DE69919707T2

DE69919707T2 - Glycogen synthase kinase 3 inhibitoren

Info

Publication number: DE69919707T2
Application number: DE69919707T
Authority: DE
Inventors: M. John NUSS; D. Stephen HARRISON; B. David RING; S. Rustum BOYCE; Sean P. Brown; Dane Goff; Kirk Johnson; B. Keith PFISTER; Savithry Ramurthy; A. Paul RENHOWE; Lynn Seely; Sharadha Subramanian; Allan S. Wagman; A. Xiaohui ZHOU
Original assignee: Chiron Corp
Current assignee: Novartis Vaccines and Diagnostics Inc
Priority date: 1998-06-19
Filing date: 1999-06-18
Publication date: 2005-09-01
Anticipated expiration: 2019-06-19
Also published as: DE69919707D1; JP4533534B2; EP1087963B1; EP1087963A1; WO1999065897A1; AU4956699A; CN1312807A; US6417185B1; JP2003527303A; US7037918B2; KR20010083055A; US20030130289A1; ATE274510T1; KR100581199B1; US6489344B1

Description

Diese Erfindung betrifft neue Pyrimidin- und Pyridinderivate, welche die Aktivität der Glycogensynthasekinase 3 (GSK3) hemmen, und die Verbindungen enthaltende Arzneimittel und die Verwendung der Verbindungen und Zusammensetzungen allein oder in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen. Die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten Verbindungen und Zusammensetzungen weisen bei der Behandlung von durch die GSK3-Aktivität hervorgerufenen Erkrankungen, wie Diabetes, Alzheimer-Krankheit und anderen neurodegenerativen Störungen, Fettsucht, atherosklerotischer kardiovaskulärer Krankheit, essentieller Hypertonie, Syndrom der polycystischen Ovarien (Stein-Leventhal-Syndrom), Syndrom X, Ischämie, besonders zerebraler Ischämie, traumatischen Gehirnverletzungen, manisch depressiver Erkrankung (bipolarer Störung), Immundefizienz und Krebs, einen Nutzen auf.
Hintergrund der Erfindung
Glycogensynthasekinase 3 (GSK3) ist eine Serin/Threonin-Kinase, für die zwei Isoformen, α und β, identifiziert wurden. Woodgett, Trends Biochem. Sci., 16: 177–81 (1991). Beide GSK3-Isoformen sind in ruhenden Zellen konstitutiv aktiv. GSK3 wurde ursprünglich als eine Kinase, die die Glycogensynthase durch direkte Phosphorylierung hemmt, identifiziert. Nach einer Insulinaktivierung wird GSK3 inaktiviert, wodurch die Aktivierung von Glycogensynthase und möglicherweise anderen insulinabhängigen Vorgängen, wie dem Glucosetransport, ermöglicht wird. Nachfolgend wurde gezeigt, dass die GSK3-Aktivität auch durch andere Wachstumsfaktoren inaktiviert wird, die, wie Insulin, durch Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) Signale erzeugen. Beispiele derartiger Signale erzeugender Moleküle schließen IGF-1 und EGF ein. Saito et al., Biochem. J., 303: 27–31 (1994); Welsh et al., Biochem. J., 294: 625–29 (1993); und Cross et al., Biochem. J., 303: 21–26 (1994).
Mittel, die die GSK3-Aktivität hemmen, sind bei der Behandlung von durch die GSK3-Aktivität hervorgerufenen Erkrankungen verwendbar. Ferner imitiert die Hemmung von GSK3 die Aktivierung von Signalwegen des Wachstumsfaktors, und folglich sind GSK3-Inhibitoren bei der Behandlung von Krankheiten, bei denen derartige Wege ungenügend aktiv sind, verwendbar. Beispiele von Krankheiten, die mit GSK3-Inhibitoren behandelt werden können, sind nachstehend beschrieben.
Diabetes
Typ-2-Diabetes ist eine immer häufigere Krankheit des Älterwerdens. Sie ist anfänglich durch eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Insulin und eine kompensatorische Erhöhung der Konzentrationen an zirkulierendem Insulin gekennzeichnet, wobei das letztgenannte zur Aufrechterhaltung normaler Blutzuckerspiegel erforderlich ist. Erhöhte Insulinspiegel werden durch eine erhöhte Sekretion aus den pankreatischen β-Zellen hervorgerufen, und die resultierende Hyperinsulinämie ist mit den kardiovaskulären Komplikationen von Diabetes verbunden. Während sich die Insulinresistenz verschlechtert, nimmt die Anforderung an die pankreatischen β-Zellen konstant zu, bis die Bauchspeicheldrüse keine ausreichenden Insulinspiegel mehr bereitstellen kann, was zu erhöhten Glucosespiegeln im Blut führt. Schließlich treten eine offenkundige Hyperglykämie und Hyperlipidämie auf, die zu den verheerenden Langzeitkomplikationen, die mit Diabetes verbunden sind, einschließlich kardiovaskulärer Krankheit, Nierenversagen und Blindheit, führen. Der (die) genaue(n) Mechanismus (Mechanismen), die Typ-2-Diabetes hervorrufen, sind unbekannt, führen jedoch zusätzlich zu einer ungenügenden Insulinantwort zu einem verschlechterten Glucosetransport in die Skelettmuskulatur und einer erhöhten Glucosebildung in der Leber. Ernährungsänderungen sind oft unwirksam, und daher benötigt die Mehrzahl der Patienten schließlich pharmazeutische Maßnahmen in dem Bestreben, das Fortschreiten der Komplikationen der Krankheit zu verhindern und/oder zu verlangsamen. Viele Patienten können mit einem oder mehreren der vielen erhältlichen oralen Antidiabetika, einschließlich Sulfonylharnstoffen, behandelt werden, um die Insulinsekretion zu erhöhen. Beispiele von Sulfonylharnstoffarzneimitteln schließen Metformin zur Unterdrückung der Glucosebildung in der Leber und Troglitazon, ein Insulinsensibilisierendes Medikament, ein. Trotz des Nutzens dieser Mittel sind 30–40% der Diabetiker unter Verwendung dieser Medikamente nicht ausreichend eingestellt und benötigen subkutane Insulininjektionen. Ferner weist jede dieser Therapien mit ihr verbundene Nebenwirkungen auf. Sulfonylharnstoffe können zum Beispiel eine Hypoglykämie hervorrufen, und Troglitazon kann eine schwere Lebertoxizität hervorrufen. Gegenwärtig besteht ein Bedarf an neuen und verbesserten Arzneistoffen zur Behandlung von prädiabetischen und diabetischen Patienten.
Wie vorstehend beschrieben, stimuliert die GSK3-Hemmung insulinabhängige Prozesse und ist folglich bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes verwendbar. Neuere Daten, die unter Verwendung von Lithiumsalzen erhalten wurden, liefern den Beweis für diese Vorstellung. Von Lithiumionen wurde kürzlich berichtet, dass sie die GSK3-Aktivität hemmen. Klein et al., PNAS 93: 8455–9 (1996). Seit 1924 wurde von Lithium berichtet, dass es antidiabetische Wirkungen, einschließlich der Fähigkeit, die Glucosespiegel im Plasma zu senken, die Glykogenaufnahme zu erhöhen, Insulin zu verstärken, die Glucosesynthaseaktivität hochzuregulieren und die Glykogensynthese in den Haut-, Muskel- und Fettzellen zu stimulieren, aufweist. Lithium ist jedoch möglicherweise wegen seiner dokumentierten Wirkungen auf andere molekulare Ziele als GSK3 zur Verwendung bei der Hemmung der GSK3-Aktivität nicht allgemein akzeptiert worden. Das Purinanalogon 5-Iodtubercidin, auch ein GSK3-Inhibitor, stimuliert die Glykogensynthese ebenfalls und wirkt der Inaktivierung der Glykogensynthase durch Glukagon und Vasopressin in Leberzellen von Ratten entgegen. Fluckiger-Isler et al., Biochem. J. 292: 85–91 (1993); und Massillon et al., Biochem. J. 299: 123–8 (1994). Von dieser Verbindung wurde jedoch auch gezeigt, dass sie andere Serin/Threonin- und Tyrosinkinasen hemmt. Massillon et al., Biochem. J. 299: 123–8 (1994).
Alzheimer-Krankheit
GSK3 ist auch an biologischen Wegen, die die Alzheimer-Krankheit (AD) betreffen, beteiligt. Die charakteristischen pathologischen Merkmale von AD sind extrazelluläre Plaques einer anormal prozessierten Form des Amyloidvorläuferproteins (APP), des sogenannten β-Amyloidpeptids (β-AP), und die Entwicklung von intrazellulären, neurofibrillären Knäuel, die gepaarte helikale Filamente (PHF), die größtenteils aus hyperphosphoryliertem τ-Protein bestehen, enthalten. GSK3 ist eine von mehreren Kinasen, von denen festgestellt wurde, dass sie das τ-Protein an den für PHF-τ charakteristischen anormalen Stellen in vitro phosphorylieren, und sie ist die einzige Kinase, von der auch gezeigt wurde, dass sie dies in lebenden Zellen und in Tieren tut. Lovestone et al., Current Biology 4: 1077–86 (1994); und Brownlees et al., Neuroreport 8: 3251–3255 (1997). Ferner blockiert der GSK3-Kinaseinhibitor, LiCl, die τ-Hyperphosphorylierung in Zellen. Stambolic et al., Current Biology 6: 1664–8 (1996). Somit kann die GSK3-Aktivität zur Erzeugung von neurofibrillären Knäuel und folglich zum Fortschreiten der Krankheit beitragen. Kürzlich wurde gezeigt, dass sich GSK3β mit einem anderen Schlüsselprotein der AD-Pathogenese, Presenillin 1 (PS1), assoziiert. Takashima et., PNAS 95: 9637–9641 (1998). Mutationen im PS1-Gen führen zu einer erhöhten Bildung von β- AP, jedoch zeigen die Autoren auch, dass die mutierten PS1-Proteine enger an GSK3β binden und die Phosphorylierung von τ, das an denselben Bereich von PS1 gebunden ist, verstärken.
Interessanterweise wurde auch gezeigt, dass ein anderes GSK3-Substrat, β-Catenin, an PS1 bindet. Zhong et al., Nature 395: 698–702 (1998). Es ist vorgesehen, dass zytosolisches β-Catenin nach der Phosphorylierung durch GSK3 abgebaut wird, und eine verringerte β-Cateninaktivität ist mit einer erhöhten Empfindlichkeit von Nervenzellen gegenüber einer durch β-AP ausgelösten neuronalen Apoptosis verbunden. Folglich kann eine erhöhte Assoziation von GSK3β mit mutiertem PS1 für die verringerten Konzentrationen von β-Catenin, die in den Gehirnen von PS1-mutierten AD-Patienten beobachtet wurden, und für die durch die Krankheit bedingte Zunahme von Nervenzelltod verantwortlich sein. Übereinstimmend mit diesen Beobachtungen wurde gezeigt, dass eine Injektion von GSK3-Antisense, jedoch nicht von -Sense die pathologischen Wirkungen von β-AP auf Nervenzellen in vitro blockiert, was zu einer Verzögerung des Beginns des Zelltods von 24 h und einem erhöhten Überleben von Zellen nach 1 h von 12 bis 35% führt. Takashima et al., PNAS 90: 7789–93 (1993). In diesen letztgenannten Untersuchungen geht den Wirkungen auf den Zelltod eine Verdopplung der intrazellulären GSK3-Aktivität (innerhalb von 3–6 Stunden nach der β-AP-Verabreichung) voran, was darauf hinweist, dass zusätzlich zu genetischen Mechanismen, die die Nähe von GSK3 zu ihren Substraten erhöhen, β-AP tatsächlich die GSK3-Aktivität erhöhen kann. Ein weiterer Beweis für eine Rolle von GSK3 bei AD wird durch die Beobachtung geliefert, dass der Grad der Proteinexpression (aber in diesem Fall nicht die spezifische Aktivität) von GSK3 in postsynaptosomalen Überständen von AD gegenüber normalem Hirngewebe um 50% erhöht ist. Pei et al., J. Neuropathol. Exp. 56: 70–78 (1997). Somit wird angenommen, dass spezifische Inhibitoren von GSK3 eine Verlangsamung des Fortschreitens der Alzheimer-Krankheit bewirken.
Andere Erkrankungen des ZNS
Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Wirkungen von Lithium gibt es eine lange Geschichte der Verwendung von Lithium, um eine bipolare Störung (manisch-depressives Syndrom) zu behandeln. Diese klinische Antwort auf Lithium kann eine Beteiligung der GSK3-Aktivität an der Etiologie von bipolarer Störung widerspiegeln, wobei in diesem Fall GSK3-Inhibitoren für die Indikation bedeutsam sein können. Zur Unterstützung dieser Vorstellung wurde kürzlich gezeigt, dass Valproat, ein anderer Arzneistoff, der häufig bei der Behandlung von bipolarer Störung verwendet wird, ebenfalls ein GSK3-Inhibitor ist. Chen et al., J. Neurochemistry 72: 1327–1330 (1999). Ein Mechanismus, durch den Lithium und andere GSK3-Inhibitoren eine Behandlung von bipolarer Störung bewirken können, ist die Erhöhung des Überlebens von Nervenzellen, die abweichend hohen Erregungswerten, die durch den Neurotransmitter Glutamat ausgelöst werden, ausgesetzt werden. Nonaka et al., PNAS 95: 2642–2647 (1998). Von einer durch Glutamat ausgelösten neuronalen Exzitotoxizität wird auch angenommen, dass sie eine Hauptursache der mit einer akuten Schädigung verbundenen Neurodegeneration, wie bei zerebraler Ischämie, traumatischen Gehirnverletzungen und bakterieller Infektion, ist. Ferner wird angenommen, dass eine übermäßige Signalerzeugung durch Glutamat ein Faktor bei der chronischen neuronalen Schädigung ist, die bei Krankheiten, wie Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, mit AIDS verbundener Demenz, amyotropher Lateralsklerose (AML) und multipler Sklerose (MS), festgestellt wird. Thomas, J. Ant. Geriatr. Soc. 43: 1279–89 (1995). Folglich wird von GSK3-Inhibitoren angenommen, dass sie für diese und andere neurodegenerative Erkrankungen eine nützliche Behandlung darstellen.
Immunverstärkung
GSK3 phosphoryliert den Transkriptionsfaktor NF-AT und fördert, im Gegensatz zur Wirkung von Calcineurin, seinen Export aus dem Kern. Beals et al., Science 275: 1930–33 (1997). Somit blockiert GSK3 die Genaktivierung der frühen Immunantwort durch NF-AT, und GSK3-Inhibitoren können offensichtlich eine Aktivierung von Immunantworten ermöglichen oder verlängern. Somit wird von GSK3-Inhibitoren angenommen, dass sie die immunstimulierenden Wirkungen bestimmter Cytokine verlängern und verstärken, und eine derartige Wirkung kann das Potential dieser Cytokine zur Tumorimmuntherapie oder tatsächlich zur Immuntherapie im Allgemeinen steigern.
Andere Erkrankungen
Lithium weist auch andere biologische Wirkungen auf. Es ist sowohl in vitro als auch in vivo ein wirksamer Stimulator der Hämatopoese. Hammond et al., Blood 55: 26–28 (1980). In Hunden beseitigte Lithiumcarbonat eine rezidivierende Neutropenie und normalisierte die Zahlen anderer Blutzellen. Doukas et al. Exp. Hematol. 14: 215–221 (1986). Wenn diese Wirkungen von Lithium durch die Hemmung von GSK3 hervorgerufen werden, können GSK3-Inhibitoren noch breitere Anwendungen finden.
Da Inhibitoren von GSK3 bei der Behandlung vieler Krankheiten verwendbar sind, ist die Identifikation neuer Inhibitoren von GSK3 äußerst wünschenswert.
Stand der Technik
Cantello et al., J. Med. Chem., 37, 3977–3985 (1994) beschreibt eine Reihe von [(Ureidoethoxy)benzyl]-2,4-thiazolidindionen und [[(Heterocyclylamino)alkoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindionen, die als antihyperglykämische Mittel verwendbar sein sollen.
WO 98/24792 beschreibt mehrere substituierte Pyrimidinverbindungen, die zur Behandlung von Krankheiten, umfassend Entzündung, Schmerzen und Diabetes, verwendbar sein sollen.
WO 98/16528 beschreibt mehrere substituierte Purinderivate, die als GSK3-Inhibitoren wirken.
Tetrahedron Letters 40 (1999) 3877-80 offenbart die Verbindungen der Formel:
WO 98/17267 offenbart die Verbindungen der Formel:
wobei L ein Rest -NRCR₂CR₂NR- ist, die Reste R^a und R^b jeweils unabhängig voneinander ein Halogenatom, ein Rest OR, SR, NR₂, eine Gruppe NO₂, OCF₃ oder CF₃ sind, wobei R ein H-Atom oder ein (C_1-6)-Alkylrest ist, oder R^b ein aromatisches System umfasst, und jedes m unabhängig 0, 1 oder 2 ist; und die Verbindungen:
6-[2-(5-Trifluormethylpyridin-2-ylamino)ethylamino]nicotinsäure;
N,N'-Bis-(5-methylpyridin-2-yl)ethan-1,2-diamin;
N,N'-Bis-(5-cyanopyridin-2-yl)ethan-1,2-diamin;
6-[2-(5-Trifluormethylpyridin-2-ylamino)ethylamino]nicotinamid;
N-Pyrimidin-2-yl-N'-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)ethan-1,2-diamin;
N-(5-Trifluormethylpyridin-2-yl)-N'-(4-trifluormethylpyrimidin-2-yl)ethan-1,2-diamin;
6-[2-(5-Trifluormethylpyridin-2-ylamino)ethylamino]nicotinnitril;
N,N'-Bis-(4,5-bistrifluormethylpyridin-2-yl)ethan-1,2-diamin;
6-[2-(5-Trifluormethylpyridin-2-ylamino)ethylamino]nicotinsäureethylester;
6-[2-(5-Trifluormethylpyridin-2-ylamino)ethylamino]nicotinsäuremethylester und
N-(5-Methylpyridin-2-yl)-N'-(5-trifluormethylpyridin-2-yl)ethan-1,2-diamin;
zur Förderung des Knochenwachstums oder Hemmung der Knochenresorption.
J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1998) 423–436 offenbart die Verbindungen:
Tetrahedron 53 (1997) 2557–2564 offenbart 1,2-Di-(2-aminopyridyl)-1,2-dihydroxyethanol.
U.S. 4,745,652 offenbart Tetraaminopyrimidinderivate, die für Haarfärbezubereitungen verwendbar sind.
EP 0 008 079 offenbart Bisaminopyridine, die als oxidative Haarfarbstoffkomponenten verwendbar sind.
U.S. 5,086,000 offenbart Alkylenbis-(2-pyridylamin)verbindungen, die zur Bestimmung des Wassergehalts verwendbar sind.
Chemical Abstracts 58: 4553C (1963) offenbart 1-Biphenyl-1,2-bis-(2-pyridinimino)ethan.
Zusammenfassung der Erfindung
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Aktivität von Glycogensynthasekinase 3 (GSK3) durch bestimmte Derivate auf Pyrimidin- und Pyridinbasis in vitro oder in vivo gehemmt werden kann. Folglich stellt die vorliegende Erfindung neue Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren zur Hemmung der Aktivität von GSK3 in vitro und zur Behandlung von durch GSK3 hervorgerufenen Erkrankungen in vivo bereit. In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Struktur (Ia):
wobei:
R₁, R₂, R₃ und R₄ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einem (C_1-10)-Alkyl-, Cyclo-(C_1-10)-alkyl-, Alkylaminoalkyl-, (C_1-10)-Alkoxyrest, einer Aminogruppe, einem Alkylamino-, Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Aralkylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Heteroaralkylcarbonyl-, Aryl- und Heteroarylrest;
R₅ und R₇ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoff-, Halogenatom, einem (C_1-10)-Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxyrest, einer Aminogruppe, einem Aminoalkoxy-, Alkylamino-, Aralkylamino-, Heteroaralkylamino-, Arylamino-, Heteroarylamino-, Cycloimido-, Heterocycloimidorest, einer Amidinogruppe, einem Cycloamidino-, Heterocycloamidinorest, einer Guanidinylgruppe, einem Aryl-, Biaryl-, Heteroaryl-, Heterobiaryl-, Heterocycloalkyl- und Arylsulfonamidorest;
R₆ ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einem Halogenatom, einer Carboxyl-, Nitro-, Amino-, Amido-, Amidino-, Imido-, Cyanogruppe, einem (C_1-10)-Alkyl-, (C_1-10)-Alkoxy-, Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Aralkylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Heteroaralkylcarbonyl-, Alkylcarbonyloxy-, Arylcarbonyloxy-, Aralkylcarbonyloxy-, Alkylaminocarbonyloxy-, Arylaminocarbonyloxyrest, einer Formylgruppe, einem (C_1-10)-Alkylcarbonyl-, (C_1-10)-Alkoxycarbonylrest, einer Aminocarbonylgruppe, einem Aminoaryl-, Alkylsulfonylrest, einer Sulfonamidogruppe, einem Aminoalkoxy-, Alkylamino-, Heteroarylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkylaminocarbonylamino-, Arylaminocarbonylamino-, Aralkylcarbonylamino-, Heteroaralkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylamino-, Cycloamido-, Cyclothioamido-, Cycloamidino-, Heterocycloamidino-, Cycloimido-, Heterocycloimidorest, einer Guanidinylgruppe, einem Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclo-, Heterocycloalkyl-, Arylsulfonyl- und Arylsulfonamidorest;
R₈ und R₉ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einer Nitro-, Amino-, Cyanogruppe, einem Halogenatom, einer Thioamido-, Amidino-, Oxamidinogruppe, einem Alkoxyamidinorest, einer Imidino-, Guanidinyl-, Sulfonamido-, Carboxyl-, Formylgruppe, einem (C_1-10)-Alkyl-, Halogen-(C_1-10)-alkyl-, (C_1-10)-Alkoxy-, Halogen-(C_1-10)-alkoxy-, (C_1-10)-Alkoxyalkyl-, (C_1-10)-Alkylamino-(C_1-10)-alkoxy-, (C_1-10)-Alkylcarbonyl-, (C_1-10)-Aralkylcarbonyl-, (C_1-10)-Heteroaralkylcarbonyl-, Alkylthio-, Aryl- und Aralkylrest;
und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon bereit.
Die Erfindung stellt auch eine Verbindung der Struktur (Ib):
wobei:
R₁, R₂, R₃ und R₄ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einem (C_1-10)-Alkyl-, Cyclo-(C_1-10)-alkyl-, Alkylaminoalkyl-, (C_1-10)-Alkoxyrest, einer Aminogruppe, einem Alkylamino-, Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Aralkylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Heteroaralkylcarbonyl-, Aryl- und Heteroarylrest;
R₅ und R₇ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoff-, Halogenatom, einem (C_1-10)-Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxyrest, einer Aminogruppe, einem Aminoalkoxy-, Alkylamino-, Aralkylamino-, Heteroaralkylamino-, Arylamino-, Heteroarylamino-, Cycloimido-, Heterocycloimidorest, einer Amidinogruppe, einem Cycloamidino-, Heterocycloamidinorest, einer Guanidinylgruppe, einem Aryl-, Biaryl-, Heteroaryl-, Heterobiaryl-, Heterocycloalkyl- und Arylsulfonamidorest, wobei mindestens einer der Reste R₅ und R₇ ausgewählt ist aus einem Aryl-, Heteroaryl- und Biarylrest;
R₆ ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einem Halogenatom, einer Carboxyl-, Nitro-, Amino-, Amido-, Amidino-, Imido-, Cyanogruppe, einem (C_1-10)-Alkyl-, (C_1-10)-Alkoxy-, Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Aralkylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Heteroaralkylcarbonyl-, Alkylcarbonyloxy-, Arylcarbonyloxy-, Aralkylcarbonyloxy-, Alkylaminocarbonyloxy-, Arylaminocarbonyloxyrest, einer Formylgruppe, einem (C_1-10)-Alkylcarbonyl-, (C_1-10)-Alkoxycarbonylrest, einer Aminocarbonylgruppe, einem Aminoaryl-, Alkylsulfonylrest, einer Sulfonamidogruppe, einem Aminoalkoxy-, Alkylamino-, Heteroarylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkylaminocarbonylamino-, Arylaminocarbonylamino-, Aralkylcarbonylamino-, Heteroaralkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylamino-, Cycloamido-, Cyclothioamido-, Cycloamidino-, Heterocycloamidino-, Cycloimido-, Heterocycloimidorest, einer Guanidinylgruppe, einem Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclo-, Heterocycloalkyl-, Arylsulfonyl- und Arylsulfonamidorest;
R₈ und R₉ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einer Nitro-, Amino-, Cyanogruppe, einem Halogenatom, einer Thioamido-, Amidino-, Oxamidinogruppe, einem Alkoxyamidinorest, einer Imidino-, Guanidinyl-, Sulfonamido-, Carboxyl-, Formylgruppe, einem (C_1-10)-Alkyl-, Halogen-(C_1-10)-alkyl-, (C_1-10)-Alkoxy-, Halogen-(C_1-10)-alkoxy-, (C_1-10)-Alkoxyalkyl-, (C_1-10)-Alkylamino-(C_1-10)-alkoxy-, (C_1-10)-Alkylcarbonyl-, (C_1-10)-Aralkylcarbonyl-, (C_1-10)-Heteroaralkylcarbonyl-, Alkylthio-, Aryl- und Aralkylrest;
und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon bereit.
Die Erfindung stellt auch eine Verbindung der Struktur (Ia):
zur Verwendung als Arzneimittel, wobei:
R₁, R₂, R₃ und R₄ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einem (C_1-10)-Alkyl-, Cyclo-(C_1-10)-alkyl-, Alkylaminoalkyl-, (C_1-10)- Alkoxyrest, einer Aminogruppe, einem Alkylamino-, Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Aralkylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Heteroaralkylcarbonyl-, Aryl- und Heteroarylrest;
R₅ und R₇ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoff-, Halogenatom, einem (C_1-10)-Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxyrest, einer Aminogruppe, einem Aminoalkoxy-, Alkylamino-, Aralkylamino-, Heteroaralkylamino-, Arylamino-, Heteroarylamino-, Cycloimido-, Heterocycloimidorest, einer Amidinogruppe, einem Cycloamidino-, Heterocycloamidinorest, einer Guanidinylgruppe, einem Aryl-, Biaryl-, Heteroaryl-, Heterobiaryl-, Heterocycloalkyl- und Arylsulfonamidorest;
R₆ ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einem Halogenatom, einer Carboxyl-, Nitro-, Amino-, Amido-, Amidino-, Imido-, Cyanogruppe, einem (C_1-10)-Alkyl-, (C_1-10)-Alkoxy-, Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Aralkylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Heteroaralkylcarbonyl-, Alkylcarbonyloxy-, Arylcarbonyloxy-, Aralkylcarbonyloxy-, Alkylaminocarbonyloxy-, Arylaminocarbonyloxyrest, einer Formylgruppe, einem (C_1-10)-Alkylcarbonyl-, (C_1-10)-Alkoxycarbonylrest, einer Aminocarbonylgruppe, einem Aminoaryl-, Alkylsulfonylrest, einer Sulfonamidogruppe, einem Aminoalkoxy-, Alkylamino-, Heteroarylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkylaminocarbonylamino-, Arylaminocarbonylamino-, Aralkylcarbonylamino-, Heteroaralkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylamino-, Cycloamido-, Cyclothioamido-, Cycloamidino-, Heterocycloamidino-, Cycloimido-, Heterocyclimidorest, einer Guanidinylgruppe, einem Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclo-, Heterocycloalkyl-, Arylsulfonyl- und Arylsulfonamidorest;
R₈ und R₉ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einer Nitro-, Amino-, Cyanogruppe, einem Halogenatom, einer Thioamido-, Amidino-, Oxamidinogruppe, einem Alkoxyamidinorest, einer Imidino-, Guanidinyl-, Sulfonamido-, Carboxyl-, Formylgruppe, einem (C_1-10)-Alkyl-, Halogen-(C_1-10)-alkyl-, (C_1-10)-Alkoxy-, Halogen-(C_1-10)-alkoxy-, (C_1-10)-Alkoxyalkyl-, (C_1-10)-Alkylamino-(C_1-10)-alkoxy-, (C_1-10)-Alkylcarbonyl-, (C_1-10)-Aralkylcarbonyl-, (C_1-10)-Heteroaralkylcarbonyl-, Alkylthio-, Aryl- und Aralkylrest;
und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon bereit.
Die Erfindung stellt auch eine Verbindung der Struktur (Ib):
zur Verwendung als Arzneimittel, wobei:
R₁, R₂, R₃ und R₄ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einem (C_1-10)-Alkyl-, Cyclo-(C_1-10)-alkyl-, Alkylaminoalkyl-, (C_1-10)-Alkoxyrest, einer Aminogruppe, einem Alkylamino-, Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Aralkylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Heteroaralkylcarbonyl-, Aryl- und Heteroarylrest;
R₅ und R₇ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoff-, Halogenatom, einem (C_1-10)-Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxyrest, einer Aminogruppe, einem Aminoalkoxy-, Alkylamino-, Aralkylamino-, Heteroaralkylamino-, Arylamino-, Heteroarylamino-, Cycloimido-, Heterocycloimidorest, einer Amidinogruppe, einem Cycloamidino-, Heterocycloamidinorest, einer Guanidinylgruppe, einem Aryl-, Biaryl-, Heteroaryl-, Heterobiaryl-, Heterocycloalkyl- und Arylsulfonamidorest, wobei mindestens einer der Reste R₅ und R7 ausgewählt ist aus einem Aryl-, Heteroaryl- und Biarylrest;
R₆ ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einem Halogenatom, einer Carboxyl-, Nitro-, Amino-, Amido-, Amidino-, Imido-, Cyanogruppe, einem (C_1-10)-Alkyl-, (C_1-10)-Alkoxy-, Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Aralkylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Heteroaralkylcarbonyl-, Alkylcarbonyloxy-, Arylcarbonyloxy-, Aralkylcarbonyloxy-, Alkylaminocarbonyloxy-, Arylaminocarbonyloxyrest, einer Formylgruppe, einem (C_1-10)-Alkylcarbonyl-, (C_1-10)-Alkoxycarbonylrest, einer Aminocarbonylgruppe, einem Aminoaryl-, Alkylsulfonylrest, einer Sulfonamidogruppe, einem Aminoalkoxy-, Alkylamino-, Heteroarylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkylaminocarbonylamino-, Arylaminocarbonylamino-, Aralkylcarbonylamino-, Heteroaralkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylamino-, Cycloamido-, Cyclothioamido-, Cycloamidino-, Heterocycloamidino-, Cycloimido-, Heterocycloimidorest, einer Guanidinylgruppe, einem Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclo-, Heterocycloalkyl-, Arylsulfonyl- und Arylsulfonamidorest;
R₈ und R₉ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einer Nitro-, Amino-, Cyanogruppe, einem Halogenatom, einer Thioamido-, Amidino-, Oxamidinogruppe, einem Alkoxyamidinorest, einer Imidino-, Guanidinyl-, Sulfonamido-, Carboxyl-, Formylgruppe, einem (C_1-10)-Alkyl-, Halogen-(C_1-10)-alkyl-, (C_1-10)-Alkoxy-, Halogen-(C_1-10)- alkoxy-, (C_1-10)-Alkoxyalkyl-, (C_1-10)-Alkylamino-(C_1-10)-alkoxy-, (C_1-10)-Alkylcarbonyl-, (C_1-10)-Aralkylcarbonyl-, (C_1-10)-Heteroaralkylcarbonyl-, Alkylthio-, Aryl- und Aralkylrest;
und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon bereit.
Die Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Struktur (Ic):
wobei:
W ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom ist;
R₁, R₂, R₃ und R₄ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einem (C_1-10)-Alkyl-, Cyclo-(C_1-10)-alkyl-, Alkylaminoalkyl-, (C_1-10)-Alkoxyrest, einer Aminogruppe, einem Alkylamino-, Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Aralkylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Heteroaralkylcarbonyl-, Aryl- und Heteroarylrest;
R₅ und R₇ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoff-, Halogenatom, einem (C_1-10)-Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxyrest, einer Aminogruppe, einem Aminoalkoxy-, Alkylamino-, Aralkylamino-, Heteroaralkylamino-, Arylamino-, Heteroarylamino-, Cycloimido-, Heterocycloimidorest, einer Amidinogruppe, einem Cycloamidino-, Heterocycloamidinorest, einer Guanidinylgruppe, einem Aryl-, Biaryl-, Heteroaryl-, Heterobiaryl-, Heterocycloalkyl- und Arylsulfonamidorest;
R₆ ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einem Halogenatom, einer Carboxyl-, Nitro-, Amino-, Amido-, Amidino-, Imido-, Cyanogruppe, einem (C_1-10)-Alkyl-, (C_1-10)-Alkoxy-, Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Aralkylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Heteroaralkylcarbonyl-, Alkylcarbonyloxy-, Arylcarbonyloxy-, Aralkylcarbonyloxy-, Alkylaminocarbonyloxy-, Arylaminocarbonyloxyrest, einer Formylgruppe, einem (C_1-10)-Alkylcarbonyl-, (C_1-10)-Alkoxycarbonylrest, einer Aminocarbonylgruppe, einem Aminoaryl-, Alkylsulfonylrest, einer Sulfonamidogruppe, einem Aminoalkoxy-, Alkylamino-, Heteroarylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkylaminocarbonylamino-, Arylaminocarbonylamino-, Aralkylcarbonylamino-, Heteroaralkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylamino-, Cycloamido-, Cyclothioamido-, Cycloamidino-, Heterocycloamidino-, Cycloimido-, Heterocycloimidorest, einer Guanidinylgruppe, einem Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclo-, Heterocycloalkyl-, Arylsulfonyl- und Arylsulfonamidorest;
R₈ und R₉ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einer Nitro-, Amino-, Cyanogruppe, einem Halogenatom, einer Thioamido-, Amidino-, Oxamidinogruppe, einem Alkoxyamidinorest, einer Imidino-, Guanidinyl-, Sulfonamido-, Carboxyl-, Formylgruppe, einem (C_1-10)-Alkyl-, Halogen-(C_1-10)-alkyl-, (C_1-10)-Alkoxy-, Halogen-(C_1-10)-alkoxy-, (C_1-10)-Alkoxyalkyl-, (C_1-10)-Alkylamino-(C_1-10)-alkoxy-, (C_1-10)-Alkylcarbonyl-, (C_1-10)-Aralkylcarbonyl-, (C_1-10)-Heteroaralkylcarbonyl-, Alkylthio-, Aryl- und Aralkylrest;
und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der GSK3-Aktivität in einem menschlichen oder tierischen Patienten bereit.
