweise 7-15 Kohlenstoffatome enthaltend), wie Benzoyl oder 4-Phenylazobenzoyl; Niederalkansulfonyl, wie (gegebenenfalls halogeniertes) Methansulfonyl; und Arensulfonyl, wie p-Toluolsulfonyl, ein.
O-geschützte Derivate sind als Zwischenprodukte für die Herstellung von aktiven 1,3β-Diolen der Formel (I) verwendbar. Außerdem können, wenn die O-Schutzgruppen in vivo metabolisch labil sind, solche Ether und Ester der Formel (I) direkt bei der Therapie verwendet werden.
5,6-Transisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung der entsprechenden 5,6-cis-Isomere, wie beispielsweise nachstehend genauer beschrieben, verwendbar. Wenn R³ und R&sup4; Wasserstoffatome oder metabolisch labile Gruppen, wie 5,6-Transisomere, bedeuten, können diese jedoch biologische Aktivität zeigen, obwohl im Allgemeinen in einem geringeren Ausmaß als die entsprechenden 5,6-cis-Isomeren, und somit in der Therapie verwendbar sein.
Die antiprogestationale Aktivität von sowohl 1α- Hydroxy-20-oxopregnacalciferol und Wirkstoffen der allgemeinen Formel (I), wie vorstehend definiert, lassen deren Verwendung als beispielsweise antiproliferative Mittel bei beispielsweise der Behandlung und/oder Verhinderung von Hormonreaktiven Tumoren oder Hyperplasie (wie Brust-, Prostata- oder Ovarienkrebs, Fibroiden oder Endometriose) oder als Suppressiva von Progesteronaktivität, beispielsweise bei Ödem, Akne, Melasma oder in der Fertilitätssteuerung (beispielsweise beim Einleiten von Abort oder Kontrazeption) bei Menschen oder Tieren, vermuten. Die Erfindung umfasst folglich die Verwendung dieser Verbindungen sowohl bei der Behandlung oder Prophylaxe der vorstehend erwähnten Zustände als auch bei der Herstellung von Arzneimitteln für solche Behandlung oder Prophylaxe.
Obwohl die antiproliferative Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen etwas geringer ist als jene von 1α- Hydroxy-Vitamin-D-analogen mit Zell-modulierender Aktivität, wie beispielsweise in unseren Internationalen Patentanmeldungen Nrn. WO-A-9309093, WO-A-9426707, WO-A-9503273, WO-A- 9516672 und WO-A-9525718 beschrieben, ist sie trotzdem wesentlich und kann therapeutisch verwendbar sein, da die Verbindungen eine extrem niedrige Wirkung auf den Calciummetabolismus aufweisen und somit ein vorteilhaftes therapeutisches Verhältnis zeigen. Sie finden deshalb in beliebigen der vorstehend erwähnten Anmeldungen WO-A-9309093, WO-A-9426707, WO- A-9503273, WO-A-9516672 und WO-A-9525718, beispielsweise als immunosuppressives und/oder entzündungshemmendes Mittel, Anwendung.
Es ist selbstverständlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen unterschiedliche Aktivitätsprofile bezüglich ihrer antineoplastischen, Antifertilitäts-, antiproliferativen, immunosuppressiven und/oder entzündungshemmenden Aktivität usw. zeigen können. Routine-Bioassay-Verfahren können in bekannter Weise verwendet werden, um einzelne Verbindungen, die sehr geeignet sind, für besondere therapeutische Anwendungen auszuwählen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können zur Verabreichung durch jeden zweckmäßigen Weg, beispielsweise oral (einschließlich sublingual), parenteral, rektal oder durch Inhalation, formuliert werden, wobei so formulierte, pharmazeutische Zusammensetzungen ein Merkmal der Erfindung umfassen.
Oral verabreichbare Zusammensetzungen können, falls erwünscht, einen oder mehrere physiologisch verträgliche Träger und/oder Exzipienten enthalten und können fest oder flüssig sein. Die Zusammensetzungen können jede geeignete Form annehmen, einschließlich beispielsweise Tabletten, beschichtete Tabletten, Kapseln, Pastillen, wässerige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Elixiere und trockene Produkte, die zum Aufbau mit Wasser oder anderem geeigneten flüssigen Träger vor der Verwendung geeignet sind. Die Zusammensetzungen können vorteilhafterweise in Dosierungseinheitsform hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Tabletten und Kapseln können, falls erwünscht, übliche Bestandteile, wie Bindemittel, beispielsweise Sirup, Acacia, Gelatine, Sorbit, Tragacanth oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Gleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglycol oder Siliziumdioxid; Sprengmittel, beispielsweise Kartoffelstärke; oder annehmbare Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können gemäß auf dem Fachgebiet bekannter Verfahren beschichtet werden.
Flüssige Zusammensetzungen können übliche Additive, wie suspendierende Mittel, beispielsweise Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte genießbare Fette, emulgierende Mittel, beispielsweise Lezithin, Sorbitanmonooleat oder Acacia; nichtwässerige Träger, die genießbare Öle einschließen können, beispielsweise Pflanzenöle, wie Arachisöl, Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, Fischleberöle, ölige Ester, wie Polysorbat 80, Propylenglycol oder Ethylalkohol; und Konservierungsmittel, beispielsweise p-Hydroxybenzoesäuremethyl- oder -propylester oder Sorbinsäure, enthalten. Flüssige Zusammensetzungen können zweckmäßigerweise in beispielsweise Gelatine eingekapselt sein, um ein Produkt in Dosierungseinheitsform zu ergeben.
Die Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können unter Verwendung eines injizierbaren flüssigen Trägers, wie steriles pyrogenfreies Wasser, steriler Peroxidfreier Ölsäureethylester, dehydrierter Alkohol oder Propylenglycol oder ein dehydrierter Alkohol/Propylenglycol- Gemisch formuliert werden und können intravenös, intraperitoneal oder intramuskulär injiziert werden.
Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung können unter Verwendung einer üblichen Suppositoriengrundlage, wie Kakaobutter oder anderem Glycerid, formuliert werden.
Die Zusammensetzungen zur Verabreichung durch Inhalation werden zweckmäßig über Druckgasausgabe formuliert, beispielsweise abgemessener Dosierungsform, zum Beispiel als Suspension in einem Treibmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, der in einen Aerosolbehälter, welcher mit einem Dosierausgabeventil versehen ist, gefüllt wird.
Es kann vorteilhaft sein, ein Antioxidationsmittel, beispielsweise Ascorbinsäure, butyliertes Hydroxyanisol oder Hydrochinon, in die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zum Erhöhen ihrer Lagerungsdauer einzuarbeiten.
Wenn eine beliebige der vorstehenden Zusammensetzungen in Dosierungseinheitsform hergestellt wird, können diese beispielsweise 0,5-2500 ug, z. B. 1-500 ug, Wirkstoff gemäß der Erfindung pro Einheitsdosierungsform enthalten. Die Zusammensetzungen können, falls erwünscht, einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, beispielsweise Antiprogesterone, wie RU 486, Östrogene oder Östrogenantagonisten, darin enthalten.
Eine geeignete tägliche Dosis eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes kann beispielsweise im Bereich 1-5000 ug, z. B. 2- 1000 ug, pro Tag, in Abhängigkeit von Faktoren, wie der Schwere des zu behandelnden Zustands und des Alters, Gewicht und Zustand des Patienten, liegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch jedes beliebige zweckmäßige Verfahren, das zum Beispiel eines oder mehrere der nachstehenden einschließt, hergestellt werden:
A) Durch Isomerisierung einer entsprechenden 5,6- Trans-Verbindung, vorzugsweise in 1,3-di(O-geschützter) Form. Die Isomerisierung kann beispielsweise durch Behandlung mit Jod, mit einem Disulfid oder Diselenid, oder durch Bestrahlung mit Ultraviolettlicht, vorzugsweise in Gegenwart eines Triplett-Sensibilisators, bewirkt werden. Solche 5,6-Trans- Verbindungen können selbst durch Oxidieren einer entsprechenden 1-Desoxy-5,6-trans-Verbindung unter Verwendung eines Selenitesters oder Selendioxids oder seleniger Säure in Gegenwart eines Alkohols, beispielsweise wie in GB-A-2038834 beschrieben, dessen Inhalt hier durch diesen Hinweis einbezogen ist, hergestellt werden. Dieses Verfahren wird die entsprechenden 1α- und 1β-Hydroxyverbindungen als Haupt- bzw. Nebenprodukte erzeugen, wobei diese leicht durch beispielsweise Chromatographie getrennt werden können. Das 1-Desoxy-5,6- trans-Ausgangsmaterial kann, falls erwünscht, in situ durch Isomerisierung der entsprechenden 1-Desoxy-5,6-cis-Verbindung unter den Oxidationsbedingungen hergestellt werden.
B) Durch Oxidieren einer Verbindung (I) oder des entsprechenden 5,6-Transisomers, wobei RA und RB zusammen eine Oxogruppe bedeuten und R² ein Wasserstoffatom bedeutet, vorzugsweise in 1,3-di(O-geschützter) Form oder einer entsprechenden 1-Desoxyverbindung, zu einer Verbindung, worin R² eine Hydroxylgruppe bedeutet. Solche Oxidation kann beispielsweise unter Verwendung von Barton/Gardner-Hydroxylierungsbedingungen, beispielsweise mittels Durchleiten von Luft durch eine Lösung der Verbindung in einem oder mehreren polaren organischen Lösungsmittel(n), zum Beispiel ausgewählt aus cyclischen Ethern, wie Tetrahydrofuran und tertiären Amiden, wie N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise ein Alkalimetallniederalkoxid, wie Kalium-t- butoxid, vorzugsweise in Gegenwart des entsprechenden Niederalkanols, beispielsweise t-Butanol, bewirkt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Phosphorverbindung mit niederer Wertigkeit, die in der Lage ist, eine Hydroperoxidgruppe zu einer Hydroxylgruppe zu reduzieren, beispielsweise ein Phosphin oder Phosphit, z. B. ein Tri(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)- phosphit, wie Triethylphosphit, ausgeführt. Überraschenderweise wurde gefunden, dass weder diese schweren oxidativen Bedingungen, noch das reaktive 17-Hydroperoxid-Zwischenprodukt, das übergangsweise gebildet wird, mit dem empfindlichen Triensystem, das in dem Molekül vorliegt, reagiert oder es abbaut. Dieses unerwartet wirksame und verwendbare Hydroxylierungsverfahren bildet folglich ein Merkmal der vorliegenden Erfindung. Wenn eine 1-Desoxyverbindung unter Verwendung dieses Verfahrens hergestellt wird, kann es anschließend 1-hydroxyliert werden, beispielsweise durch Oxidation unter Verwendung einer geeigneten Selenverbindung, wie vorstehend in (A) beschrieben, um eine 1α-Hydroxylgruppe einzuführen.
C) Durch Reaktion einer bevorzugten 1,3-di(O-geschützten) Verbindung der Formel (I) oder eines entsprechenden 5,6-Transisomers, wobei R¹ und R² miteinander oder RA und RB miteinander eine Oxogruppe mit dem Anion einer Alkinylgruppe, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel (I), wobei R¹ oder RA eine Alkinylgruppe darstellt, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält und R² oder RB Hydroxy darstellt. Das Anion kann in Form eines Salzes (beispielsweise ein Alkalimetallsalz, wie ein Lithiumsalz) des geeigneten Alkins, das bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält, falls erwünscht, in Form eines Komplexes mit einem geeigneten Material, beispielsweise einem Diamin, z. B. ein Niederalkylendiamin, wie Ethylendiamin, 1,2- Diaminopropan oder 1,3-Diaminopropan, zugesetzt werden, oder es kann, falls erwünscht, in situ durch Behandlung des entsprechenden Alkins, das bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält, mit einer starken Base, wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid oder n-Butyllithium, erzeugt werden. Alternativ kann das Anion in situ aus einem entsprechenden silylierten Alkin, das bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält, durch Reaktion mit einer Fluoridionenquelle, beispielsweise wasserfreiem quaternärem Ammoniumfluorid, wie Tetrabutylammoniumfluorid, erzeugt werden. Wenn diese Reaktion an einer Verbindung (I) ausgeführt wird, wobei RA und RB miteinander eine Oxogruppe bedeuten und R² eine Hydroxylgruppe bedeutet (beispielsweise wie vorstehend in (B) hergestellt), wird diese Hydroxylgruppe entsprechend während des Verlaufs der Reaktion silyliert. Wenn die Schutzgruppen geeignet ausgewählt sind, beispielsweise wenn die 1- und 3-Stellungen als Triisopropylsilyloxygruppen geschützt sind und die R² Hydroxygruppe als Trimethylsilyloxy vorliegt, kann diese letztere Gruppe selektiv gespalten werden, beispielsweise durch milde Säurehydrolyse, z. B. unter Verwendung von Essigsäure oder verdünnter Salzsäure.
D) Durch Alkylieren vorzugsweise einer 1,3-di(O- geschützten) Verbindung (I) oder entsprechendem 5,6-Transisomer, wobei R¹, R² oder RB eine Hydroxylgruppe bedeutet, um eine entsprechende Verbindung zu erzeugen, wobei R¹, R² oder RB eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe bedeutet. Solche Alkylierung kann zweckmäßigerweise durch Reaktion mit einem Alkylierungsmittel, wie einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonat oder Halogenid (beispielsweise Chlorid, Bromid oder bevorzugter Jodid), in Gegenwart einer Base, wie einem Metallhydrid, z. B. einem Alkalimetallhydrid, wie Natrium- oder Kaliumhydrid, bewirkt werden.
Es ist selbstverständlich, dass jedem der vorstehenden Schritte die Entfernung von jeglichen O-Schutzgruppen, falls erforderlich und/oder erwünscht, folgen kann und dass, wenn mehr als einer der vorstehenden Schritte angewendet wird, sie in jeder geeigneten Reihenfolge angewendet werden können.
Im Allgemeinen können an den 1α- und/oder 3β-Stellungen vorliegende O-Schutzgruppen beispielsweise durch übliche Verfahren, die in der Literatur gut dokumentiert sind, entfernt werden. Somit können veresternde Acylgruppen durch basische Hydrolyse, beispielsweise unter Verwendung eines Alkalimetallalkoxids in einem, Alkanol, entfernt werden. Verethernde Gruppen, wie Silylgruppen, können durch saure Hydrolyse oder Behandlung mit einem Fluoridsalz, beispielsweise einem Tetraalkylammoniumfluorid, entfernt werden. Die Verwendung von solchen Säure-labilen, jedoch Basen-stabilen Schutzgruppen kann von Vorteil sein, wenn Reaktionen, die stark basische Bedingungen einbeziehen, angewendet werden, z. B. in vorstehenden Schritten (C) und (D). Die Entfernung solcher Schutzgruppen wird im Allgemeinen als eine letzte Stufe einer Herstellungsreihe durchgeführt.
Es ist selbstverständlich, dass die Ausgangsmaterialien für den vorstehenden Schritt (B) 1α-Hydroxy-20-oxo-cholecalciferol und dessen O-geschützte Derivate, die bekannt sind, einschließt. Solche Verbindungen können zu entsprechenden Verbindungen (I) umgewandelt werden, wobei R¹ und R² miteinander eine Oxogruppe bedeuten; das heißt, verwendbare Ausgangsmaterialien für vorstehenden Schritt (C), z. B. durch Oxidation unter Verwendung von zu jenen für die Barton/Gardner-Hydroxylierung analogen Techniken, wobei das normalerweise luftempfindliche Triensystem der Verbindungen sich unter solchen oxidativen Bedingungen als überraschend stabil erweist. Dieses Verfahren zur Herstellung solcher 17-One der Formel (I), wobei R¹ und R² zusammen eine Oxogruppe bedeuten, ist an sich neu und stellt ein weiteres Merkmal der Erfindung dar. 1-Desoxyanaloge solcher 17-One können ähnlich hergestellt und anschließend 1-hydroxyliert werden, beispielsweise durch Oxidation unter Verwendung einer geeigneten Selenverbindung, wie vorstehend in (A) beschrieben, unter Bewirken von 1-Hydroxylierung.
Die nachstehenden, nichtbegrenzenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Alle Temperaturen sind in ºC.