Gegenwärtig besonders bevorzugte und neue Verbindungen der Erfindung werden durch die Verbindungen der Formel (IV) und (V):
wobei R₁–R₆ und R₈–R₁₄ die vorstehend beschriebenen Bedeutungen haben, und R₁₅ ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einer Nitro-, Cyano-, Aminogruppe, einem Alkylrest, einem Halogenatom, einem Halogenniederalkyl, Alkyloxycarbonylrest, einer Aminocarbonylgruppe, einem Alkylsulfonyl- und Arylsulfonylrest, und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon bereitgestellt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren, Verbindungen und Zusammensetzungen können allein oder in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen bei der Behandlung von durch die GSK3-Aktivität hervorgerufenen Erkrankungen, wie bei der Behandlung von Diabetes, Alzheimer-Krankheit und anderen neurodegenerativen Störungen, Fettsucht, atherosklerotischer kardiovaskulärer Krankheit, essentieller Hypertonie, Syndrom der polycystischen Ovarien, Syndrom X, Ischämie, besonders zerebraler Ischämie, traumatischen Gehirnverletzungen, manisch depressiver Erkrankung, Immundefizienz oder Krebs, verwendet werden.
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform
Erfindungsgemäß werden Verbindungen, Zusammensetzungen und Verfahren zur Hemmung der Aktivität von Glycogensynthasekinase 3 (GSK3) entweder in vitro oder in vivo bereitgestellt. In einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen mit einer Hemmwirkung auf GSK3 der folgenden Formel (Ia):
wobei:
R₁, R₂, R₃ und R₄ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einem (C_1-10)-Alkyl-, Cyclo-(C_1-10)-alkyl-, Alkylaminoalkyl-, (C_1-10)-Alkoxyrest, einer Aminogruppe, einem Alkylamino-, Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Aralkylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Heteroaralkylcarbonyl-, Aryl- und Heteroarylrest;
R₅ und R₇ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoff-, Halogenatom, einem (C_1-10)-Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxyrest, einer Aminogruppe, einem Aminoalkoxy-, Alkylamino-, Aralkylamino-, Heteroaralkylamino-, Arylamino-, Heteroarylamino-, Cycloimido-, Heterocycloimidorest, einer Amidinogruppe, einem Cycloamidino-, Heterocycloamidinorest, einer Guanidinylgruppe, einem Aryl-, Biaryl-, Heteroaryl-, Heterobiaryl-, Heterocycloalkyl- und Arylsulfonamidorest;
R₆ ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einem Halogenatom, einer Carboxyl-, Nitro-, Amino-, Amido-, Amidino-, Imido-, Cyanogruppe, einem (C_1-10)-Alkyl-, (C_1-10)-Alkoxy-, Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Aralkylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Heteroaralkylcarbonyl-, Alkylcarbonyloxy-, Arylcarbonyloxy-, Aralkylcarbonyloxy-, Alkylaminocarbonyloxy-, Arylaminocarbonyloxyrest, einer Formylgruppe, einem (C_1-10)-Alkylcarbonyl-, (C_1-10)-Alkoxycarbonylrest, einer Aminocarbonylgruppe, einem Aminoaryl-, Alkylsulfonylrest, einer Sulfonamidogruppe, einem Aminoalkoxy-, Alkylamino-, Heteroarylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkylaminocarbonylamino-, Arylaminocarbonylamino-, Aralkylcarbonylamino-, Heteroaralkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylamino-, Cycloamido-, Cyclothioamido-, Cycloamidino-, Heterocycloamidino-, Cycloimido-, Heterocycloimidorest, einer Guanidinylgruppe, einem Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclo-, Heterocycloalkyl-, Arylsulfonyl- und Arylsulfonamidorest;
R₈ und R₉ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einer Nitro-, Amino-, Cyanogruppe, einem Halogenatom, einer Thioamido-, Amidino-, Oxamidinogruppe, einem Alkoxyamidinorest, einer Imidino-, Guanidinyl-, Sulfonamido-, Carboxyl-, Formylgruppe, einem (C_1-10)-Alkyl-, Halogen-(C_1-10)-alkyl-, (C_1-10)-Alkoxy-, Halogen-(C_1-10)-alkoxy-, (C_1-10)-Alkoxyalkyl-, (C_1-10)-Alkylamino-(C_1-10)-alkoxy-, (C_1-10)-Alkylcarbonyl-, (C_1-10)-Aralkylcarbonyl-, (C_1-10)-Heteroaralkylcarbonyl-, Alkylthio-, Aryl- und Aralkylrest;
und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen mit einer Hemmwirkung auf GSK3 der folgenden Formel (Ib):
wobei:
R₁, R₂, R₃ und R₄ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einem (C_1-10)-Alkyl-, Cyclo-(C_1-10)-alkyl-, Alkylaminoalkyl-, (C_1-10)-Alkoxyrest, einer Aminogruppe, einem Alkylamino-, Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Aralkylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Heteroaralkylcarbonyl-, Aryl- und Heteroarylrest;
R₅ und R₇ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoff-, Halogenatom, einem (C_1-10)-Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxyrest, einer Aminogruppe, einem Aminoalkoxy-, Alkylamino-, Aralkylamino-, Heteroaralkylamino-, Arylamino-, Heteroarylamino-, Cycloimido-, Heterocycloimidorest, einer Amidinogruppe, einem Cycloamidino-, Heterocycloamidinorest, einer Guanidinylgruppe, einem Aryl-, Biaryl-, Heteroaryl-, Heterobiaryl-, Heterocycloalkyl- und Arylsulfonamidorest, wobei mindestens einer der Reste R₅ und R₇ ausgewählt ist aus einem Aryl-, Heteroaryl- und Biarylrest;
R₆ ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einer Hydroxygruppe, einem Halogenatom, einer Carboxyl-, Nitro-, Amino-, Amido-, Amidino-, Imido-, Cyanogruppe, einem (C_1-10)-Alkyl-, (C_1-10)-Alkoxy-, Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Aralkylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Heteroaralkylcarbonyl-, Alkylcarbonyloxy-, Arylcarbonyloxy-, Aralkylcarbonyloxy-, Alkylaminocarbonyloxy-, Arylaminocarbonyloxyrest, einer Formylgruppe, einem (C_1-10)-Alkylcarbonyl-, (C_1-10)-Alkoxycarbonylrest, einer Aminocarbonylgruppe, einem Aminoaryl-, Alkylsulfonylrest, einer Sulfonamidogruppe, einem Aminoalkoxy-, Alkylamino-, Heteroarylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkylaminocarbonylamino-, Arylaminocarbonylamino-, Aralkylcarbonylamino-, Heteroaralkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylamino-, Cycloamido-, Cyclothioamido-, Cycloamidino-, Heterocycloamidino-, Cycloimido-, Heterocycloimidorest, einer Guanidinylgruppe, einem Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclo-, Heterocycloalkyl-, Arylsulfonyl- und Arylsulfonamidorest;
R₈ und R₉ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einer Nitro-, Amino-, Cyanogruppe, einem Halogenatom, einer Thioamido-, Amidino-, Oxamidinogruppe, einem Alkoxyamidinorest, einer Imidino-, Guanidinyl-, Sulfonamido-, Carboxyl-, Formylgruppe, einem (C_1-10)-Alkyl-, Halogen-(C_1-10)-alkyl-, (C_1-10)-Alkoxy-, Halogen-(C_1-10)-alkoxy-, (C_1-10)-Alkoxyalkyl-, (C_1-10)-Alkylamino-(C_1-10)-alkoxy-, (C_1-10)-Alkylcarbonyl-, (C_1-10)-Aralkylcarbonyl-, (C_1-10)-Heteroaralkylcarbonyl-, Alkylthio-, Aryl- und Aralkylrest;
und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
In anderen Ausführungsformen der Erfindung kann mindestens einer der Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ ein Wasserstoffatom oder ein unsubstituierter oder substituierter Niederalkylrest, ausgewählt aus einem Halogenniederalkyl-, Heterocycloaminoalkyl- und Niederalkylaminoniederalkylrest, oder ein Niederalkylaminoniederalkylrest sein. Gegenwärtig bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung schließen Verbindungen, in denen R₁, R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom sind, und R₄ ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einer Methyl-, Ethyl-, Aminoethyl-, Dimethylaminoethyl-, Pyridylethyl-, Piperidinyl-, Pyrrolidinylethyl-, Piperazinylethyl- und Morpholinylethylgruppe, ein.
Andere gegenwärtig bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen Verbindungen der Formel (Ia), (Ib) oder (Ic) ein, wobei mindestens einer der Reste R₅ und R₇ ausgewählt ist aus einem substituierten und unsubstituierten Aryl-, Heteroaryl- und Biarylrest. In gegenwärtig bevorzugten Ausführungsformen ist mindestens einer der Reste R₅ und R₇ eine substituierte oder unsubstituierte Einheit der Formel:
wobei R₁₀, R₁₁, R₁₂ R₁₃ und R₁₄ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einer Nitro-, Amino-, Cyanogruppe, einem Halogenatom, einer Thioamido-, Carboxyl-, Hydroxygruppe und einem gegebenenfalls substituierten Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkoxyalkyl-, Halogenniederalkyl-, Halogenniederalkoxy-, Aminoalkyl-, Alkylamino-, Alkylthio-, Alkylcarbonylamino-, Aralkylcarbonylamino-, Heteroaralkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylamino-, Aminocarbonyl-, Niederalkylaminocarbonyl-, Aminoaralkyl-, Niederalkylaminoalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl-, Alkylcarbonyloxy-, Arylcarbonyloxy-, Aralkylcarbonyloxy-, Arylcarbonyloxyalkyl-, Alkylcarbonyloxyalkyl-, Heteroarylcarbonyloxyalkyl-, Aralkylcarbonyloxyalkyl- und Heteroaralkylcarbonyloxyalkylrest. Gegenwärtig besonders bevorzugte Verbindungen werden erhalten, wenn R₁₀, R₁₁, R₁₃ und R₁₄ ein Wasserstoffatom sind, und R₁₂ ausgewählt ist aus einem Halogenatom, einem Niederalkylrest, einer Hydroxygruppe, einem Niederalkoxy-, Halogenniederalkylrest, einer Aminocarbonylgruppe, einem Alkylaminocarbonylrest und einer Cyanogruppe; R₁₁, R₁₃ und R₁₄ ein Wasserstoffatom sind, und R₁₀ und R₁₂ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Halogenatom, einem Niederalkylrest, einer Hydroxygruppe, einem Niederalkoxy-, Halogenniederalkylrest und einer Cyanogruppe; R₁₀, R₁₁, R₁₃ und R₁₄ ein Wasserstoffatom sind, und R₁₂ ein Heteroarylrest ist; R₁₀, R₁₁, R₁₃ und R₁₄ ein Wasserstoffatom sind, und R₁₂ ein Heterocycloalkylrest ist; und wenn mindestens einer der Reste R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ ein Halogenatom ist und die restlichen von R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ ein Wasserstoffatom sind. Bevorzugt ist mindestens einer der Reste R₅ und R₇ ausgewählt aus einer Dichlorphenyl-, Difluorphenyl-, Trifluormethylphenyl-, Chlorfluorphenyl-, Bromchlorphenyl-, Ethylphenyl-, Methylchlorphenyl-, Imidazolylphenyl-, Cyanophenyl-, Morpholinophenyl- und Cyanochlorphenylgruppe.
In repräsentativen Ausführungsformen der Erfindung kann R₆ ein substituierter Alkylrest, wie zum Beispiel ein Aralkyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Aminoaralkyl-, Carbonylaminoalkyl-, Alkylcarbonylaminoalkyl-, Arylcarbonylaminoalkyl-, Aralkylcarbonylaminoalkyl-, Aminoalkoxyalkyl- und Arylaminoalkylrest; eine substituierte Aminogruppe, wie ein Alkylamino-, Alkylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Arylalkylamino-, Arylcarbonylamino-, Alkylthiocarbonylamino-, Arylsulfonylamino-, Heteroarylamino-Alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylamino-, Aralkylcarbonylamino- und Heteroaralkylcarbonylaminorest; oder eine substituierte Carbonylgruppe, wie ein unsubstituierter oder substituierter Aminocarbonyl-, Alkyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl- und Alkylaminoalkyloxycarbonylrest, sein. In anderen Ausführungsformen kann R₆ ausgewählt sein aus einer Amidino-, Guanidinogruppe, einem Cycloimido-Heterocycloimido-, Cycloamido-, Heterocycloamido-, Cyclothioamido- und Heterocycloniederalkylrest. In noch anderen Ausführungsformen kann R₆ ein Aryl- oder Heteroarylrest, wie zum Beispiel eine substituierte oder unsubstituierte Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Thiazolyl-, Indolyl-, Imidazolyl-, Oxadiazolyl-, Tetrazolyl-, Pyrazinyl-, Triazolyl-, Thienyl-, Furanyl-, Chinolinyl-, Pyrrolopyridyl-, Benzothiazolyl-, Benzopyridyl-, Benzotriazolyl- und Benzimidazolylgruppe, sein. Die hier verwendeten repräsentativen heterocyclischen Reste schließen zum Beispiel die nachstehend gezeigten ein (wobei der Verknüpfungspunkt der Substituentengruppe und der nachstehend gezeigten anderen Substituentengruppen durch die obere linke Bindung erfolgt). Diese heterocyclischen Reste können weiter substituiert sein und können in verschiedenen Stellungen gebunden sein, wie es für Fachleute der organischen und medizinischen Chemie in Verbindung mit der Offenbarung hier offensichtlich ist.
Repräsentative Heteroarylreste schließen zum Beispiel die nachstehend gezeigten ein. Diese Heteroarylreste können weiter substituiert sein und können in verschiedenen Stellungen gebunden sein, wie es für Fachleute der organischen und medizinischen Chemie in Verbindung mit der Offenbarung hier offensichtlich ist.
Repräsentative Cycloimido- und Heterocycloimidoreste schließen zum Beispiel die nachstehend gezeigten ein. Diese Cycloimido- und Heterocycloimidoreste können weiter substituiert sein und können in verschiedenen Stellungen gebunden sein, wie es für Fachleute der organischen und medizinischen Chemie in Verbindung mit der Offenbarung hier offensichtlich ist.
Repräsentative substituierte Amidinogruppen und Heterocycloamidinoreste schließen zum Beispiel die nachstehend gezeigten ein. Diese Amidinogruppen und Heterocycloamidinoreste können weiter substituiert sein, wie es für Fachleute der organischen und medizinischen Chemie in Verbindung mit der Offenbarung hier offensichtlich ist.
Repräsentative substituierte Alkylcarbonylamino-, Alkyloxycarbonylamino-, Aminoalkyloxycarbonylamino- und Arylcarbonylaminoreste schließen zum Beispiel die nachstehend gezeigten ein. Diese Reste können weiter substituiert sein, wie es für Fachleute der organischen und medizinischen Chemie in Verbindung mit der Offenbarung hier offensichtlich ist.
Repräsentative substituierte Aminocarbonylgruppen schließen zum Beispiel die nachstehend gezeigten ein. Diese heterocyclischen Reste können weiter substituiert sein, wie es für Fachleute der organischen und medizinischen Chemie in Verbindung mit der Offenbarung hier offensichtlich ist.
Repräsentative substituierte Alkoxycarbonylreste schließen zum Beispiel die nachstehend gezeigten ein. Diese Alkoxycarbonylreste können weiter substituiert sein, wie es für Fachleute der organischen und medizinischen Chemie in Verbindung mit der Offenbarung hier offensichtlich ist.
Gegenwärtig besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen Verbindungen der Struktur:
wobei R₁–R₆ und R₈–R₁₄ die vorstehend beschriebenen Bedeutungen haben, und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon ein. Gegenwärtig bevorzugte repräsentative Verbindungen dieser Gruppe schließen zum Beispiel [4-(4-Imidazolylphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, 4-[5-Imidazolyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril, 4-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-5-imidazolylpyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, 4-[2-({2-[(5-Nitro-2-pyridyl)amino]ethyl}amino)-7a-hydro-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]benzolearbonitril, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amin, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, 6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril, [5-Benzotriazolyl-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, [2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]methan-1-ol, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]methan-1-ol, 2-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]isoindolin-1,3-dion, [5-Amino-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl]amin, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}{4-(2,4-dichlorphenyl)-5-[5-(trifluormethyl)(1,2,3,4-tetraazolyl)]pyrimidin-2-yl}amin, 1-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]pyrrolidin-2,5-dion, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-pyrazolylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazolyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, [4-(2,4-Diclilorphenyl)-5-(2,4-dimethylimidazolyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2- pyridyl))amino]ethyl}amin, 6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(morpholin-4-ylmethyl)pyrimidin-2-yl]amin, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-piperazinylpyrimidin-2-yl]amin, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(4-ethylphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amin, 1-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]hydropyridin-2-on, [5-Benzimidazolyl-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(4-pyridyl)pyrimidin-2-yl]amin, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(4-methylpiperazinyl)pyrimidin-2-yl]amin, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(2-methylimidazolyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(2-methylimidazolyl)pyrimidin-2-yl]amin, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(4-phenylimidazolyl)pyrimidin-2-yl]amin, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(2,4-dimethylimidazolyl)pyrimidin-2-yl]amin, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl](2-{[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amin, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-piperazinylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl][2-(dimethylamino)ethyl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, 1-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-4-methylpiperazin-2,6-dion, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(1-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, 1-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-3-morpholin-4-ylpyrrolidin-2,5-dion, 1-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]-4-methylpiperazin-2,6-dion, 1-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-3-(dimethylamino)pyrrolidin-2,5-dion, {5-Imidazol-2-yl-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyrimidin-2-yl}{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(1-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amin, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(4-methylpiperazinyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(morpholin-4-ylmethyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amin, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2-chlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2- yl]amin, [4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}(2-pyrrolidinylethyl)amin, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl](2-morpholin-4-ylethyl){2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, 6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amin, [4-(4-Ethylphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, [5-((1E)-1-Aza-2-morpholin-4-ylprop-1-enyl)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, N-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]acetamid, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(6-methoxy-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, 6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]methylamino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril, 6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]methylamino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]methyl-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, 6-[(2-{[4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril, [4-(4-Chlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(4-chlor-2-methylphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amin, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(4-brom-2-chlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amin, 6-[(2-{[4-(4-Brom-2-chlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril, 6-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-3-pyrrolino[3,4-b]pyridin-5,7-dion, N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-2-(methylamino)acetamid, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(4-brom-2-chlorphenyl)-5-(4-methylindazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amin, 6-[(2-{[4-(4-Brom-2-chlorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrirnidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amin und 6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(5-chlor-2-oxohydropyridyl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril ein.
Andere gegenwärtig besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen Verbindungen der Struktur:
wobei R₁–R₆ und R₈–R₁₄ die vorstehend beschriebenen Bedeutungen haben, und R₁₅ ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, einer Nitro-, Cyano-, Aminogruppe, einem Alkylrest, einem Halogenatom, einem Halogenniederalkyl-, Alkyloxycarbonylrest, einer Aminocarbonylgruppe, einem Alkylsulfonyl- und Arylsulfonylrest, und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon ein. Gegenwärtig bevorzugte repräsentative Verbindungen dieser Gruppe schließen zum Beispiel [6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolyl-(2-pyridyl)]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazolyl-(2-pyridyl)]amin, 6-[(2-{[6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolyl-2-pyridyl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-nitro-(2-pyridyl)]amin, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazolyl)(2-pyridyl)]amin, 6-[(2-{[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazolyl)-2-pyridyl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril und [4-(4-Brom-2-chlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin ein.
In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung Zusammensetzungen bereit, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel (Ia), (Ib) oder (Ic), die, wenn sie verabreicht wird, eine Modulierung der GSK3-Aktivität in einem menschlichen oder tierischen Patienten bewirkt, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
In noch anderen Ausführungsformen stellt die Erfindung Verfahren zur Hemmung der GSK3-Aktivität in einem menschlichen oder tierischen Patienten bereit, umfassend das Verabreichen einer GSK3 hemmenden Menge einer Verbindung der Struktur (Ia), (Ib) oder (Ic) an den menschlichen oder tierischen Patienten.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner Verfahren zur Behandlung von menschlichen oder tierischen Patienten bereit, die an einer durch GSK3 hervorgerufenen Erkrankung in einem menschlichen oder tierischen Patienten leiden, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der vorstehenden Formel (Ia), (Ib) oder (Ic) entweder allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Wirkstoffen an den menschlichen oder tierischen Patienten.
In noch anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (Ia), (Ib), (Ic), IV und V, wie vorstehend beschrieben, zur Verwendung als Arzneimittel sowie Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Diabetes, Alzheimer-Krankheit und anderen neurodegenerativen Störungen, Fettsucht, atherosklerotischer kardiovaskulärer Krankheit, essentieller Hypertonie, Syndrom der polycystischen Ovarien, Syndrom X, Ischämie, besonders zerebraler Ischämie, traumatischen Gehirnverletzungen, manisch depressiver Erkrankung, Immundefizienz und Krebs bereit.
Wie vorstehend und anderswo hier verwendet, weisen die folgenden Begriffe die nachstehend definierten Bedeutungen auf:
"Glycogensynthasekinase 3" und "GSK3" werden hier austauschbar verwendet, um ein beliebiges Protein mit einer Sequenzhomologie von mehr als 60% zu den Aminosäuren zwischen Stellung 56 und 340 der Aminosäuresequenz der menschlichen GSK3-β zu bezeichnen (Genbank Hinterlegungsnr. L33801). Zur Bestimmung der Homologie von zwei Aminosäuresequenzen oder von zwei Nucleinsäuren in Prozent werden für optimale Vergleichszwecke die Sequenzen ausgerichtet (z.B. können zur optimalen Ausrichtung mit dem anderen Polypeptid oder der anderen Nucleinsäure Lücken in die Sequenz des einen Polypeptids oder der einen Nucleinsäure eingefügt werden). Die Aminosäurereste oder Nucleotide an entsprechenden Aminosäurestellungen oder Nucleotidstellungen werden dann verglichen. Wenn eine Stellung in einer Sequenz durch denselben Aminosäurerest oder dasselbe Nucleotid wie die entsprechende Stellung in der anderen Sequenz besetzt ist, dann sind die Moleküle in dieser Stellung homolog (d.h. die hier verwendete "Homologie" von Aminosäuren oder Nucleinsäuren entspricht der "Identität" von Aminosäuren oder Nucleinsäuren). Die Homologie zwischen den zwei Sequenzen in Prozent ist eine Funktion der Zahl von identischen Stellungen, die sich die Sequenzen teilen (d.h. Homologie in% = # der identischen Stellungen/Gesamt# der Stellungen x 100). GSK3 wurde ursprünglich durch ihre Phosphorylierung von Glycogensynthase identifiziert, wie in Woodgett et al., Trends Biochem. Sci., 16: 177–81 (1991), beschrieben. Durch die Hemmung der GSK3-Kinaseaktivität können abwärts der GSK3-Aktivität liegende Wirkungen gehemmt oder alternativ stimuliert werden. Wenn die GSK3-Aktivität gehemmt wird, kann zum Beispiel die Glycogensynthase aktiviert werden, was zu einer erhöhten Glycogenbildung führt. Von GSK3 ist auch bekannt, dass sie in verschiedenen anderen Zusammenhängen, einschließlich zum Beispiel der Phosphorylierung von c-jun, β-Catenin und τ-Protein, als Kinase wirkt. Es ist selbstverständlich, dass die Hemmung der GSK3-Kinaseaktivität zu verschiedenen Wirkungen in verschiedenen biologischen Zusammenhängen führen kann. Die Erfindung ist jedoch nicht durch beliebige Theorien des Mechanismus, was die Funktion der Erfindung anbelangt, eingeschränkt.
"GSK3-Inhibitor" wird hier verwendet, um eine Verbindung zu bezeichnen, die hinsichtlich GSK3 einen IC₅₀-Wert von nicht mehr als etwa 100 μM und besonders typischerweise nicht mehr als etwa 50 μM aufweist, wie in dem nachstehend allgemein beschriebenen zellfreien Test hinsichtlich der Hemmwirkung auf GSK3 gemessen. "IC₅₀" ist die Konzentration des Inhibitors, die die Aktivität eines Enzyms (z.B. GSK3) auf die Hälfte des Maximalwerts verringert. Bei repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen wurde gefunden, dass sie gegenüber GSK3 eine Hemmwirkung aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen hinsichtlich GSK3 bevorzugt einen IC₅₀-Wert von nicht mehr als etwa 10 μM, stärker bevorzugt nicht mehr als etwa 5 μM, noch stärker bevorzugt nicht mehr als etwa 1 μM und am meisten bevorzugt nicht mehr als etwa 200 nM auf, wie in dem zellfreien GSK3-Kinasetest gemessen.
"Gegebenenfalls substituiert" bezeichnet den Ersatz eines Wasserstoffatoms durch einen einwertigen oder zweiwertigen Rest. Geeignete Substitutionsreste schließen zum Beispiel eine Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Imino-, Cyanogruppe, ein Halogenatom, eine Thio-, Thioamido-, Amidino-, Imidino-, Oxo-, Oxamidino-, Methoxamidino-, Imidino-, Guanidino-, Sulfonamido-, Carboxyl-, Formylgruppe, einen Niederalkyl-, Halogenniederalkyl-, Niederalkoxy-, Halogenniederalkoxy-, Niederalkoxyalkyl-, Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Aralkylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, Heteroaralkylcarbonyl-, Alkylthio-, Aminoalkyl-, Cyanoalkylrest und dergleichen ein.
Der Substitutionsrest kann selbst substituiert sein. Der an dem Substitutionsrest substituierte Rest kann eine Carboxylgruppe, ein Halogenatom, eine Nitro-, Amino-, Cyano-, Hydroxygruppe, ein Niederalkyl-, Niederalkoxyrest, eine Aminocarbonylgruppe, ein Rest -SR, eine Thioamidogruppe, eine Gruppe -SO₃H, ein Rest -SO₂R oder ein Cycloalkylrest sein, wobei R typischerweise ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder ein Niederalkylrest ist.
Wenn der substituierte Substituent eine unverzweigte Gruppe einschließt, kann die Substitution entweder innerhalb der Kette (z.B. eine 2-Hydroxypropyl-, 2-Aminobutylgruppe und dergleichen) oder am Kettenende (z.B. eine 2-Hydroxyethyl-, 3-Cyanopropylgruppe und dergleichen) stattfinden. Substituierte Substituenten können unverzweigte, verzweigte oder cyclische Anordnungen kovalent gebundener Kohlenstoff- oder Heteroatome sein.
"Niederalkylrest", wie hier verwendet, bezeichnet verzweigte oder unverzweigte Alkylreste, umfassend ein bis zehn Kohlenstoffatome, die unsubstituiert oder z.B. mit einem oder mehreren Halogenatomen, Hydroxygruppen oder anderen Gruppen substituiert sind, einschließlich z.B. einer Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, t-Butyl-, Neopentyl-, Trifluormethyl-, Pentafluorethylgruppe und dergleichen.
"Alkylenylrest" bezeichnet einen zweiwertigen, unverzweigten oder verzweigten, gesättigten, aliphatischen Rest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. In den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendete typische Alkylenylreste sind Niederalkenylreste, die 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome in ihrem Gerüst aufweisen. "Alkenylrest" bezeichnet hier unverzweigte, verzweigte oder cyclische Reste mit einer oder mehreren Doppelbindungen und 2 bis 20 Kohlenstoffatomen. "Alkinylrest" bezeichnet hier unverzweigte, verzweigte oder cyclische Reste mit einer oder mehreren Dreifachbindungen und 2 bis 20 Kohlenstoffatomen.
"Niederalkoxyrest", wie hier verwendet, bezeichnet einen Rest RO-, wobei R ein Niederalkylrest ist. Repräsentative Beispiele von Niederalkoxyresten schließen eine Methoxy-, Ethoxy-, t-Butoxy, Trifluormethoxygruppe und dergleichen ein.
"Cycloalkylrest" bezeichnet einen mono- oder polycyclischen, heterocyclischen oder carbocyclischen Alkylsubstituenten. Typische Cycloalkylsubstituenten weisen 3 bis 8 Gerüstatome (d.h. Ringatome) auf, wobei jedes Gerüstatom entweder ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom ist. Der Begriff "Heterocycloalkylrest" bezeichnet hier Cycloalkylsubstituenten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und besonders typischerweise 1 bis 4 Heteroatomen in der Ringstruktur. In den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendete geeignete Heteroatome sind ein Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatom. Repräsentative Heterocycloalkyleinheiten schließen zum Beispiel eine Morpholino-, Piperazinyl-, Piperadinylgruppe und dergleichen ein. Carbocycloalkylreste sind Cycloalkylreste, in denen alle Ringatome Kohlenstoffatome sind. Wenn der Begriff "polycyclisch" in Verbindung mit Cycloalkylsubstituenten verwendet wird, bezeichnet er hier kondensierte und nicht-kondensierte, cyclische Alkylstrukturen.
"Halogenatom" bezeichnet hier ein Halogenatom, wie ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom. "Halogenalkylrest" bezeichnet einen Alkylrest, der mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist. Der Begriff "Halogenniederalkylrest" bezeichnet einen Niederalkylrest, der mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist. Der Begriff "Halogenalkoxyrest" bezeichnet einen Alkoxyrest, der mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist. Der Begriff "Halogenniederalkoxyrest" bezeichnet einen Niederalkoxyrest, der mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist.
"Arylrest" bezeichnet einen monocyclischen und polycyclischen, aromatischen Rest mit 3 bis 14 Gerüstkohlenstoffatomen oder -heteroatomen und schließt sowohl carbocyclische Arylreste als auch heterocyclische Arylreste ein. Carbocyclische Arylreste sind Arylreste, in denen alle Ringatome im aromatischen Ring Kohlenstoffatome sind. Der Begriff "Heteroarylrest" bezeichnet hier Arylreste mit 1 bis 4 Heteroatomen als Ringatome in einem aromatischen Ring, wobei die restlichen Ringatome Kohlenstoffatome sind. Wenn der Begriff "polycyclisch" in Verbindung mit Arylsubstituenten verwendet wird, bezeichnet er hier kondensierte und nicht-kondensierte, cyclische Strukturen, wobei mindestens eine cyclische Struktur aromatisch ist, wie zum Beispiel eine Benzodioxozolgruppe (die eine heterocyclische Struktur aufweist, die an eine Phenylgruppe kondensiert ist, d.h.
eine Naphthylgruppe und dergleichen. Beispielhafte Aryleinheiten, die in den erfindungsgemäßen Verbindungen als Substituenten verwendet wurden, schließen eine Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Thiazolyl-, Indolyl-, Imidazolyl-, Oxadiazolyl-, Tetrazolyl-, Pyrazinyl-, Triazolyl-, Thiophenyl-, Furanyl-, Chinolinyl-, Purinyl-, Naphthyl-, Benzothiazolyl-, Benzopyridyl-, Benzimidazolylgruppe und dergleichen ein.
"Aralkylrest" bezeichnet einen Alkylrest, der mit einem Arylrest substituiert ist. Typischerweise weisen Aralkylreste, die in den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet wurden, 1 bis 6 Kohlenstoffatome auf, die in den Alkylteil des Aralkylrestes eingebaut wurden. Geeignete Aralkylreste, die in den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet wurden, schließen zum Beispiel eine Benzyl-, Picolylgruppe und dergleichen ein.
"Aminogruppe" bezeichnet hier die Gruppe -NH₂. Der Begriff "Alkylaminogruppe" bezeichnet hier den Rest -NRR', wobei R und R' jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom oder einem Niederalkylrest. Der Begriff "Arylaminorest" bezeichnet hier den Rest -NRR', wobei R ein Arylrest ist, und R' ein Wasserstoffatom, ein Niederalkyl- oder Arylrest ist. Der Begriff "Aralkylaminorest" bezeichnet hier den Rest -NRR', wobei R ein Niederaralkylrest ist, und R' ein Wasserstoffatom, ein Niederalkyl-, Aryl- oder Niederaralkylrest ist.
Der Begriff "Arylcycloalkylaminorest" bezeichnet hier den Rest Arylcycloalkyl-NH-, wobei der Cycloalkylrest ein zweiwertiger Cycloalkylrest ist. Typischerweise weist der Cycloalkylrest 3 bis 6 Gerüstatome auf, von denen gegebenenfalls 1 bis etwa 4 Heteroatome sind. Der Begriff "Aminoalkylrest" bezeichnet einen Alkylrest, der endständig mit einer Aminogruppe substituiert ist.
Der Begriff "Alkoxyalkylrest" bezeichnet den Rest -Alk₁-O-Alk₂, wobei Alk₁ ein Alkylenyl- oder Alkenylrest ist, und Alk₂ ein Alkyl- oder Alkenylrest ist. Der Begriff "Niederalkoxyalkylrest" bezeichnet einen Alkoxyalkylrest, wobei Alk₁ ein Niederalkylenyl- oder Niederalkenylrest ist, und Alk₂ ein Niederalkyl- oder Niederalkenylrest ist. Der Begriff "Aryloxyalkylrest" bezeichnet den Rest -Alkylenyl-O-Aryl. Der Begriff "Aralkoxyalkylrest" bezeichnet den Rest -Alkylenyl-O-Aralkyl, wobei der Aralkylrest ein Niederaralkylrest ist.
Der Begriff "Alkoxyalkylaminorest" bezeichnet hier den Rest -NR-(Alkoxyalkyl), wobei R typischerweise ein Wasserstoffatom, ein Niederaralkyl- oder Niederalkylrest ist. Der Begriff "Aminoniederalkoxyalkylrest" bezeichnet hier einen Aminoalkoxyalkylrest, wobei der Alkoxyalkylrest ein Niederalkoxyalkylrest ist.
Der Begriff "Aminocarbonylgruppe" bezeichnet hier die Gruppe -C(O)-NH₂. "Substituierte Aminocarbonylgruppe" bezeichnet hier den Rest -C(O)-NRR', wobei R ein Niederalkylrest ist, und R' ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist. Der Begriff "Arylaminocarbonylrest" bezeichnet hier den Rest -C(O)-NRR', wobei R ein Arylrest ist, und R' ein Wasserstoffatom, ein Niederalkyl- oder Arylrest ist. "Aralkylaminocarbonylrest" bezeichnet hier den Rest -C(O)-NRR', wobei R ein Niederaralkylrest ist, und R' ein Wasserstoffatom, ein Niederalkyl-, Aryl- oder Niederaralkylrest ist.
"Aminosulfonylgruppe" bezeichnet hier die Gruppe -S(O)₂-NH₂. "Substituierte Aminosulfonylgruppe" bezeichnet hier den Rest -S(O)₂-NRR', wobei R ein Niederalkylrest ist, und R' ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist. Der Begriff "Aralkylaminosulfonylarylrest" bezeichnet hier den Rest -Aryl-S(O)₂-NH-Aralkyl, wobei der Aralkylrest ein Niederaralkylrest ist.
"Carbonylgruppe" bezeichnet die zweiwertige Gruppe -C(O)-.
"Carbonyloxygruppe" bezeichnet allgemein die Gruppe -C(O)-O-. Derartige Gruppen schließen Ester, -C(O)-O-R, wobei R ein Niederalkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Niederaralkylrest ist, ein. Der Begriff "Carbonyloxycycloalkylrest" bezeichnet hier allgemein sowohl einen "Carbonyloxycarbocycloalkylrest" als auch einen "Carbonyloxyheterocycloalkylrest", d.h., wenn R ein Carbocycloalkyl- beziehungsweise Heterocycloalkylrest ist. Der Begriff "Arylcarbonyloxyrest" bezeichnet hier den Rest -C(O)-O-Aryl, wobei der Arylrest ein mono- oder polycyclischer Carbocycloaryl- oder Heterocycloarylrest ist. Der Begriff "Aralkylcarbonyloxyrest" bezeichnet hier den Rest -C(O)-O-Aralkyl, wobei der Aralkylrest ein Niederaralkylrest ist.
Der Begriff "Sulfonylgruppe" bezeichnet hier die Gruppe -SO₂-. "Alkylsulfonylrest" bezeichnet eine substituierte Sulfonylgruppe der Struktur -SO₂R-, wobei R ein Alkylrest ist. In den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendete Alkylsulfonylreste sind typischerweise Niederalkylsulfonylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in ihrer Gerüststruktur. Somit schließen in den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendete typische Alkylsulfonylreste zum Beispiel eine Methylsulfonylgruppe (d.h., wenn R eine Methylgruppe ist), eine Ethylsulfonylgruppe (d.h., wenn R eine Ethylgruppe ist), eine Propylsulfonylgruppe (d.h., wenn R eine Propylgruppe ist) und dergleichen ein. Der Begriff "Arylsulfonylrest" bezeichnet hier den Rest -SO₂-Aryl. Der Begriff "Aralkylsulfonylrest" bezeichnet hier den Rest -SO₂-Aralkyl, wobei der Aralkylrest ein Niederaralkylrest ist. Der Begriff "Sulfonamidogruppe" bezeichnet hier die Gruppe -SO₂NH₂.
Der hier verwendete Begriff "Carbonylaminogruppe" bezeichnet die zweiwertige Gruppe -NH-C(O)-, in der das Wasserstoffatom des Amidstickstoffatoms der Carbonylaminogruppe durch einen Niederalkyl-, Aryl- oder Niederaralkylrest ersetzt werden kann. Derartige Reste schließen Einheiten, wie Carbamatester (-NH-C(O)-O-R) und Amide -NH-C(O)-O-R, ein, wobei R ein unverzweigter oder verzweigter Niederalkyl-, Cycloalkyl- oder Aryl- oder Niederaralkylrest ist. Der Begriff "Niederalkylcarbonylaminorest" bezeichnet einen Alkylcarbonylaminorest, wobei R ein Niederalkyrest mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen in seiner Gerüststruktur ist. Der Begriff "Arylcarbonylaminorest" bezeichnet einen Rest -NH-C(O)-R, wobei R ein Arylrest ist. Entsprechend bezeichnet der Begriff "Aralkylcarbonylaminorest" eine Carbonylaminogruppe, in der R ein Niederaralkylrest ist.
Der hier verwendete Begriff "Guanidinogruppe" oder "Guanidylgruppe" bezeichnet von Guanidin, H₂N-C(=NH)-NH₂, abgeleitete Einheiten. Derartige Einheiten schließen die, die mit dem Stickstoffatom, das die formale Doppelbindung trägt, gebunden sind (die " 2"-Stellung des Guanidins, z.B. die Diaminomethylenaminogruppe (H₂N)₂C=NH-) und die, die mit einem der Stickstoffatome, die eine formale Einfachbindung tragen, gebunden sind (die "1" und/oder "3"-Stellung des Guandins, z.B. die Gruppe H₂N-C(=NH)-NH-) ein. Die Wasserstoffatome an einem beliebigen der Stickstoffatome können durch einen geeigneten Substituenten, wie einen Niederalkyl-, Aryl- oder Niederaralkylrest, ersetzt werden.
Der hier verwendete Begriff "Amidinogruppe" bezeichnet die Einheiten R-C(=N)-NR'- (der Rest befindet sich am "N¹"-Stickstoffatom) und R(NR')C=N- (der Rest befindet sich am "N²"-Stickstoffatom), wobei R und R' ein Wasserstoffatom, Niederalkyl-, Aryl- oder Niederaralkylrest sein können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Verwendung der hier beschriebenen Verfahren oder anderer Verfahren, die in dem Fachgebiet bekannt sind, leicht hergestellt werden. Die Synthese von Pyrimidinen mit vielen verschiedenen Substituenten ist zum Beispiel in D. J. Brown, "The Pyrimidines," Bd. 54, Wiley (1994), das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist, umfassend besprochen. Die hier beschriebenen Verbindungen wurden unter Verwendung sowohl von Verfahren in der Lösungsphase als auch von Verfahren auf Harzbasis (d.h. Festphase) hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen auf Pyrimidinbasis können durch die Umsetzung eines Carbonylgruppen enthaltenden Derivats mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (DMFDMA) leicht in Lösung hergestellt werden. Die Enaminoketon-Zwischenverbindung, die sich ergibt, wird dann in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und einer geeigneten Base, wie Natriumethoxid, Natriummethoxid, Natriumhydroxid oder Cäsiumcarbonat, bei verschiedenen Temperaturen mit einem Guanidin umgesetzt, wobei sich ein Pyrimidin ergibt. Dieses Verfahren ist in Menozzi et al., J. Heterocyclic Chem., 24: 1669 (1987), P. Schenone et al., J. Heterocyclic Chem., 27: 295 (1990), R. Paul et al., J. Med. Chem., 36: 2716 (1993) und J. Zimmermann et al., Arch. Pharm., 329: 371 (1996), allgemein beschrieben.
Carbonylgruppen enthaltende Ausgangsreagenzien, die zur Verwendung in diesem Reaktionsschema geeignet sind, schließen zum Beispiel β-Ketoester, Alkylarylketone, β-Ketosulfone, α-Nitroketone, β-Ketonitrile, Desoxybenzoine, Arylheteroarylmethylketone und dergleichen ein. Die Carbonylgruppen enthaltenden Ausgangsreagenzien können entweder gekauft oder unter Verwendung bekannter Verfahren hergestellt werden.
β-Ketoester können zum Beispiel durch die Umsetzung eines Säurechlorids oder einer anders aktivierten Carbonsäure mit Kaliumethylmalonat in Gegenwart von Triethylamin gemäß dem in in R. J. Clay et al., Synthesis, 1992: 290 (1992), beschriebenen Verfahren leicht hergestellt werden. In einer anderen Ausführungsform kann der gewünschte β-Ketoester durch Deprotonieren eines geeigneten Methylketons mit einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid, gefolgt von der Kondensation mit Diethylcarbonat gemäß dem in Sircar et al., J. Med. Chem., 28: 1405 (1985), beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Desgleichen können β-Ketosulfone und α-Nitroketone unter Verwendung bekannter Verfahren, wie denen in N. S. Simpkins, "Sulphones in Organic Synthesis," Pergamon (1993) (β-Ketosulfone) und M. Jung et. al., J. Org. Chem., 52: 4570 (1987), (α-Nitroketone) beschriebenen, hergestellt werden. β-Ketonitrile können durch die Umsetzung eines α-Halogenketons mit Natrium- oder Kaliumcyanid leicht hergestellt werden.
Wenn das Substrat eine doppelt aktivierte Carbonylverbindung (z.B. ein β-Ketoester, β-Ketosulfon, β-Ketonitril und dergleichen) ist, wird die erste Kondensation typischerweise mit einem kleinen Überschuss an DMFDMA in einem Lösungsmittel, wie THF, bei 70–80°C mehrere Stunden durchgeführt. Dieses Verfahren ist nachstehend in Beispiel 25 (d.h. "Lösungsverfahren A") ausführlicher beschrieben.
Wenn ein einfach aktiviertes Substrat, wie ein Methylketon, beteiligt ist, wird oft DMFDMA als Lösungsmittel bei einer höheren Temperatur (90–100°C) eine längere Zeitdauer (z.B. über Nacht) verwendet. Nach der Beendigung der Kondensationsreaktion werden das Lösungsmittel und der Überschuss an DMFDMA im Vakuum entfernt. Der so erhaltene Feststoff oder das so erhaltene Öl wird in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und mit einer äquimolaren Menge des Guanidins und einer Base erhitzt. Dieses Verfahren ist nachstehend in Beispiel 60 (d.h. "Lösungsverfahren B") ausführlicher beschrieben.
Wenn Ester gebildet werden, ergibt die alkalische oder saure Hydrolyse des so erhaltenen Pyrimidins die entsprechende Carbonsäure. Diese Säure kann dann an verschiedene Alkohole oder Amine weiter gekuppelt werden, wobei verschiedene Ester- oder Amidderivate bereitgestellt werden.
Bei der Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen verwendete Guanidine können gekauft oder alternativ durch Umsetzen des entsprechenden Amins mit einem Guanidin-Übertragungsreagenz, wie zum Beispiel Benzotriazolcarboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat, hergestellt werden. Dieses Guanidin-Übertragungsreagenz ist in A. R. Katritzky et al., 1995, Synthetic Communications, 25: 1173 (1995), beschrieben. Somit kann zum Beispiel Benzotriazolcarboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat in äquimolarer Menge mit einem Amin und einem Äquivalent Diisopropylethylamin (DIEA) in Acetonitril bei Raumtemperatur über Nacht umgesetzt werden, wobei sich nach der Zugabe von Diethylether Guanidinium-4-methylbenzolsulfonat ergibt. Amine, die einen stickstoffhaltigen, heterocyclischen Arylrest enthalten, können durch nucleophile Substitution eines halogensubstituierten, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Arylrestes mit einem geeigneten Diamin, wie zum Beispiel Ethylendiamin oder Propylendiamin, hergestellt werden. Diese Diamine sind besonders zur Verwendung als Reaktionslösungsmittel bei Reaktionstemperaturen im Bereich von etwa 25°C bis 125°C geeignet. Die Herstellung von speziellen Aminen ist in den hier bereitgestellten Beispielen angegeben.
Andere bekannte Syntheseverfahren können zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden. 5-Aryl-2-aminopyrimidin kann zum Beispiel durch Umsetzen eines Guanidins mit einem Vinamidiniumsalz gemäß dem in R. M. Wagner und C. Jutz, Chem. Berichte, S. 2975 (1971), beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Dieses Verfahren ist nachstehend in Beispiel 67 (d.h. "Lösungsverfahren C") veranschaulicht.
Entsprechend kann 4-Anilino-2-chlorpyrimidin durch Umsetzen von Anilin mit 2,4-Dichlorpyrimidin hergestellt werden. Desgleichen kann ein Anilin mit einem 2,4-Dichlorpyrimidin behandelt werden, wobei sich das 4-Anilino-2-chlorpyrimidin ergibt. Eine weitere Substitution mit einem zweiten Amin ergibt 2-Amino-4-anilinopyrimidin.
Zusätzlich zu Syntheseverfahren in der Lösungsphase können, besonders für parallele und kombinierte Synthesemethoden, auch Syntheseverfahren auf einem festen Träger (einschließlich Harzbasis) verwendet werden, um erfindungsgemäße Verbindungen herzustellen. Die Synthese von tetrasubstituierten Pyrimidinen kann zum Beispiel beginnen, indem die Aminogruppe eines geeigneten Harzes, wie zum Beispiel Rink-Amidharz (Novabiochem, San Diego, Kalifornien), mit einem aromatischen Carbonsäurealdehyd, wie zum Beispiel 4-Formylbenzoesäure, beladen wird ("Harzverfahren A", das in Beispiel 2 ausführlicher beschrieben ist). Die Knoevenagel-Kondensation eines β-Ketoesters ergibt eine ungesättigte Zwischenverbindung, die mit 1H-Pyrazol-1-carboxamidinhydrochlorid (Aldrich) in Gegenwart einer geeigneten Base (z.B. Kaliumcarbonat) kondensiert werden kann. Die Dihydropyrimidin-Zwischenverbindung kann dann mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ) in Benzol zu dem harzgebundenen Pyrimidin oxidiert werden. Schließlich folgt der Substitution der Pyrazoleinheit durch Erwärmen mit einem Amin in 1-Methylpyrrolidon (NMP) oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel eine acidolytische Spaltung, wobei sich das gewünschte Pyrimidin ergibt. Dieses Syntheseverfahren kann verwendet werden, um Pyrimidine mit einem Substituenten in der 4-Stellung des Pyrimidinringes zu erzeugen.
Das Harzverfahren B, das in Beispiel 3 ausführlich beschrieben ist, kann zur Herstellung von Pyrimidinen, in denen die 6-Stellung unsubstituiert ist, verwendet werden. Ein Hydroxymethylharz, wie im Handel erhältliches Sasrin-Harz (Bachem Biosciences, King of Prussia, Pennsylvania), wird, wie in K. Ngu et al., Tetrahedron Letters, 38: 973 (1997), allgemein beschrieben, mit Triphenylphosphindibromid in Dichlormethan behandelt, um die Hydroxymethylgruppe auf dem Harz in eine Brommethylgruppe umzuwandeln. Das Brom wird dann durch die Umsetzung mit einem primären Amin in NMP (bei Raumtemperatur oder 70– 80°C) ersetzt. Das Amin wird anschließend mit der geeigneten aromatischen Verbindung, die eine Acetylgruppe enthält, gekuppelt. Die Kupplung kann mit PyBOP^® (Novabiochem, San Diego, Kalifornien) und 4-Methylmorpholin in NMP durchgeführt werden.
Das Harzverfahren B kann auch zum Einbau eines Aminosäurerestes in das so erhaltene Pyrimidin verwendet werden. Das Aminoharz kann zum Beispiel unter Verwendung von Standardbedingungen und -verfahren der Peptidsynthese an eine 9-Fluorenylmethoxycarbonyl-(FMOC)-geschützte Aminosäure gekuppelt werden. Eine weitere Kupplung mit 4-Acetylbenzoesäure, gefolgt von der Reaktion mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal und der Cyclisierung mit einem Guanidin erzeugen ein Pyrimidinderivat mit einem darin eingebauten Aminosäurerest.
Pyrimidine mit z.B. einer Carboxamidophenylgruppe in der 6-Stellung und einem Wasserstoffatom in der 5-Stellung können aus einem Aminogruppen (d.h. -NH₂-Gruppen) enthaltenden Harz, wie Rink-Amidharz (Novabiochem, San Diego, Kalifornien), hergestellt werden. Dieses Verfahren ist nachstehend in Beispiel 10 ("Harzverfahren C") ausführlicher beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch gemäß dem Harzverfahren D hergestellt werden, um 2,4-Diaminopyrimidine zu erzeugen. Das harzgebundene Amin wird mit einem 2,4-Dichlorpyrimidin umgesetzt, wobei sich ein harzgebundenes 6-Amino-2-chlorpyrimidin ergibt. Das harzgebundene Amin kann von einem beliebigen geeigneten primären Amin abgeleitet sein; jedoch sind Aniline im Allgemeinen nicht geeignet. Der Ersatz durch ein sekundäres Amin und die Abspaltung des Produkts von dem Harz ergibt ein 2,4-Diaminopyrimidin. Für den zweiten Ersatz sind primäre oder sekundäre Amine geeignet, die andere funktionelle Gruppen, wie ungeschützte Hydroxygruppen, enthalten können. Das so erhaltene Dichlorpyrimidin kann zum Beispiel mit einer Estergruppe in der 5-Stellung weiter substituiert werden. Ein 2,6-Dichlorpyridin kann anstelle von 2,4-Dichlorpyrimidin verwendet werden, um ein 2,6-Diaminopyridin herzustellen. Dieses Schema ist nachstehend in den Beispielen 17–19 ausführlicher beschrieben.
Das Harzverfahren E kann verwendet werden, um ein 2,6-Diaminopyridin herzustellen. Das Verfahren ist zu dem Harzverfahren D analog, außer dass ein 2,6-Dichlorpyridin als Elektrophil verwendet wird, und das Endprodukt ein 2,6-Diaminopyridin ist. Das Harzverfahren E ist nachstehend in den Beispielen 20–21 ausführlicher beschrieben.
Das Harzverfahren F kann zur Herstellung von erfindungsgemäßen 5-Aminosubstituierten Verbindungen verwendet werden. Das harzgebundene Amin wird mit einem Halogenmethylarylketon umgesetzt. Das so erhaltene harzgebundene Aminomethylketon wird dann mit DMFDMA (rein) behandelt, gefolgt von der Cyclisierung mit einem Guanidin, wobei sich das 2,5-Diamino-6-arylpyrimidin ergibt. Das Harzverfahren F ist nachstehend in Beispiel 22 ausführlicher beschrieben.
Das Harzverfahren G, das in Beispiel 23 ausführlicher beschrieben ist, kann verwendet werden, um Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer Carboxylgruppe in der 5-Stellung herzustellen.
Erfindungsgemäße GSK3-Inhibitorverbindungen können unter Verwendung bekannter Verfahren, wie zum Beispiel Chromatographie, Kristallisation und dergleichen, gereinigt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen bevorzugt eine Hemmwirkung auf, die hinsichtlich GSK3, verglichen mit mindestens einem anderen Kinasetyp, relativ weitgehend selektiv ist. Der hier verwendete Begriff "selektiv" bezeichnet eine relativ stärkere Hemmwirkung gegenüber GSK3, verglichen mit mindestens einem anderen Kinasetyp. Die erfindungsgemäßen GSK3-Inhibitoren sind, verglichen mit mindestens zwei anderen Kinasetypen, bevorzugt hinsichtlich GSK3 selektiv. Kinaseaktivitätstests für andere Kinasen als GSK3 sind allgemein bekannt. Siehe z.B. Havlicek et al., J. Med. Chem., 40: 408–12 (1997), hierin durch Bezugnahme aufgenommen. Die GSK3-Selektivität kann gemäß dem Folgenden quantitativ bestimmt werden: GSK3-Selektivität = IC_{50(andereKinase)} ÷ IC_50(GSK3), wobei ein GSK3-Inhibitor für GSK3 selektiv ist, wenn IC_{50(andereKinase)} > IC_50(GSK3). Somit weist ein Inhibitor, der für GSK3 selektiv ist, eine GSK3-Selektivität von mehr als 1-fach hinsichtlich der Hemmung einer anderen Kinase als GSK3 auf. Der hier verwendete Begriff "andere Kinase" bezeichnet eine andere Kinase als GSK3. Derartige Selektivitäten werden im Allgemeinen in dem zellfreien Test, der in Beispiel 265 beschrieben wird, gemessen.
Typischerweise weisen die erfindungsgemäßen GSK3-Inhibitoren eine Selektivität von mindestens etwa 2-fach (d.h. IC_{50(andereKinase)} ÷ IC_50(GSK3)) für GSK3, verglichen mit einer anderen Kinase, auf, und besonders typischerweise weisen sie eine Selektivität von mindestens etwa 5-fach auf. In der Regel weisen erfindungsgemäße GSK3-Inhibitoren eine Selektivität für GSK3, verglichen mit mindestens einer anderen Kinase, von mindestens etwa 10-fach, wünschenswerterweise von mindestens etwa 100-fach und stärker bevorzugt von mindestens etwa 1000-fach auf.
Die Hemmwirkung auf GSK3 kann unter Verwendung der hier beschriebenen Tests sowie Tests, die Durchschnittsfachleuten allgemein bekannt sind, leicht nachgewiesen werden. Beispielhafte Verfahren zur Identifizierung spezifischer Inhibitoren von GSK3 schließen sowohl zellfreie GSK3-Kinasetests als auch GSK3-Kinasetests auf Zellbasis ein. Ein zellfreier GSK3-Kinasetest weist Inhibitoren nach, die durch direkte Wechselwirkung mit dem Polypeptid GSK3 wirken, während ein GSK3-Kinasetest auf Zellbasis Inhibitoren identifizieren kann, die entweder durch direkte Wechselwirkung mit GSK3 selbst oder durch Störung der GSK3-Expression oder des posttranslationalen Processing, das zur Bildung von reifer, aktiver GSK3 erforderlich ist, wirken.
Im Allgemeinen kann ein zellfreier GSK3-Kinasetest leicht durchgeführt werden durch: (1) Inkubieren von GSK3 mit einem Peptidsubstrat, radioaktiv markiertem ATP (wie zum Beispiel γ³³P- oder γ³²P-ATP, die beide von Amersham, Arlington Heights, Illinois erhältlich sind), Magnesiumionen und gegebenenfalls einem oder mehreren zu prüfenden Inhibitoren; (2) Inkubieren des Gemisches für eine Zeitdauer, um einen Einbau von radioaktiv markiertem Phosphat in das Peptidsubstrat durch GSK3-Aktivität zu ermöglichen; (3) Überführen des gesamten Enzymreaktionsgemisches oder eines Teils davon in ein separates Gefäß, typischerweise eine Vertiefung einer Mikrotiterplatte, die eine einheitliche Menge eines Einfangliganden enthält, der an einen Ankerliganden auf dem Peptidsubstrat binden kann; (4) Waschen, um nicht umgesetztes radioaktiv markiertes ATP zu entfernen; und dann (5) quantitatives Bestimmen der Menge des in jeder Vertiefung verbliebenen ³³P oder ³²P. Diese Menge stellt die Menge an radioaktiv markiertem Phosphat, das in das Peptidsubstrat eingebaut wurde, dar. Die Hemmung wird als eine Verringerung des Einbaus von radioaktiv markiertem Phosphat in das Peptidsubstrat beobachtet.
Zur Verwendung in dem zellfreien Test geeignete Peptidsubstrate können ein beliebiges Peptid, Polypeptid oder synthetisches Peptidderivat sein, das durch GSK3 in Gegenwart einer geeigneten Menge an ATP phosphoryliert werden kann. Geeignete Peptidsubstrate können auf Teilen der Sequenzen verschiedener natürlicher Proteinsubstrate von GSK3 basieren und können auch N-terminale oder C-terminale Modifikationen oder Verlängerungen, einschließlich Spacersequenzen und Ankerliganden, enthalten. Somit kann sich das Peptidsubstrat innerhalb eines größeren Polypeptids befinden oder kann ein isoliertes Peptid sein, das zur Phosphorylierung durch GSK3 bestimmt ist.
Ein Peptidsubstrat kann zum Beispiel basierend auf einer Untersequenz des DNA-Bindungsproteins CREB, wie der SGSG-verknüpften CREB-Peptidsequenz innerhalb des DNA-Bindungsproteins CREB, das in Wang et al., Anal. Biochem., 220: 397–402 (1994), beschrieben wurde, das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist, konstruiert werden. In dem von Wang et al. berichteten Test wird das C-terminale Serin in dem SXXXS-Motiv des CREB-Peptids durch eine cAMP-abhängige Proteinkinase (PKA) enzymatisch vorphosphoryliert, ein Schritt, der erforderlich ist, um das N-terminale Serin in dem Motiv durch GSK3 phosphorylierbar zu machen. Als Alternative kann ein modifiziertes CREB-Peptidsubstrat, das dasselbe SXXXS-Motiv aufweist und auch einen N-terminalen Ankerliganden enthält, das jedoch mit seinem C-terminalen Serin vorphosphoryliert synthetisiert wird, verwendet werden (ein derartiges Substrat ist von Chiron Technologies PTY Ltd., Clayton, Australien, im Handel erhältlich). Die Phosphorylierung des zweiten Serins in dem SXXXS-Motiv während der Peptidsynthese beseitigt die Notwendigkeit, diesen Rest mit PKA in einem getrennten Schritt enzymatisch zu phosphorylieren, und der Einbau eines Ankerliganden erleichtert das Einfangen des Peptidsubstrats nach seiner Reaktion mit GSK3.
Im Allgemeinen kann ein Peptidsubstrat, das für einen Kinaseaktivitätstest verwendet wird, eine oder mehrere Stellen, die durch GSK3 phosphorylierbar sind, und eine oder mehrere Stellen, die durch andere Kinasen, jedoch nicht durch GSK3 phosphorylierbar sind, enthalten. Somit können diese anderen Stellen vorphosphoryliert werden, um ein Motiv, das durch GSK3 phosphorylierbar ist, zu erzeugen. Der Begriff "vorphosphoryliert" bezeichnet hier die Phosphorylierung eines Peptidsubstrats mit nicht radioaktiv markiertem Phosphat vor der Durchführung eines Kinasetests unter Verwendung dieses Peptidsubstrats. Eine derartige Vorphosphorylierung kann geeigneterweise während der Synthese des Peptidsubstrats durchgeführt werden.
Das SGSG-verknüpfte CREB-Peptid kann mit einem anderen Ankerliganden, wie Biotin, verknüpft werden, wobei das Serin in der Nähe des C-Terminus zwischen P und Y vorphosphoryliert wird. Der hier verwendete Begriff "Ankerligand" bezeichnet einen Liganden, der an ein Peptidsubstrat gebunden werden kann, um das Einfangen des Peptidsubstrats auf einem Einfangliganden zu erleichtern und der ein Festhalten des Peptidsubstrats während der Waschschritte am richtigen Platz bewirkt, aber die Entfernung von nicht umgesetztem, radioaktiv markiertem ATP ermöglicht. Ein beispielhafter Ankerligand ist Biotin. Der Begriff "Einfangligand" bezeichnet hier ein Molekül, das mit hoher Affinität einen Ankerliganden binden kann und an eine feste Struktur gebunden ist. Beispiele gebundener Einfangliganden schließen zum Beispiel mit Avidin oder Streptavidin beschichtete Vertiefungen von Mikrotiterplatten oder Agarosekügelchen ein. Einfangliganden-tragende Kügelchen können mit einer Szintillationssubstanz weiter kombiniert werden, um ein Mittel zum Nachweis von eingefangenem, radioaktiv markiertem Peptidsubstrat bereitzustellen, oder eine Szintillationssubstanz kann in einem späteren Schritt zu dem eingefangenen Peptid gegeben werden.
Das eingefangene, radioaktiv markierte Peptidsubstrat kann in einem Szintillationszähler unter Verwendung bekannter Verfahren quantitativ bestimmt werden. Das in dem Szintillationszähler nachgewiesene Signal ist zu der GSK3-Aktivität proportional, wenn die Enzymreaktion unter Bedingungen durchgeführt wurde, bei denen nur ein begrenzter Teil (z.B. weniger als 20%) des Peptidsubstrats phosphoryliert wird. Wenn während der Reaktion ein Inhibitor vorhanden ist, wird die GSK3-Aktivität verringert, und eine kleinere Menge an radioaktiv markiertem Phosphat wird somit in das Peptidsubstrat eingebaut. Daher wird ein niedrigeres Szintillationssignal nachgewiesen. Folglich wird die Hemmwirkung auf GSK3 als eine Erniedrigung des Szintillationssignals, verglichen mit dem bei einer Negativkontrolle beobachteten, bei der während der Reaktion kein Inhibitor vorhanden war, nachgewiesen. Dieser Test ist nachstehend in Beispiel 265 ausführlicher beschrieben.
Ein GSK3-Kinaseaktivitätstest auf Zellbasis verwendet typischerweise eine Zelle, die sowohl GSK3 als auch ein GSK3-Substrat exprimieren kann, wie zum Beispiel eine Zelle, die mit Genen, die GSK3 und ihr Substrat kodieren, einschließlich regulierender Kontrollsequenzen für die Expression der Gene, transformiert wurde. Bei der Durchführung des Tests auf Zellbasis wird die Zelle, die die Gene exprimieren kann, in Gegenwart einer erfindungsgemäßen Verbindung inkubiert. Die Zelle wird lysiert, und der Anteil des Substrats in der phosphorylierten Form wird z.B. durch die Beobachtung seiner Beweglichkeit, bezogen auf die nicht-phosphorylierte Form auf SDS-PAGE, oder durch die Bestimmung der Menge an Substrat, das durch einen für die phosphorylierte Form des Substrats spezifischen Antikörper erkannt wird, bestimmt. Die Menge der Phosphorylierung des Substrats ist ein Hinweis auf die Hemmwirkung der Verbindung, d.h. die Hemmung wird als eine Abnahme der Phosphorylierung, verglichen mit dem Test, der ohne Inhibitor durchgeführt wurde, nachgewiesen. Die in einem Test auf Zellbasis nachgewiesene Hemmwirkung auf GSK3 kann zum Beispiel auf die Hemmung der Expression von GSK3 oder auf die Hemmung der Kinaseaktivität von GSK3 zurückgeführt werden.
Somit können Tests auf Zellbasis auch verwendet werden, um besonders Wirkungen, die an der GSK3-Hemmung beteiligt sind, wie zum Beispiel die Hemmung der Phosphorylierung von τ- Protein, die Verstärkung der Signalerzeugung durch Insulin und dergleichen, zu untersuchen. Um zum Beispiel die Kapazität eines GSK3-Inhibitors zur Hemmung der Alzheimer-ähnlichen Phosphorylierung von an Mikrotubuli gebundenem τ-Protein zu bewerten, können Zellen mit menschlicher GSK3β und menschlichem τ-Protein co-transfiziert und dann mit einem oder mehreren zu prüfenden Inhibitoren inkubiert werden. Verschiedene Säugerzelllinien und Expressionsvektoren können für diese Art von Test verwendet werden. COS-Zellen können zum Beispiel sowohl mit einem Expressionsplasmid für menschliche GSK3β gemäß der in Stambolic et al., 1996, Current Biology 6: 1664–68, beschriebenen Vorschrift als auch mit einem Expressionsplasmid, wie pSG5, das eine menschliches τ-Protein kodierende Sequenz unter einem frühen SV40-Promotor enthält, transfiziert werden. Siehe auch Goedert et al., EMBO J., 8: 393–399 (1989). Eine Alzheimer-ähnliche Phosphorylierung von τ kann mit einem spezifischen Antikörper, wie zum Beispiel AT8, der von Polymedco Inc. (Cortlandt Manor, New York) erhältlich ist, nach dem Lysieren der Zellen leicht nachgewiesen werden. Dieser Test ist nachstehend in den Beispielen ausführlicher beschrieben.
Desgleichen kann die Fähigkeit von GSK3-Inhibitorverbindungen, die Signalerzeugung durch Insulin durch die Aktivierung von Glycogensynthase zu verstärken, unter Verwendung eines Glycogensynthaseaktivitätstests auf Zellbasis leicht festgestellt werden. Dieser Test verwendet Zellen, die auf eine Insulinstimulierung mit einer Erhöhung der Glycogensynthaseaktivität reagieren, wie die CHO-HIRC-Zelllinie, die den Wildtyp des Insulinrezeptors überexprimiert (100000 Bindungstellen/Zelle). Die CHO-HIRC-Zelllinie kann, wie in Moller et al., J. Biol. Chem., 265: 14979–14985 (1990), und Moller et al., Mol. Endocrinol., 4: 1183–1191 (1990), beschrieben, erzeugt werden. Der Test kann durchgeführt werden, indem nach Serum hungernde CHO-HIRC-Zellen in Gegenwart verschiedener Konzentrationen von erfindungsgemäßen Verbindungen in dem Medium inkubiert werden, gefolgt von der Zelllyse am Ende der Inkubationsdauer. Die Glycogensynthaseaktivität kann in dem Lysat, wie in Thomas et al., Anal. Biochem., 25: 486–499 (1968), beschrieben, nachgewiesen werden. Die Glycogensynthaseaktivität wird für jede Probe als prozentualer Anteil der maximalen Glycogensynthaseaktivität, wie in Thomas et al., vorstehend beschrieben, berechnet und als Funktion der Konzentration des zu prüfenden GSK3-Inhibitors aufgetragen. Die Konzentration des zu prüfenden GSK3-Inhibitors, der die Glycogensynthaseaktivität auf die Hälfte ihres Maximalwertes erhöht (d.h. der EC₅₀-Wert), kann durch die Anpassung einer sigmoiden Kurve mit vier Parametern unter Verwendung allgemein gebräuchlicher Kurvenanpassungsverfahren, die Durchschnittsfachleuten allgemein bekannt sind, berechnet werden. Dies ist nachstehend in Beispiel 266 ausführlicher beschrieben.
GSK3-Inhibitoren können zum Beispiel unter Verwendung von Verfahren, die Durchschnittsfachleuten allgemein bekannt sind, leicht auf eine in vivo Wirkung untersucht werden. Zu prüfende Verbindungen mit einer potentiellen therapeutischen Wirkung bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes können zum Beispiel durch den Nachweis einer Fähigkeit zur Verbesserung der Glucosetoleranz in Tiermodellen vom Typ-2-Diabetes leicht identifiziert werden. Im besonderen kann die zu prüfende Verbindung unter Verwendung eines beliebigen von mehreren Wegen vor der Verabreichung eines Glucosebolus entweder diabetischen Mäusen (z.B. KK, db/db, ob/ob) oder diabetischen Ratten (z.B. Zucker Fa/Fa oder GK) dargereicht werden. Nach der Verabreichung der zu prüfenden Verbindung und Glucose werden in vorher ausgewählten Zeitabständen Blutproben entnommen und hinsichtlich der Glucose- und Insulinspiegel im Serum beurteilt. Ein verbesserter Abbau von Glucose in Abwesenheit erhöhter Sekretionswerte von endogenem Insulin kann als Insulinsensibilisierung angesehen werden und kann die Wirksamkeit der Verbindung anzeigen. Eine detaillierte Beschreibung dieses Tests wird nachstehend in den Beispielen bereitgestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Salzen verwendet werden, die sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten. Diese Salze schließen die Folgenden ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt: Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Hydrogensulfat, Butyrat, Camphorat, Camphersulfonat, Digluconat, Cyclopentanpropionat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nicotinat, 2-Naphthalinsulfonat, Oxalat, Pamoat, Pektinat, Sulfat, 3-Phenylpropionat, Pikrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, p-Toluolsulfonat und Undecanoat. Auch die basischen, stickstoffhaltigen Reste können mit derartigen Mitteln, wie Niederalkylhalogeniden, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und -iodiden, Dialkylsulfaten, wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfaten, langkettigen Halogeniden, wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und -iodiden, Aralkylhalogeniden, wie Benzyl- und Phenethylbromiden, und anderen quaternisiert werden. Wasser- oder öllösliche oder dispergierbare Produkte werden dadurch erhalten.
Beispiele von Säuren, die zur Bildung von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen verwendet werden können, schließen derartige anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und derartige organische Säuren, wie Oxasäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Citronensäure, ein. Basenadditionssalze können während der abschließenden Isolierung und Reinigung der Verbindungen der Formel (I) in situ oder getrennt durch Umsetzen der Carbonsäureeinheiten mit einer geeigneten Base, wie dem Hydroxid, Carbonat oder Hydrogencarbonat eines pharmazeutisch verträglichen Metallkations, oder mit Ammoniak oder einem organischen primären, sekundären oder tertiären Amin hergestellt werden. Pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Kationen, basierend auf den Alkali- und Erdalkalimetallen, wie Natrium-, Lithium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Aluminiumsalze und dergleichen, sowie nicht-toxische Ammonium-, quartäre Ammonium- und Aminkationen, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin und Ethylamin, und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Andere repräsentative organische Amine, die zur Bildung von Basenadditionssalzen verwendbar sind, schließen Diethylamin, Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Piperazin und dergleichen ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf unterschiedliche Art und Weise, einschließlich enteraler, parenteraler und topischer Verabreichungswege, verabreicht werden. Geeignete Verabreichungsarten schließen zum Beispiel oral, subkutan, transdermal, transmukosal, iontophoretisch, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, subdural, rektal und dergleichen ein.