Herstellung 1

1α,3β-Bis-triisopropylsilyloxy-17-oxo-9,10-secoandrosta-5(E),7,10(19)-trien [5,6-Transanaloges von Verbindung (I), worin R¹ + R² = O, R³ = R&sup4; = (i-Pr)&sub3;Si]

Luft wurde durch eine Lösung von 1α,3β-Bis-triisopropylsilyloxy-20-oxo-5,6-transpregnacalciferol [5,6-Transanaloges von Verbindung (I), worin R¹ = CH&sub3;CO, Ei = H, R³ = R&sup4; = (i-Pr)&sub3;Si] (620 mg) in t-Butanol (10 ml), enthaltend Kalium-t-butoxid (6 ml einer 1M-Lösung in Tetrahydrofuran), bei 0º gehalten, geleitet. Nach 3 Stunden wurde der Luftstrom gestoppt, das Reaktionsgemisch wurde mit Argon 20 Minuten gespült, 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt, mit Ether verdünnt und aufgearbeitet, unter Gewinnung der Titelverbindung (250 mg, isoliert durch Chromatographie): UV (Et&sub2;O) λmax 268, λmin 228; IR (CDCl&sub3;) 1630, 1730 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 0,7 (s, 18-H), 3,9-4,6 (m, 1,3-H), 4,6-5,0 (bs, 19-H), 5,3-6,3 (Abq, 6,7-H).

Herstellung 2

3β-Triisopropylsilyloxy-17-oxo-9,10-secoandrosta- 5(E),7,10(19)-trien [1-Desoxy-5,6-transanaloges von Verbindung (I), worin R¹ + R² = O, R³ = (i - Pr)&sub3;Si]

Luft wurde durch eine Lösung von 3β-Triisopropylsilyloxy-20-oxo-5,6-transpregnacalciferol [1-Desoxy-5,6- transanaloges von Verbindung (I), worin R¹ = CH&sub3;CO, R² = H, R³ = (i-Pr)&sub3;Si] (460 mg) in t-Butanol (10 ml), enthaltend Kalium-t-butoxid (2,5 ml einer 1M-Lösung in Tetrahydrofuran), gehalten bei 0º, geleitet. Weitere Portionen Kaliumbutoxid (3 · 2,5 ml einer 1M Lösung in Tetrahydrofuran) wurden in Intervallen von einer halben Stunde zugegeben, wonach der Luftstrom gestoppt wurde, das Reaktionsgemisch mit Argon 30 Minuten gespült wurde, mit Ether verdünnt und aufgearbeitet wurde, unter Gewinnung der Titelverbindung (190 mg, isoliert durch Chromatographie): IR (CDCl&sub3;) 1610, 1720 cm&supmin;¹.
Diese Verbindung kann zu dem Produkt von Herstellung 1 durch Oxidation, wie in GB-A-2038834 beschrieben, und geeignete Silylierung der so erhaltenen 1α-Hydroxyverbindung umgewandelt werden.

Herstellung 3

1α,3β-Bis-trisopropylsilyloxy-17α-hydroperoxy-20- oxo-9,10-secopreona-5(E),7,10(19)-trien [5,6-Transanaloges von Verbindung (I), worin R¹ CH&sub3;CO, R² = OOH, R³ = R&sup4; = (i - Pr)&sub3;Si]

Luft wurde durch eine Lösung von 1α,3β-Bis-triisopropylsilyloxy-20-oxo-5,6-transpregnacalciferol [5,6-Transanaloges von Verbindung (I), worin R¹ = CH&sub3;CO, R² = H, R³ = R&sup4; = (i-Pr)&sub3;Si] (490 mg) in t-Butanol (7,5 ml), enthaltend Kalium-t-butoxid (4 ml einer 1M-Lösung in Tetrahydrofuran), gehalten bei 0º, geleitet. Nach 2,5 Stunden wurde der Luftstrom gestoppt, das Reaktionsgemisch wurde mit Argon 20 Minuten gespült, mit Ether verdünnt und aufgearbeitet, unter Gewinnung der Titelverbindung (250 mg, isoliert durch Chromatographie): IR (CDCl&sub3;) 3600-3100, 1620 cm&supmin;¹.
Diese Verbindung kann in das Produkt von Herstellung 1 durch Erhitzen, in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkalimetallalkoxids, wie Kalium-t-butoxid, umgewandelt werden.

Beispiel 1

a) 1α,3β-Bis-triisopropylsilyloxy-17α-hydroxy-20-oxo- 9,10-secopregna-5(E),7,10(19)-trien [5,6-Transanaloges von Verbindung (I) worin R¹ = CH&sub2;CO, R² = OH, R³ = R&sup4; = (i-Pr)&sub3;Si]

Luft wurde durch eine Lösung von 1α,3β-Bis-triisopropylsilyloxy-20-oxo-5,6-transpregnacalciferol [5,6-Transanaloges von Verbindung (I), worin R¹ = CH&sub3;CO, R² = H, R³ = R&sup4; = (i-Pr)&sub3;Si] (440 mg) in einem Gemisch von Tetrahydrofuran (2 ml), t-Butanol (0,7 ml) und N,N-Dimethylformamid (2 ml), enthaltend Triethylphosphit (0,7 ml) und Kalium-t-butoxid (2 ml einer 1M-Lösung in Tetrahydrofuran), gehalten bei -20º, geleitet. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit Ether verdünnt und aufgearbeitet, unter Gewinnung der Titelverbindung (350 mg, isoliert durch Chromatographie): UV (Et&sub2;O) λmax 268, λmin 228 nm; IR (CDCl&sub3;) 3620-3300, 1690, 1615 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 0,6 (s, 18-H), 2,22 (s, 21-H), 3,8-4,7 (m, 1,3-H), 4,7-5,0 (bs, 19-H), 5,5-6,5 (Abq, 6,7-H).
Desilylierung dieses Produkts (66 mg), unter Verwendung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran, lieferte 1α,3β-17α-Trihydroxy-20-oxo-9,10-secopregna-5 (E), 7, 10(19)-trien [5,6-Transanaloges von Verbindung (I), worin R¹ = CH&sub3;CO, R² = OH, R³ = R&sup4; = H] (28 mg): UV (EtOH) λmax 270, λmin 228 nm; IR (CDCl&sub3;) 3620-3200, 1680, 1610 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 0,62 (s, 18-H), 2,25 (s, 21-H), 3,8-4,6 (m, 1,3-H), 4,7, 5,0 (jedes s, 19-H), 5,6-6,7 (Abq, 6,7-H).

b) 1α,3β-Bis-triisopropylsilyloxy-17α-hydroxy-20-oxo- 9,10-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien [Verbindung (I), worin R¹ = CH&sub3;CO, R² = OH, R³ = R&sup4; = (i-Pr)&sub3;Si]

Der vorstehende Bissilylether von (a) (60 mg) in Benzol (10 ml), enthaltend Phenazin (36 mg), wurde durch Bestrahlung mit UV (1 Stunde) photoisomerisiert, unter Bereitstellung der Titelverbindung (50 mg, isoliert durch Chromatographie): UV (Et&sub2;O) λmax 262, λmin 225 nm; IR (CDCl&sub3;) 3620- 3340, 1695, 1630 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 0,56 (s, 18-H), 2,23 (s, 21-H), 4,0-4,7 (m, 1,3-H), 4,7, 5,4 (jedes s, 19-H), 5,8-6,5 (Abq, 6,7-H).
Desilylierung dieses Produkts (50 mg), unter Verwendung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran, lieferte 1α,3β,17α-Trihydroxy-20-oxo-9,10-secopregna-5(Z),7, 10(19)-trien [Verbindung (I), worin R¹ = CH&sub3;CO, R² = OH, R³ = R&sup4; = H] (21 mg): UV (EtOH) λmax 262, λmin 226 nm; IR (CDCl&sub3;) 3640-3300, 1695, 1630 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 0,57 (s, 18-H), 2,18 (s, 21-H), 3,7-4,6 (m, 1,3-H), 4,7, 5,3 (jedes s, 19-H), 5,8- 6,4 (Abq, 6,7-H).

Beispiel 2

a) 17α-Hydroxy-20-oxo-β-triisopropylsilyloxy-9,10- secopregna-5(E),7,10(19)-trien [1-Desoxy-5,6-transanaloqes von Verbindung (I), worin R¹ = CH&sub3;CO, R² = OH, R³ = (i-Pr)&sub3;Si]

Luft wurde durch eine Lösung von 20-Oxo-3β-triisopropylsilyloxy-5,6-transpregnacalciferol [1-Desoxy-5,6-transanaloges von Verbindung (I), worin R¹ = CH&sub3;CO, R² = H, R³ = (i-Pr)&sub3;Si] (130 mg) in einem Gemisch von Tetrahydrofuran (0,75 ml), t-Butanol (0,25 ml) und N,N-Dimethylformamid (0,75 ml), enthaltend Triethylphosphit (0,1 ml) und Kalium-t- butoxid (0,75 ml einer 1M-Lösung in Tetrahydrofuran), gehalten bei -20º, geleitet. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit Ether verdünnt und aufgearbeitet, unter Gewinnung der Titelverbindung (115 mg, isoliert durch Chromatographie): UV (Et&sub2;O) λmax 270, λmin 229 nm; IR (CDCl&sub3;) 3620-3300, 1690, 1615 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 0,6 (s, 18-H), 2,22 (s, 21-H), 3,3- 4,1 (m, 3-H), 4,4, 4,9 (jedes s, 19-H), 5,5-6,5 (Abq, 6,7-H).
Desilylierung dieses Produkts (40 mg), unter Verwendung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran, lieferte 3β,17α-Dihydroxy-20-oxo-9,10-secopregna-5(E), 7,10(19)- trien [1-Desoxy-5,6-transanaloges von Verbindung (I), worin R¹ = CH&sub3;CO, R² = OH, R³ = H] (28 mg): UV (EtOH) λmax 271, λmin 229 nm; IR (CDCl&sub3;) 3640-3200, 1690, 1620 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 0,62 (s, 18-H), 2,27 (s, 21-H), 3,4-4,1 (m, 3-H), 4,5, 5,0 (jedes s, 19-H), 5,6-6,6 (Abq, 6,7-H).

b) 17α-Hydroxy-20-oxo-3β-triisopropylsilyloxy-9,10- secopregna-5(Z),7,10(19)-trien [1-Desoxyanaloges von Verbindung (I), worin R¹ = CH&sub3;CO, R² = OH, R³ = (i-Pr)&sub3;Si]