Gemäß anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung, umfassend eine erfindungsgemäße GSK3-Inhibitorverbindung zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten, bereitgestellt.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Exzipienten schließen Verarbeitungsmittel und Arzneistoffabgabemodifikatoren und -verstärker, wie zum Beispiel Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Monosaccharide, Disaccharide, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Dextrose, Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, Polyvinylpyrrolidinon, niedrig schmelzende Wachse, Ionenaustauscherharze und dergleichen, sowie Kombinationen aus beliebigen zwei oder mehreren davon ein. Andere geeignete pharmazeutisch verträgliche Exzipienten sind in "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co., New Jersey (1991), beschrieben, das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist.
Arzneimittel, die erfindungsgemäße GSK3-Inhibitorverbindungen enthalten, können in einer beliebigen Form, die für das beabsichtigte Verabreichungsverfahren geeignet ist, einschließlich zum Beispiel einer Lösung, einer Suspension oder einer Emulsion, vorliegen. Flüssige Träger werden typischerweise bei der Herstellung von Lösungen, Suspensionen und Emulsionen verwendet. Flüssige Träger, die zur Verwendung bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung beabsichtigt sind, schließen zum Beispiel Wasser, eine Salzlösung, (ein) pharmazeutisch verträgliche(s) organisches) Lösungsmittel, pharmazeutisch verträgliche Öle oder Fette und dergleichen sowie Gemische aus zwei oder mehreren davon ein. Der flüssige Träger kann andere geeignete pharmazeutisch verträgliche Zusätze, wie Lösungsvermittler, Emulgatoren, Nährstoffe, Puffer, Konservierungsmittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren und dergleichen, enthalten. Geeignete organische Lösungsmittel schließen zum Beispiel einwertige Alkohole, wie Ethanol, und mehrwertige Alkohole, wie Glykole, ein. Geeignete Öle schließen zum Beispiel Sojabohnenöl, Kokosnussöl, Olivenöl, Safloröl, Baumwollsamenöl und dergleichen ein. Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester, wie Ethyloleat, Isopropylmyristat und dergleichen, sein. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch in Form von Mikropartikeln, Mikrokapseln, liposomalen Einkapselungen und dergleichen sowie Kombinationen aus zwei oder mehreren davon vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral, sublingual, durch ein Inhalationsspray, rektal oder topisch in Dosierungseinheitsformulierungen, die übliche nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Träger, Hilfsstoffe und Vehikel, wie erwünscht, enthalten, verabreicht werden. Die topische Verabreichung kann auch die Verwendung einer transdermalen Verabreichung, wie transdermaler Pflaster oder Ionophoresevorrichtungen, umfassen. Der hier verwendete Begriff parenteral schließt subkutane Injektionen, eine intravenöse, intramuskuläre oder intrasternale Injektion oder Infusionstechniken ein.
Injizierbare Zubereitungen, zum Beispiel sterile, injizierbare, wässrige oder ölige Suspensionen können gemäß dem bekannten Fachgebiet unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel formuliert werden. Die sterile, injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile, injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen, parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie zum Beispiel eine Lösung in 1,3-Propandiol, sein. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotope Natriumchloridlösung. Ferner werden üblicherweise sterile, nichtflüchtige Öle als Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Für diesen Zweck kann ein beliebiges mildes, nichtflüchtiges Öl, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride, verwendet werden. Ferner finden Fettsäuren, wie Ölsäure, bei der Herstellung von Injectabilia Verwendung.
Suppositorien zur rektalen Verabreichung des Arzneistoffes können durch Mischen des Arzneistoffes mit einem geeigneten nicht-reizenden Exzipienten, wie Kakaobutter und Polyethylenglycolen, die bei Raumtemperatur fest, jedoch bei der rektalen Temperatur flüssig sind und daher im Rektum schmelzen und den Arzneistoff freisetzen, hergestellt werden.
Feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulatkörner einschließen. In derartigen festen Darreichungsformen kann der Wirkstoff mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Saccharose, Lactose oder Stärke, gemischt werden. Derartige Darreichungsformen können auch, wie es normalerweise üblich ist, zusätzliche Substanzen außer inerten Verdünnungsmitteln, z.B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, umfassen. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Darreichungsformen auch Puffersubstanzen umfassen. Tabletten und Pillen können ferner mit magensaftresistenten Überzügen hergestellt werden.
Flüssige Darreichungsformen zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere einschließen, die inerte Verdünnungsmittel, die in dem Fachgebiet allgemein verwendet werden, wie Wasser, enthalten. Derartige Zusammensetzungen können auch Hilfsstoffe, wie Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Cyclodextrine und Süßungsmittel, Geschmacksstoffe und Duftstoffe, umfassen.
Gemäß noch anderen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung Verfahren zur Hemmung der GSK3-Aktivität in einem menschlichen oder tierischen Patienten bereit, wobei das Verfahren das Verabreichen einer Menge einer GSK3-Inhibitorverbindung der Struktur (Ia), (Ib), (Ic), (IV) oder (V) (oder einer Zusammensetzung, die eine derartige Verbindung umfasst) an einen Patienten umfasst, die eine Hemmung der GSK3-Aktivität in dem Patienten bewirkt. Andere Ausführungsformen stellen Verfahren zur Behandlung einer Zelle oder einer durch GSK3 hervorgerufenen Erkrankung in einem menschlichen oder tierischen Patienten bereit, umfassend das Verabreichen einer Menge einer Verbindung oder Zusammensetzung der Erfindung an die Zelle oder an den menschlichen oder tierischen Patienten, die eine Hemmung der GSK3-Aktivität in der Zelle oder in dem Patienten bewirkt. Der Patient ist bevorzugt ein menschlicher oder ein nicht-menschlicher, tierischer Patient. Die Hemmung der GSK3-Aktivität schließt eine nachweisbare Unterdrückung der GSK3-Aktivität entweder verglichen mit einer Kontrolle oder verglichen mit der erwarteten GSK3-Aktivität ein.
Wirksame Mengen der Verbindungen der Erfindung schließen im Allgemeinen eine beliebige Menge ein, die ausreicht, um die GSK3-Aktivität durch einen beliebigen der hier beschriebenen Tests, durch andere GSK3-Kinaseaktivitätstests, die Durchschnittsfachleuten bekannt sind, oder durch den Nachweis einer Linderung der Symptome in einem Patienten, der an einer durch GSK3 hervorgerufenen Erkrankung leidet, nachweisbar zu hemmen. Durch GSK3 hervorgerufene Erkrankungen, die gemäß der Erfindung behandelt werden können, schließen eine beliebige biologische oder medizinische Erkrankung ein, an der die GSK3-Aktivität beteiligt ist oder bei der die Hemmung von GSK3 die Signalerzeugung über einen Weg, der bei der zu behandelnden Krankheit charakteristischerweise defekt ist, verstärkt. Der Zustand oder die Erkrankung kann durch eine anormale GSK3-Aktivität entweder hervorgerufen oder gekennzeichnet sein. Repräsentative durch GSK3 hervorgerufene Erkrankungen schließen zum Beispiel Typ-2-Diabetes, Alzheimer-Krankheit und andere neurodegenerative Störungen, Fettsucht, atherosklerotische kardiovaskuläre Krankheit, essentielle Hypertonie, Syndrom der polycystischen Ovarien, Syndrom X, Ischämie, besonders zerebrale Ischämie, traumatische Gehirnverletzungen, manisch depressive Erkrankung, Immundefizienz, Krebs und dergleichen ein.
Eine erfolgreiche Behandlung eines Patienten gemäß der Erfindung kann eine Verringerung oder Linderung der Symptome in einem Patienten, der an einer medizinischen oder biologischen Erkrankung leidet, wobei zum Beispiel das weitere Fortschreiten der Erkrankung aufgehalten wird, oder die Vorbeugung der Erkrankung herbeiführen. Somit kann zum Beispiel die Behandlung von Diabetes zu einer Erniedrigung des Glucose- oder HbA1c-Spiegels in dem Patienten führen. Desgleichen kann die Behandlung der Alzheimer-Krankheit zu einer Erniedrigung der Geschwindigkeit (ihren, mit der die Krankheit fortschreitet, was zum Beispiel durch die Messung einer Erniedrigung der Geschwindigkeit, mit der die Demenz zunimmt, nachgewiesen wird.
Die Menge an Wirkstoff, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine einzeldosierte Arzneiform herzustellen, variiert abhängig von dem behandelten Wirt und der besonderen Verabreichungsart. Es ist jedoch selbstverständlich, dass die spezielle Dosishöhe für einen beliebigen besonderen Patienten von verschiedenen Faktoren, einschließlich der Wirksamkeit der speziellen verwendeten Verbindung, des Alters, des Körpergewichts, der allgemeinen Gesundheit, des Geschlechts, der Ernährung, der Verabreichungszeit, des Verabreichungweges, der Ausscheidungsgeschwindigkeit, der Arzneistoffkombination und der Schwere der besonderen Krankheit, die eine Therapie erfährt, abhängt. Die therapeutisch wirksame Menge für eine bestimmte Situation kann durch routinemäßiges Experimentieren leicht bestimmt werden und liegt in der Fähigkeit und dem Urteilsvermögen des normalen Klinikers.
Für den Zweck der vorliegenden Erfindung beträgt eine therapeutisch wirksame Dosis im Allgemeinen etwa 0,1 mg/kg/Tag bis etwa 100 mg/kg/Tag, bevorzugt etwa 1 mg/kg/Tag bis etwa 20 mg/kg/Tag und am meisten bevorzugt etwa 2 mg/kg/Tag bis etwa 10 mg/kg/Tag einer erfindungsgemäßen GSK3-Inhibitorverbindung, die in einer oder mehreren Dosen verabreicht werden kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Liposomen verabreicht werden. Wie es in dem Fachgebiet bekannt ist, leiten sich Liposomen im Allgemeinen von Phospholipiden oder anderen Lipidsubstanzen ab. Liposomen werden durch mono- oder multilamellare, hydratisierte Flüssigkristalle, die in einem wässrigen Medium dispergiert sind, gebildet. Ein beliebiges nicht-toxisches, physiologisch verträgliches und metabolisierbares Lipid, das Liposomen bilden kann, kann verwendet werden. Die vorliegenden Zusammensetzungen in Liposomenform können zusätzlich zu einer erfindungsgemäßen Verbindung Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Exzipienten und dergleichen enthalten. Die bevorzugten Lipide sind sowohl natürliche als auch synthetische Phospholipide und Phosphatidylcholine (Lecithine). Verfahren zur Bildung von Liposomen sind in dem Fachgebiet bekannt. Siehe zum Beispiel Prescott, Hrsg., Methods in Cell Biology, Band XIV, Academic Press, New York, N.W., S. 33 et seq (1976).
Obwohl die Verbindungen der Erfindung als einzelner pharmazeutischer Wirkstoff verabreicht werden können, können sie auch in Kombination mit einem oder mehreren anderen bei der Behandlung von Erkrankungen verwendeten Mitteln verwendet werden. Repräsentative Mittel, die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Typ-2-Diabetes verwendbar sind, schließen zum Beispiel Insulin, Troglitazon, Rosiglitazon, Pioglitazon, Glipizid, Metformin, Acarbose und dergleichen ein. Repräsentative Mittel, die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit verwendbar sind, schließen zum Beispiel Donepezil, Tacrin und dergleichen ein. Repräsentative Mittel, die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von manisch depressiver Krankheit verwendbar sind, schließen zum Beispiel Lithiumsalze, Valproat, Carbamazepin und dergleichen ein. Ein repräsentatives Mittel, das in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Schlaganfall verwendbar ist, ist zum Beispiel der Gewebeplasminogenaktivator.
Wenn zusätzliche Wirkstoffe in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, können die zusätzlichen Wirkstoffe im Allgemeinen in therapeutischen Mengen, wie in PHYSICIANS' DESK REFERENCE (PDR), 53. Auflage (1999), angegeben, die hier durch Bezugnahme aufgenommen ist, oder derartigen therapeutisch nützlichen Mengen, die einem Durchschnittsfachmann bekannt sind, angewendet werden.
Die Verbindungen der Erfindung und die anderen therapeutischen Wirkstoffe können in der empfohlenen maximalen klinischen Dosierung oder in niedrigeren Dosen verabreicht werden. Die Dosierungshöhe der Wirkstoffe in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann so variiert werden, dass, abhängig von dem Verabreichungsweg, der Schwere der Krankheit und dem Ansprechen des Patienten, eine gewünschte therapeutische Antwort erzielt wird. Die Kombination kann als getrennte Zusammensetzungen oder als eine einzige Darreichungsform, die beide Mittel enthält, verabreicht werden. Wenn die therapeutischen Mittel als Kombination verabreicht werden, können sie als getrennte Zusammensetzungen formuliert werden, die gleichzeitig oder zu verschiedenen Zeiten verabreicht werden, oder die therapeutischen Mittel können als Einzelzusammensetzung verabreicht werden.
Die vorstehenden und andere Ausführungsformen der Erfindung können in Verbindung mit den folgenden repräsentativen Beispielen besser verstanden werden.
BEISPIELE
Beispiel 1
Charakterisierungs- und Reinigungsverfahren
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch eine Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) unter Verwendung eines Chromatographiesystems Millennium von Waters mit einem Trennmodul 2690 (Milford, Massachusetts) charakterisiert. Die analytischen Säulen waren C-18-Unilcehrphase Alltima, 4,6 × 250 mm, von Alltech (Deerfield, Illinois). Eine Gradientenelution, die typischerweise mit 5% Acetonitril/95% Wasser begonnen und während einer Dauer von 40 Minuten bis zu 100% Acetonitril fortgesetzt wurde, wurde verwendet. Alle Lösungsmittel enthielten 0,1% Trifluoressigsäure (TFA). Die Verbindungen wurden durch Absorption von ultraviolettem Licht (UV) entweder bei 220 oder bei 254 nm nachgewiesen. Die HPLC-Lösungsmittel waren von Burdick und Jackson (Muskegan, Michigan) oder Fisher Scientific (Pittsburgh, Pennsylvania). In einigen Fällen wurde die Reinheit durch eine Dünnschichtchromatographie (DC) unter Verwendung von Silicagelplatten mit Glas- oder Kunststoffrückseiten, wie zum Beispiel den flexiblen Platten Baker-Flex Silicagel 1B2-F, bewertet. Die DC-Ergebnisse wurden visuell unter ultraviolettem Licht oder unter Verwendung allgemein bekannter Ioddampfverfahren oder anderer verschiedener Färbeverfahren leicht nachgewiesen.
Die massenspektrometrische Analyse wurde auf einem VG-Elektrospray-Massenspektrometer von Fisons durchgeführt. Alle Massen wurden als die der protonierten Ausgangsionen angegeben.
Die magnetische Kernresonanzanalyse (NMR) wurde mit einem NMR-Gerät mit 300 MHz von Varian (Palo Alto, Kalifornien) durchgeführt. Die Spektralreferenz war entweder TMS oder die bekannte chemische Verschiebung des Lösungsmittels. Einige Verbindungsproben wurden bei erhöhten Temperaturen (d.h. 75°C) gemessen, um eine erhöhte Löslichkeit der Probe zu fördern.
Die Reinheit einiger Verbindungen der Erfindung wurde durch Elementaranalyse (Desert Analytics, Tucson, Arizona) bewertet.
Die Schmelzpunkte wurden auf einem Mel-Temp Gerät von Laboratory Devices (Holliston, Massachusetts) bestimmt.
Präparative Trennungen wurden unter Verwendung entweder eines Flash 40 Chromatographiesystems und KP-Sil 60A (Biotage, Charlottesville, Virginia), einer Zirkularchromatographievorrichtung Chromatotron (Harrison Research, Palo Alto, Kalifornien) oder durch HPLC unter Verwendung einer C-18-Umkehrphasensäule durchgeführt. Typische verwendete Lösungsmittel waren Dichlormethan, Methanol, Ethylacetat und Triethylamin.
Beispiel 2
Festphasensynthese von Pyrimidinverbindungen
(Harzverfahren A)
Schritt A: Knoevenagel-Kondensation
Eine Suspension eines Harzes mit gebundenem Benzaldehyd (1 g, 0,52 mmol) in 8 ml Alkohol : Dioxan, 1 : 1, wurde mit 2,2 mol β-Ketoester und 1,3 mmol eines Amins, z.B. Piperidin, behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt, und das Harz wurde dann abfiltriert und mit 4 × 10 ml Dichlormethan (DCM) gewaschen.
Schritt B: Cyclisierung und Oxidation zum Pyrimidinkern
Das Produkt aus Schritt A (100 mg, 0,052 mmol) wurde mit 0,26 mmol Pyrazolcarboxamidinhydrochlorid und 0,13 mmol NaHCO₃ in 1 ml N-Methylpyrrolidinon vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei 70°C geschüttelt. Nach dem Abkühlen wurde die Umsetzung nacheinander mit Wasser, Methanol, DMF, Methylenchlorid und Ether gewaschen und anschließend getrocknet. Die Abspaltung einer kleinen Menge des Harzes zeigte, dass das gewünschte Dihydropyrimidin in hoher Ausbeute vorhanden war.
Das getrocknete Harz wurde dann in THF aufgenommen, und 1,1 Äq. Dicyanodichlorchinon (DDQ wurden zugegeben. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde 0,5 Stunden gerührt, und nach dieser Zeit wurde das Harz mit DMF, 10%igem NaHCO₃, H₂O, Dimethylformamid (DMF), Methanol (MeOH), Methylenchlorid und Ether gewaschen und anschließend getrocknet. Die Abspaltung einer kleinen Menge dieses Harzes mit Trifluoressigsäure/Methylenchlorid zeigte die Gegenwart eines Pyrimidins in hoher Ausbeute an.
Schritt C: Verdrängung und Freisetzung des Amins vom festen Träger
Eine Suspension des Pyrimidins (50 mg, 0,026 mmol) in 0,75 ml NMP wurde mit 1 mmol eines Amins und 0,26 mmol Essigsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 24–48 Stunden bei 80°C geschüttelt. Nach dem Abkühlen wurde das Harz jeweils 4 × mit Methanol, DMF und Methylenchlorid gewaschen. Das Harz wurde dann getrocknet, und eine Lösung von 5% Trifluoressigsäure in Methylenchlorid wurde zugegeben. Das Harz wurde 2 Stunden geschüttelt, anschließend abfiltrtert und 3 × mit Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden konzentriert, in Wasser/Acetonitril, 1 : 1, aufgenommen und bis zur Trockene lyophilisiert.
Die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen wurden unter Verwendung des in Klammern identifizierten Ketoesters und Amins gemäß dem Harzverfahren A hergestellt:
Ethyl-4-(4-carbamoylphenyl)-6-ethyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat (aus Ethyl-3-oxovalerat und 2-(2-Aminoethylamino)-5-nitropyridin) (Die Dehydratisierung dieser Verbindung unter Verwendung von Trifluoressigsäureanhydrid ergab
Ethyl-4-(4-cyanophenyl)-6-ethyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat)
Ethyl-4-(4-carbamoylphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-6-(4-pyridyl)pyrimidin-5-carboxylat (aus Ethyl-3-(4-pyridyl)-3-oxopropionat und 2-(2-Aminoethylamino)-5-nitropyridin)
Ethyl-4-(4-carbamoylphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-6-(4-nitrophenyl)pyrimidin-5-carboxylat (aus Ethyl-3-(4-nitrophenyl)-3-oxopropionat und 2-(2-Aminoethylamino)-5-nitropyridin)
Beispiel 3
Festphasensynthese von Pyrimidinverbindungen
(Harzverfahren B)
Schritt 1: Sasrin-Harz (Bachem Biosciences, 5,0 g, Nominalsubstitution 1,02 mmol/g) wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur mit Triphenylphosphindibromid (2,3 g) in trockenem Dichlormethan (60–70 ml) geschüttelt. Alle zur Durchführung dieser Reaktion verwendeten Lösungsmittel und Glasgefäße waren trocken. Das Harz wurde mit Dichlormethan gut gewaschen.
Schritt 2: Das Harz aus Schritt 1 wurde dann 3–5 Stunden bei 70–80°C mit einem primären Amin (0,5–1 M) in 1-Methylpyrrolidon (NMP) umgesetzt, wobei ein Aminomethylharz hergestellt wurde, das sofort nach der Herstellung verwendet wurde. Das Harz wurde anschließend mit Dimethylsulfoxid (DMSO) (oder DMF) und Dichlormethan sorgfältig gewaschen und dann bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet.
Schritt 3: Nach dem Trocknen wurde das Harz mit 4-Acetylbenzoesäure unter Verwendung von Benzotriazol-1-yloxytrispyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat (PyBop^®, das von Novabiochem, San Diego, Kalifornien, erhältlich ist), 4-Methylmorpholin und NMP gemäß dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren (d.h. "Harzverfahren C") (außer dass die Abspaltung des Produkts vom Harz unter stärker sauren Bedingungen, d.h. typischerweise 20–100% Trifluoressigsäure (TFA) in DCM (z.B. 60% TFA in DCM), durchgeführt wurde) über Nacht gekuppelt.
Andere Harzarten mit einer daran hängenden CH₂OH-Gruppe, wie zum Beispiel das Wang-Harz (Novabiochem, San Diego, Kalifornien), können auch zur Durchführung dieses Verfahrens verwendet werden. Es ist ebenfalls möglich, das primäre Amin durch andere Verfahren, wie zum Beispiel durch reduktive Aminierung eines festen Trägers, der einen Aldehyd enthält, auf einen festen Träger zu laden.
Die Beispiele 5, 6, 8 und 9 beschreiben die Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß dem Harzverfahren B.
Beispiel 5
Synthese von N-{(3-Bromphenyl)methyl}(4-[2-({2-[(5-cyano-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid
Schritt 1: 6-Chlornicotinnitril (2,0 g) wurde mit Ethylendiamin (5 ml) behandelt. Das Gemisch wurde dann 22 Stunden auf 50°C erwärmt. Überschüssiges Ethylendiamin wurde durch Rotationsverdampfung entfernt. Der Rückstand wurde zwischen 2,5 M wässrigem Natriumhydroxid und Dichlormethan verteilt. Die wässrige Schicht wurde weitere 4 × mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und dann im Vakuum konzentriert, wobei sich 6-[(2-Aminoethyl)amino]pyridin-3-carbonitril als bernsteinfarbene Flüssigkeit ergab, die sich beim Stehenlassen verfestigte. Das Amin (0,97 g, 6 mmol) wurde über Nacht mit Benzotriazolcarboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat (2,0 g, 6 mmol) und DIEA (1,05 ml, 6 mmol) in Acetonitril (10 ml) geschüttelt. Die Zugabe von Ether ergab Amino-{2-[(5-cyano-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat als weißen Feststoff.
Schritt 2: Das Guanidin aus Schritt 1 (120 mg) wurde über Nacht bei 90°C mit dem wie in Beispiel 4, Schritt 2 hergestellten Harz (80 mg) in Gegenwart von Cäsiumcarbonat (160 mg) in NMP (2 ml) umgesetzt. Die Behandlung des Harzes mit 60% TFA in Dichlormethan ergab die Titelverbindung.
HPLC: 23,70 min (Reinheit 98%)
MS: MH⁺ = 528/530 (1 Br); C₂₆H₂₂N₇BrO = 527/529 g/mol
Beispiel 6
Synthese von N-[(3-Methoxyphenyl)methyl{4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid
Schritt 1: 2-(2-Aminoethylamino)-5-nitropyridin (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) (1,08 g, 6 mol) wurde über Nacht bei Raumtemperatur mit Benzotriazolcarboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat (2,0 g, 6 mmol) und DIEA (1,05 ml, 6 mmol) in einem Gemisch aus Acetonitril (10 ml) und DMF (3 ml) geschüttelt. Die Zugabe von Ether ergab Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat als hellorange Kristalle.
Schritt 2: Das Sasrin-Harz wurde, wie in Schritt 2 von Beispiel 3 beschrieben, hergestellt. Das Harz (500 mg) wurde mit einer Lösung von 3-Methoxybenzylamin (600 μl) in NMP (6 ml) 4 Stunden auf 70°C erwärmt. Das Harz wurde dann mit DMF und Dichlormethan gewaschen und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur mit einer Lösung von PyBop (1,04 g, 2 mmol), 4-Acetylbenzoesäure (0,33 g, 2 mmol) und 4-Methylmorpholin (4 mmol) in NMP (6 ml) geschüttelt. Ein kleiner aliquoter Teil des Harzes wurde mit 20% TFA in Dichlormethan behandelt, wobei sich die Zwischenverbindung, (4-Acetylphenyl)-N-[(3-methoxyphenyl)methyl]carboxamid (HPLC: 23,94 min (97%); MS: MH⁺ = 284 (wie gefordert)) ergab. Das Harz wurde dann in DMFDMA (5 ml) 7 Stunden auf 95°C erwärmt.
Nach dem Erwärmen wurde das Harz mit Dichlormethan gewaschen und anschließend im Vakuum getrocknet. Das getrocknete Harz (120 mg) wurde über Nacht bei 90°C mit 120 mg des in Schritt 1 hergestellten Guanidins und Cäsiumcarbonat (160 mg) in NMP (2 ml) umgesetzt. Die Abspaltung mit 20% TFA in Dichlormethan ergab die Titelverbindung.
HPLC: 22,32 min (85% rein)
MS: MH⁺ = 500; C₂₆H₂₅N₇O₄ = 499 g/mol
Beispiel 8
Synthese von 4-[2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-5-phenylpyrimidin-4-yl]phenol
Brommethyl-Sasrin-Harz, 0,9 g (gemäß Beispiel 3, Schritt 2, hergestellt) wurde mit Benzyl-4-hydroxyphenylketon (1,06 g, 5 mmol) und Cäsiumcarbonat (1,6 g) in NMP (8 ml) über Nacht auf 80°C erwärmt. Das Harz wurde der Reihe nach mit DMF, Wasser, DMF und Dichlormethan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das getrocknete Harz wurde mit DMFDMA (8 ml) über Nacht auf 100°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Harz abfiltriert und mit Dichlormethan gut gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Das Harz (75 mg) wurde anschließend 64 Stunden bei 104°C mit 100 mg Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat und 200 mg Cäsiumcarbonat in NMP (2 ml) umgesetzt. Das Harz wurde dann mit DMSO, Essigsäure, Wasser, DMSO und Dichlormethan gewaschen. Das Harz wurde bei Raumtemperatur mit 100%iger TFA (1 h) geschüttelt. Das Harz wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und anschließend lyophilisiert, wobei sich die Titelverbindung ergab.
HPLC: 22,53 min (Reinheit 95%)
MS: MH⁺ = 429; C₂₃H₂₀N₆O₃ = 428 g/mol
Beispiel 9
Synthese von [(3-Bromphenyl)methyl]({4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}sulfonyl)amin
Schritt 1: Das mit m-Brombenzylamin substituierte Sasrin-Harz (500 mg) (gemäß Schritt 1 von Beispiel 3) wurde 0,5 Stunden bei Raumtemperatur unter Schütteln mit 4-Acetylbenzolsulfonylchlorid (1,1 g, 5 mmol) und DIEA (1,22 ml, 7 mmol) in Dichlormethan (10 ml) behandelt. Dann wurde 4-Dimethylaminopyridin (122 mg, 1 mmol) zugegeben, gefolgt von Schütteln über Nacht bei Raumtemperatur. Das Harz wurde mit DMF und Dichlormethan gut gewaschen und anschließend mit DMFDMA (10 ml) über Nacht auf 95°C erwärmt. Das Harz wurde mit Dichlormethan gut gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet.
Schritt 2: Das in Schritt 1 hergestellte Harz (70 mg) wurde über Nacht bei 95°C mit Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat (100 mg) und Cäsiumcarbonat (160 mg) in NMP (2 ml) behandelt. Das Harz wurde der Reihe nach mit DMSO, Essigsäure, Wasser, DMSO und Dichlormethan gewaschen und dann 0,5 Stunden bei Raumtemperatur mit 60% TFA in Dichlormethan behandelt. Das Harz wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und lyophilisiert, wobei sich die Titelverbindung ergab.
HPLC: 26,62 min (Reinheit 100%)
MS: MH⁺ = 584/586; C₂₄H₂₂N₇BrO₄S = 583/585 g/mol (1 Br)
Die folgenden zusätzlichen Verbindungen wurden genauso gemäß dem Harzverfahren B hergestellt, wobei das verwendete Guanidin variiert wurde:
4-[2-({2-[(5-Nitro-2-pyridyl)amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzamid
4-{2-[(2-{[5-(Trifluormethyl)-2-pyridyl]amino}ethyl)amino]pyrimidin-4-yl}benzamid
4-[2-({2-[(5-Cyano-2-pyridyl)amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzamid
4-{2-[(2-{[5-(Aminothioxomethyl)-2-pyridyl]amino}ethyl)amino]pyrimidin-4-yl}benzamid
Beispiel 10
Festphasensynthese von Pyridinverbindungen
(Harzverfahren C)
Die Schutzgruppe des Rink-Amidharzes (Novabiochem, San Diego, CA, Nominalsubstitution 0,46 mmol/g) wurde mit 20% V/V Piperidin in DMF (ca. 60 ml, 0,5 Stunden, Raumtemperatur) abgespalten. Das Harz wurde mit DMF und Dichlormethan sorgfältig gewaschen und dann 8,5 Stunden bei Raumtemperatur mit 4-Acetylbenzoesäure (8 mmol), PyBOP^® (8 mmol, Novabiochem), 4-Methylmorpholin (12 mmol) und NMP (50 ml) auf einem Gelenkschüttler behandelt. Das Harz wurde mit DMF und Dichlormethan gewaschen, an der Luft getrocknet und anschließend in 3 Teile geteilt. Jeder Teil wurde über Nacht (ca. 13 Stunden) unter Erwärmen auf 105°C mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (ca. 12 ml) behandelt. Man ließ die Umsetzungen abkühlen, und das Harz wurde mit Dichlormethan gewaschen und dann bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet.
Für die Synthese von Pyrimidinen wurden typischerweise 100 mg des vorstehenden getrockneten Harzes mit 200–300 mg wasserfreiem Cäsiumcarbonat, 80–200 mg (meistens 100 mg) des geeigneten Guanidins als sein Tosylatsalz und 2–3 ml NMP gemischt. Dieses Gemisch wurde mindestens 12 Stunden auf 90–105°C erwärmt. In vielen Fällen ließ man die Reaktionen etwa 65 Stunden bei dieser Temperatur ablaufen. Das Harz wurde abgekühlt, abfiltriert und mit DMSO, Eisessig, Wasser, DMSO und schließlich Dichlormethan gewaschen. Das Produkt wurde durch 0,5- bis 1-stündige Behandlung des Harzes mit Dichlormethan/TFA, 95 : 5 V/V, bei Raumtemperatur entfernt. Das Harz wurde dann filtriert, mit Dichlormethan gewaschen, und die Filtrate wurden auf einem Rotationsverdampfer konzentriert. Ein aliquoter Teil wurde für die HPLC-Analyse entnommen, und der Rest der Probe wurde zweimal aus einem Lösungsmittelgemisch aus Acetonitril : Wasser, 1 : 1, lyophilisiert, wodurch sich in der Regel das Pyrimidin als flockiger Feststoff ergab.
Die Beispiele 11, 13 und 16 beschreiben die Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß dem Harzverfahren C.
Beispiel 11
Synthese von 4-(2-{[2-(2-Pyridylamino)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)benzamid
2-(2-Aminoethylamino)pyridin (aus 2-Chlorpyridin und Ethylendiamin gemäß dem in T. Mega et al., 1988, Bull. Chem. Soc. Japan 61: 4315 beschriebenen Verfahren hergestellt, das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist) (6 mmol) wurde 65 Stunden mit Benzotriazolcarboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat (2,0 g, 6 mmol) und DIEA (1,05 ml, 6 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (10 ml) behandelt. Ether (ca. 10 ml) wurde dann zu diesem Gemisch gegeben. Nach 8 Stunden wurde der weiße Feststoff Amino-[2-(2-pyridylamino)ethyl]carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Guanidin (200 mg) wurde mit 100 mg Harz gemäß dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren (Harzverfahren C) umgesetzt (21 Stunden, 90°C), wobei sich die Titelverbindung ergab.
HPLC: 11,20 min (97% rein)
MS: MH⁺ = 335; C₁₈H₁₈N₆O = 334 g/mol
Beispiel 13
Synthese von 4-[2-((2-[(6-Methoxy-2-pyridyl)amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzamid
2-Chlor-6-methoxypyridin (5,0 g) wurde mit Ethylendiamin (30 ml) über Nacht auf 120°C erwärmt. Das überschüssige Ethylendiamin wurde durch Rotationsverdampfung entfernt. Der Rückstand wurde in einem kleinen Volumen von 2,5 M wässrigem Natriumhydroxid gelöst und mit Dichlormethan sorgfältig extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich (2-Aminoethyl)(6-methoxy-(2-pyridyl))amin als oranger Sirup ergab. Das Amin (2,58 g) wurde mit Benzotriazolcarboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat (0,86 g) und DIEA (0,45 mmol) in Acetonitril (6 ml) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Verreiben mit Ether ergab das Guanidin, Amino-{2-[(6-methoxy-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat, als Öl. Das ölige Guanidin (200 mg) wurde mit 100 mg Harz gemäß dem Harzverfahren C (90°C, über Nacht) umgesetzt, wobei sich die Titelverbindung ergab.