Der vorstehende Silylether von (a) (75 mg) in Benzol (16 ml), enthaltend Phenazin (57 mg), wurde durch Bestrahlung mit UV (1 Stunde) photoisomerisiert, unter Bereitstellung der Titelverbindung (55 mg, isoliert durch Chromatographie): UV (Et&sub2;O) λmax 263, λmin 226 nm; IR (CDCl&sub3;) 3620-3300, 1695, 1630 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 0, 6 (s, 18-H), 2,23 (s, 21-H), 3,5-4,1 (m, 3-H), 4,5, 5,0 (jedes s, 19-H), 5,6-6,2 (Abq, 6,7-H).
Desilylierung dieses Produkts (55 mg), unter Verwendung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran, lieferte 3β,17α-Dihydroxy-20-oxo-9,10-secopregna-5(Z),7,10(19)- trien [1-Desoxyanaloges von Verbindung (I), worin R¹ = CH&sub3;CO, R² = OH, R³ = H]: UV (EtOH) λmax 262, λmin 225 nm; IR (CDCl&sub3;) 3640-3200, 1695 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 0,6 (s, 18-H), 2,23 (s, 21-H), 3,5-4,1 (m, 3-H), 4,5, 5,1 (jedes s, 19-H), 5,6-6,2 (Abq, 6,7-H).
Die gemäß diesem Beispiel hergestellten 1-Desoxyverbindungen können zu 1α-Hydroxyverbindungen gemäß der Erfindung durch Oxidation, wie in GB-A-2038834 beschrieben, umgewandelt werden.

Beispiel 3

a) 1α,3β-Bis-triisopropylsilyloxy-17α-ethinyl- 17β-hydroxy-9,10-secoandrosta-5(E),7,10(19)-trien [5,6- Transana-loges von Verbindung (I), worin R¹ = OH, R² = CH C, R³ = R&sup4; = (i-Pr)&sub3;Si]

Eine Lösung von 1α,3β-Bis-triisopropylsilyloxy-17- oxo-9,10-secoandrosta-5(E),7,10(19)-trien von Herstellung 1 (115 mg) und Lithiumacetylidethylendiaminkomplex (184 mg) in Dioxan (3 ml) wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Eis gestoppt, mit Ether verdünnt und aufgearbeitet. Chromatographie lieferte nicht umgesetztes Ausgangsmaterial (36 mg) und die Titelverbindung (35 mg): UV (Et&sub2;O) λmax 268, λmin 226 nm; IR (CDCl&sub3;) 3600, 3310, 1620 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 0,7 (s, 18-H), 2,53 (s, CH), 3,9-4,7 (m, 1,3-H), 4,7-5,1 (bs, 19-H), 5,5-6,5 (ABq, 6,7-H).

b) 1α,3β-Bis-triisopropylsilyloxy-17α-ethinyl-17β-hydroxy-9,10-secoandrosta-5(Z),7,10(19)-trien [Verbindung (I), worin R¹ = OH, R² = CH C, R³ = R&sup4; (i-Pr)&sub3;Si]

Das vorstehende Produkt von (a) (50 mg) in Benzol (8 ml), enthaltend Phenazin (28 mg), wurde durch Bestrahlung mit UV (40 Minuten) photoisomerisiert, unter Bereitstellung der Titelverbindung (40 mg, isoliert durch Chromatographie): UV (Et&sub2;O) λmax 259, λmin 224 nm.

c) 1α,3β,17β-Trihydroxy-17α-ethinyl-9,10-secoandrosta-5(Z),7,10(19)-trien [Verbindung (I), worin R¹ = OH, R² = CH C, R³ = R&sup4; = H]

Das vorstehende Produkt von (b) (40 mg) wurde durch Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid (0,4 ml) in Tetrahydrofuran (0,4 ml) für 3 Stunden bei Raumtemperatur desilyliert und die Titelverbindung (18 mg) wurde durch Chromatographie isoliert: UV (Et&sub2;O) λmax 261, λmin 226 nm; IR (CDCl&sub3;) 3600-3320, 3300, 1630 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 0,7 (s, 18-H), 2,53 (s, CH), 3,9-4,6 (m, 1,3-H), 4,8, 5,4 (jedes s, 19-H), 5,7- 6,5 (ABq, 6,7-H).

Beispiel 4

a) 1α,3β-Bis-triisopropylsilyloxy-17α-ethinyl-17β- methoxy-9,10-secoandrosta-5(E),7,10(19)-trien [5,6-Transanaloges von Verbindung (I), worin R¹ = OCH&sub3;, R² = CH C, R³ = R&sup4; = (i-Pr)&sub3;Si]

Kaliumhydrid (200 ul) einer 35%igen Dispersion in Mineralöl) wurde tropfenweise zu einer Lösung des Produkts von vorstehendem Beispiel 3(a) (190 mg) in Tetrahydrofuran (4 ml), enthaltend 18-Krone-6 (75 mg) und Methyljodid (200 ul), gegeben und bei -10º gehalten. Nach 40 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit Eis gestoppt und aufgearbeitet, unter Gewinnung der Titelverbindung (185 mg, gereinigt durch Chromatographie): UV (Et&sub2;O) λmax 267, λmin 227 nm; IR (CCl&sub4;) 3300, 1620 cm&supmin;¹; NMR (CCl&sub4;) δ 0,63 (s, 18-H), 2,43 (s, CH), 3,3 (s, OMe-H), 4,0-4,7 (m, 1,3-H), 4,7-5,0 (bs, 19-H), 5,5-6,6 (ABq, 6,7-H).

b) 1α,3β-Bis-triisopropylsilyloxy-17α-ethinyl-17β- methoxy-9,10-secoandrosta-5(Z),7,10(19)-trien [Verbindung (I), worin R¹ = OCH&sub3;, R² = CH C, R³ = R&sup4; (i-Pr)&sub3;Si]

Das vorstehende Produkt von (a) (185 mg) in Benzol (28 ml), enthaltend Phenazin (102 mg), wurde durch Bestrahlung mit UV (1,4 Stunden) photoisomerisiert, unter Bereitstellung der Titelverbindung (165 mg, gereinigt durch Chromatographie): UV (Et&sub2;O) λmax 260, λmin 225 nm; IR (CCl&sub4;) 3300, 1630 cm&supmin;¹; NMR (CCl&sub4;) δ 0,63 (s, 18-H), 2,4 (s, CH), 3,23 (s, OMe-H), 4,0-4,7 (m, 1,3-H), 4,7, 5,3 (jedes s, 19-H), 5,8-6,3 (ABq, 6,7-H).

c) 1α,3β-Dihydroxy-17α-ethinyl-17β-methoxy-9,10- secoandrosta-5(Z),7,10(19)-trien [Verbindung (I), worin R¹ = OCH&sub3;, R² = CH C, R³ = R&sup4; = H]

Das vorstehende Produkt von (b) (165 mg) wurde durch Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid (1,5 ml) in Tetrahydrofuran (1,5 ml) für 3 Stunden bei Raumtemperatur desilyliert und die Titelverbindung (70 mg) wurde durch Chromatographie isoliert: UV (Et&sub2;O) λmax 261, λmin 225 nm; IR (CDCl&sub3;) 3620-3200, 3290, 1620 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 0,7 (s, 18-H), 2,27 (s, CH), 3,35 (s, OMe-H), 3,7-4,7 (m, 1,3-H), 4,8, 5,4 (jedes s, 19-H), 5,7-6,5 (ABq, 6,7-H).

Beispiel 5

a) 1α,3β-Bis-triisopropylsilyloxy-20-ethinyl-20-hydroxy-9,10-secopregna-5(E),7,10(19)-trien [5,6-Transanaloges von Verbindung (I), worin R¹ = CH&sub2;C(OH)C CH), R² = H, R³ = R&sup4; = (i-Pr)&sub3;Si]

Eine Lösung von 1α,3β-Bis-triisopropylsilyloxy-20- oxo-5,6-transpregnacalciferol [5,6-Transanaloges von Verbindung (I), worin R¹ = CH&sub3;CO, R² = H, R³ = R&sup4; = (i-Pr)&sub3;Si] (321 mg) und Lithiumacetylidethylendiaminkomplex (230 mg) in Dioxan (10 ml) wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Eis gestoppt, mit Ether verdünnt und aufgearbeitet. Chromatographie lieferte nicht umgesetztes Ausgangsmaterial (50 mg) und die Titelverbindung (245 mg): UV (Et&sub2;O) λmax 268, λmin 229 nm; IR (CDCl&sub3;) 3580, 3300, 1615 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 0,8 (s, 18-H), 2,33 (s, CH), 3,8-4,7 (m, 1,3-H), 4,7-5,0 (bs, 19-H), 5,4-6,4 (ABq, 6,7-H).

b) 1α,3β-Bis-triisopropylsilyloxy-20-ethinyl-20-hydroxy-9,10-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien [Verbindung (I), worin R¹ = CH&sub2;C(OH) (C CH), R² = H, R³ = R&sup4; = (i-Pr)&sub3;Si]

Das vorstehende Produkt von (a) (120 mg) in Benzol (18 ml), enthaltend Phenazin (65 mg), wurde durch Bestrahlung mit UV (1,75 Stunden) photoisomerisiert, unter Bereitstellung der Titelverbindung (100 mg, gereinigt durch Chromatographie): UV (Et&sub2;O) λmax 263, λmin 229 nm; IR (CDCl&sub3;) 3600, 3300, 1610 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 0,8 (s, 18-H), 3,9-4,6 (m, 1,3- H), 4,6, 5,3 (jedes s, 19-H), 5,8-6,3 (ABq, 6,7-H).

c) 20-Ethinyl-1α,3β,20-trihydroxy-9,10-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien [Verbindung (I), worin R¹ = CH&sub3;C(OH)(C CH), R² = R³ = R&sup4; = H]

Das vorstehende Produkt von (b) (100 mg) wurde durch Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid (1 ml) in Tetrahydrofuran (1 ml) für 4 Stunden bei Raumtemperatur desilyliert, unter Bereitstellung der Titelverbindung (40 mg, isoliert durch Chromatographie): UV (EtOH) λmax 262, λmin 225 nm; IR (CDCl&sub3;) 3620-3320, 3300, 1600 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 0,83 (s, 18-H), 1,47 (s, 21-H), 2,56 (s, CH), 3,9-4,8 (m, 1,3-H), 4,8, 5,4 (jedes s, 19-H), 5,8-6,6 (ABq, 6,7-H).

Beispiel 6

(a) 1α,3β-Bis-triisopropylsilyloxy-20-ethinyl-20- methoxy-9,10-secopregna-5(E),7,10(19)-trien [5,6-Transanaloges von Verbindung (I), worin R¹ CH&sub3;C(OCH&sub3;)(C CH, R² = H, R³ = R&sup4; = (i-Pr)&sub3;Si]

Kaliumhydrid (100 ul einer 35%igen Dispersion in Mineralöl) wurde tropfenweise zu einer Lösung des vorstehenden Produkts von Beispiel 5(a) (120 mg) in Tetrahydrofuran (3 ml), enthaltend 18-Krone-6 (50 mg) und Methyljodid (100 ul) gegeben und bei -10º gehalten. Nach 40 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit Eis gestoppt und aufgearbeitet, unter Gewinnung der Titelverbindung (120 mg, gereinigt durch Chromatographie): UV (Et&sub2;O) λmax 268, λmin 228 nm; IR (CDCl&sub3;) 3280, 1615 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 0,78 (s, 18-H), 1,37 (s, 21-H), 2,45 (s, CH), 3,3 (s, OMe-H), 4,0-4,8 (m, 1,3-H), 4,8-5,1 (bs, 19-H), 5,5-6,6 (ABq, 6,7-H).

b) 1α,3β-Bis-triisopropylsilyloxy-20-ethinyl-20-methoxy-9,10-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien [Verbindung (I), worin R¹ = CH&sub3;C) (C CH), R² = H, R³ = R&sup4; = (i-Pr)&sub3;Si]

Das vorstehende Produkt von (a) (120 mg) in Benzol (18 ml), enthaltend Phenazin (65 mg), wurde durch Bestrahlung mit UV (2 Stunden) photoisomerisiert, unter Bereitstellung der Titelverbindung (100 mg gereinigt durch Chromatographie):
UV (Et&sub2;O) λmax 262, λmin 227 nm; IR (CDCl&sub3;) 3300, 1630 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 0,73 (s, 18-H), 1,37 (s, 21-H), 2,43 (s, CH), 3,27 (s, OMe-H), 3,9-4,6 (m, 1,3-H), 4,6, 5,3 (jedes s, 19-H), 5,8-6,3 (ABq, 6,7-H).

c) 1α,3β-Dihydroxy-20-ethinyl-20-methoxy-9,10-secopregna-5(Z), 7,10(19)-trien [Verbindung (I), worin R¹ = CH&sub3;C(OCH&sub3;) (C CH), R² = R³ = R&sup4; = H]

Das vorstehende Produkt von (b) (100 mg) wurde durch Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid (0,9 ml) in Tetrahydrofuran (0,9 ml) für 3 Stunden bei Raumtemperatur desilyliert unter Bereitstellung der Titelverbindung (48 mg isoliert durch Chromatographie): UV (EtOH) λmax 262, λmin 225 nm; IR (CDCl&sub3;) 3620-3320, 3300, 1630 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 0,73 (s, 18-H), 1,38 (s, 21-H), 2,63 (s, CH), 3,27 (s, OMe-H), 3,8- 4,6 (m, 1,3-H), 4,7, 5,4 (jedes s, 19-H), 5,6-6,6 (ABq, 6,7- H).

Beispiel 7

α) 1α,3β-Bis-triisopropylsilyloxy-20-propinyl-20-trimethylsilyloxy-9,10-secopregna-5(E),7,10(19)-trien [5,6- Transanaloges von Verbindung (I), worin R¹ = CH&sub3;C(OSiMe&sub3;)(C CCH&sub3;), R² = H, R³ = R&sup4; = (i-Pr)&sub3;Si]

Eine Lösung von 1α,3β-Bis-triisopropylsilyloxy-20- oxo-5,6-transpregnacalciferol [5,6-Transanaloges von Verbindung (I), worin R¹ = CH&sub3;CO, R² = H, R³ = R&sup4; = (i-Pr)&sub3;Si] (525 mg) und 1-Trimethylsilylpropin (242 mg) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde bei -15º mit Tetrabutylammoniumfluorid (50 mg, getrocknet bei 95º und < 0,5 mm für 6 Stunden) in Tetrahydrofuran (1 ml) behandelt, eine Stunde bei 0º gerührt, dann mit weiterem 1-Trimethylsilylpropin (242 mg) und Tetrabutylammoniumfluorid (50 ml, getrocknet wie vorstehend) in Tetrahydrofuran (1 ml) behandelt und auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Nach einer weiteren Stunde wurde Ether zugesetzt und das Reaktionsgemisch aufgearbeitet. Die Titelverbindung (225 mg) wurde durch Chromatographie an Kieselgel durch Elution mit 10% Toluol in Hexan isoliert: UV (Et&sub2;O) λmax 268, λmin 228 nm; IR (CCl&sub4;) 1620 cm&supmin;¹; NMR (CCl&sub4;) δ 0,13 (s, SiMe&sub3;-H), 0,7 (s, 18-H), 1,33 (s, 21-H), 1,76 (s, CCH&sub3;), 3,8-4,7 (m, 1,3-H), 4,7-5,4 (bs, 19-H), 5,4-6,5 (ABq, 6,7-H).
Weitere Elution mit 1% Essigsäureethylester in Hexan lieferte Material (265 mg), von dem angenommen wurde, dass es analog der Titelverbindung ist, wobei eine der Triisopropylgruppen am Ring A durch Trimethylsilyl ausgetauscht ist: UV (Et&sub2;O) λmax 270, λmin 229 nm; IR (CCl&sub4;) 1615 cm&supmin;¹; NMR (CCl&sub4;) δ 0,13 (s, SiMe&sub3;-H), 0,7 (s, 18-H), 1,33 (s, 21-H), 1,73 (s, = CCH&sub3;), 3,8-4,6 (m, 1,3-H), 4,6-5,0 (d, 19-H), 5,4-6,4 (ABq, 6,7-H).

b) 1α,3β-Bis-triisopropylsilyloxy-20-propinyl-20-trimethylsilyloxy-9,10-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien [Verbindung (I), worin R¹ = CH&sub3;C(OSiMe&sub3;) (C CCH), = H, R³ = R&sup4; = (i- Pr)&sub3;Si]

Die vorstehende Titelverbindung von (a) (225 mg) in Benzol (30 ml), enthaltend Phenazin (108 mg), wurde durch Bestrahlung mit UV (1,5 Stunden - die Lösung wurde in zwei Kolben bestrahlt) photoisomerisiert, unter Bereitstellung der Titelverbindung (200 mg gereinigt durch Chromatographie): UV (Et&sub2;O) λmax 262, λmin 226 nm; IR (CCl&sub4;) 1630 cm&supmin;¹; NMR (CCl&sub4;) δ 0,13 (s, SiMe&sub3;-H), 0,63 (s, 18-H), 1,33 (s, 21-H), 1,76 (s, CCH&sub3;), 3,8-4,6 (m, 1,3-H), 4,6, 5,3 (jedes s, 19-H), 5,6-6,3 (ABq, 6,7-H).

c) 1α,3β,20-Trihydroxy-20-propinyl-9,10-secopregna- 5(Z),7,10(19)-trien [Verbindung (I), worin R¹ = CH&sub3;C(OH) (C CCH&sub3;), = R² = R³ = R&sup4; = H]

Das vorstehende Produkt von (b) (200 mg) wurde durch Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid (2,6 ml) in Tetrahydrofuran (2,6 ml) 3 Stunden bei Raumtemperatur desilyliert und die Titelverbindung (90 mg) wurde durch Chromatographie isoliert: UV (EtOH) λmax 263, λmin 225 nm; IR (CDCl&sub3;) 3660-3100, 1620 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 0,8 (s, 18-H), 1,43 (s, 21-H), 1,76 (s, CCH&sub3;), 3,8-4,7 (m, 1,3-H), 4,8, 5,4 (jedes s, 19-H), 5,7-6,5 (ABq, 6,7-H).