HPLC: 11,84 min (Reinheit 85%)
MS: MH⁺ = 365; C₁₉H₂₀N₆O₂ = 364 g/mol
Die folgenden zusätzlichen Verbindungen wurden gemäß dem Harzverfahren C analog hergestellt, wobei das verwendete Guanidin variiert wurde:
Benzyl-{[4-(2-{[2-(2-pyridylamino)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)phenyl]sulfonyl}amin {4-[2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}-N-benzylcarboxamid
{4-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}-N-benzylcarboxamid
N-[(4-Fluorphenyl)methyl]{4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxaxnid
N-[(3-Bromphenyl)methyl]{4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid
N-(2-Methoxyethyl){4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxaxnid
N-(Naphthylmethyl){4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid
{4-[2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}-N-{[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl}carboxamid
{4-[2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}-N-(2-phenylethyl)carboxamid
N-[(4-Methoxyphenyl)methyl]{4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid
N-[(3-Methoxyphenyl)methyl]{4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid
{4-[2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}-N-(oxolan-2-ylmethyl)carboxamid
N-[(5-Methylpyrazin-2-yl)methyl]{4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid
N-(2,2-Diphenylethyl){4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid
{4-[2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}-N-(4-piperidylmethyl)carboxamid
N-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]{4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid
{4-(2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}-N-(3-pyridylmethyl)carboxamid
N-(3-Imidazolylpropyl){4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid
{4-[2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}-N-(2-thienylmethyl)carboxamid
{4-[2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}-N-[(3-nitrophenyl)methyl]carboxamid
N-[(3-Methylphenyl)methyl]{4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid
{4-[2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}-N-[(4-sulfamoylphenyl)methyl]carboxamid
{4-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}-N-[(3-bromphenyl)methyl]carboxamid
N-[(3,5-Dichlorphenyl)methyl]{4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid
N-[(3,4-Difluorphenyl)methyl]{4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid
N-[(4-Bromphenyl)methyl]{4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid
N-[(2,3-Dimethoxyphenyl)methyl]{4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid
N-[(3-Fluorphenyl)methyl]{4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid
N-[(3-Bromphenyl)methyl]{4-[2-({2-[(6-methoxy-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl} carboxamid
N-[(3-Bromphenyl)methyl]{4-[2-({2-[(5-cyano-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid
N-[(3-Bromphenyl)methyl](4-{2-[(2-{[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amino]pyrimidin-4-yl}phenyl)carboxamid
N-[(3-Chlorphenyl)methyl]{4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid
N-[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]{4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid
N-[(3,4-Dichlorphenyl)methyl]{4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid
[(3-Bromphenyl)methyl]({4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}sulfonyl)amin
N-[(3-Iodphenyl)methyl]{4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid
{4-[2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}-N-(2-phenylcyclopropyl)carboxamid
3-[2-({2-[(5-Nitro-2-pyridyl)amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenol
4-[2-({2-[(5-Nitro-2-pyridyl)amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenol
4-[2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-5-phenylpyrimidin-4-yl]phenol
Beispiel 17
Festphasensynthese von Pyrimidinverbindungen
(Harzverfahren D)
Ein primäres Amin wurde wie in Beispiel 3 (d.h. Harzverfahren B) auf Sasrin-Harz geladen. Dieses Aminharz wurde dann entweder mit 2,4-Dichlorpyrimidin oder mit Ethyl-2,4-dichlorpyrimidin-5-carboxylat (200 mg Pyrimidin pro 200 mg Aminharz) und Cäsiumcarbonat (250 mg) in NMP (3 ml) über Nacht erwärmt. Das Harz wurde mit den geeigneten Lösungsmitteln (typischerweise DMF oder DMSO und Dichlormethan) gewaschen und anschließend mit einem zweiten Amin (z.B. einem primären oder sekundären Amin) umgesetzt. Die Verdrängung des zweiten Amins wurde typischerweise bei einer höheren Temperatur in NMP, zum Beispiel 48 Stunden bei 120–130°C, durchgeführt. Das Harz wurde wieder gewaschen und 0,5–1 Stunde mit 100%iger TFA behandelt, wobei 2,4-Diaminopyrimidin erhalten wurde, das nach der Lyophilisation aus einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser häufig als Feststoff erhalten wurde.
Die Beispiele 18–19 beschreiben die Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß dem Harzverfahren D.
Beispiel 18
Synthese von [(3-Chlorphenyl)methyl][2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]amin
Brommethyl-Sasrin-Harz (wie in Schritt 1 von Beispiel 3 hergestellt, 0,9 g) wurde mit 3-Chlorbenzylamin (1 ml) in NMP (8 ml) 1,5 Stunden auf 80°C und dann über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Das Harz wurde mit DMF und Dichlormethan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das getrocknete Harz (200 mg) wurde anschließend mit 2,4-Dichlorpyrimidin und 250 mg Cäsiumcarbonat in NMP (3 ml) über Nacht auf 80°C erwärmt. Das Harz wurde wie vorher gewaschen. Eine Hälfte des Harzes wurde mit 2-(2-Aminoethylamino)-5-nitropyridin (180 mg, 1 mmol) in NMP (2 ml) 66 Stunden auf 125°C erwärmt. Das Harz wurde wie vorher gewaschen und dann 0,5 Stunden mit 100%iger TFA behandelt. Das Harz wurde abfiltrtert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und anschließend aus Acetonitril und Wasser lyophilisiert, wobei sich die Titelverbindung als gelber Feststoff ergab.
HPLC: 23,46 min (Reinheit 82%)
MS: MH⁺ = 400; C₁₈H₁₈ClN₇O₂ = 399 g/mol
Beispiel 19
Synthese von Ethyl-4-{[(3-cyanophenyl)methyl]amino}-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
Brommethyl-Sasrin-Harz (wie in Schritt 1 von Beispiel 3 hergestellt, 1,0 g) wurde 4 Stunden bei 80°C mit 4-Cyanobenzylamin (1,5 ml) in NMP (8 ml) umgesetzt. Das Harz wurde mit DMF und Dichlormethan gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Das getrocknete Harz (400 mg) wurde dann über Nacht bei 80°C mit Ethyl-2,4-dichlorpyrimidin-5-carboxylat (gemäß V. H. Smith und B. E. Christensen, J. Organic. Chem., 20: 829 (1955), hergestellt, das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist) (400 mg) und Cäsiumcarbonat (400 mg) in NMP (4 ml) umgesetzt. Das Harz wurde wie vorher gewaschen und getrocknet. Das getrocknete Harz (200 mg) wurde dann mit 2-(2-Aminoethylamino)-5-nitropyridin (180 mg, 1 mmol) in NMP (2 ml) 21 Stunden auf 104°C erwärmt. Das Harz wurde mit DMSO, Eisessig, Wasser, DMSO und Dichlormethan gewaschen und dann mit 100%iger TFA behandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
HPLC: 25,27 min (Reinheit 100%)
MS: MH⁺ = 463; C₂₂H₂₂N₈O₄ = 462 g/mol
Die folgenden zusätzlichen Verbindungen wurden unter Verwendung des geeigneten Amins gemäß dem Harzverfahren D hergestellt:
(4-{[(3-Bromphenyl)methyl]amino}pyrimidin-2-yl){2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
[(2,4-Dichlorphenyl)methyl][2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]amin
[(3-Methylphenyl)methyl][2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]amin
[(3,5-Dichlorphenyl)methyl][2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]amin
Ethyl-4-{[(3-bromphenyl)methyl]amino}-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
[2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzylamin
[(4-Chlorphenyl)methyl][2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]amin
Ethyl-4-{[(2-chlorphenyl)methyl]amino}-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
Ethyl-4-{[(4-cyanophenyl)methyl]amino}-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
Beispiel 20
Festphasensynthese von Pyridinverbindungen
(Harzverfahren E)
Ein Aminoharz (zum Beispiel Sasrin-Harz, das mit einem primären Amin, wie in dem Harzverfahren B (Beispiel 3) und D (Beispiel 18) beschrieben, beladen wurde) wurde bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 25–50°C eine Zeitdauer innerhalb des Bereiches von etwa 5 Stunden bis etwa 24 Stunden mit z.B. 2,6-Dichlor-3-nitropyridin und Cäsiumcarbonat in NMP umgesetzt. Das Harz wurde dann mit DMF und Dichlormethan gewaschen und mit einem primären Amin in NMP über Nacht auf Temperaturen von 70–100°C erwärmt. Die Harze wurden, wie in Beispiel 18 beschrieben, gewaschen, und die Pyridinprodukte wurden durch 0,5- bis 1-stündiges Behandeln des Harzes mit 20–100%iger TFA (bevorzugt mit 80–100%iger TFA) erhalten.
Beispiel 21 beschreibt die Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß dem Harzverfahren E.
Beispiel 21
Synthese von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}{5-nitro-6-[benzylamino](2-pyridyl)}amin
Schritt 1: 2-Amino-6-chlor-3-nitropyridin (aus 2,6-Dichlor-3-nitropyridin durch das Verfahren von V. W. von Bebenberg, Chemiker-Zeitung, 103: 387 (1979), erhalten, das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist) (2,65 g) wurde bei Raumtemperatur mit Ethylendiamin (5 ml) behandelt. Die Temperatur wurde allmählich auf 100°C erhöht. Nach 4 h wurde das überschüssige Ethylendiamin durch Rotationsverdampfung entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und 2,5 M wässrigem Natriumhydroxid verteilt. Die wässrige Schicht wurde 3-mal mit Dichlormethan weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden im Vakuum konzentriert, wobei sich (2-Aminoethyl)(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amin als kanariengelber Feststoff ergab.
Schritt 2: Brommethyl-Sasrin-Harz, das gemäß Schritt 1 von Beispiel 3 hergestellt wurde, wurde mit Benzylamin (2 ml) in NMP (6 ml) 4 Stunden auf 70°C erwärmt. Das Harz wurde mit DMF und Dichlormethan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das getrocknete Harz (100 mg) wurde mit 2,6-Dichlor-3-nitropyridin (190 mg, 1 mmol) und Cäsiumcarbonat (100 mg) in NMP (2 ml) 5,5 Stunden auf 50°C erwärmt. Das Harz wurde dann mit Wasser, DMF und Dichlormethan gewaschen. Das Harz wurde an der Luft getrocknet und anschließend mit dem Amin aus Schritt 1 (90 mg) in NMP (2 ml) über Nacht auf 95°C erwärmt. Das Harz wurde mit DMSO, Essigsäure, Wasser, DMSO und Dichlormethan gewaschen und dann mit 20%iger TFA behandelt, wobei sich die Titelverbindung ergab.
HPLC: 28,47 min (Reinheit 87%)
NMR: (300 MHz, Acetonitril-d₃/D₂O, 7/1, 75°C): 8,0 (2H, zwei überlappende d), 7,2–7,4 (5H, Ph), 5,9 (2H, 2d überlappend), 4,75 (s, 2H), 3,50–3,65 (m, 4H)
Die folgenden zusätzlichen Verbindungen wurden gemäß dem Harzverfahren E ähnlich hergestellt, wobei das Pyridin und das primäre Amin variiert wurden:
6-{[2-({5-Nitro-6-[benzylamino]-2-pyridyl}amino)ethyl]amino}pyridin-3-carbonitril
{6-[(2-Methoxyethyl)amino]-5-nitro-(2-pyridyl)}{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
(6-{[(2,4-Dichlorphenyl)methyl]amino}-5-nitro-(2-pyridyl)){2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
Beispiel 22
Synthese von 4-[2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-5-[benzylamino]pyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril (Harzverfahren F)
Benzylamin wurde mit Brommethyl-Sasrin-Harz umgesetzt, wobei sich ein mit Benzylamin substituiertes Harz wie in Schritt 1 von Beispiel 3 ergab. Dieses Harz (150 mg) wurde 6,5 Stunden bei Raumtemperatur mit 4-Cyanophenacylbromid (130 mg), DMF (2 ml) und 2,6-Lutidin (200 μl) geschüttelt. Das Harz wurde mit DMF und Dichlormethan gewaschen und kurz an der Luft getrocknet. Es wurde dann mit DMFDMA (3 ml) über Nacht auf 80°C erwärmt. Das Harz wurde anschließend mit DMF und Dichlormethan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das getrocknete Harz wurde mit Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat (120 mg) und Cäsiumcarbonat (160 mg) in NMP (2 ml) über Nacht auf 90°C erwärmt. Das Harz wurde mit DMF, Wasser, DMF und Dichlormethan gewaschen und dann mit TFA : Wasser, 95 : 5, behandelt, wobei sich die Titelverbindung ergab.
HPLC: 25,61 min (80% rein)
MS: MH⁺ = 467; C₂₅H₂₂N₈O₂ = 466 g/mol
Beispiel 23
Festphasensynthese von Pyrimidinen (C₅ = Carboxylgruppe)
(Harzverfahren G)
Ein Gemisch aus Wang-Polystyrolharz (Novabiochem, 0,41 mmol/g, 2,2 g, 1,21 mmol), einem β-Ketoester (von Aldrich oder Lancaster Chemical im Handel erhältlich, 36,3 mmol) und Dimethylaminopyridin (DMAP, 12,1 mmol) in Toluol (22 ml) wurde 16 Stunden bei 90°C geschüttelt. Das Harz wurde abfiltriert und mit DCM, DMF und DCM gewaschen und dann getrocknet.
Ein Gemisch aus dem getrockneten Harz (100 mg, 0,055 mmol), einem Aldehyd (0,55 mmol), Piperidin (0,055 mmol), Essigsäure (0,055 mmol) und Molekularsieben mit 3 Å (Aldrich) in DMF (1,0 ml) wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wurde abfiltriert und mit DMF und DCM gewaschen und anschließend getrocknet.
0,4 M des geeigneten Guanidins in DMF (1,0 ml, 0,4 mmol) wurden zu einem Gemisch aus dem so erhaltenen Harz (100 mg, 0,055 mmol) und NaHCO₃ (12 mg, 0,138 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde dann 16 Stunden bei 70°C geschüttelt. Das Harz wurde anschließend abfiltriert und mit DMF, Wasser, Methanol, DMF und DCM gewaschen und getrocknet.
Dieses Harz wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur mit 0,1 M DDQ in THF (1,1 ml, 0,11 mmol) behandelt. Das Harz wurde abfiltriert und mit DMF, gesättigtem NaHCO₃ (wässr.), Wasser, Methanol, DMF und DCM gewaschen und dann getrocknet. Das Harz wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur mit 95% TFA/Wasser behandelt, anschließend abfiltriert und mit DCM gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Acetonitril/Wasser (1 : 1) gelöst und dann lyophilisiert.
In allen Fällen wiesen die Produktpyrimidine eine Reinheit > 80% auf, was durch HPLC, MS und NMR-Analyse bestimmt wurde.
Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung von Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinium-4-toluolsulfonat als Guanidinquelle gemäß dem Harzverfahren G hergestellt, und der β-Ketoester und Aldehyd sind in Klammern angegeben:
6-(2-Fluorphenyl)-2-({2-[5-nitro-(2-pyridyl)amino]ethyl}amino)-4-phenylpyrimidin-5-carbonsäure (Ethyl-3-(4-fluorphenyl)-3-oxopropionat und Benzaldehyd)
2-({2-[5-Nitro-(2-pyridyl)amino]ethyl}amino)-6-(4-nitrophenyl)-4-phenylpyridin-5-carbonsäure (Ethyl-3-(4-nitrophenyl)-3-oxopropionat und Benzaldehyd)
6-Methyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-phenylpyrimidin-5-carbonsäure (Ethylacetoacetat und Benzaldehyd)
4,6-Bis-(4-nitrophenyl)-2-({2-[5-nitro-(2-pyridyl)amino]ethyl}amino)pyridin-5-carbonsäure (Ethyl-3-(4-nitrophenyl)-3-oxopropionat und 4-Nitrobenzaldehyd)
2-({2-[5-Nitro-(2-pyridyl)amino]ethyl}amino)-6-(4-nitrophenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin-5-carbonsäure (Ethyl-3-(4-nitrophenyl)-3-oxopropionat und 4-Pyridylcarboxaldehyd)
4-(4-Methoxyphenyl)-2-({2-[5-nitro-(2-pyridyl)amino]ethyl}amino)-6-(4-nitrophenyl)pyrimidin-5-carbonsäure (Ethyl-3-(4-nitrophenyl)-3-oxopropionat und 4-Methoxybenzaldehyd)
4-(4-Cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-6-(4-nitrophenyl)pyrimidin-5-carbonsäure (Ethyl-3-(4-nitrophenyl)-3-oxopropionat und 4-Cyanobenzaldehyd)
2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(4-nitrophenyl)pyrimidin-5-carbonsäure (Ethyl-3-(4-nitrophenyl)-3-oxopropionat und Formaldehyd)
4,6-Bis-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carbonsäure (Ethyl-3-(4-cyanophenyl)-3-oxopropionat und 4-Cyanobenzaldehyd)
4-(4-Cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-6-(3-nitrophenyl)pyrimidin-5-carbonsäure (Ethyl-3-(4-cyanophenyl)-3-oxopropionat und 3-Nitrobenzaldehyd)
4-(4-Cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-6-phenylpyrimidin-5-carbonsäure (Ethyl-3-(4-cyanophenyl)-3-oxopropionat und Benzaldehyd)
4-(3-Cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-6-(4-nitrophenyl)pyrimidin-5-carbonsäure (Ethyl-3-(4-nitrophenyl)-3-oxopropionat und 3-Cyanobenzaldehyd)
4-(3-Hydroxyphenyl)-2-({2-[5-nitro-(2-pyridyl)amino]ethyl}amino)-6-(4-nitrophenyl)pyrimidin-5-carbonsäure (Ethyl-3-(4-nitrophenyl)-3-oxopropionat und 3-Hydroxybenzaldehyd)
2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(3-nitrophenyl)-6-(4-nitrophenyl)pyrimidin-5-carbonsäure (Ethyl-3-(4-nitrophenyl)-3-oxopropionat und 3-Nitrobenzaldehyd)
2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-6-(4-nitrophenyl)-4-(4-chinolyl)pyrimidin-5-carbonsäure (Ethyl-3-(4-nitrophenyl)-3-oxopropionat und 4-Chinolincarboxaldehyd)
2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-6-(4-nitrophenyl)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyrimidin-5-carbonsäure (Ethyl-3-(4-nitrophenyl)-3-oxopropionat und 4-Trifluormethylbenzaldehyd)
4-(4-Carboxyphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-6-(4-nitrophenyl)pyrimidin-5-carbonsäure (Ethyl-3-(4-nitrophenyl)-3-oxopropionat und 4-Carboxybenzaldehyd)
4-Cyclohexyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-6-(4-nitrophenyl)pyrimidin-5-carbonsäure (Ethyl-3-(4-nitrophenyl)-3-oxopropionat und Cyclohexancarboxaldehyd)
4-(4-Cyanophenyl)-6-(4-fluorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carbonsäure (Ethyl-3-(4-cyanophenyl)-3-oxopropionat und 4-Fluorphenylbenzaldehyd)
4-(4-Cyanophenyl)-6-(3-furyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat (Ethyl-3-(4-cyanophenyl)-3-oxopropionat und 3-Furylcarboxaldehyd)
Beispiel 24
Festphasensynthese von Pyrimidinen (C₅ = Carboxylgruppe, C₄ oder C₆ = H)
(Harzverfahren G)
Eine Suspension des Harzes (Novabiochem, San Diego, USA, 0,51 mmol/g, 100 mg, 0,055 mmol) in DMF-Dimethylacetal (1 ml) wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wurde abfiltriert und mit DCM und Ether gewaschen und dann getrocknet.
Eine 0,4 M Lösung des geeigneten Guanidins in DMF (1,0 ml, 0,4 mmol) wurde zu einem Gemisch aus dem so erhaltenen getrockneten Harz (100 mg, 0,055 mmol) und NaHCO₃ (12 mg, 0,138 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei 70°C geschüttelt. Dieses Harz wurde anschließend abfiltriert und nacheinander mit DMF, Wasser, MeOH, DMF und DCM gewaschen und dann getrocknet. Das Harz wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur mit 95% TFA/Wasser behandelt, dann abfiltriert und mit DCM gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Acetonitril : Wasser (1 : 1, V/V) gelöst und lyophilisiert, wobei sich ein Pyrimidin ergab.
Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung von N-(3-Nitropyridin-6-yl)aminoethylguanidin und dem geeigneten β-Ketoester und Aldehyd gemäß dem vorstehenden Verfahren hergestellt:
4-Methyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carbonsäure
2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(4-nitrophenyl)pyrimidin-5-carbonsäure
4-(4-Cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-6-(3-nitrophenyl)pyrimidin-5-carbonsäure
Beispiel 125
Lösungsphasensynthese
(Lösungsverfahren A)
Eine Carbonylgruppen enthaltende Verbindung (z.B. β-Ketoester, β-Ketosulfone, β-Ketonitrile, α-Nitroketone und dergleichen) wurde in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (in der Regel THF) gelöst und mit einem geringen Überschuss (1,2–2 Äquivalente) an DMFDMA behandelt. Das Gemisch wurde 3–15 Stunden, besonders typischerweise 3–5 Stunden, auf 60–80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt. Bei der Durchführung in einem kleinen Maßstab (0,2–1 mmol) wurde nicht versucht, den geringen Überschuss an vorhandenem DMFDMA zu entfernen, vielmehr wurde das abgekühlte Gemisch direkt zu einem Gemisch aus einem Guanidin (1 Äquivalent) und einer geeigneten Base (zum Beispiel Cäsiumcarbonat oder 1,2 Äquivalente Natriumethoxid in 1 ml Ethanol) gegeben.
Die Umsetzung wurde dann 12–24 h auf 70–80°C erwärmt. Am Ende der Umsetzung wurden die Fläschchen abgekühlt, in Dichlormethan oder Ethylacetat gegossen und mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert, und das Produkt wurde, in der Regel durch Zugabe von Wasser zu Acetonitril- oder Ethanollösungen des Produkts, gefällt oder kristallisiert. In einigen Fällen wurde entweder durch halbpräparative HPLC oder durch eine Zirkularchromatographie unter Verwendung von Silicagelplatten auf einem Chromatotron (Harrison Research, Palo Alto, CA) unter Eluieren mit Gemischen aus Dichlormethan und Methanol eine chromatographische Reinigung durchgeführt. Reaktionen in einem größeren Maßstab wurden in Rundkolben unter Verwendung typischer Geräte der organischen Chemie durchgeführt.
Die Beispiele 31, 35–45 und 50–59 beschreiben die Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß dem Lösungsverfahren A.
Beispiel 27
Synthese von Ethyl-4-(6-morpholin-4-yl-(3-pyridyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
Schritt 1: Ethyl-6-chlornicotinat (5,0 g) und Morpholin (10 ml) wurden gemischt und dann auf 100°C erwärmt. In weniger als 5 Minuten bei dieser Temperatur bildete sich eine dicke Paste. Acetonitril (15 ml) wurde zugegeben, und es wurde über Nacht bei 90°C weiter erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich Ethyl-6-morpholin-4-ylpyridin-3-carboxylat als weißer Feststoff ergab.
NMR (300 MHz, CDCl₃): 8,80 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 4,35 (q, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,65 (m, 4H), 1,35 (t, 3H)
Der Feststoff wurde in einem Gemisch aus THF und wässrigem Kaliumhydroxid 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das THF wurde im Vakuum entfernt, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde dann mit Essigsäure angesäuert. Ein weißer Feststoff fiel aus und wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei sich 6-Morpholin-4-ylpyridin-3-carbonsäure ergab.
NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 8,65 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,60 (m, 4H)
Schritt 2: Die in Schritt 1 beschriebene Säure wurde wie folgt in den β-Ketoester umgewandelt. Die Säure (5,6 g, 27 mmol) in trockenem THF (100 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Oxalylchlorid (40 mmol), gefolgt von mehreren Tropfen DMF behandelt. Das Gemisch wurde anschließend 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei sich ein gelbes, festes Säurechlorid ergab. Kaliumethylmalonat (Aldrich Chemical Co., 9,2 g, 54 mmol) und wasserfreies Magnesiumchlorid (6,48 g) wurden in trockenem Acetonitril (100 ml) gemischt. Dann wurde Triethylamin (6 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliche 3 ml Triethylamin wurden zugegeben, gefolgt von der Zugabe des Säurechlorids, das in 50 ml trockenem Acetonitril gelöst war. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Toluol (ca. 200 ml) behandelt, und anschließend wurde genügend 25%ige, wässrige HCl zugegeben, um den Rückstand vollständig zu lösen. Das Gemisch wurde geschüttelt, und die organische und wässrige Schicht wurden getrennt. Die Toluolschicht wurde mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden dann zweimal mit Toluol gewaschen. Die organischen Schichten wurden verworfen. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wurde durch Zugabe von festem Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde anschließend mit Toluol extrahiert. Das Konzentrieren der Toluolschicht im Vakuum ergab Ethyl-3-(6-morpholin-4-yl)(3-pyridyl)-3-oxopropanoat als gelben Feststoff.
Schritt 3: Der β-Ketoester aus Schritt 2 (83 mg, 0,3 mmol) wurde mit DMFDMA (50 μl) und trockenem THF (1 ml) 3 Stunden auf 70°C erwärmt. Das abgekühlte Gemisch wurde dann zu einer Suspension von Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat (120 mg, 0,3 mmol) in Ethanol (2 ml), die 0,35 mmol Natriumethoxid enthielt, gegeben. Die Umsetzung wurde dann über Nacht auf 80°C erwärmt und anschließend im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und dann mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Diese organische Schicht wurde anschließend im Vakuum konzentriert und dann erneut in Acetonitril gelöst. Die Zugabe von Wasser ergab einen Niederschlag, der abfiltriert und getrocknet wurde, wobei sich die Titelverbindung ergab.
HPLC: 18,77 min (98%)
MS: MH⁺ = 495; C₂₃H₂₆N₈O₅ = 494 g/mol
Beispiel 28
Synthese von Ethyl-2-((6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(4-cyanophenyl)pyrimidin-5-carboxylat
DMFDMA (50 μl) wurde zu einer Lösung von Ethyl-3-(4-cyanophenyl)-3-oxopropionat (63 mg, 0,3 mmol) in THF (1 ml) gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden auf 70°C erwärmt und dann zu einem Gemisch aus Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat (123 mg, 0,3 mmol), Ethanol (1 ml) und 1,0 M Natriumethoxid (0,35 ml) gegeben. Dieses Gemisch wurde über Nacht auf 80°C erwärmt. Die Umsetzung wurde abgekühlt, mit Dichlormethan verdünnt und mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert und anschließend in Acetonitril gelöst. Das Produkt wurde mit Wasser gefällt, wobei sich die Titelverbindung ergab.
HPLC: 25,21 min
MS: MH⁺ = 449; C₂₁H₂₀N₈O₄ = 448 g/mol
NMR (DMSO-d₆): 1,02 (t, 3H), 3,60 (m, 4H), 4,10 (q, 2H), 5,95 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,80 (s, 1H)
Beispiel 29
Synthese von Ethyl-2-({2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(4-morpholin-4-ylphenyl)pyrimidin-5-carboxylat
DMFDMA (60 μl) wurde zu einer Lösung von Ethyl-3-(4-morpholinophenyl)-3-oxopropanoat (70 mg, 0,3 mmol) in THF (1 ml) gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden auf 70°C erwärmt und dann zu einem Gemisch aus Amino-{[2-(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat (123 mg, 0,3 mmol), Ethanol (1 ml) und 1,0 M Natriumethoxid (0,35 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht auf 80°C erwärmt, anschließend abgekühlt, mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert und in Acetonitril gelöst, und das Produkt wurde mit Wasser gefällt, wobei sich die Titelverbindung ergab.
HPLC: 22,37 min (Reinheit 85%)
MS: MH⁺ = 509; C₂₄H₂₈N₈O₅ = 508 g/mol
NMR (DMSO-d₆): 1,05 (t, 3H), 3,3 (m, 4H), 3,60 (m, 4H), 3,78 (m, 4H), 4,15 (q, 2H), 5,95 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,95 9d, 1H), 8,60 (s, 1H)
Beispiel 30
Synthese von Ethyl-2-({2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-carboxylat
DMFDMA (70 μl) wurde zu einer Lösung von Ethyl-3-(2,4-dichlorphenyl)-3-oxopropionat (78 mg, 0,3 mmol) in THF (2 ml) gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden auf 70°C erwärmt, dann abgekühlt und zu einer Suspension aus Amino-{[2-(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat (123 mg, 0,3 mmol), trockenem Ethanol (1 ml) und 1,0 M Natriumethoxid (0,35 ml) gegeben. Dieses Gemisch wurde über Nacht auf 80°C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Dichlormethan verdünnt und anschließend mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat extrahiert. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert, und das verbliebene Öl wurde in Acetonitril gelöst. Die Zugabe von Wasser ergab die Titelverbindung als gelben Feststoff.
Beispiel 31
Synthese von Ethyl-4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl)amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
DMFDMA (50 μl) wurde zu einer Lösung von Ethyl-3-(4-cyanophenyl)-3-oxopropionat (65 mg, 0,3 mmol) in THF (1 ml) gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden auf 70°C erwärmt. Die Lösung wurde dann zu einem Gemisch aus Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat (120 mg, 0,3 mmol), trockenem Ethanol (1 ml) und 1,0 M Natriumethoxid (0,35 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht auf 80°C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert und anschließend in Acetonitril gelöst. Das feste Produkt wurde durch Zugabe von Wasser gefällt, wobei sich die Titelverbindung ergab.
HPLC: 28,05 min (95% rein)
Beispiel 32
Synthese von 2-((2-((5-Nitro-(2-pyridyl))amino)ethyl)amino)-4-(4-cyanophenyl)pyrimidin-5-carboxylat
1,5 mmol Natriumhydroxid wurden zu einer Suspension von 1,0 g (2,3 mmol) Ethyl-4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat (wie in Beispiel 31 beschrieben hergestellt) in Methanol/Wasser, 1 : 1, gegeben, und die Lösung wurde 45 Minuten auf 60°C erwärmt. Während dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch homogen. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurde der pH-Wert auf etwa 5,0 eingestellt, und zu diesem Zeitpunkt fiel die gewünschte Säure aus der Lösung aus. Dieser Feststoff wurde aufgenommen und getrocknet, wobei sich 890 mg (2,2 mmol, Ausbeute 98%) 2-((2-((5-Nitro-(2-pyridyl))amino)ethyl)amino)-4-(4-cyanophenyl)pyrimidin-5-carboxylat als hellgelbes Pulver ergab.
Beispiel 33
Synthese von 2-(Dimethylamino)ethyl-4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
2-((2-((5-Nitro-(2-pyridyl))amino)ethyl)amino)-4-(4-cyanophenyl)pyrimidin-5-carboxylat (300 mg, 0,74 mmol) (wie in Beispiel 32 beschrieben hergestellt) wurde bei Raumtemperatur in 5 ml 2-(Dimethylamino)ethanol suspendiert. O-Benzotriazol-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU) (Advance Chem Tech, Louisville, Kentucky) wurde dann in einer Portion zugegeben, und das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhaltene klare Lösung wurde auf ein Eis-Wasser-Gemisch gegossen und mit Ethylacetat sorgfältig extrahiert. Die wässrige Schicht wurde 2 × mit Ethylacetat zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dann mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. HPLC und NMR-Analyse zeigten, dass die gewünschte Verbindung, 2-(Dimethylamino)ethyl-2-((2-((5-nitro-(2-pyridyl))amino)ethyl)amino)-4-(4-cyanophenyl)pyrimidin-5-carboxylat, in quantitativer Ausbeute (> 95%) gebildet wurde.
Durch Ersetzen des vorstehend gezeigten 2-(Dimethylamino)ethanols durch einen Alkohol oder ein Amin wurden die folgenden zusätzlichen erfindungsgemäßen Verbindungen ähnlich hergestellt (der verwendete Alkohol oder das verwendete Amin ist in Klammern angegeben):
tert-Butyl-4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat (tert-Butylalkohol)
Methyl-4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat (Methanol)
Butyl-4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat (n-Butanol)
Phenylmethyl-4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat (Benzylalkohol)
N-Butyl-[4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]carboxamid (n-Butylamin)
[4-(4-Cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]-N-benzylcarboxamid (Benzylamin)
[4-(4-Cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]-N,N-dimethylcarboxamid (Dimethylamin)
N-(Cyanomethyl)[4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]carboxamid (Aminoacetonitril)
N-(tert-Butyl)[4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]carboxamid (t-Butylamin)
N-[2-(Dimethylamino)ethyl][4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]carboxamid 38564 (2-(Dimethylamino)ethylamin)
[4-(4-Cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]-N-(2-hydroxyethyl)carboxamid (2-Aminoethanol)
4-[5-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril (Morpholin)
[4-(4-Cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]-N-methylcarboxamid (Methylamin)
N-(2-Aminoethyl)[4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]carboxamid (Ethylendiamin)
4-[2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-5-(piperazinylcarbonyl)pyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril (Piperazin)
4-(4-Cyanophenyl)-2-({2-[5-nitro-(2-pyridyl)amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxamid (Ammoniak)
N-(Carbamoylmethyl)[4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]carboxamid (Glycinamid)
[4-(4-Cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]-N-(4-pyridylmethyl)carboxamid ((4-Pyridyl)methylamin)
2-Hydroxyethyl-4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat (Ethylenglycol)
N-(1-Carbamoyl-2-hydroxyethyl)[4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]carboxamid (Serinamid)
Beispiel 34
Synthese von 4-[5-(3-Methyl-(1,2,4-oxadiazol-5-yl))-2-[(5-nitro-(2- pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril
Isobutylchlorformiat (13,4 μl, 0,14 mmol) wurde zu einem Gemisch aus Ethyl-4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat (0,069 mmol, wie in Beispiel 31 beschrieben hergestellt) und Triethylamin (19,3 μl, 0,14 mmol) in THF (1 ml) gegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das geeignete Amidoximin (0,14 mmol) (gemäß C. D. Bedfore et al., J. Med. Chem. 20: 2174–2183 (1986), hergestellt, das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist) zugegeben, und das Gemisch wurde 6 Stunden bei 70°C gerührt. Nach weiterem 72-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Umsetzung filtriert, der Feststoff wurde nacheinander mit Methanol und Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei sich das gewünschte Oxadiazol, 4-[5-(3-Methyl-(1,2,4-oxadiazol-5-yl))-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril, ergab. Die folgenden zusätzlichen Verbindungen wurden unter Verwendung des geeigneten Amidoximins gemäß diesem Verfahren hergestellt:
4-[5-{3-[2-(Dimethylamino)ethyl](1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl}]
(2-{5-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl](1,2,4-oxadiazol-3-yl)}ethyl)dimethylamin
Beispiel 35
Synthese von Ethyl-4-morpholin-4-ylphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
DMFDMA (140 μl) wurde zu einer Lösung von Ethyl-3-(4-morpholinophenyl)-3-oxopropionat (193 mg, 0,7 mmol) in THF (1 ml) gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden auf 70°C erwärmt. Diese Lösung wurde zu einem Gemisch aus Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat (280 mg, 0,7 mmol), Ethanol (1 ml) und 1,0 M Natriumethoxid (0,82 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht auf 80°C erwärmt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat extrahiert. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert und dann in Acetonitril gelöst. Das Produkt wurde durch Zugabe von Wasser als oranger Feststoff (126 mg) gefällt, wobei sich die Titelverbindung ergab.
HPLC: 25,25 min (Reinheit 95%)
NMR (DMSO-d₆): 1,15 (t, 3H), 3,20 (m, 4H), 3,60 (br. s, 4H), 3,78 (m, 4H), 4,05 (q, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,90 (d, 1H)
MS: MH⁺ = 494; C₂₄H₂₇N₇O₅ = 493 g/mol
Beispiel 36
Synthese von Ethyl-4-(4-imidazolylphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl)amino]ethyl]amino)pyrimidin-5-carboxyat
DMFDMA (50 μl) wurde zu einer Lösung von Ethyl-3-[4-(imidazol-1-yl)phenyl]-3- oxopropanoat (78 mg, 0,3 mmol) (gemäß I. Sircar et al., J. Med. Chem., 28: 1405 (1985) hergestellt, das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist) in THF (1 ml) gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden auf 70°C erwärmt. Die Lösung wurde dann zu einem Gemisch aus Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat (120 mg, 0,3 mmol), Ethanol (1 ml) und 1,0 M Natriumethoxid (0,35 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht auf 80°C erwärmt, abgekühlt, mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert, erneut in Acetonitril gelöst, und anschließend wurde das Produkt durch Zugabe von Wasser als gelber Feststoff gefällt, wobei sich die Titelverbindung ergab.