Beispiel 8

a) 1α,3β-Bis-triisopropylsilyloxy-17α-(3-triisopropylsilyloxypropin-1-yl)-17β-trimethylsilyloxy-9,10-secoandrosta-5(E),7,10(19)-trien [5,6-Transanaloges von Verbindung (I), worin R¹ OSiMe&sub3;, R² = -C C-CH&sub2;OSi(i-Pr)&sub3;, R³ = R&sup4; = (i- Pr)&sub3;Si

Eine Lösung von 1α,3β-Bis-triisopropylsilyloxy-17-oxo- 9,10-secoandrosta-5(E),7,10(19)-trien von Herstellung 1 (350 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml), enthaltend getrocknetes Tetrabutylammoniumfluorid (50 mg), wurde mit 1-Trimethylsilyl-3-triisopropylsilyloxypropin (340 mg) gemäß dem Verfahren von Beispiel 7 (a) behandelt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (260 mg, isoliert durch Säulenchromatographie) UV (Et&sub2;O) λmax, 268, λmin 227 nm; IR (CDCl&sub3;) 1620 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 0,13 (s, SiMe&sub3;-H), 0,6 (s, 18- H), 3,8-4,6 (m, 1,3-H, C-CH&sub2;O-), 4,6-5,0 (bs, 19-H), 5,3-6,3 (ABq, 6,7-H).

b) 1α,3β-Bis-triisopropylsilyloxy-17α-(3-triisopropylsilyloxypropin-1-yl)-17β-trimethylsilyloxy-9,10-secoandrosta-5(Z),7,10(19)-trien [Verbindung (I), worin R¹ = OSiMe&sub3;, R² = -C C-CH&sub2;OSi(i-Pr)&sub3;, R³ = R&sup4; = (i-Pr)&sub3;Si]

Die vorstehende Verbindung von (a) (120 mg) in Benzol, enthaltend Phenazin (47 mg), wurde wie in Beispiel 7(b) photoisomerisiert, unter Bereitstellung der Titelverbindung (85 mg, gereinigt durch Chromatographie): UV (Et&sub2;O) λmax 261, λmin 224 nm; IR (CDCl&sub3;) 1620 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 0,13 (s, SiMe&sub3;-H), 0,57 (s, 18-H), 3,9-4,6 (m, 1,3-H, C-CH&sub2;O-), 4,6-5,3 (2xbs, 19-H), 5,5-6,3 (ABq, 6,7-H).

c) 1α,3β,17β-Trihydroxy-17α-(3-hydroxypropin-1-yl)- 9,10-secoandrosta-5(Z),7,10(19)-trien [Verbindung (I), worin R¹ = OH, R² = -C C-CH&sub2;OH, R³ = R&sup4; = H]

Die vorstehende Verbindung von (b) (85 mg) in Tetrahydrofuran (1,2 ml) wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid (1,2 ml) in Tetrahydrofuran (1,2 ml) durch das Verfahren von Beispiel 7(c) desilyliert, unter Bereitstellung der Titelverbindung (21 mg, isoliert durch präparative Dünnschichtchromatographie): UV (EtOH) λmax 262, λmin 225 nm; NMR (CD&sub3;OD) δ 0,63 (s, 18-H), 3,3-4,4 (m, 1,3-H, C-CH&sub2;O-), 4,4-5,4 (2xbs, 19-H), 5,7-6,4 (ABq, 6,7-H).

Beispiel 9

a) 1α,3β-Bis-triisopropylsilyloxy-20-(3-triisopropylsilyloxypropin-1-yl)-20-trimethylsilyloxy-9,10-secopregna- 5(E),7,10(19)-trien [5,6-Transanaloges von Verbindung (I), worin R¹ = -C(OSiMe&sub3;) (C C, CH&sub3;OSi(i-Pr)&sub3;CH&sub3;, R² = H, R³ = R&sup4; = (i-Pr)&sub3;Si]

Eine Lösung von 1α,3β-Bis-triisopropylsilyloxy-20-oxo- 5,6-transpregnacalciferol (575 mg) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde mit getrocknetem Tetrabutylammoniumfluorid (100 mg) und 1-Trimethylsilyl-3-triisopropylsilyloxypropin (2 Portionen, 575 mg und 256 mg) gemäß dem Verfahren von Beispiel 7(a) behandelt, unter Gewinnung der Titelverbindung (315 mg, isoliert durch Säulenchromatographie): IR (CDCl&sub3;) 1610 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 0,73 (s, 18-H), 1,4 (s, 21-H), 3,9-4,7 (m, 1,3-H, -C-CH&sub2;O-), 4,7-5,4 (bs, 19-H), 5,3-6,6 (ABq, 6,7-H).

b) 1α,3β-Bis-triisopropylsilyloxy-20-(3-triisopropylsilyloxypropin-1-yl)-20-trimethylsilyloxy-9,10-secopregna- 5(Z),7,10(19)-trien (Verbindung (I), worin R¹ = C(OSiMe&sub3;)(C C, CH&sub2;OSi(i-Pr)&sub3;)CH&sub3;, R² = H, R³ = R&sup4; = (i-Pr)&sub3;Si]

Die vorstehende Verbindung von (a) (315 mg) in Benzol (17 ml) wurde mit Phenazin (122 mg) wie in Beispiel 7(b) photoisomerisiert, unter Bereitstellung der Titelverbindung (225 mg, isoliert durch Chromatographie): UV λmax 261, λmin 225 nm; IR (CDCl&sub3;) 1620 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 0,17 (s, SiMe&sub3;-H), 0,7 (s, 18-H), 3,8-4,5 (m, 1,3-H, C-CH&sub2;O-), 4,5-5,3 (2xbs, 19-H), 5,5-6,4 (ABq, 6,7-H).

c) 1α,3β,20-Trihydroxy-20-(3-hydroxypropin-1-yl)-9,10-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien [Verbindung (I), worin R¹ = -C(OH)(C C, CH&sub2;OH)CH&sub3;, R² = R³ = R&sup4; = H]

Die vorstehende Verbindung von (b) (225 mg) in Tetrahydrofuran (2,9 ml) wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid (2,9 ml) in Tetrahydrofuran (2,9 ml) wie in Beispiel 7(c) desilyliert, unter Bereitstellung der Titelverbindung (45 mg, isoliert durch Chromatographie): UV (EtOH) λmax 261, λmin 225 nm; IR (CDCl&sub3;, CD&sub3;OD) δ 0,73 (s, 18-H), 1,4 (s, 21-H), 3,7-4,5 (m, 1,3-H, C-CH&sub2;O-), 4,6- 5,3 (2xbs, 19-H), 5,5-6,4 (ABq, 6,7-H).

Beispiel 10

a) 1α,3β-Bis-triisopropylsilyloxy-20-propargyl-20-hydroxy- 9,10-secopregna-5(E),7,10(19)-trien [5,6-Transanaloges von Verbindung (I), worin R¹ = -C(OH)(CH&sub2;,C CH)CH&sub3;, R² = H, R³ = R&sup4; (i- Pr)&sub3;Si]

Eine Lösung von 1α,3β-Bis-triisopropylsilyloxy-20-oxo-5,6- transpregnacalciferol (445 mg) in Tetrahydrofuran (12 ml) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer Lösung von "Propargylaluminium" [hergestellt durch Zugabe einer Lösung von Propargylbromid (769 mg einer 80% Gewicht/Gewicht-Lösung in Toluol) in Ether (5 ml) zu einem Gemisch von Aluminiumpulver (93 mg) und Quecksilberchlorid in Ether (1 ml), gefolgt von Erhitzen unter Rückfluss für 5 Stunden] gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gelagert, mit Ether verdünnt, mit feuchtem Natriumsulfat behandelt und filtriert, wonach das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert wurde. Das Produkt (100 mg, isoliert durch Chromatographie nach Lagerung in einem Gefrierschrank für 4 Wochen) hatte UV (Et&sub2;O) λmax 271, λmin 228 nm; IR (CDCl&sub3;) 3700-3300, 3280, 1610 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 0,66 (s, 18-H), 3,8-4,5 (m, 1,3-H), 4,5-4,8 (bs, 19-H), 5,2-6,3 (ABq, 6,7-H).

b) 1α,3β-Bis-triisopropylsilyloxy-20-propargyl-20-hydroxy- 9,10-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien [Verbindung (I), worin R¹ = -C(OH)(CH&sub2;, C CH)CH&sub3;, R² = H, R³ = R&sup4; = (i-Pr)&sub3;Si]