HPLC: 18,50 min (Reinheit 95%)
MS: MH⁺ = 475; C₂₃H₂₂N₈O₄ = 474 g/mol
NMR (DMSO-d₆): 1,05 (t, 3H), 3,62 (br. s, 4H), 4,10 (q, 2H), 6,58 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,85 (br. s, 1H), 7,9-8,1 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,90 (s, 1H)
Beispiel 137
Synthese von Ethyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl)pyrimidin-5-carboxylat
Schritt 1: Methyl-4-formylbenzoat (Aldrich Chemical Co., St. Louis, Missouri) (5,0 g, 30,5 mmol), wasserfreies Kaliumcarbonat (4,55 g, 33 mmol) und p-Toluolsulfonylmethylisocyanid (TOSMIC, Aldrich Chemical Co.) (6,83 g, 30,5 mmol) wurden in Methanol (100 ml) 3,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann im Vakuum bis zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich Methyl-4-(1,3-oxazol-5-yl)benzoat als beiger Feststoff (4,95 g) ergab.
(NMR (300 MHz, CDCl₃): 8,10 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,48 (s, 1H), 3,94 (s, 3H))
Der vorstehende Ester wurde in einem Gemisch aus 1 M wässrigem Kaliumhydroxid und 50 ml THF 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das THF wurde im Vakuum entfernt, und die Lösung wurde abgekühlt und dann mit 50%iger HCl angesäuert, wobei sich 4-(1,3-Oxazol-5-yl)benzoesäure als weißer Feststoff ergab.
NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 8,52 (s, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,82–7,9, m, 3H)
Die vorstehende getrocknete Säure wurde in reinem Thionylchlorid unter Rückfluss erhitzt, bis sich der gesamte Feststoff gelöst hatte. Das Thionylchlorid wurde durch Rotationsverdampfung (mit Hexan) entfernt. Das rohe Säurechlorid wurde dann im Vakuum kurz getrocknet. Inzwischen wurden Kaliumethylmalonat (11,1 g, 65 mmol) und wasserfreies Magnesiumchlorid (7,7 g, 81 mmol) in trockenem Acetonitril (150 ml) mit Triethylamin (5,15 ml, 37 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und anschließend wurden ein zusätzlicher ml Triethylamin, gefolgt von einer Lösung des vorstehend hergestellten Säurechlorids in trockenem Acetonitril (50 ml) zugegeben. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum bis zur Trockene konzentriert und dann zwischen Toluol und 0,25 M wässriger HCl verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei sich rohes Ethyl-3-(4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl)-3-oxopropanoat ergab. Das Rohprodukt wurde durch eine Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat) gereinigt.
Schritt 2: DMFDMA (60 μl) wurde zu einer Lösung von Ethyl-3-(4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl)-3-oxopropanoat (76 mg, 0,3 mmol) in THF (1 ml) gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden auf 70°C erwärmt. Diese Lösung wurde zu einem Gemisch aus Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat (120 mg, 0,3 mmol), Ethanol (1 ml) und 1,0 M Natriumethoxid (0,35 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht auf 80°C erwärmt, abgekühlt, mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert und erneut in Acetonitril gelöst, und das Produkt wurde mit Wasser gefällt, wobei sich die Titelverbindung als oranger Feststoff ergab.
HPLC: 26,75 min (Reinheit 90%)
NMR (DMSO-d₆): 1,05 (t, 3H), 3,65 (br. s, 4H), 4,10 (q, 2H), 6,58 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,82 (br. s, 1H), 7,95–8,10 (m, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,85 (s, 1H)
Beispiel 38
Synthese von Ethyl-4-(4-(2-furyl)phenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
Schritt 1: Ethyl-4-iodbenzoat (2,76 g, 10 mmol) und 2-Furylboronsäure (Frontier Scientific, 1,12 g, 10 mmol)) wurden mit Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid (100 mg) in 1,2-Dimethoxyethan (20 ml) und 2 M wässrigem Natriumcarbonat (20 ml) gemischt. Argongas wurde in das Gemisch eingeleitet, und anschließend wurde es unter Argon über Nacht auf 80°C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich ein roher, fester Ester ergab. Dieses Material wurde in einem Gemisch aus THF und 1 M wässrigem Kaliumhydroxid aufgenommen und 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das THF wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, und die wässrige Schicht wurde mit Essigsäure angesäuert. Abkühlen auf 4°C führte zur Fällung von 4-(2-Furyl)benzoesäure als brauner Feststoff (1,49 g).
(NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 8,10 (d, 2H), 7,90 (m, 3H), 7,24 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H))
Schritt 2: Die Säure aus Schritt 1 wurde durch Erhitzen unter Rückfluss in einem Gemisch aus Oxalylchlorid (1,3 ml), THF (20 ml) und mehreren Tropfen DMF in das Säurechlorid umgewandelt. Kleine Portionen von Oxalylchlorid wurden zugegeben, bis die Umsetzung homogen war. Es wurde 0,5 Stunden weiter unter Rückfluss erhitzt, und dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei sich das rohe Säurechlorid ergab. Inzwischen wurde Kaliumethylmalonat (2,7 g) 3 Stunden bei Raumtemperatur mit wasserfreiem Magnesiumchlorid (1,9 g) und Triethylamin (2,21 ml) in trockenem Acetonitril (50 ml) umgesetzt. Triethylamin (1 ml) wurde zugegeben, gefolgt von der Zugabe einer Lösung des Säurechlorids in Acetonitril. Das Gemisch wurde anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann bis zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Toluol und 10%iger, wässriger HCl verteilt. Die organische Schicht wurde mit 10%iger HCl und Wasser gewaschen, getrocknet und anschließend konzentriert, wobei sich rohes Ethyl-3-(4-(2-furyl)phenyl)-3-oxopropanoat als Feststoff ergab.
Schritt 3: Der in Schritt 2 hergestellte β-Ketoester (76 mg, 0,3 mmol) wurde in trockenem THF (2 ml) gelöst und mit DMFDMA (60 μl) 4 Stunden auf 70°C erwärmt. Diese Lösung wurde dann zu einem Gemisch aus Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat (120 mg, 0,3 mmol) und Cäsiumcarbonat (160 mg) gegeben und anschließend über Nacht auf 80°C erwärmt, wobei sich Ethyl-4-(4-(2-furyl)phenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat ergab.
HPLC: 32,05 min (Reinheit 80%)
MS: MH⁺ = 476; C₂₄H₂₃N₆O₅ = 475 g/mol
Beispiel 39
Synthese von Ethyl-4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(4-methyl-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino]pyrimidin-5-carboxylat
Schritt 1: 2-Chlor-4-methyl-5-nitropyridin (2,0 g, 11,5 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurde tropfenweise zu Ethylendiamin (2,5 ml) in Acetonitril (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und 2,5 M wässrigem Natriumhydroxid verteilt. Die wässrige Schicht wurde 4-mal mit Dichlormethan weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich (2-Aminoethyl)(4-methyl-5-nitro-(2-pyridyl))amin als oranger Feststoff (1,74 g) ergab.
Schritt 2: Das Amin aus Schritt 1 (1,2 g, 6 mmol) wurde über Nacht bei Raumtemperatur mit Benzotriazolcarboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat (2,0 g, 6 mmol) und DIEA (1,05 ml, 6 mmol) in trockenem Acetonitril (10 ml) geschüttelt. Die Zugabe von Ether führte zur Fällung von Amino-{2-[(4-methyl-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat als gelber Feststoff.
Schritt 3: Ethyl-3-(4-cyanophenyl)-3-oxopropanoat (64 mg, 0,3 mmol) in THF (1 ml) und DMFDMA (0,3 mmol) wurde 3 Stunden auf 70°C erwärmt. Die Lösung wurde zu einem Gemisch aus dem Guanidin aus Schritt 2 (123 mg, 0,3 mmol), 1,0 M Natriumethoxid in Ethanol (0,35 ml) und Ethanol (1 ml) gegeben. Das Gemisch wurde dann über Nacht auf 80°C erwärmt, abgekühlt, mit Dichlormethan verdünnt und anschließend mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert, erneut in Acetonitril gelöst, und das Produkt wurde mit Wasser gefällt.
HPLC: 27,63 min (85% rein)
MS: MH⁺ = 448; C₂₂H₂₁N₇O₄ = 447 g/mol
Beispiel 40
Synthese von 2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-phenylpyrimidin-5-carbonitril
3-Oxo-3-phenylpropannitril (44 mg, 0,3 mmol) in THF (1 ml) und DMFDMA (50 μl) wurde 3 Stunden auf 70°C erwärmt. Diese Lösung wurde zu einem Gemisch aus Amino-{2-[(5-nitro-(2- pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat (120 mg, 0,3 mmol), 1,0 M Natriumethoxid in Ethanol (0,35 ml) und trockenem Ethanol (1 ml) gegeben und über Nacht auf 80°C erwärmt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde anschließend in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Acetonitril aufgenommen. Die Zugabe von Wasser ergab einen Niederschlag, der abfiltriert und getrocknet wurde, wobei sich die Titelverbindung ergab.
HPLC: 13,87 min (95% rein)
Beispiel 41
Synthese von {2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}(5-nitro-4-phenylpyrimidin-2-yl)amin
2-Nitro-1-phenylethan-1-on (50 mg, 0,3 mmol) wurde in THF (1 ml) und DMFDMA (50 μl) 3 h auf 70°C erwärmt. Diese Lösung wurde zu einem Gemisch aus Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat (120 mg, 0,3 mmol), 1,0 M Natriumethoxid in Ethanol (0,35 ml) und trockenem Ethanol (1 ml) gegeben, über Nacht auf 80°C erwärmt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Acetonitril aufgenommen. Die Zugabe von Wasser ergab einen Niederschlag, der abfiltriert und getrocknet wurde, wobei sich die Titelverbindung ergab.
HPLC: 15,33 min (Reinheit 100%)
MS: MH⁺ = 382; C₁₇H₁₅N₇O₄ = 381 g/mol
Beispiel 42
Synthese von (5-Nitro-4-phenylpyrimidin-2-yl)[2-(2-pyridylamino)ethyl]amin
2-Nitro-1-phenylethan-1-on (50 mg, 0,3 mmol) wurde in THF (1 ml) und DMFDMA (50 μl) 3 Stunden auf 70°C erwärmt. Diese Lösung wurde zu einem Gemisch aus Amino-{2-[(2-pyridyl)amino]ethyl}carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat (105 mg, 0,3 mmol), 1,0 M Natriumethoxid in Ethanol (0,35 ml) und trockenem Ethanol (1 ml) gegeben, über Nacht auf 80°C erwärmt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Acetonitril aufgenommen. Die Zugabe von Wasser ergab einen Niederschlag, der abfiltriert und getrocknet wurde, wobei sich die Titelverbindung ergab.
HPLC: 19,66 min (Reinheit 100%)
MS: MH⁺ = 337; C₁₇H₁₆N₆O₂ = 336 g/mol
Beispiel 43
Synthese von Ethyl-4-(4-cyanophenyl)-2-[(2-{[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amino]pyrimidin-5-carboxylat
Schritt 1: 2-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin (5,0 g) wurde mit Ethylendiamin (20 ml) über Nacht auf 120°C erwärmt. Das überschüssige Ethylendiamin wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und 2,5 M wässrigem Natriumhydroxid verteilt. Die wässrige Schicht wurde 5-mal mit Dichlormethan weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und dann im Vakuum konzentriert, wobei sich (2-Aminoethyl)[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]amin als oranges Öl ergab.
Schritt 2: Das Amin aus Schritt 1 (1,1 g, 5,36 mmol) wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Schütteln mit Benzotriazolcarboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat (1,78 g, 5,36 mmol) und DIEA (0,93 ml, 5,36 mmol) in Acetonitril (6 ml) behandelt. Die Zugabe von Ether ergab Amino-(2-{[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat als weißen Feststoff.
Schritt 3: Ethyl-3-(4-cyanophenyl)-3-oxopropanoat (64 mg, 0,3 mmol) wurde in THF (1 ml) mit DMFDMA (50 μl) 4 Stunden auf 70°C erwärmt. Diese Lösung wurde zu einem Gemisch aus dem Guanidin aus Schritt 2 (123 mg, 0,3 mmol), 1,0 M Natriumethoxid in Ethanol (0,35 ml) und trockenem Ethanol (1 ml) gegeben. Dieses Gemisch wurde über Nacht auf 80°C erwärmt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Acetonitril aufgenommen. Die Zugabe von Wasser ergab einen Niederschlag, der abfiltriert und getrocknet wurde, wobei sich die Titelverbindung ergab.
HPLC: 24,46 min (Reinheit 85%)
MS: MH⁺ = 457; C₂₂H₁₉N₆O₂F₃ = 456 g/mol
Beispiel 44
Synthese von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
Schritt 1: 2,4-Dichlorphenacylchlorid (1,42 g, 6,4 mmol) und Imidazol (1,18 g, 16 mmol) wurden in Toluol (40 ml) 2,25 Stunden auf 75°C erwärmt. Das Gemisch wurde im Vakuum bis zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit 5%iger, wässriger Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch einen Durchlauf durch ein Silicagelkissen unter Eluieren mit 5% Methanol in Dichlormethan gereinigt, wobei sich 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-imidazolylethan-1-on als oranges Öl ergab.
Schritt 2: Das Produkt von Schritt 1 (95 mg) wurde mit DMFDMA (2 ml) 9 Stunden auf 105°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in trockenem THF (2 ml) gelöst und zu einem Gemisch aus Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat (100 mg, 0,3 mmol) und Cäsiumcarbonat (200 mg) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht auf 80°C erwärmt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde durch eine Zirkularchromatographie auf Silicagel gereinigt.
HPLC: 22,48 min (Reinheit 96%)
MS: MH⁺ = 471–473 (Cluster, 2 Cl); C₂₀H₁₆Cl₂N₈O₂ = 471 g/mol
Beispiel 45
4-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-5-imidazolylpyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril
Schritt 1: 4-Cyanophenacylbromid (0,72 g, 3,2 mmol) und Imidazol (0,55 g, 8 mmol) wurden in Toluol (20 ml) 2,5 Stunden auf 75°C erwärmt. Das Gemisch wurde im Vakuum bis zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit 5%iger, wässriger Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich ein rosa Feststoff (0,35 g) ergab. Dieses Verfahren ist eine Variation des in Sakurai et al., 1996, Chem. Pharm. Bull. 44: 1510, beschriebenen, das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist.
Schritt 2: 1-(4-Cyanophenyl)-2-imidazolylethan-1-on (aus Schritt 1, 63 mg, 0,3 mmol) wurde mit DMFDMA (2 ml) 9 Stunden auf 105°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in trockenem THF (2 ml) gelöst und zu einem Gemisch aus Amino-{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat (105 mg, 0,3 mmol) und Cäsiumcarbonat (200 mg) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht auf 80°C erwärmt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethanol/Wasser kristallisiert, wobei sich gelbe Nadeln ergaben.
HPLC: 17,68 min (Reinheit 100%)
MS: MH⁺ = 443; C₂₁H₁₈N₁₀O₂ = 442 g/mol
Beispiel 46
Synthese von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
Eine Lösung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-imidazol-2-ylethan-1-on (aus dem geeigneten Säurechlorid und 2-Methylimidazol gemäß dem in Macco et al., J. Org. Chem., 20: 252 (1985), beschriebenen Verfahren hergestellt, das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist) in DMFDMA (10 ml/mmol Keton) wurde 12 Stunden unter Erhitzen unter Rückfluss gerührt. Nach dem Konzentrieren dieser Lösung wurde der so erhaltene Feststoff erneut in DMF (10 ml/mmol) gelöst. Cs₂CO₃ (3 mmol) und (2-(5-Nitro-(2-pyridyl)amino)ethyl)carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat (1,5 mmol) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 8 Stunden bei 100°C gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt, filtriert, und das Filtrat wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Das Konzentrieren der organischen Schichten ergab [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin.
Beispiel 47
Synthese von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amin
Eine Lösung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-imidazol-2-ylethan-1-on (aus dem geeigneten Säurechlorid und 2-Methylimidazol gemäß dem in Macco et al., J. Org. Chem., 20: 252 (1985), beschriebenen Verfahren hergestellt, das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist) in DMFDMA (10 ml/mmol Keton) wurde 12 Stunden unter Erhitzen unter Rückfluss gerührt. Nach dem Konzentrieren dieser Lösung wurde der so erhaltene Feststoff erneut in DMF (10 ml/mmol) gelöst. Cs₂CO₃ (3 mmol) und (2-(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl)amino)ethyl)carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat (1,5 mmol) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 8 Stunden bei 100°C gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt, filtriert, und das Filtrat wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Das Konzentrieren der organischen Schichten ergab {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amin.
Beispiel 48
Synthese von 4-[5-Imidazol-2-yl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril
Eine Lösung von 4-(2-Imidazol-2-ylacetyl)benzolcarbonitril (aus dem geeigneten Säurechlorid und 2-Methylimidazol gemäß dem in Macco et al., J. Org. Chem., 20: 252 (1985), beschriebenen Verfahren hergestellt) in DMFDMA (10 ml/mmol Keton) wurde 12 Stunden unter Erhitzen unter Rückfluss gerührt. Nach dem Konzentrieren dieser Lösung wurde der so erhaltene Feststoff erneut in DMF (10 ml/mmol) gelöst. Cs₂CO₃ (3 mmol) und (2-(5-Nitro-(2-pyridyl)amino)ethyl)carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat (1,5 mmol) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 8 Stunden bei 100°C gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt, filtriert, und das Filtrat wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Das Konzentrieren der organischen Schichten ergab 4-[5-Imidazol-2-yl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril.
Beispiel 49
Synthese von 4-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril
Eine Lösung von 4-(2-Imidazol-2-ylacetyl)benzolcarbonitril (aus dem geeigneten Säurechlorid und 2-Methylimidazol gemäß dem in Macco et al., J. Org. Chem., 20: 252 (1985), beschriebenen Verfahren hergestellt) in DMFDMA (10 ml/mmol Keton) wurde 12 Stunden unter Erhitzen unter Rückfluss gerührt. Nach dem Konzentrieren dieser Lösung wurde der so erhaltene Feststoff erneut in DMF (10 ml/mmol) gelöst. Cs₂CO₃ (3 mmol) und (2-(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl)amino)ethyl)carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat (1,5 mmol) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 8 Stunden bei 100°C gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt, filtriert, und das Filtrat wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Das Konzentrieren der organischen Schichten ergab 4-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril.
Beispiel 50
Synthese von Ethyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin-5-carboxylat
Diese Verbindung wurde aus Ethyl-3-oxo-3-(4-pyridyl)propanoat und Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat gemäß dem Lösungsverfahren A hergestellt.
HPLC: 17,78 min (Reinheit 90%)
NMR (300 MHz, Acetonitril-d₃/D₂O, 5/1): 8,85 (d, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,80 (d, 2H), 8,01 (dd, 1H), 7,38 (d, 2H), 6,43 (d, 1H), 4,10 (q, 2H), 3,60–3,80 (m, 4H), 1,06 (t, 3H)
Beispiel 51
Synthese von Ethyl-4-(3-nitrophenyl)-2-{[2-(2-pyridylamino)ethyl]amino}pyrimidin-5-carboxylat
Diese Verbindung wurde aus Ethyl-3-oxo-3-(3-nitrophenyl)propanoat und Amino-[2-(2-pyridylamino)ethyl]carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat gemäß dem Lösungsverfahren A hergestellt.
HPLC: 21,25 min (Reinheit 90%)
MS: MH⁺ = 409; C₂₀H₁₉N₆O₄ = 408 g/mol
Beispiel 52
Synthese von Ethyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]pyrimidin-5-carboxylat
Diese Verbindung wurde aus Ethyl-3-oxo-3-(4-trifluormethoxyphenyl)propanoat und Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat gemäß dem Lösungsverfahren A hergestellt.
HPLC: 22,50 min (Reinheit 91%)
MS: MH⁺ = 493; C₂₁H₁₉N₆O₅F₃ = 472 g/mol
Beispiel 53
Synthese von Ethyl-4-(3,4-difluorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
Diese Verbindung wurde aus Ethyl-3-oxo-3-(3,4-difluorphenyl)propanoat und Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat gemäß dem Lösungsverfahren A hergestellt.
HPLC: 17,96 min (Reinheit 100%)
MS: MH⁺ = 445; C₂₀H₁₈N₆O₄F₂ = 444 g/mol
Beispiel 54
Synthese von Ethyl-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
Diese Verbindung wurde aus Ethyl-3-(4-methylsulfonylphenyl)-3-oxopropanoat und Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat gemäß dem Lösungsverfahren A hergestellt.
HPLC: 11,21 min (Reinheit 100%)
MS: MH⁺ = 487; C₂₁H₂₂N₆O₆S = 486 g/mol
Beispiel 55
Synthese von Ethyl-4-(4-methylthiophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
Diese Verbindung wurde aus Ethyl-3-(4-methylthiophenyl)-3-oxopropanoat und Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat gemäß dem Lösungsverfahren A hergestellt.
HPLC: 17,26 min (Reinheit 92%)
MS: MH⁺ = 455; C₂₁H₂₂N₆O₄S = 454 g/mol
Beispiel 56
Synthese von Ethyl-4-[4-(dimethylamino)phenyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl)amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
Diese Verbindung wurde aus Ethyl-3-(4-dimethylaminophenyl)-3-oxopropanoat und Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat gemäß dem Lösungsverfahren A hergestellt.
HPLC: 9,0 min (Reinheit 90%)
MS: MH⁺ = 452; C₂₂H₂₅N₇O₄ = 451 g/mol
Beispiel 57
Synthese von Ethyl-2-({2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(4-cyanophenyl)pyrimidin-5-carboxylat
Diese Verbindung wurde aus Ethyl-3-(4-cyanophenyl)-3-oxopropanoat und Amino-{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat gemäß dem Lösungsverfahren A hergestellt.
HPLC: 25,21 min (Reinheit 83%)
MS: MH⁺ = 449; C₂₁H₂₀N₈O₄ = 448 g/mol
Beispiel 58
Synthese von Ethyl-4-(4-imidazolylphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
Diese Verbindung wurde aus Ethyl-3-[4-(1-imidazolyl)phenyl]-3-oxopropanoat und Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat gemäß dem Lösungsverfahren A hergestellt.
HPLC: 18,50 min (Reinheit 91%)
MS: MH⁺ = 475; C₂₃H₂₂N₈O₄ = 474 g/mol
Beispiel 59
Synthese von Ethyl-4-(4-ethylphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
Diese Verbindung wurde aus Ethyl-3-(4-ethylphenyl)-3-oxopropanoat und Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat gemäß dem Lösungsverfahren A hergestellt.
HPLC: 32,45 min (Reinheit 95%)
MS: MH⁺ = 437; C₂₂H₂₄N₆O₄ = 436 g/mol
Die folgenden zusätzlichen Verbindungen wurden unter Verwendung der geeigneten Carbonylgruppen enthaltenden Verbindung und Guanidin gemäß dem Lösungsverfahren A hergestellt.
Ethyl-4-(4-cyanophenyl)-2-[(2-(2-pyridyl)ethyl)amino]pyrimidin-5-carboxylat
2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(4-nitrophenyl)pyrimidin-5-carbonsäure
Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
Ethyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(3-chinolyl)pyrimidin-5-carboxylat
Ethyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(3-nitrophenyl)pyrimidin-5-carboxylat
Methyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(3-pyridyl)pyrimidin-5-carboxylat
Ethyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(4-nitrophenyl)pyrimidin-5-carboxylat
Ethyl-4-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
Ethyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyrimidin-5-carboxylat
Ethyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyrimidin-5-carboxylat
Ethyl-4-(5-brom-(3-pyridyl))-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
Ethyl-4-(2,4-difluorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
Ethyl-4-(2,4-dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
Ethyl-4-(4-methoxyphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
Ethyl-4-(3-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
Ethyl-4-(3-fluorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
Ethyl-4-(3,5-dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
4-[5-(Methylsulfonyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril
Ethyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(4-sulfamoylphenyl)pyrimidin-5-carboxylat
Ethyl-4-(4-chlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
Ethyl-4-(4-bromphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
Ethyl-4-naphthyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
Ethyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(4-phenylphenyl)pyrimidin-5-carboxylat
Ethyl-4-(2H-benzo[3,4-d]-1,3-dioxolen-5-yl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
Ethyl-4-(4-butoxyphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
6-[(2-{[4-(4-Cyanophenyl)-5-(ethoxycarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonsäure
tert-Butyl-4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
tert-Butyl-6-[(2-{[4-(4-cyanophenyl)-5-(ethoxycarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carboxylat
Methyl-4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
Methyl-6-[(2-{[4-(4-cyanophenyl)-5-(ethoxycarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carboxylat
Ethyl-4-(4-cyanophenyl)-2-[(2-{[5-(morpholin-4-ylcarbonyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amino]pyrimidin-5-carboxylat
Ethyl-4-(4-cyanophenyl)-2-[(2-{[5-(N-ethylcarbamoyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amino]pyrimidin-5-carboxylat
4-[5-Nitro-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril
Ethyl-4-(4-cyanophenyl)-2-{[2-({5-nitro-6-[benzylamino](2-pyridyl)}amino)ethyl]amino}pyrimidin-5-carboxylat
Ethyl-4-[4-(4-methylpiperazinyl)phenyl]-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
Ethyl-2-({2-[(5-cyano-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(4-cyanophenyl)pyrimidin-5-carboxylat
Ethyl-4-(4-cyanophenyl)-2-[(2-{[6-(methylamino)-5-nitro-(2-pyridyl)]amino}ethyl)amino]pyrimidin-5-carboxylat
Ethyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl)pyrimidin-5-carboxylat
Ethyl-2-({2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl)pyrimidin-5-carboxylat
Ethyl-4-[4-(methylethyl)phenyl]-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
Ethyl-4-[4-(tert-butyl)phenyl]-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
Ethyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
Ethyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
Ethyl-4-[4-(diethylamino)phenyl]-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4,6-trichlorphenyl)pyrimidin-5-carbonsäure
Ethyl-4-(4-methylphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
Ethyl-4-(2-naphthyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
Ethyl-4-(3,4-dimethylphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
4-(2-Methoxyphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carbonsäure
2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(3,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-carbonitril
4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carbonitril
Ethyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(4-(1,2,4-triazol-4-yl)phenyl)pyrimidin-5-carboxylat
2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-carbonitril
4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carbonitril
2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-carbonsäure
Ethyl-2-({2-[(5-amino-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(4-cyanophenyl)pyrimidin-5-carboxylat
Beispiel 60
Lösungsphasensynthese
(Lösungsverfahren B)
Ein Keton mit einer zu der Carbonylgruppe benachbarten CH₂- oder CH₃-Gruppe wurde in reinem N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (DMFDMA) 5 bis 24 Stunden, in der Regel 8 bis 14 Stunden, auf 90–110°C erwärmt. Das überschüssige DMFDMA wurde dann durch Rotationsverdampfung entfernt, wobei sich die Enaminoketon-Zwischenverbindung als Öl oder Feststoff ergab. Diese Zwischenverbindung konnte, falls gewünscht, kristallisiert werden, wurde jedoch in der Regel im nächsten Reaktionsschritt in der Rohform verwendet. Das Enaminoketon wurde in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, Ethanol oder Isopropanol, oder für Synthesen, bei denen eine höhere Reaktionstemperatur gewünscht war, in NMP (ca. 1–2 ml Lösungsmittel für 0,3–1 mmol des Ausgangsketons) gelöst.
Diese Lösung wurde dann zu einem Gemisch aus einem Guanidin (1 Äquivalent) und einer geeigneten Base, wie Natriumethoxid (frisch hergestellt), Cäsiumcarbonat oder pulverisiertem Natriumhydroxid, gegeben. Die üblichen Kombinationen waren Cäsiumcarbonat in THF oder Natriumethoxid in Ethanol oder Natriumhydroxid in Isopropanol oder Cäsiumcarbonat in NMP, obwohl andere Kombinationen aus Base und/oder Lösungsmittel verwendet werden können. Die Umsetzung wurde dann 12 bis 66 Stunden auf 80–125°C (abhängig vom Siedepunkt des Lösungsmittels) erwärmt.
Umsetzungen in einem kleinen Maßstab (d.h. 0,2–1 mmol) wurden in Fläschchen mit Schraubdeckeln durchgeführt. Die Fläschchen wurden in vorgebohrte thermostatisierte Aluminiumblöcke (Digi-Block, Laboratory Devices, Holliston, Massachusetts) gestellt und auf einem Rotationsschüttler (Lab-Line Modell G-2) geschüttelt. Nach der Beendigung der Reaktion wurden die Fläschchen abgekühlt, und ihr Inhalt wurde in Dichlormethan oder Ethylacetat gegossen und dann mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert, und das Produkt wurde, in der Regel durch Zugabe von Wasser zu Acetonitril- oder Ethanollösungen des Produkts, gefällt oder kristallisiert. In einigen Fällen wurde entweder durch halbpräparative HPLC oder durch eine Zirkularchromatographie unter Verwendung von Silicagelplatten auf einem Chromatotron (Harrison Research, Palo Alto, CA) unter Eluieren mit Gemischen aus Dichlormethan und Methanol eine chromatographische Reinigung durchgeführt. Umsetzungen in einem größeren Maßstab wurden in Rundkolben unter Verwendung typischer Geräte der organischen Chemie durchgeführt.
Die Beispiele 61, 62 und 64–66 beschreiben die Synthese von Verbindungen, die gemäß dem Lösungsverfahren B hergestellt wurden.
Beispiel 61
Synthese von [2-(2-Pyridylamino)ethyl](4-(3-pyridyl)pyrimidin-2-yl)amin
3-Acetylpyridin (0,5 mmol) wurde mit DMFDMA (300 μl) 8,5 Stunden auf 90°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt. Der Rückstand wurde in Isopropanol (2 ml) gelöst und zu 170 mg (0,5 mmol) Amino-[2-(2-pyridylamino)ethyl]carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat und pulverisiertem Natriumhydroxid (70 mg) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht auf 85°C erwärmt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Acetonitril aufgenommen. Die Zugabe von Wasser ergab einen Niederschlag, der abfiltriert und getrocknet wurde, wobei sich die Titelverbindung ergab.
HPLC: 9,9 min (Reinheit 100%)
NMR (300 MHz, Acetonitril-d₃/D₂O, 5/1, 75°C): 9,20 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,2–8,4 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,50 (m, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,50 (t, 2H)
Beispiel 62
Synthese von (5-Ethyl-4-phenylpyrimid-2-yl)[2-(2-pyridylamino)ethyl]amin
Butyrophenon (0,5 mmol) wurde mit DMFDMA (300 μl) 8,5 Stunden auf 90°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt. Der Rückstand wurde in Isopropanol (2 ml) gelöst und zu 170 mg (0,5 mmol) Amino-[2-(2-pyridylamino)ethyl]carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat und pulverisiertem Natriumhydroxid (70 mg) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht auf 90°C erwärmt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Acetonitril aufgenommen. Die Zugabe von Wasser ergab einen Niederschlag, der abfiltriert und getrocknet wurde, wobei sich die Titelverbindung ergab.
HPLC: 17,46 min (Reinheit 98%)
MS: MH⁺ = 320; C₁₈H₂₁N₅ = 319 g/mol
Beispiel 64
Synthese von [4-(4-Morpholin-4-ylphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
4-Morpholinoacetophenon (0,633 g, 2,5 mmol) wurde in 4 ml DMFDMA 9 Stunden auf 100°C erwärmt. Das Gemisch wurde durch Rotationsverdampfung zu einem viskosen Öl konzentriert. Das Öl wurde erneut in Isopropanol (10 ml) gelöst und mit Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat (1,0 g, 2,5 mmol) und pulverisiertem Natriumhydroxid (200 mg) behandelt. Dieses Gemisch wurde über Nacht auf 80°C erwärmt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert und dann in Acetonitril gelöst. Das Produkt wurde durch Zugabe von Wasser gefällt. Der braune Feststoff wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei sich die Titelverbindung ergab.
Smp. 223–225°C (unter Zersetzung)
HPLC: 20,85 min (Reinheit 100%)
MS: MH⁺ = 422 g/mol (FW = 421)
NMR (DMSO-d₆): 3,30 (m, 4H), 3,60 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 6,95 (m, 3H), 8,00 (d, 2H), 8,10 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,90 (s, 1H)
Beispiel 65
Synthese von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-ethylpyrimid-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
Schritt 1: Ein Gemisch aus 2,4-Dichlorbenzoylchlorid (4,5 g) und Kupfer(I)-iodid (200 mg) in trockenem THF (30 ml) wurde unter Argon auf –20°C gekühlt. Dann wurde eine Lösung von n-Propylmagnesiumchlorid (2 M in Ether, 11,0 ml) tropfenweise zugegeben. Zehn Minuten nach der Beendigung der Zugabe wurde das Kühlbad entfernt, und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Wasser wurde vorsichtig zugegeben, gefolgt von der Extraktion mit Toluol. Die Toluolschicht wurde mit verdünnter HCl, Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich 1-(2,4-Dichlorphenyl)butan-1-on (4,0 g) ergab.
Schritt 2: Das Keton aus Schritt 1 (108 mg, 0,5 mmol) wurde mit DMFDMA (1,5 ml) über Nacht auf 95°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in trockenem Ethanol (2 ml) gelöst und zu einem Gemisch aus Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat (200 mg), 1,0 M Natriumethoxid (0,6 ml) und trockenem Ethanol (2 ml) gegeben. Dieses Gemisch wurde über Nacht auf 85°C erwärmt, dann im Vakuum konzentriert, erneut in Dichlormethan gelöst und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch eine Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 10% Methanol in Dichlormethan gereinigt, wobei sich ein öliges Produkt ergab. Lyophilisation aus Acetonitril/Wasser ergab die Titelverbindung als Feststoff.
HPLC: 29,56 (Reinheit 85%)
MS: MH⁺ = 433; C₁₉H₁₈N₆Cl₂O₂ = 432 g/mol
Beispiel 66
Synthese von [4-(4-Imidazolylphenyl)pyrimidin-2-yl{2[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
4-(1-Imidazolyl)acetophenon (57 mg, 0,3 mmol) wurde mit DMFDMA (1 ml) 8 Stunden auf 105°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in trockenem THF (2 ml) gelöst und zu einem Gemisch aus Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat (120 mg, 0,3 mmol) und Cäsiumcarbonat (200 mg) gegeben und über Nacht auf 80°C erwärmt, dann im Vakuum konzentriert, erneut in Dichlormethan gelöst und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kristallisation gereinigt, wobei sich die Titelverbindung ergab.