Die vorstehende Verbindung von (a) (100 mg) in Benzol (7 ml) mit Phenazin (53 mg) wurde wie in Beispiel 7(b) photoisomerisiert unter Bereitstellung der Titelverbindung (60 mg, isoliert durch Chromatographie): UV (Et&sub2;O) λmax 262, λmin 225 nm; IR (CDCl&sub3;) 3660-3200, 3300, 1600 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 0,6 (s, 18-H), 1,36 (21- H), 3,8-4,6 (m, 1,3-H), 4,6-5,3 (2xbs, 19-H), 5,5-6,4 (ABq, 6,7- H).

c) 1α,3β,20-Trihydroxy-20-propargyl-9,10-secopregna- 5(Z),7,10(19)-trien [Verbindung (I), worin R¹ = -C(OH)(CH&sub2;C CH)CH&sub3;, R² = R³ = R&sup4; = H]

Die vorstehende Verbindung von (b) (60 mg) in Tetrahydrofuran (0,6 ml) wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid (0,6 ml) in Tetrahydrofuran (0,6 ml) wie in Beispiel 7(a) desilyliert, unter Bereitstellung der Titelverbindung (45 mg, isoliert durch Chromatographie): UV (EtOH) λmax 263, λmin 225 nm; IR (CDCl&sub3;) 3640-3200, 3300, 1620 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 0,66 (s, 18-H), 1,33 (21-H), 3,6-4,4 (m, 1,3-H), 4,6-5,2 (2xbs, 19-H), 5,5-6,4 (ABq, 6,7-H).

Beispiel 11

a) 1β,3β-Bis-triisopropylsilyloxy-20-propinyl-20-trimethylsilyloxy-9,10-secopregna-5(E),7,10(19)-trien [5,6-Transanaloges von Verbindung (I), worin R¹ = -C(OSiMe&sub3;)(C C, CH&sub3;)CH&sub3;, R² = H, R³ = R&sup4; = (i-Pr)&sub3;Si]

Eine Lösung von 1β,3β-Bis-triisopropylsilyloxy-20-oxo-5,6- transpregnacalciferol (419 mg) und 1-(Trimethylsilyl)propin (145 mg) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde zweimal bei 0º mit getrocknetem Tetrabutylammoniumfluorid (2 · 50 mg) in Tetrahydrofuran (2 · 1 ml) gemäß dem Verfahren von Beispiel 7 (a) behandelt, unter Gewinnung der Titelverbindung (135 mg, isoliert durch Chromatographie): UV (Et&sub2;O) λmax 265, λmin 227 nm; IR (CCl&sub4;) 1620 cm&supmin;¹; NMR (CCl&sub4;) δ 0,13 (s, SiMe&sub3;-H), 0,73 (s, 18-H), 1,36 (s, 21-H), 1,76 (s, C-CH&sub3;), 3,3-4,4 (m, 1,3-H), 4,7-5,2 (bs, 19-H), 5,4-6,5 (ABq, 6,7-H). [Das Pregnacalciferol-Ausgangsmaterial wurde aus 1β,3β- Bis-triisopropylsilyloxy-Vitamin-D&sub2; gemäß dem Verfahren von Claverly et al. (WO 90/09991) oder durch Silylierung des geringeren 1β- OH-Produkts, erhalten durch 1-Hydroxylieren von 20-Oxo-3β- triisopropylsilyloxy-5,6-transpregnacalciferol gemäß dem Verfahren von GB-A-2038834, hergestellt. 1β,3β-Bis-triisopropylsilyloxy- Vitamin-D&sub2; selbst wurde durch Isolieren und Silylieren des geringeren 1β-OH-Produkts, erhalten durch 1-Hydroxylieren von Vitamin D&sub2; gemäß dem Verfahren von GB-A-2038834, hergestellt.]

b) 1β,3β-Bis-triisopropylsilyloxy-20-propinyl-20-trimethylsilyloxy-9,10-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien [Verbindung (I), worin R¹ = -C(OSiMe&sub3;)(C C, CH&sub3;)CH&sub3;, R² = H, R³ = R&sup4; = (i-Pr)&sub3;Si]

Die vorstehende Verbindung von (a) (135 mg) in Benzol (18 ml), enthaltend Phenazin (65 mg), wurde wie in Beispiel 7(b) photoisomerisiert unter Gewinnung der Titelverbindung (130 mg, gereinigt durch Chromatographie): UV (Et&sub2;O) λmax 257, λmin 225 nm; NMR (CCl&sub4;) δ 0,13 (s, SiMe&sub3;-H), 0,7 (s, 18-H), 1,36 (s, 21-H), 1,76 (s, C-CH&sub3;), 3,4-4,3 (m, 1,3-H), 4,6, 5,5 (jedes bs, 19-H), 5,5-6,3 (ABq, 6,7-H).

c) 1β,3β,20-Trihydroxy-20-propinyl-9,10-secopregna-5(Z),7, 10(19)-trien [Verbindung (I) worin R¹ = -C(OH)(C C, CH&sub3;)CH&sub3;, R² = R³ = R&sup4; = H]

Der vorstehende Silylether von (b) (130 mg) wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid (1,8 ml) in Tetrahydrofuran (1,8 ml) wie in Beispiel 7(c) desilyliert, unter Gewinnung der Titelverbindung (60 mg, isoliert durch Chromatographie): UV (EtOH) λmax 262, λmin 224 nm; IR (CDCl&sub3;) 3660-3100, 1620 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) 0,77 (s, 18-H), 1,4 (s, 21-H), 1,77 (s, C-CH&sub3;), 3,4-4,5 (m, 1,3-H), 4,8, 5,3 (jedes bs, 19-H), 5,7-6,6 (ABq, 6,7-H).

Beispiel 12

a) 1β,3β-Bis-triisopropylsilyloxy-20-ethinyl-20-hydroxy- 9,10-secopregna-5(E),7,10(9)-trien [5,6-Transanaloges von Verbindung (I), worin R¹ = -C(OH)(C CH)CH&sub3;, R² = H, R³ = R&sup4; = (i-Pr)&sub3;Si]

Eine Lösung von 1β,3β-Bis-triisopropylsilyloxy-20-oxo-5,6- transpregnacalciferol (420 mg) und Lithiumacetylidethylendiaminkomplex (598 mg) in Dioxan (7 ml) wurde wie in Beispiel 5(a) behandelt, unter Gewinnung der Titelverbindung (210 mg, isoliert durch Chromatographie): UV (Et&sub2;O) λmax 266, λmin 227 nm; IR (CCl&sub4;) 3600-3200, 3000, 1615 cm&supmin;¹; NMR (CCl&sub4;) δ 0,77 (s, 18-H), 1,4 (s, 21- H), 2,26 (s, CH), 3,3-4,2 (m, 1,3-H), 4,6-5,1 (bs, 19-H), 5,4-6,4 (ABq, 6,7-H).

b) 1β,3β-Bis-triisopropylsilyloxy-20-ethinyl-20-hydroxy- 9,10-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien [Verbindung (I), worin R¹ = -C(OH)(C CH)CH&sub3;, R² = H, R³ = R&sup4; = (i-Pr)&sub3;Si]

Die vorstehende Ethinylverbindung von (a) (170 mg) in Benzol (26 ml), enthaltend Phenazin (92 mg), wurde wie in Beispiel 7(b) durch Bestrahlung (2 ¹/&sub2; Stunden) photoisomerisiert, unter Bereitstellung der Titelverbindung (150 mg, gereinigt durch Chromatographie): UV (Et&sub2;O) λmax 257, λmin 224 nm; IR (CCl&sub4;) 3620-3200, 3300, 1630 cm&supmin;¹; NMR (CCl&sub4;) δ 0,77 (s, 18-H), 1,43 (s, 21-H), 2,3 (s, C-H), 3,4-4,2 (m, 1,3-H), 4,6, 5,1 (jedes bs, 19-H), 5,6-6,2 (ABq, 6,7-8)

c) 20-Ethinyl-1β,3β,20-trihydroxy-9,10-secopregna-5(Z),7, 10(19)-trien [Verbindung (I), worin R¹ = -C(OH)(C CH)CH&sub3;, R² = R³ = R&sup4; = H]

Der vorstehende Silylether von (b) (150 mg) wurde wie in Beispiel 7(c) unter Verwendung von Tetrabutylammoniumfluorid (1,5 ml) desilyliert, unter Gewinnung der Titelverbindung (68 mg, isoliert durch Chromatographie): UV (EtOH) λmax 260, λmin 224 nm; IR (CDCl&sub3;) 3660-3100, 3280, 1620 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 0,8 (s, 18-H), 1,48 (s, 21-H), 2,47 (s, C-H), 3,7-4,5 (m, 1,3-H), 4,7, 5,3 (jedes bs, 19-H), 5,7-6,3 (ABq, 6,7-H).