HPLC: 15,17 min (Reinheit 100%)
NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 8,90 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,22 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 3,60 (m, 4H)
Die folgenden zusätzlichen Verbindungen wurden genauso gemäß dem Lösungsverfahren B hergestellt, wobei das verwendete Keton und Guanidin variiert wurden:
(4-Phenylpyrimidin-2-yl)(2-(2-pyridyl)ethyl)amin
(4-Phenylpyrimidin-2-yl)[2-(2-pyridylamino)ethyl]amin
4-{2-[(2-(2-Pyridyl)ethyl)amino]pyrimidin-4-yl}benzolcarbonitril
[4-(4-Nitrophenyl)pyrimidin-2-yl][2-(2-pyridylamino)ethyl]amin
[4-(4-Imidazolylphenyl)pyrimidin-2-yl][2-(2-pyridylamino)ethyl]amin
[4-(3,4-Difluorphenyl)pyrimidin-2-yl][2-(2-pyridylamino)ethyl]amin
[2-(2-Pyridylamino)ethyl]{4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]pyrimidin-2-yl}amin
[4-(2,4-Dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl][2-(2-pyridylamino)ethyl]amin
[4-(4-Chlorphenyl)-5-methylpyrimidin-2-yl][2-(2-pyridylamino)ethyl]amin
[4-(4-Methyl-1-phenylpyrazol-3-yl)pyrimidin-2-yl][2-(2-pyridylamino)ethyl]amin
3-[2-({2-[(5-Nitro-2-pyridyl)amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril
[4-(2,4-Dimethyl-(1,3-thiazol-5-yl))pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
{2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}(4-pyrazin-2-ylpyrimidin-2-yl)amin
[4-Phenyl-5-benzylpyrimidin-2-yl][2-(2-pyridylamino)ethyl]amin
4-[2-({2-[(5-Nitro-2-pyridyl)amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzolsulfonamid
{4-[4-(4,5-Dichlorimidazol-2-yl)phenyl]pyrimidin-2-yl}{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
[4-(4-Benzimidazolylphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
4-[5-Imidazolyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril
4-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-5-imidazolylpyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril
[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
{2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amin
[4-(2,4-Dimethylphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
Ethyl-4-[2-({2-[(5-nitro-2-pyridyl)amino] ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzoat
N-{4-[2-({2-[(5-Nitro-2-pyridyl)amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid
Beispiel 67
Synthese von [5-(4-(Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
(Lösungsverfahren C)
Schritt 1: Trockenes DMF (22 ml) wurde unter Argon auf 0°C gekühlt. Phosphoroxychlorid (9,2 g) wurde tropfenweise zu dem gekühlten DMF gegeben Das Gemisch wurde aus dem Kühlbad entfernt, und es wurde 1 Stunde weiter gerührt. Dann wurde 4-Fluorphenylessigsäure (3,08 g, 20 mmol) als Feststoff zugegeben, und das Gemisch wurde 6 Stunden auf 85°C erwärmt. Nachdem das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde es unter Rühren auf ungefähr 100 g Eis gegossen. Eine Lösung von Natriumperchloratmonohydrat (3,66 g) in Wasser (10 ml) wurde zugegeben. Der gefällte Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich [(2-E,Z)-3-(Dimethylamino)-2-(4-fluorphenyl)prop-2-enyliden]dimethylammoniumperchlorat ergab. Dieses Verfahren ist in Church et al., J. Org. Chem., 60: 3750 (1995), beschrieben, das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist.
Schritt 2: Das zu der Vinylverbindung analoge Amidiniumsalz, das in Schritt 1 erhalten wurde (100 mg, 0,3 mmol), wurde mit trockenem Ethanol (2 ml) und Amino-{2-[(5-nitro-(2- pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat (189 mg, 0,45 mmol) behandelt. Dann wurden 0,45 ml einer 1,0 M Lösung von Natriumethoxid in Ethanol zugegeben, und das Gemisch wurde 0,5 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Weitere 0,3 ml Natriumethoxidlösung wurden zugegeben, gefolgt von 2-stündigem Erwärmen auf 70°C. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert, und anschließend wurde der so erhaltene Rückstand in Acetonitril gelöst. Die Zugabe von Wasser zu dem Rückstand/Acetonitril-Gemisch bewirkte die Fällung der Titelverbindung als oranger Feststoff.
HPLC: 18,49 min (Reinheit 80%)
NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 8,90 (d, 1H), 8,60 (s, 2H), 8,12 (dd, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 3,58 (m, 4H)
Beispiel 68
Synthese von Ethyl-4-[(2,4-dichlorphenyl)amino]-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl)amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat
(Lösungsverfahren D)
Schritt 1: Ethyl-2,4-dichlorpyrimidin-5-carboxylat (0,49 g, 2 mmol), 2,4-Dichloranilin (0,33 g, 2 mmol) und DIEA (0,35 ml, 2 mmol) in Acetonitril (6 ml) wurden 36 Stunden auf 80°C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, und das kristalline Produkt, Ethyl-4-[(2,4-dichlorphenyl)amino]-2-chlorpyrimidin-5-carboxylat, 0,54 g, wurde abfiltriert.
NMR (300 MHz, CDCl₃): 8,90 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 4,45 (q, 2H), 1,45 (t, 3H)
Schritt 2: Das Pyrimidin aus Schritt 1 (69 mg, 0,2 mmol) wurde mit DIEA (100 μl) und (2-Aminoethyl)(5-nitro-(2-pyridyl))amin (36 mg, 0,2 mmol) in NMP (3 ml) 14 Stunden auf 105°C erwärmt. Die Umsetzung wurde abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine Zirkularchromatographie auf Silicagel, gefolgt von der Kristallisation aus einem Gemisch aus Acetonitril, Methanol und Wasser gereinigt, wobei sich farblose Kristalle ergaben.
HPLC: 30,32 min (Reinheit > 95%)
MS: MH⁺ = 492–494 (Cluster); C₂₀H₁₉N₇O₄Cl₂ = 492 g/mol
Beispiel 69
Synthese von tert-Butyl-6-[(2-{[(4-(4-cyanophenyl)-5-ethoxycarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carboxylat
Schritt 1: 6-Chlorpyridin-3-carbonsäure (5,6 g, 36 mmol) wurde 1 Stunde bei 40°C mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (6,93 g, 42 mmol) in DMF (40 ml) behandelt. Dann wurden t-Butanol (9,5 ml, 0,11 mol) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) (5,38 ml, 36 mmol) zugegeben, und es wurde über Nacht weiter erwärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ether (300 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde einmal mit Wasser extrahiert. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Dichlormethan zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter, wässriger Citronensäurelösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich ein cremefarbener Feststoff (7,07 g) ergab.
(NMR (300 MHz, CDCl₃): 8,92 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 1,60 (s, 9H))
Das tert-Butyl-6-chlorpyridin-3-carboxylat wurde mit Ethylendiamin (20 ml) über Nacht auf 80°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und 2,5 M wässriger Natriumhydroxidlösung verteilt. Die wässrige Schicht wurde noch dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich tert-Butyl-6-[(2-aminoethyl)amino]pyridin-3-carboxylat ergab.
NMR (300 MHz, CDCl₃): 8,70 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 1,70 (s, 9H)
Schritt 2: t-Butyl-6-[(2-aminoethyl)amino]pyridin-3-carboxylat (1,42 g, 6 mmol), Benzotriazolcarboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat (2,0 g, 6 mmol) und DIEA (1,05 ml, 6 mmol) wurden über Nacht in einem Gemisch aus trockenem Acetonitril (10 ml) und DMF (2 ml) geschüttelt. Ether wurde zugegeben, gefolgt von 4-tägigem Kühlen auf 4°C. Der Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei sich tert-Butyl-6-{[(2-(amidinoammonium))ethyl]amino}pyridin-3-carboxylat-4-methylbenzolsulfonat (1,87 g) ergab.
NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 8,55 (br. s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,50 (d, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,52 (s, 9H)
Schritt 3: Ethyl-3-(4-cyanophenyl)-3-oxopropanoat (217 mg, 1,0 mmol) wurde mit DMFDMA (200 μl) in trockenem THF (2 ml) 5,5 Stunden auf 70°C erwärmt. tert-Butyl-6-{[(2- (amidinoammonium))ethyl]amino}pyridin-3-carboxylat-4-methylbenzolsulfonat (451 mg, 1,0 mmol) wurde zusammen mit trockenem Ethanol (4 ml) und 1,0 M Natriumethoxid in Ethanol (1,2 ml) zu der abgekühlten Lösung gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht auf 80°C erwärmt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst. Die Zugabe von Wasser ergab die Titelverbindung als Feststoff (230 mg).
HPLC: 25,90 min (Reinheit 80%)
MS: MH⁺ = 489; C₂₆H₂₈N₆O₄ = 488 g/mol
Beispiel 70
Synthese von 6-[(2-{[(4-(4-Cyanophenyl)-5-ethoxycarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonsäure
tert-Butyl-6-[(2-{[(4-(4-cyanophenyl)-5-ethoxycarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carboxylat (in Beispiel 62 hergestellt, 220 mg) wurde mit 100%iger TFA 1 Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Die TFA wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst, und Wasser wurde zugegeben. Kein Niederschlag bildete sich. Mehrere Tropfen konzentriertes Ammoniumhydroxid wurden zugegeben. Dann wurde Eisessig tropfenweise zugegeben, bis sich ein weißer Feststoff bildete. Das Gemisch wurde anschließend filtriert, wobei sich die Titelverbindung als weißer Feststoff ergab (180 mg, nach dem Trocknen).
MS: MH⁺ = 433; C₂₂H₂₀N₆O₄ = 432 g/mol
NMR (300 MHZ, DMSO-d₆): 8,80 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,60 (d, 2H), 6,50 (d, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,55 (m, 4H), 1,05 (t, 3H)
Beispiel 71
Synthese von Methyl[(2-{[(4-(4-cyanophenyl)-5-ethoxycarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyllamino]pyridin-3-carboxylat
Schritt 1: 6-[(2-{[(4-(4-Cyanophenyl)-5-ethoxycarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonsäure (in Beispiel 70 hergestellt, 120 mg) wurde in Thionylchlorid (3 ml) gelöst und dann 0,5 Stunden auf 50°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei sich rohes Ethyl-2-({2-[(5-(chlorcarbonyl)(2- pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(4-cyanophenyl)pyrimidin-5-carboxylat ergab. Diese Verbindung wurde in trockenem Dichlormethan (4 ml) gelöst.
Schritt 2: Die in Schritt 1 hergestellte Säurechloridlösung (1,0 ml) wurde mit trockenem Methanol (1 ml) behandelt. Nach ungefähr 1-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei sich die Titelverbindung ergab.
HPLC: 20,90 min (Reinheit 95%)
MS: MH⁺ = 447; C₂₃H₂₂N₆O₄ = 446 g/mol
Beispiel 72
Synthese von Ethyl-4-(4-cyanophenyl)-2-[(2-{[5-(morpholin-4-ylcarbonyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amino]pyrimidin-5-carboxylat
Die in Schritt 1 von Beispiel 71 hergestellte Lösung von Ethyl-2-({2-[(5-(chlorcarbonyl)(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(4-cyanophenyl)pyrimidin-5-carboxylat in Dichlormethan (1,0 ml) wurde bei Raumtemperatur mit einer Lösung von Morpholin (150 μl) in Dichlormethan (1 ml) behandelt. Nach 1 Stunde wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei sich die Titelverbindung ergab.
HPLC: 19,63 min (Reinheit 96%)
MS: MH⁺ = 502; C₂₆H₂₇N₇O₄ = 501 g/mol
Beispiel 73
Synthese von Ethyl-4-(4-cyanophenyl){[2-({5-nitro-6-[benzylamino](2-pyridyl)}amino)ethyl]amino}pyrimidin-5-carboxylat
Schritt 1: 6-Chlor-3-nitro-(2-pyridyl)benzylamin wurde gemäß dem in von Bebenberg, Chemiker-Zeitung, 103: 387 (1979), beschriebenen Verfahren hergestellt, das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist. Dieses Amin (1,8 g) wurde mit Ethylendiamin (5 ml) in Acetonitril (15 ml) 3,5 Stunden auf 100°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und 2,5 M wässriger Natriumhydroxidlösung verteilt. Die wässrige Schicht wurde 3 × mit Dichlormethan weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich ein gelber Feststoff ergab.
NMR (300 MHz, CDCl₃): 8,10 (d, 1H), 7,2–7,4 (m, 5H), 5,80 (s, 1H), 4,80 (AB q, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,85 (m, 2H)
Schritt 2: Das Amin aus Schritt 1 (1,31 g) wurde über Nacht bei Raumtemperatur mit Benzotriazolcarboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat (1,52 g) und DIEA (800 μl) in Acetonitril (15 ml) behandelt. Das Gemisch wurde mit Ether verdünnt und dann filtriert, wobei sich das Guanidin, Amino-[2-({5-nitro-6-[benzylamino](2-pyridyl)}amino)ethyl]carboxamidinium-4-methylbenzolsulfonat, als gelber Feststoff ergab.
NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 8,02 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,30–7,40 (m, 5H), 7,10 (d, 2H), 6,00 (d, 1H), 4,78 (AB q, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,25 (s, 3H)
Schritt 3: Ethyl-3-(4-cyanophenyl)-3-oxopropanoat (65 mg, 0,3 mmol) wurde mit DMFDMA (60 μl) in THF (1 ml) 3 h auf 70°C erwärmt. Diese Lösung wurde dann zu einem Gemisch aus dem in Schritt 2 hergestellten Guanidin (150 mg, 0,3 mmol), trockenem Ethanol (1 ml) und 1,0 M Natriumethoxid in Ethanol (0,35 ml) gegeben und über Nacht auf 80°C erwärmt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst. Die Zugabe von Wasser ergab die Titelverbindung als gelben Feststoff.
HPLC: 34,06 min (Reinheit 98%)
MS: MH⁺ = 539; C₂₈H₂₆N₈O₄ = 538 g/mol
Beispiel 74 Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
1. Herstellung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-imidazol-2-ylethan-1-on
Eine Lösung von 2,4-Dichlorbenzoylchlorid (9,75 M) in Dichlormethan (75 ml) wurde unter Rühren während 30 Minuten tropfenweise zu einer Lösung von 2-Methylimidazol (2) (0,49 M) in Dichlormethan (500 ml) und N,N-Diisopropylethylamin (Hünig-Base) (136 ml) gegeben. (Ref. Macco, A. A.; Godefroi, E. R.; Drouen, J. J. M., J. Org. Chem. 1975, 40, 252–255.) Das Reaktionsgemisch wurde während der Zugabe unter Verwendung eines Eis-Wasser-Bades gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 3,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Ein dickes, rötlich-schwarzes Gemisch bildete sich. Zur Verdünnung der dicken, heterogenen Umsetzung wurde, wie erforderlich, zusätzliches Dichlormethan (100–200 ml) zugegeben, um das Rühren aufrechtzuerhalten. Nach dem Abkühlen wurde Dichlormethan (500 ml) zugegeben, und die Lösung wurde in einen Scheidetrichter überführt. Die organische Schicht wurde mit destilliertem Wasser (3 × 200 ml) gewaschen. Eine Emulsion bildete sich, die nach 15-minütigem Absetzen oder durch Filtrieren brach. Die nasse organische Schicht wurde direkt ohne Trocknen unter reduziertem Druck konzentriert. Das feste Produkt wurde anschließend mehrere Stunden im Vakuum getrocknet.
Eine Lösung (2 : 1 V/V, 500–600 ml) aus Eisessig und wässr., konz. HCl wurde zu dem trockenen Feststoff (vorstehend beschrieben) gegeben. Das Gemisch wurde dann ca. 75 min unter Erhitzen unter Rückfluss gerührt. Die Essigsäure wurde durch einen Rotationsverdampfer entfernt. Destilliertes Wasser (800 ml) und Benzol (400 ml) wurden zu dem festen Rückstand gegeben, und es wurde 15 min kräftig gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde in einen Scheidetrichter überführt. Nach dem Verwerfen der organischen Schicht, wurde die wässrige Schicht mit Benzol (4 × 150 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde in ein großes Becherglas (41) überführt und mit Isopropylether (100 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde unter Rühren durch vorsichtige Zugabe von Natriumhydrogencarbonat basisch eingestellt (pH-Wert 7–8), was zu der Bildung eines weißen Feststoffes führte. Nach weiterem 2-stündigem Rühren wurde der gewünschte Feststoff abfiltriert, mit destilliertem Wasser (3 × 60 ml) und Isopropylether (2 × 60 ml) gewaschen und über Nacht im Vakuum getrocknet, wobei sich 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-imidazol-2-ylethan-1-on in einer Ausbeute von 56% ergab.
2. Herstellung von (2Z)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)-2-imidazol-2-ylprop-2-en-1-on
Ein Gemisch aus 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-imidazol-2-ylethan-1-on (0,39 M) und N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (DMFDMA) (150 ml) wurde 2,5 h bei 70–75°C gerührt. Das DMFDMA wurde dann unter reduziertem Druck entfernt und mehrere Stunden unter Hochvakuum getrocknet, wobei sich ein orange-gelber Feststoff 4 in quantitativer Ausbeute ergab. Das Produkt, (2Z)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)-2-imidazol-2-ylprop-2-en-1-on, wurde typischerweise ohne weitere Reinigung verwendet.
3. Herstellung von Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinhydrochlorid
Ein Gemisch aus 2-(2-Aminoethylamino)-5-nitropyridin (0,47 M) (von Aldrich gekauft oder durch Umsetzen von Ethylendiamin mit 2-Chlor-5-nitropyridin wie durch das Verfahren in dem Beispiel von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amin oder Beispiel von 6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril hergestellt) und 1H-Pyrazol-1-carboxamidinhydrochlorid (0,47 M) in Acetonitril (500 ml) wurde über Nacht (ca. 20 h) bei 70–80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde ein gelber Niederschlag durch Filtration aufgenommen. Der gelbe Feststoff wurde mit Acetonitril (3 × 100 ml) und Ethylether (3 × 100 ml) sorgfältig gewaschen und über Nacht im Vakuum getrocknet, was zu einer Ausbeute mit 87% des Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinhydrochlorids führte.
4. Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
Eine Lösung von in abs. Ethanol (100 ml) gelöstem Natriumethoxid (0,59 M) wurde unter Rühren zu einem Gemisch aus (2Z)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)-2-imidazol-2-ylprop-2-en-1-on (0,23 M) und Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinhydrochlorid (0,23 M) in abs. Ethanol (260 ml) gegeben. Die Umsetzung wurde 15 min bei Raumtemperatur und dann 2,5 Stunden bei 75–80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde ein gelber Niederschlag durch Filtration aufgenommen. Das Filtrat wurde für eine mögliche weitere Isolierung und Reinigung des Produkts aufbewahrt. Das feste Produkt wurde mit abs. Ethanol (3 × 50 ml), destilliertem Wasser (3 × 50 ml) und Ethylether (3 × 50 ml) gewaschen. Der gelbe Feststoff wurde über Nacht im Vakuum getrocknet, wobei sich eine Ausbeute des Endprodukts, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, von 52,7% ergab.
HPLC: 20,9 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 471 (C₂₀H₁₆Cl₂N₈O₂+H = 471)
Beispiel 76 Herstellung von 6-[(2-{[4-(4-Cyanophenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril
1. Herstellung von 4-(2-Imidazolylacetyl)benzolcarbonitril
Eine Lösung von 4-(2-Chloracetyl)benzolcarbonitril (0,5 M) und Imidazol (1,5 M) in CH₃CN (200 ml) wurde unter Rühren 14 Stunden auf 60°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck von dem Produkt abgezogen. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan (250 ml) und Wasser (100 ml) verdünnt, und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Nach dem Abfiltrieren einer festen Verunreinigung wurde die wässrige Schicht entfernt und verworfen. Die organische Schicht wurde der Reihe nach mit Wasser (60 ml), gesätt., wässr. NaHCO₃ (60 ml), Wasser (60 ml) und Salzlösung (60 ml) gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das dunkel gefärbte Öl wurde über Nacht im Vakuum getrocknet, wobei sich 4-(2-Imidazolylacetyl)benzolcarbonitril in einer Ausbeute von 90 ergab.
2. Herstellung von [(2E)(Dimethylamino)-2-imidazolylprop-2-enoyl]benzolcarbonitril
Ein Gemisch aus 4-(2-Imidazolylacetyl)benzolcarbonitril (0,30 M) und N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (DMFDMA) (80 ml) wurde 12 h bei 75°C gerührt. Das DMFDMA wurde dann unter reduziertem Druck entfernt und mehrere Stunden unter Hochvakuum getrocknet, wobei sich ein orange-gelber Feststoff, 4-[(2E)-3-(Dimethylamino)-2-imidazolylprop-2-enoyl]benzolcarbonitril, in quantitativer Ausbeute ergab. Das Enaminonprodukt wurde typischerweise ohne weitere Reinigung verwendet.
3. Herstellung von Amino-{2-[(5-cyano-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinhydrochlorid
Die Herstellung des Materials Amino-{2-[(5-cyano-(2- pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinhydrochlorid kann in den Verfahren zur Herstellung von 6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril gefunden werden.
4. Herstellung von 6[(2-{[4-(4-Cyanophenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril
Eine Lösung von in abs. Ethanol (8 ml) gelöstem Natriumethoxid (0,66 M) wurde unter Rühren zu einem Gemisch aus 4-[(2E)-3-(Dimethylamino)-2-imidazolylprop-2-enoyl]benzolcarbonitril (0,33 M), Amino-{2-[(5-cyano-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinhydrochlorid (0,33 M) und abs. Ethanol (15 ml) gegeben. Die Umsetzung wurde dann 2,5 Stunden auf 75–80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Umsetzung mit Ethylacetat (400 ml) verdünnt, mit gesätt., wässr. NaHCO₃ (100 ml), destilliertem Wasser (2 × 100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine Flashchromatographie über Silicagel gereinigt. Die Säule wurde, beginnend mit Ethylacetat zu Hexan, 1 : 1, und dann Ethylacetat, das verwendet wurde, bis alle der schnell wandernden Verunreinigungen entfernt waren, betrieben. Das Produkt wurde mit 1,5% Methanol in Ethylacetat eluiert. Die Säule wurde durch DC unter Verwendung von 5% Methanol in Ethylacetat als Lösungsmittelsystem überwacht. Die geeigneten Fraktionen wurden eingedampft. Der grauweiße Feststoff wurde über Nacht im Vakuum getrocknet, wobei sich 6-[(2-{[4-(4-Cyanophenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril in einer Ausbeute von 40% ergab.
HPLC: 18,9 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 473,1 (C₂₂H₁₇N₉+H = 473)
Beispiel 78 Herstellung von 4-{5-Imidazolyl-2-[(2-{[5-(trifluormethyl)2-pyridyl)]amino}ethyl)amino]pyrimidin-4-yl}benzolcarbonitril
4-{5-Imidazolyl-2-[(2-{[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amino]pyrimidin-4-yl}benzolcarbonitril wurde unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für 6-[(2-{[4-(4-Cyanophenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril (60406) (siehe Beispiel 76) mit den nachstehend angegebenen Ausnahmen hergestellt.
1. Herstellung von N-(2-Aminoethyl)(tert-butoxy)carboxamid
Eine Lösung von tert-Butyl-[(tert-butyl)oxycarbonyloxy]formiat (Boc₂O) (0,83 M) in Dichlormethan (1 l) wurde bei Raumtemperatur unter mechanischem Rühren langsam (3 h) zu einer Lösung von Ethylendiamin (1,66 M) in Dichlormethan (2,5 l) gegeben. Nach 24 Stunden wurde die Reaktionslösung mit Wasser (3 × 500 ml) und Salzlösung (500 ml) gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das reine N-(2-Aminoethyl)(tert-butoxy)carboxamid wurde in einer Ausbeute von 50% erhalten.
2. Herstellung von N-[2-(Amidinoamino)ethyl](tert-butoxy)carboxamidhydrochlorid
Portionen von festem 1H-Pyrazol-1-carboxamidinhydrochlorid (91,10 g, 624 mmol) wurden unter Rühren bei 80°C zu einer Lösung von N-(2-Aminoethyl)(tert-butoxy)carboxamid (0,62 M) in CH₃CN (1 l) gegeben. Nach 24 Stunden wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck von der Umsetzung abgezogen. Der Rückstand wurde mit Ether (3 × 100 ml) verrieben und im Vakuum getrocknet. N-[2-(Amidinoamino)ethyl](tert-butoxy)carboxamidhydrochlorid wurde in einer Ausbeute von mehr als 100% erhalten, wobei es eine kleine Menge an Pyrazol enthielt. Das N-[2-(Amidinoamino)ethyl](tert-butoxy)carboxamidhydrochlorid wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
3. Herstellung von (tert-Butoxy)-N-(2-{[4-(4-cyanophenyl)-5-imidazolylyrimidin-2-yl]amino}ethyl)carboxamid
4-[(2E)-3-(Dimethylamino)-2-imidazolylprop-2-enoyl]benzolcarbonitril (6 M) in NMP (5 ml) wurde unter Rühren zu einem Gemisch aus N-[2-(Amidinoamino)ethyl](tert-butoxy)carboxamidhydrochlorid (3 M) und Cs₂CO₃ (2,4) in NMP (15 ml) gegeben. Die Umsetzung wurde 48 Stunden auf 100°C erwärmt. Die Umsetzung wurde durch HPLC verfolgt. Nach der Beendigung wurde die Umsetzung zwischen Wasser (50 ml) und Dichlormethan (250 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser (2 × 50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Produkt wurde durch eine Flashchromatographie unter Eluieren mit 10% Methanol in Dichlormethan gereinigt. Nach dem Abziehen der Lösungsmittel und Trocknen im Vakuum wurde (tert-Butoxy)-N-(2-{[4-(4-cyanophenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)carboxamid als dunkelrotes Glas in einer Ausbeute von 83% erhalten.
4. Herstellung von 4-{2-[(2-Aminoethyl)amino]-5-imidazolylpyrimidin-4-yl}benzolcarbonitril
Wässrige 3 M HCl (15–30 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Rühren zu einer Lösung von (tert-Butoxy)-N-(2-{[4-(4-cyanophenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)carboxamid (0,15 M) in CH₃CN (50 ml) gegeben, bis die Umsetzung schwach trüb wurde. Nach 16 Stunden wurde die Umsetzung zwischen Dichlormethan (200 ml) und 1 M HCl (200 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 × 200 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit festem NaHCO₃ vorsichtig auf einen pH-Wert von 7–8 basisch eingestellt. Ein Feststoff bildete sich, der abfiltriert und in CH₃CN (100 ml) gelöst werden kann. Die organische Lösung wird mit gesätt., wässr. NaHCO₃ (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine Flashchromatographie über Silicagel gereinigt. Die Säule wurde zuerst mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Methanol, 1 : 1, eluiert, gefolgt von einem Gemisch aus 5% TEA/10% Wasser/85% Methanol, um das Produkt zu eluieren. Die geeigneten Fraktionen wurden eingedampft. Das dunkelgelbe Glas wurde über Nacht im Vakuum getrocknet, wobei sich 4-{2-[(2-Aminoethyl)amino]-5-imidazolylpyrimidin-4-yl}benzolcarbonitril in einer Ausbeute von 89% ergab.
5. Herstellung von 4-{5-Imidazolyl-2-[(2-{[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amino]pyrimidin-4-yl}benzolcarbonitril
Ein Gemisch aus 4-{2-[(2-Aminoethyl)amino]-5-imidazolylpyrimidin-4-yl}benzolcarbonitril (30 mg, 0,098 mmol), 2-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin (18 mg, 0,098 mmol) und Hünig-Base (70 μl, 0,4 mmol) in DMA (500 μl) wurde auf 80°C erwärmt. Nach 12-stündigem Rühren wurde die Umsetzung mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt und mit gesätt., wässr. NaHCO₃ (2 × 5 ml), Wasser (3 × 5 ml) und Salzlösung (5 ml) extrahiert, mit Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde durch präparative HPLC unter Verwendung einer Umkehrphasensäule und eines Wasser/Acetonitril-Gradienten gereinigt. Das Produkt, 4-{5- Imidazolyl-2-[(2-{[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amino]pyrimidin-4-yl}benzolcarbonitril, wurde als grauweißer Feststoff in einer Ausbeute von 5% erhalten.
HPLC: 16,3 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 451,2 (C₂₂H₁₇F₃N₈+H = 451)
Beispiel 81 Herstellung von [5-Amino-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
1. Herstellung von 2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]isoindolin-1,3-dion
1 mmol 2,4-Dichlorphenacylchlorid in DMF wurde bei Raumtemperatur während vierzehn Stunden tropfenweise zu 2 mmol Phthalimid und 2 mmol Cs₂CO₃ in DMF gegeben und dann durch Verreiben mit Diethylether gereinigt, wobei 2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]isoindolin-1,3-dion erhalten wurde.
2. Herstellung von 2-{2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methylen]-2-oxoethyl}isoindolin-1,3-dion
1 mmol 2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]isoindolin-1,3-dion wurde in reinem N,N-Dimethylformamiddimethylacetal sechs Stunden auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und durch Verreiben mit Diethylether gereinigt, wobei 2-{2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methylen]-2-oxoethyl}isoindolin-1,3-dion erhalten wurde.
3. Herstellung von 2-{N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]carbamoyl}benzoesäure
1 mmol 2-{2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methylen]-2-oxoethyl}isoindolin-1,3-dion, 1 mmol Amino-{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin und 3 mmol Cs₂CO wurden in DMF gelöst und vierzehn Stunden auf 90°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum. konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet, wobei 2-{N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]carbamoyl}benzoesäure erhalten wurde.
4. Herstellung von 2-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl)amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]isoindolin-1,3-dion
1 mmol 2-{N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]carbamoyl}benzoesäure wurde in Essigsäure vier Stunden auf 120°C erwärmt und dann im Vakuum konzentriert, wobei 2-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]isoindolin-1,3-dion erhalten wurde.
Herstellung von [5-Amino-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino)ethyl}amin
1 mmol 2-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrmidin-5-yl]isoindolin-1,3-dion und 20 mmol Hydrazin wurden zwei Stunden bei 75°C in Ethanol gerührt, und das so erhaltene Produkt, [5-Amino-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, wurde durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt.
HPLC: 5,704 min (Reinheit 100%)
MS: MH⁺ = 435,1
Beispiel 82 Herstellung von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl]amin
1. Herstellung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-morpholin-4-ylethan-1-on
1 mmol 2,4-Dichlorphenacylchlorid in DMF wurde bei Raumtemperatur während vierzehn Stunden tropfenweise zu 10 mmol Morpholin in DMF gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 50% Ethylacetat und 50% Hexan gereinigt, wobei 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-morpholin-4-ylethan-1-on erhalten wurde.
2. Herstellung von (2E)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)-2-morpholin-4-ylpron-2-en-1-on
1 mmol 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-morpholin-4-ylethan-1-on wurde in N,N-Dimethylformamiddimethylacetal sechs Stunden auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und durch Verreiben mit Diethylether gereinigt, wobei (2E)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)-2-morpholin-4-ylprop-2-en-1-on erhalten wurde.
3. Herstellung von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl]amin
1 mmol (2E)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)-2-morpholin-4-ylprop-2-en-1-on, 1 mmol Amino-{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin und 3 mmol Cs₂CO₃ wurden in DMF gelöst und vierzehn Stunden auf 90°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt, wobei {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl]amin erhalten wurde.
HPLC: 9,367 min (Reinheit 100%)
MS: MH⁺= 505
Beispiel 83 Herstellung von 1-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]pyrrolidin-2,5-dion
1. Herstellung von 2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]isoindolin-1,3-dion
1 mmol 2,4-Dichlorphenacylchlorid in DMF wurde bei Raumtemperatur während vierzehn Stunden tropfenweise zu 2 mmol Phthalimid und 2 mmol Cs₂CO₃ in DMF gegeben und dann durch Verreiben mit Diethylether gereinigt, wobei 2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]isoindolin-1,3-dion erhalten wurde.
2. Herstellung von 2-12-(2,4-Dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methyl]-2-oxoethyl}isoindolin-1,3-dion
1 mmol 2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]isoindolin-1,3-dion wurde in reinem N,N-Dimethylformamiddimethylacetal sechs Stunden auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und durch Verreiben mit Diethylether gereinigt, wobei 2-{2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methylen]-2-oxoethyl}isoindolin-1,3-dion erhalten wurde.
3. Herstellung von 2-{N-[2-{2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl)amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]carbamoyl}benzoesäure
1 mmol 2-{2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methylen]-2-oxoethyl}isoindolin-1,3-dion, 1 mmol Amino-{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin und 3 mmol Cs₂CO₃ wurden in DMF gelöst und vierzehn Stunden auf 90°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet, wobei 2-{N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]carbamoyl} benzoesäure erhalten wurde.
4. Herstellung von 2-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]isoindolin-1,3-dion
1 mmol 2-{N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]carbamoyl}benzoesäure wird in Essigsäure vier Stunden auf 120°C erwärmt und dann im Vakuum konzentriert, wobei 2-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]isoindolin-1,3-dion erhalten wird.
5. Herstellung von [5-Amino-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
1 mmol 2-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]isoindolin-1,3-dion und 20 mmol Hydrazin wurden zwei Stunden bei 75°C in Ethanol gerührt und dann durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt, wobei [5-Amino-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin erhalten wurde.
6. Herstellung von 1-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]pyrrolidin-2,5-dion
1 mmol [5-Amino-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin und 2 mmol Bernsteinsäure, 4 mmol HBTU und 5 mmol N,N- Diisopropylethylamin wurden zu einer Lösung zusammengegeben und sechs Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt, wobei 1-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]pyrrolidin-2,5-dion erhalten wurde.
HPLC: 8,917 min (Reinheit 100%)
MS: MH⁺ = 517,1
Beispiel 84 Herstellung von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl)amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-piperazinylpyrimidin-2-yl]amin
1. Herstellung von tert-Butyl-4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-oxoethyl]piperazincarboxylat
1 mmol 2,4-Dichlorphenacylchlorid in DMF wurde bei Raumtemperatur während vierzehn Stunden tropfenweise zu 1,2 mmol tert-Butylpiperazincarboxylat und 1,2 mmol Cs₂CO₃ in DMF gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 50% Ethylacetat und 50% Hexan gereinigt, wobei tert-Butyl-4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-oxoethyl]piperazincarboxylat erhalten wurde.
2. Herstellung von tert-Butyl-4-{2-(2,4-dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methylen]-2-oxoethyl}piperazincarboxÝat
1 mmol tert-Butyl-4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-oxoethyl]piperazincarboxylat wurde in reinem N,N-Dimethylformamiddimethylacetal sechs Stunden auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und durch Verreiben mit Diethylether gereinigt, wobei tert-Butyl-4-{2-(2,4-dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methylen]-2-oxoethyl}piperazincarboxylat erhalten wurde.
3. Herstellung von tert-Butyl-4-[2-({2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]piperazincarboxylat
1 mmol tert-Butyl-4-{2-(2,4-dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methylen]-2-oxoethyl}piperazincarboxylat, 1 mmol Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin und 3 mmol Cs₂CO₃ wurden in DMF gelöst und vierzehn Stunden auf 90°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt, wobei tert-Butyl-4-[2-({2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]piperazincarboxylat erhalten wurde.
4. Herstellung von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-piperazinylpyrimidin-2-yl]amin
1 mmol tert-Butyl-4-[2-({2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]piperazincarboxylat wurde 3 M HCl in MeOH eine Stunde auf 60°C erwärmt und im Vakuum konzentriert, wobei {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-piperazinylpyrimidin-2-yl]amin erhalten wurde.
HPLC: 5,27 min (Reinheit 100%)
MS: MH⁺ = 504,2
Beispiel 85 Herstellung von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(4-ethylphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amin
1. Herstellung von 2-Brom-1-(4-ethylphenyl)ethan-1-on
20 mmol 1-(4-Ethylphenyl)ethan-1-on und 1 ml konz. HCl wurden unter Stickstoff bei 0°C in 20 ml Diethylether gemischt. Eine Lösung von 20 mmol Br₂ in 20 ml Chloroform wurde tropfenweise zu dieser Lösung gegeben und vier Stunden belassen und dann im Vakuum konzentriert, wobei 2-Brom-1-(4-ethylphenyl)ethan-1-on erhalten wurde.