Beispiel 13

a) 1α,3β-Bis-triisoprogylsilyloxy-20-oxo-9,10-secopregna- 5(Z),7,10(19)-trien [Verbindung (I), worin R¹ CH&sub3;.CO-, R² = H, R³ = R&sup4; = (i-Pr&sub3;)Si]

Die Verbindung 1α,3β-Bis-triisopropylsilyloxy-20-oxo-9,10- secopregna-5(E),7,10(19)-trien, hergestellt gemäß Claverly et al. (WO 90/09991) (170 mg) in Benzol (27 ml) mit Phenazin (89 mg), wurde wie in Beispiel 7(b) photoisomerisiert, unter Bereitstellung der Titelverbindung (130 mg, isoliert durch Chromatographie): UV (Et&sub2;O) λmax 262, λmin 226 nm; IR (CDCl&sub3;) 1690, 1620 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 0,46 (s, 18-H), 2,03 (21-H), 3,7-4,6 (m, 1,3-H), 4,6-5,2 (2xbs, 19-H), 5,5-6,4 (ABq, 6,7-H).

b) 1α,3β-Dihydroxy-20-oxo-9,10-secopregna-5(Z),7,10(19)- trien [Verbindung(I), worin R¹ = CH&sub3;.CO-, R² = R³ = R&sup4; = H]

Die vorstehende Verbindung von (a) (130 mg) in Tetrahydrofuran (1,2 ml) wurde mit Tetrabutylammoniumfluorid (1,2 ml) in Tetrahydrofuran (1,2 ml) wie in Beispiel 7(c) desilyliert, unter Bereitstellung der Titelverbindung (53 mg, isoliert durch Chromatographie): UV (EtOH) λmax 262, λmin 226 nm; IR (CDCl&sub3;) 3660- 3200, 3300, 1700, 1640 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;) δ 0,5 (s, 18-H), 2,07 (21- H), 3,7-4,4 (m, 1,3-H), 4,7-5,4 (2xbs, 19-H), 5,6-6,6 (ABq, 6,7- H).

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

und die entsprechenden 5,6-trans-Isomeren davon, wobei:

R¹ eine Hydroxyl-, geschützte Hydroxyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe bedeutet und R² eine Alkinylgruppe, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls mit einer Hydroxyl-, geschützten Hydroxyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituiert ist, bedeutet;

oder R¹ eine Gruppe -C(RA)(RB)CH&sub3; bedeutet, worin RA eine Alkinylgruppe, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls mit einer Hydroxyl-, geschützten Hydroxyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituiert, ist, bedeutet, und R&sup5; eine Hydroxyl-, geschützte Hydroxyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe darstellt, oder RA und RB zusammen eine Oxogruppe wiedergeben und R² ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-, geschützte Hydroxyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe bedeutet;

und R³ und R&sup4; jeweils aus Wasserstoffatomen und O- Schutzgruppen ausgewählt sind;

mit der Maßgabe, dass, wenn R¹ eine Gruppe -C(RA)(RB)CH&sub3;, worin RA und RB zusammen eine Oxogruppe wiedergeben, bedeutet und die Gruppe -OR&sup4; in der α-Konfiguration vorliegt, R² dann von Wasserstoff verschieden ist.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei:

R¹ eine Hydroxyl-, Tri(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)silyloxy- oder Methoxygruppe bedeutet und R² eine Alkinylgruppe, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls mit einer Hydroxyl-, Tri(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)silyloxy- oder Methoxygruppe substituiert ist, bedeutet;

oder R¹ eine Gruppe -C(RA)(RB)CH&sub3; bedeutet, worin RA eine Alkinylgruppe, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält und gegebenenfalls mit einer Hydroxyl-, Tri(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)silyloxy- oder Methoxygruppe substituiert ist, darstellt und RB eine Hydroxyl-, Tri(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)silyloxy- oder Methoxygruppe darstellt, oder RA und RB zusammen eine Oxogruppe wiedergeben und R² ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-, Tri(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)silyloxy- oder Methoxygruppe bedeutet.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R² oder RA eine Alk-1-in-1-ylgruppe, die bis zu 6 Kohlenstoff α- atome enthält, wiedergibt und die Gruppe -OR&sup4; in der α- Konfiguration vorliegt.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich:

1α,3β,17α-Trihydroxy-20-oxo-9,10-secopregna- 5(E),7,10(19)-trien;

1α,3β,17α-Trihydroxy-20-oxo-9,10-secopregna- 5(Z),7,10(19)-trien;

1α,3β,17β-Trihydroxy-17α-ethinyl-9,10-secoandrosta- 5(Z),7,10(19)-trien;

1α,3β-Dihydroxy-17α-ethinyl-17β-methoxy-9,10- secoandrosta-5(Z),7,10(19)-trien;

20-Ethinyl-1α,3β,20-trihydroxy-9,10-secopregna- 5(Z),7,10(19)-trien;

1α,3β-Dihydroxy-20-ethinyl-20-methoxy-9,10-secopregna- 5(Z),7,10(19)-trien; und

1α,3β,20-Trihydroxy-20-propinyl-9,10-secopregna- 5(Z),7,10(19)-trien.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich:

1α,3β,17β-Trihydroxy-17α-(3-hydroxypropin-1-yl)-9,10- secoandrosta-5(Z),7,10(19)-trien;

1α,3β,20-Trihydroxy-20-(3-hydroxypropin-1-yl)-9,10-secopregna-5(Z),7,10(19)-trien;

1α,3β,20-Trihydroxy-20-propargyl-9,10-secopregna- 5(Z),7,10(19)-trien;

1α,3β,20-Trihydroxy-20-propinyl-9,10-secopregna- 5(Z),7,10(19)-trien; und

20-Ethinyl-1β,3β,20-trihydroxy-9,10-secopregna- 5(Z),7,10(19)-trien.

6. Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) und 5,6-trans- Isomere davon, wie in einem der vorangehenden Ansprüche definiert, einschließlich Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I), die nicht Gegenstand der Maßgabe von Anspruch 1 sind, zur Verwendung als antineoplastische, Antifertilitäts-, antiproliferative, immunosuppressive und/oder entzündungshemmende Mittel.

7. Verwendung eines Wirkstoffs der allgemeinen Formel (I) oder eines 5,6-trans-Isomers davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, einschließlich eines Wirkstoffs der allgemeinen Formel (I), der nicht Gegenstand der Maßgabe von Anspruch 1 ist, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als antineoplastisches, Antifertilitäts-, antiproliferatives, immunosuppressives und/oder entzündungshemmendes Mittel.

8. Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend einen Wirkstoff der allgemeinen Formel (I) oder ein 5,6-trans-Isomer davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, einschließlich eines Wirkstoffs der allgemeinen Formel (I), der nicht Gegenstand der Maßgabe von Anspruch 1 ist, in Anmischung mit einem oder mehreren physiologisch verträglichen Trägern und/oder Exzipienten.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, das einen oder mehrere der Schritte umfasst:

A) Isomerisieren eines entsprechenden 5,6-trans- Isomers;

B) Oxidieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines 5,6-trans-Isomers davon oder einer entsprechenden 1-Desoxyverbindung, worin R¹ eine Gruppe -C(RA)(RB)CH&sub3; bedeutet, worin RA und RB zusammen eine Oxogruppe wiedergeben und R² ein Wasserstoffatom bedeutet, unter Gewinnung einer Verbindung, worin R² eine Hydroxylgruppe bedeutet, gefolgt, falls erforderlich, von Hydroxylierung in der 1-Stellung;

C) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines 5,6-trans-Isomers davon, worin R¹ und R² zusammen oder RA und RB zusammen eine Oxogruppe bedeuten, mit einem Alkinylanion, das bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält, unter Gewinnung einer Verbindung, worin R¹ oder RA eine Alkinylgruppe darstellt, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält und R² oder RB eine Hydroxylgruppe darstellt;

und

D) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines 5,6-trans-isomers davon, worin R¹, R² oder RB eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Alkylierungsmittel, unter Gewinnung einer Verbindung, worin R¹, R² oder RB eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe bedeutet;

gefolgt, falls erforderlich und/oder erwünscht, von Entfernen jeglicher Schutzgruppen.

10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei in Schritt (B) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein 5,6-trans- Isomer davon oder eine entsprechende 1-Desoxyverbindung, worin R¹ eine Gruppe -C(RA)(RB)CH&sub3; bedeutet, worin RA und RB zusammen eine Oxogruppe wiedergeben und R² ein Wasserstoffatom bedeutet, in Gegenwart einer starken Base und eines Phosphins oder Phosphits luftoxidiert werden, unter Gewinnung einer Verbindung, worin R² eine Hydroxylgruppe bedeutet.

11. Verfahren nach Anspruch 9, wobei Schritt (C) ein Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (I) oder ein 5,6- trans-Isomer davon anwendet, worin R¹ und R² zusammen eine Oxogruppe wiedergeben, wobei das Ausgangsmaterial durch Luftoxidieren eines entsprechenden 20-Oxocholecalciferols oder eines O-geschützten Derivats davon oder eines 1-Desoxyanalogen davon in Gegenwart einer starken Base hergestellt wird, gefolgt, falls erforderlich, von Hydroxylierung an der 1-Stellung.