2. Herstellung von 1-(4-Ethylphenyl)-2-imidazolylethan-1-on
1 mmol 2-Brom-1-(4-ethylphenyl)ethan-1-on in Acetonitril wurde bei Raumtemperatur während vierzehn Stunden tropfenweise zu 5,5 mmol Imidazolin in Acetonitril gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet, wobei 1-(4-Ethylphenyl)-2-imidazolylethan-1-on erhalten wurde.
3. Herstellung von (2E)-3-(Dimethylamino)-1-(4-ethylphenyl)-2-imidazolylprop-2-en-1-on
1 mmol 1-(4-Ethylphenyl)-2-imidazolylethan-1-on wurde in N,N-Dimethylformamiddimethylacetal sechs Stunden auf 80°C erwärmt und im Vakuum konzentriert, wobei (2E)-3-(Dimethylamino)-1-(4-ethylphenyl)-2-imidazolylprop-2-en-1-on erhalten wurde.
4. Herstellung von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl)amino]ethyl}[4-(4-ethylphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amin
1 mmol (2E)-3-(Dimethylamino)-1-(4-ethylphenyl)-2-imidazolylprop-2-en-1-on, 1 mmol Amino-{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin und 3 mmol Cs₂CO₃ wurden in DMF gelöst und vierzehn Stunden auf 90°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt, wobei {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(4-ethylphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amin erhalten wurde.
HPLC: 7,733 min (Reinheit 100%)
MS: MH⁺ = 446,2
Beispiel 86 Herstellung von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(4-pyridyl)pyrimidin-2-yl]amin
1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-pyridyl)ethan-1-on wurde wie in Suzuki et al., "Facile dibenzoylation of picoline", J. Heterocycl. Chem. 22(6): 1487–9 (1985), hergestellt. 1 mmol 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-pyridyl)ethan-1-on wurde in reinem DMF-DMA sechs Stunden auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde durch Verreiben mit Diethylether unter Verwendung von Amino-{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinhydrochlorid (160 mg, 0,58 mmol, 1 Äq.) und dem Enaminon (2E)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)-2-(4-pyridyl)prop-2-en-1-on (202 mg, 0,58 mmol) und Cs₂CO₃ (246 mg, 1,3 Äq.) in 5 ml DMF 6 h bei 95°C gereinigt. Er wurde durch Konzentrieren im Vakuum und Extraktion in Ethylacetat aufgearbeitet, wobei sich ein Rohprodukt ergab, das durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 10% Methanol in Methylenchlorid gereinigt wurde, wobei sich nach der Lyophilisation {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(4-pyridyl)pyrimidin-2-yl]amin als gelbes Pulver ergab.
HPLC: 6,32 min (100%)
MS: MH⁺ = 497
Beispiel 87 Herstellung von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl{4-(2,4-dichlorphenyl)-5-[5-(trifluormethyl)(1,2,3,4-tetraazolyl)]pyrimidin-2-yl}amin
Trifluormethyltetrazol wurde gemäß dem in Tetrahedron Letters 38(7): 1257–1260, veröffentlichten Verfahren hergestellt. Ein Gemisch aus Tetrachlorsilan (5 mmol) und Natriumazid (15 mmol) in trockenem Acetonitril (10 ml) und Trifluormethylacetamid (5 mmol) wurde unter Ausschluss von Feuchtigkeit unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eiskalte Natriumcarbonatlösung gegossen und mit Chloroform (3 × 20 ml) extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, wobei sich Trifluormethyltetrazol (MS: MH^– = 136,7) ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Trifluormethyltetrazol (1 mmol), Cs₂CO₃ (1,3 mmol) und 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlorethan-1-on (1 mmol) wurden in DMF (2 ml) über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, im Vakuum konzentriert, dann in Ethylacetat extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Der Extrakt wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel weiter gereinigt, wobei sich 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-[5-(trifluormethyl)(1,2,3,4-tetraazolyl)]ethan-1-on ergab. 1 mmol 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-[5-(trifluormethyl)(1,2,3,4-tetraazolyl)]ethan-1-on wurde in reinem DMF-DMA sechs Stunden auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und durch Verreiben mit Diethylether gereinigt. 1 mmol des vorstehenden Enaminons, 1 mmol Amino-{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinhydrochlorid und 3 mmol Cs₂CO₃ wurden in DMF gelöst und vierzehn Stunden auf 90°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, in Ethylacetat extrahiert, und der Rückstand wurde nach dem Verdampfen des Lösungsmittels durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol in Methylenchlorid gereinigt, wobei sich nach der Lyophilisation {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}{4-(2,4-dichlorphenyl)-5-[5-(trifluormethyl)(1,2,3,4-tetraazolyl)]pyrimidin-2-yl}amin als gelbes Pulver ergab.
MS: MH⁺ = 556,0
HPLC: 10,77 min (98,3%)
Beispiel 88 Herstellung von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(4-methylpiperazinyl)pyrimidin-2-yl]amin
1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlorethan-1-on (1 mmol) und Methylpiperazin (4 mmol) in 8 ml DMF wurden 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und in Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde nach dem Konzentrieren im Vakuum durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 10% Methanol in Methylenchlorid gereinigt, wobei sich 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-methylpiperazinyl)ethan-1-on ergab. Das Ethanon wurde in DMF-DMA aufgenommen und 6 h auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und im Vakuum konzentriert, und der Rückstand, der das Enaminon enthielt, wurde durch eine Säulenchromatographie gereinigt. 1 mmol des vorstehend erhaltenen Enaminons, 1 mmol Amino-{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinhydrochlorid und 3 mmol Cs₂CO₃ wurden in DMF suspendiert und vierzehn Stunden auf 90°C erwärmt. Die Umsetzung wurde abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, und die Schichten wurden getrennt. Die organischen Schichten wurden mit Natriumsulfat getrocknet und nach der Entfernung des Lösungsmittels auf Silicagel unter Eluieren mit 5–10% Methanol in Methylenchlorid chromatographiert, wobei nach der Lyophilisation {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(4-methylpiperazinyl)pyrimidin-2-yl]amin als gelbes Pulver erhalten wurde.
LC RT 5,193 min (95,3%)
MS: MH⁺ = 518,2
Beispiel 89 Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(4-methylpiperazinyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlorethan-1-on (1 mmol) und Methylpiperazin (4 mmol) in 8 ml DMF wurden 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum konzentriert und in Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde nach dem Konzentrieren im Vakuum durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 10% Methanol in Methylenchlorid gereinigt, wobei sich 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-methylpiperazinyl)ethan-1-on ergab. 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-methylpiperazinyl)ethan-1-on wurde in reinem DMF-DMA sechs Stunden auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde durch Verreiben mit Diethylether gereinigt, wobei sich das Enaminon ergab. 1 mmol des vorstehend erhaltenen Enaminons, 1 mmol Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinhydrochlorid und 1,3 mmol Cs₂CO₃ wurden in DMF gelöst und vierzehn Stunden auf 90°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Wasser wurde zugegeben und anschließend wurde 3 × mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde nach dem Verdampfen des Lösungsmittels durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol in Methylenchlorid gereinigt, wobei sich nach der Lyophilisation [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(4-methylpiperazinyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin als gelbes Pulver ergab.
HPLC: 5,933 min (> 95%)
MS: MH⁺ = 503,1
Beispiel 90
Herstellung von 4-[6-Imidazolyl-2-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4- yl]benzolcarbonitril
Gemäß dem Verfahren von Wierenga (Heterocycles, 23: 1687 (1985)) wurden 9,45 g (0,034 mol) S-Methylisoharnstoffnitrat, 13,57 g (0,062 mol) Ethyl-3-(4-cyanophenyl)-3-oxopropanoat und 8,0 g (0,142 mol) Kaliumhydroxid in 40 ml Wasser suspendiert, und das heterogene Gemisch wurde 18 h gerührt. Das Gemisch wurde dann filtriert, und der Feststoff wurde mit einer reichlichen Menge an Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde getrocknet und aus 5 Dimethylformamid/Ethanol umkristallisiert, wobei sich 2,47 g (34%) 4-(2-Amino-4-oxo-1,3-oxazin-6-yl)benzolcarbonitril als farbloser Feststoff ergaben.
Eine Lösung aus 44 ml DMF, 3,81 g (17,89 mmol) 4-(2-Amino-4-oxo-1,3-oxazin-6-yl)benzolcarbonitril und 8,57 g (53,63 mmol) N-(2-Aminoethyl)(tert-butoxy)carboxamid wurde 3 h auf 50°C erwärmt. Die Umsetzung wurde dann im Vakuum (0,5 mm Hg) konzentriert, und der so erhaltene gelbe Feststoff wurde mit kaltem Ethanol verrieben. Die so erhaltene Suspension wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit einer reichlichen Menge an Ethanol gewaschen. Dies ergab 4,51 g (71%) (tert-Butoxy)-N-(2-{[6-(4-cyanophenyl)-4-hydroxypyrimidin-2-yl]amino}ethyl)carboxamid als weißen Feststoff.
4,03 g (12,4 mmol) wasserfreies Cäsiumcarbonat wurden zu einer Lösung von 4,01 g (11,2 mmol) (tert-Butoxy)-N-(2-{[6-(4-cyanophenyl)-4-hydroxypyrimidin-2-yl]amino}ethyl)carboxamid und 4,82 g (13,5 mmol) N-Phenyltrifluorsulfonimid in 40 ml Pyridin gegeben. Die so erhaltene Suspension wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat sorgfältig extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit 5%iger, wässriger Salzsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen. Das Konzentrieren und eine Chromatographie (Silicagel, Ether, R_f = 0,40) ergaben 1,50 g 2-({2-[(tert-Butoxy)carbonylamino]ethyl}amino)-6-(4-cyanophenyl)pyrimidin-4-yl(trifluormethyl)sulfonat als gelatineartigen Feststoff.
2-({2-[(tert-Butoxy)carbonylamino]ethyl}amino)-6-(4-cyanophenyl)pyrimidin-4-yl(trifluormethyl)sulfonat (134 mg, 0,275 mmol) wurde in einer 2 M Lösung von Imidazol in N-Methylpyrrolidinon gelöst, und die so erhaltene Lösung wurde 18 h auf 90°C erwärmt. Die Lösung wurde abgekühlt, Wasser wurde zugegeben, und die Suspension wurde mit Ethylacetat sorgfältig extrahiert. Das Konzentrieren der vereinigten organischen Schichten ergab einen rohen Feststoff, der chromatographiert wurde (Silicagel, 0,5% Ammoniumhydroxid/5% Methanol/Methylenchlorid), wobei sich 66 mg (tert-Butoxy)-N-(2-{[4-(4-cyanophenyl)-6-imidazolyl-4-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)carboxamid als grauweißer Feststoff ergaben.
Die Entfernung der tert-Butoxy-Schutzgruppe wurde auf folgende An und Weise durchgeführt: Das (tert-Butoxy)-N-(2-{[4-(4-cyanophenyl)-6-imidazolyl-4-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)carboxamid, das, wie vorstehend beschrieben, hergestellt wurde, wurde in wasserfreier Trifluoressigsäure (2 ml) gelöst und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Konzentrieren ergab 47,8 mg 4-{2-[(2-Aminoethyl)amino]-6-imidazolyl-4-ylpyrimidin-4-yl}benzolcarbonitril als sein (2 ×) Trifluoracetatsalz.
Das 4-{2-[(2-Aminoethyl)amino]-6-imidazolyl-4-ylpyrimidin-4-yl}benzolcarbonitriltrifluoracetat (48 mg, 0,074 mmol), das wie vorstehend beschrieben, hergestellt wurde, wurde in 0,5 ml Acetonitril gelöst, und 2-Chlor-5-nitropyridin (12 mg, 0,074 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 18 h auf 80°C erwärmt und dann konzentriert. Eine Chromatographie des Rückstandes (Silicagel, 5% Methanol/Methylenchlorid) ergab 5,1 mg (15%) 4-[6-Imidazolyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril als hellgelben Feststoff.
HPLC [Verfahren AZ-S]: 7,25 min (100%), ¹H-NMR
MS: (m+H)/z, 428
Beispiel 91
Herstellung von 4-[6-Morpholin-2-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril
2-({2-[(tert-Butoxy)carbonylamino]ethyl}amino)-6-(4-cyanophenyl)pyrimidin-4-yl(trifluormethyl)sulfonat (134 mg, 0,275 mmol) wurde in einer 2 M Lösung von Morpholin in Acetonitril gelöst, und die so erhaltene Lösung wurde 18 h auf 90°C erwärmt. Die Lösung wurde abgekühlt, Wasser wurde zugegeben, und die Suspension wurde mit Ethylacetat sorgfältig extrahiert. Das Konzentrieren der vereinigten organischen Schichten ergab einen rohen Feststoff, der chromatographiert wurde (Silicagel, 2% Methanol/Methylenchlorid), wobei sich 234 mg (tert-Butoxy)-N-(2-{[4-(4-cyanophenyl)-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)carboxamid als grauweißer Feststoff ergaben. Die Entfernung der tert-Butoxy- Schutzgruppe wurde auf folgende Art und Weise durchgeführt: Das (tert-Butoxy)-N-(2-{[4-(4-cyanophenyl)-6-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)carboxamid, das, wie vorstehend beschrieben, hergestellt wurde, wurde in wasserfreiem Chlorwasserstoff in Dioxan (2 ml einer 2 M Lösung) gelöst und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Konzentrieren ergab 134 mg 4-{2-[(2-Aminoethyl)amino]-6-imidazolyl-4-ylpyrimidin-4-yl}benzolcarbonitril als sein (2 ×) Hydrochloridsalz.
Das vorstehend hergestellte 4-{2-[(2-Aminoethyl)amino]-6-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl}benzolcarbonitriltrifluoracetat (50 mg, 0,14 mmol) wurde in 0,25 ml Acetonitril gelöst, und 2-Chlor-5-nitropyridin (22 mg, 0,074 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 18 h auf 80°C erwärmt und dann konzentriert. Eine Chromatographie des Rückstandes (Silicagel, 5% Methanol/Methylenchlorid) ergab 5,1 mg (15%) 4-[6-Morpholin-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril als hellgelben Feststoff.
HPLC [Verfahren AZ-S]: 7,20 min (100%), ¹H-NMR
MS: (m+H)/z, 447
Beispiel 92 Herstellung von [5-Benzotriazolyl-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
Eine Lösung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlorethan-1-on (10,0 g, 44,63 mmol), Benzotriazol (10,6 g, 89,3 mmol) und Triethylamin (9,0 g, 89,3 mmol) in 140 ml Acetonitril wurde 18 h unter Rückfluss erhitzt. Das Acetonitril wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Wasser wurde zugegeben, und die Wasserschicht wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei sich 13,2 g eines hellbraunen Feststoffes ergaben. Die Umkristallisation aus Ethylacetat ergab 4,8 g (35%) eines farblosen Feststoffes, der als 2-Benzotriazolyl-1-(2,4-dichlorphenyl)ethan-1-on identifiziert wurde.
2-Benzotriazolyl-1-(2,4-dichlorphenyl)ethan-1-on wurde in Dimethylformamiddimethylacetal (5 ml) gelöst, und die Lösung wurde 8 h unter Rückfluss erhitzt. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab 2-Benzotriazolyl-1-(2,4-dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-on als luftempfindlichen, roten Feststoff, der im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
2-Benzotriazolyl-1-(2,4-dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-on wurde in 64 ml N-Methylpyrrolidinon gelöst, und 6,82 g (20,9 mmol) Cäsiumcarbonat und 4,19 g (16,12 mmol) Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinhydrochlorid wurden zugegeben. Die so erhaltene Suspension wurde 18 h auf 100°C erwärmt. Die Umsetzung wurde dann abgekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden zweimal mit Wasser und einmal mit Salzlösung gewaschen. Das Konzentrieren der vereinigten organischen Schichten ergab einen gelben Feststoff, der aus 5% Ethylacetat/Methanol umkristallisiert wurde, wobei sich 4,25 g (65%) [5-Benzotriazolyl-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin als hellgelber Feststoff ergaben.
HPLC [Verfahren AZ-S]: 11,56 min (100%), ¹H-NMR
MS: (m+H)/z, 522
Beispiel 93 Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-piperazinylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
1. Herstellung von tert-Butyl-4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-oxoethyl]piperazincarboxylat
1 mmol 2,4-Dichlorphenacylchlorid in DMF wurde bei Raumtemperatur während vierzehn Stunden tropfenweise zu 1 mmol tert-Butylpiperazincarboxylat und 1,2 mmol Cs₂CO₃ in DMF gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 50% Ethylacetat und 50% Hexan gereinigt, wobei tert-Butyl-4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-oxoethyl]piperazincarboxylat erhalten wurde.
2. Herstellung von tert-Butyl-4-{2-(2,4-dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methylen]-2-oxoethyl}piperazincarboxylat
1 mmol tert-Butyl-4-[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-oxoethyl]piperazincarboxylat wurde in reinem N,N-Dimethylformamiddimethylacetal sechs Stunden auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und durch Verreiben mit Diethylether gereinigt, wobei tert-Butyl-4-{2-(2,4-dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methylen]-2-oxoethyl}piperazincarboxylat erhalten wurde.
3. Herstellung von tert-Butyl-4-[4-(2,4-dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]piperazincarboxylat
1 mmol tert-Butyl-4-{2-(2,4-dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methylen]-2-oxoethyl}piperazincarboxylat, 1 mmol Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin und 3 mmol Cs₂CO₃ wurden in DMF gelöst und vierzehn Stunden auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt, wobei tert-Butyl-4-[4-(2,4-dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]piperazincarboxylat erhalten wurde.
4. Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-piperazinylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
1 mmol tert-Butyl-4-[4-(2,4-dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]piperazincarboxylat wurde 3 M HCl in MeOH eine Stunde auf 60°C erwärmt und im Vakuum konzentriert, wobei [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-piperazinylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin erhalten wurde.
HPLC: 7,683 min (Reinheit 100%)
MS: MH⁺ = 489,1
Beispiel 94 Herstellung von 1-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-4-methylpiperazin-2,6-dion
1. Herstellung von 2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]isoindolin-1,3-dion
1 mmol 2,4-Dichlorphenacylchlorid in DMF wurde bei Raumtemperatur während vierzehn Stunden tropfenweise zu 2 mmol Phthalimid und 2 mmol Cs₂CO₃ in DMF gegeben und dann durch Verreiben mit Diethylether gereinigt, wobei 2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]isoindolin-1,3-dion erhalten wurde.
2. Herstellung von 2-{2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methyl]-2-oxoethyl}isoindolin-1,3-dion
1 mmol 2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]isoindolin-1,3-dion wurde in N,N-Dimethylformamiddimethylacetal sechs Stunden auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und durch Verreiben mit Diethylether gereinigt, wobei 2-{2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methylen]-2-oxoethyl}isoindolin-1,3-dion erhalten wurde.
3. Herstellung von 2-{N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]carbamoyl}benzoesäure
1 mmol 2-{2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methylen]-2-oxoethyl}isoindolin-1,3-dion, 1 mmol Amino-{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin und 3 mmol Cs₂CO₃ wurden in DMF gelöst und vierzehn Stunden auf 90°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet, wobei 2-{N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]carbamoyl}benzoesäure erhalten wurde.
4. Herstellung von 2-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl)amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]isoindolin-1,3-dion
1 mmol 2-{N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]carbamoyl}benzoesäure wurde in Essigsäure vier Stunden auf 120°C erwärmt und dann im Vakuum konzentriert, wobei 2-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]isoindolin-1,3-dion erhalten wurde.
5. Herstellung von [5-Amino-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
1 mmol 2-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]isoindolin-1,3-dion und 20 mmol Hydrazin wurden zwei Stunden bei 75°C in Ethanol gerührt und dann durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt, wobei [5-Amino-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin erhalten wurde.
6. Herstellung von 1-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridylamino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-4-methylpiperazin-2,6-dion
1 mmol [5-Amino-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin und 2 mmol Methyliminodiessigsäure, 4 mmol HBTU und 5 mmol N,N-Diisopropylethylamin wurden zu einer Lösung zusammengegeben und sechs Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt, wobei 1-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-4-methylpiperazin-2,6-dion erhalten wurde.
HPLC: 7,560 min (Reinheit 99%)
MS: MH⁺ = 546,1
Beispiel 95 Herstellung von 1-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pirydyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]1-3-morpholin-4-ylpyrrolidin-2,5-dion
1. Herstellung von 2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]isoindolin-1,3-dion
1 mmol 2,4-Dichlorphenacylchlorid in DMF wurde bei Raumtemperatur während vierzehn Stunden tropfenweise zu 2 mmol Phthalimid und 2 mmol Cs₂CO₃ in DMF gegeben und dann durch Verreiben mit Diethylether gereinigt, wobei 2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]isoindolin-1,3-dion erhalten wurde.
2. Herstellung von {2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methyl]-2-oxoethyl}isoindolin-1,3-dion
1 mmol 2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]isoindolin-1,3-dion wurde in N,N-Dimethylformamiddimethylacetal sechs Stunden auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und durch Verreiben mit Diethylether gereinigt, wobei 2-{2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methylen]-2-oxoethyl}isoindolin-1,3-dion erhalten wurde.
3. Herstellung von 2-{N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]carbamoyl}benzoesäure
1 mmol 2-{2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methylen]-2-oxoethyl}isoindolin-1,3-dion, 1 mmol Amino-{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin und 3 mmol Cs₂CO₃ wurden in DMF gelöst und vierzehn Stunden auf 90°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet, wobei 2-{N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]carbamoyl}benzoesäure erhalten wurde.
4. Herstellung von 2-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl)amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]isoindolin-1,3-dion
1 mmol 2-{N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]carbamoyl}benzoesäure wird in Essigsäure vier Stunden auf 120°C erwärmt und dann im Vakuum konzentriert, wobei 2-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]isoindolin-1,3-dion erhalten wird.
5. Herstellung von [5-Amino-4-(2,4-dichlorphenyl)]pyrimidin-2-yl]{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
1 mmol 2-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]isoindolin-1,3-dion und 20 mmol Hydrazin wurden zwei Stunden bei 75°C in Ethanol gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und durch eine Säulenchromatographie mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt, wobei [5-Amino-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin erhalten wurde.
5. Herstellung von 1-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]1-3-pyrrolin-2,5-dion
1 mmol [5-Amino-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(6-amino-5-nitro-(2- pyridyl))amino]ethyl}amin und 2 mmol Äpfelsäureanhydrid wurden vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 2 mmol HBTU und 3 mmol N,N-Diisopropylethylamin wurden zu der Lösung gegeben und sechs Stunden bei Raumtemperatur belassen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt, wobei 1-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-3-pyrrolin-2,5-dion erhalten wurde.
6. Herstellung von 1-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-3-morpholin-4-ylpyrrolidin-2,5-dion
Ein großer Überschuss an Morpholin wurde zu im Vakuum konzentrierten, reinen Fraktionen von 1-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-3-pyrrolin-2,5-dion gegeben, und es wurde durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt, wobei 1-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-3-morpholin-4-ylpyrrolidin-2,5-dion erhalten wurde.
HPLC: 8,133 min (Reinheit 100%)
MS: MH⁺ = 602,2
Beispiel 96 Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]-4-methylpiperazin-2,6-dion
1. Herstellung von [2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]isoindolin-1,3-dion
1 mmol 2,4-Dichlorphenacylchlorid in DMF wurde bei Raumtemperatur während vierzehn Stunden tropfenweise zu 2 mmol Phthalimid und 2 mmol Cs₂CO₃ in DMF gegeben und dann durch Verreiben mit Diethylether gereinigt, wobei 2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]isoindolin-1,3-dion erhalten wurde.
2. Herstellung von 2-{2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methylen]-2-oxoethyl}isoindolin-1,3-dion
1 mmol 2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]isoindolin-1,3-dion wurde in reinem N,N-Dimethylformamiddimethylacetal sechs Stunden auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und durch Verreiben mit Diethylether gereinigt, wobei 2-{2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methylen]-2-oxoethyl}isoindolin-1,3-dion erhalten wurde.
3. Herstellung von 2-{N-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino)ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]carbamoyl}benzoesäure
1 mmol 2-{2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methylen]-2-oxoethyl}isoindolin-1,3-dion, 1 mmol Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin und 3 mmol Cs₂CO₃ wurden in DMF gelöst und vierzehn Stunden auf 90°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet, wobei 2-{N-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]carbamoyl}benzoesäure erhalten wurde.
4. Herstellung von 2-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]isoindolin-1,3-dion
1 mmol 2-{N-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]carbarnoyl}benzoesäure wurde in Essigsäure vier Stunden auf 120°C erwärmt und dann im Vakuum konzentriert, wobei 2-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]isoindolin-1,3-dion erhalten wurde.
5. Herstellung von [5-Amino-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
1 mmol 2-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]isoindolin-1,3-dion und 20 mmol Hydrazin wurden zwei Stunden bei 75°C in Ethanol gerührt und dann durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt, wobei [5-Amino-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin erhalten wurde.
6. Herstellung von 1-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]-4-methylpiperazin-2,6-dion
1 mmol [5-Amino-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, 2 mmol Methyliminodiessigsäure, 4 mmol HBTU und 5 mmol N,N-Diisopropylethylamin wurden zu einer Lösung zusammengegeben und sechs Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt, wobei 1-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]-4-methylpiperazin-2,6-dion erhalten wurde.
HPLC: 12,850 min (Reinheit 100%)
MS: MH⁺= 531,2
Beispiel 97 Herstellung von [2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-3-(dimethylamino)pyrrolidin-2,5-dion
1. Herstellung von 2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]isoindolin-1,3-dion
1 mmol 2,4-Dichlorphenacylchlorid in DMF wurde bei Raumtemperatur während vierzehn Stunden tropfenweise zu 2 mmol Phthalimid und 2 mmol Cs₂CO₃ in DMF gegeben und durch Verreiben mit Diethylether gereinigt, wobei 2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]isoindolin-1,3-dion erhalten wurde.
2. Herstellung von {2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methylen]-2-oxoethyl}isoindolin-1,3-dion
1 mmol 2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]isoindolin-1,3-dion wurde in reinem N,N-Dimethylformamiddimethylacetal sechs Stunden auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und durch Verreiben mit Diethylether gereinigt, wobei 2-{2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methylen]-2-oxoethyl}isoindolin-1,3-dion erhalten wurde.
3. Herstellung von 2-{N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]carbamoyl}benzoesäure
1 mmol 2-{2-i,2,4-Dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methylen]-2-oxoethyl}isoindolin-1,3-dion, 1 mmol Amino-{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin und 3 mmol Cs₂CO₃ wurden in DMF gelöst und vierzehn Stunden auf 90°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet, wobei 2-{N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitra-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]carbamoyl}benzoesäure erhalten wurde.
4. Herstellung von 2-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]isoindolin-1,3-dion
1 mmol 2-{N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]carbamoyl}benzoesäure wurde in Essigsäure vier Stunden auf 120°C erwärmt und dann im Vakuum konzentriert, wobei 2-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]isoindolin-1,3-dion erhalten wurde.
5. Herstellung von [5-Amino-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
1 mmol 2-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]isoindolin-1,3-dion und 20 mmol Hydrazin wurden zwei Stunden bei 75°C in Ethanol gerührt und dann durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt, wobei [5-Amino-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin erhalten wurde.
6. Herstellung von [2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-3-pyrrolin-2,5-dion
1 mmol [5-Amino-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin und 2 mmol Äpfelsäureanhydrid wurden vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 2 mmol HBTU und 3 mmol N,N-Diisopropylethylamin wurden zu der Lösung gegeben und sechs Stunden bei Raumtemperatur belassen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt, wobei 1-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-3-pyrrolin-2,5-dion erhalten wurde.
7. Herstellung von [2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-3-(dimethylamino)pyrrolidin-2,5-dion
Ein großer Überschuss an Dimethylamin wurde zu im Vakuum konzentrierten, reinen Fraktionen von 1-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-3-pyrrolin-2,5-dion gegeben.
HPLC: 5,215 min (Reinheit 95%)
MS: MH⁺ = 560,2
Beispiel 98 Herstellung von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazolyl-(2-pyridyl)]amin
1. Herstellung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-imidazolylethan-1-on
Eine gerührte Lösung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlorethan-1-on (0,95 M) und Imidazol (2,68 M) in CH₃CN (500 ml) wurde 14–16 Stunden auf 75°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck von dem Produkt abgezogen. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan (1 l) und Wasser (400 ml) verdünnt, und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Nach dem Abfiltrieren einer festen Verunreinigung wurde die wässrige Schicht entfernt und verworfen. Die organische Schicht wurde der Reihe nach mit Wasser (300 ml), gesätt., wässr. NaHCO₃ (300 ml), Wasser (300 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das rötlich-schwarze Öl wurde über Nacht im Vakuum getrocknet, wobei sich 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-imidazolylethan-1-on in einer Ausbeute von 90 ergab.
2. Herstellung von Ethyl-5-(2,4-dichlorphenyl)-4-imidazolyl-5-oxopentanoat
1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-imidazolylethan-1-on (0,80 M) wurde unter Erwärmen und Rühren, wie erforderlich, in einem Gemisch aus THF (250 ml) und abs. Ethanol (250 ml) gelöst. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Kaliumhydroxid (0,20 M) zugegeben, gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe von Ethylacrylat (45,8 ml) durch einen Tropftrichter während 10 min. Ein Wasserbad mit Raumtemperatur wurde zur Kühlung der exothermen Reaktion in den ersten 30 min verwendet. Nach 14- bis 16-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Eisessig (10 ml) neutralisiert und unter reduziertem Druck konzentriert. Die verbliebene dunkelrötlichschwarze Aufschlämmung wurde in abs. Ethanol (100 ml) gelöst und erneut unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich Ethyl-5-(2,4-dichlorphenyl)-4-imidazolyl-5-oxopentanoat (2) in einer Ausbeute von 108% ergab. Das Rohmaterial war mit Kaliumsalzen verunreinigt und wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
3. Herstellung von 6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolyl-1,3,4-trihydropyridin-2-on
Ein Gemisch aus Ethyl-5-(2,4-dichlorphenyl)-4-imidazolyl-5-oxopentanoat (0,51 M) wurde in Eisessig (245 ml), Toluol (135 ml) und abs. Ethanol (405 ml) gelöst. Ammoniumacetat (3,07 M) und in der Flamme getrocknetes Molekularsiebpulver mit 4 Å (145 g) wurden unter Rühren zu der Lösung gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde unter Argon 44–46 Stunden bei 90–95°C gerührt. Nach 24-stündigem Erwärmen wurden zusätzliche Reagenzien zugegeben, einschließlich Ammoniumacetat (0,51 M), Essigsäure (41 ml) und in der Flamme getrocknetes Molekularsiebpulver mit 4 Å(24 g). Nach dem Abkühlen wurde unter Rühren während 15 Minuten Methanol (200 ml) zugegeben. Die Siebe wurden abfiltriert und mit Methanol (2 × 150 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Dichlormethan (1,5 l) wurde zu dem Rohmaterial gegeben. Die organische Schicht wurde dann mit 5–10%iger Natriumhydroxidlösung (3 × 500 ml) gewaschen, bis sie basisch war. Die organische Schicht wurde anschließend mit destilliertem Wasser (3 × 400 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (300 ml) gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der rötlich-orange Feststoff wurde im Vakuum getrocknet, wobei sich 102 g Rohprodukt ergaben. Eine Lösung von 2% Methanol in Ethylacetat (90–110 ml) wurde zu dem Rohprodukt gegeben. Der so erhaltene Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) gewaschen. Der grauweiße Feststoff wurde im Vakuum getrocknet, wobei sich 6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolyl-1,3,4-trihydropyridin-2-on in einer Ausbeute von 60% ergab.
4. Herstellung von 6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylhydropyridin-2-on
Ein Gemisch aus 6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolyl-1,3,4-trihydropyridin-2-on (0,21 M), Selen(IV)-oxid (0,63 M) und Eisessig (400 ml) wurde unter Argon 10 Stunden bei 105–110°C gerührt. Die Essigsäure wurde unter reduziertem Druck entfernt. Methanol (500 ml) wurde zugegeben. Nach dem Mischen wurde die Lösung filtriert, um Selenrückstände zu entfernen. Blei(II)-acetattrihydrat (99 g) und destilliertes Wasser (50 ml) wurden zu der methanolischen Lösung gegeben, und es wurde 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde durch einen Celite-Stopfen (0,25–0,5 Inch) filtriert. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch eine Silicagelsäule gereinigt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat und einem langsam zunehmenden Gradienten von Methanol, der eine Endkonzentration von 8% erreichte, eluiert. Die geeigneten Fraktionen wurden unter reduziertem Druck konzentriert und im Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde durch Verreiben mit einem kleinen Volumen an Methanol und Ethylacetat, 1 : 1, weiter gereinigt. Der grauweiße Feststoff wurde im Vakuum getrocknet, wobei sich 6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylhydropyridin-2-on in einer Ausbeute von 68% ergab.
5. Herstellung von [2-(2,4-Dichlorphenyl)-6-chlor-3-pyridyl]imidazol
N,N-Dimethylacetamid (6 Tropfen), gefolgt von Phosphoroxychlorid (20 ml) wurden zu dem trockenen, festen 6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylhydropyridin-2-on (2,40 M) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Argon 18–20 Stunden bei 105–110°C gerührt. Das Phosphoroxychlorid wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde in Dichlormethan (75 ml) aufgenommen, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der klebrige Feststoff wurde 3–4 Stunden im Vakuum zu einem frei rieselnden Feststoff getrocknet, wobei sich [2-(2,4-Dichlorphenyl)-6-chlor-3-pyridyl]imidazol in einer Ausbeute von 167% ergab. Das Rohmaterial war mit Phosphorrückständen verunreinigt und wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
6. Herstellung von (2-Aminoethyl)[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazolyl-(2-pyridyl)]amin
Das vorstehende Rohmaterial, [2-(2,4-Dichlorphenyl)-6-chlor-3-pyridyl]imidazol, wurde unter Argon mit Trockeneis/Aceton auf –78°C gekühlt. Während das System kontinuierlich mit Argon gespült wurde, wurde Ethylendiamin (200 ml) sehr vorsichtig zugegeben, wobei die Freisetzung von Gas und Wärme überwacht wurde. Nach der Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch unter Argon 5–6 Stunden bei 105–110°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Ethylendiamin unter reduziertem Druck entfernt und 2–3 Stunden im Vakuum getrocknet. Acetonitril (100 ml) und gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (250–300 ml) wurden zu dem verbliebenen Material gegeben. Festes Natriumhydrogencarbonat wurde unter Rühren zu dem vorstehenden Gemisch gegeben, bis das Gemisch vollständig gesättigt war. Nach 30 min wurde Acetonitril (300–350 ml) zu der gesättigten, wässrigen Lösung gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, und die Schichten wurden getrennt, wobei sowohl der wässrige als auch der organische Teil aufgehoben wurden. Die wässrige Schicht wurde mit Acetonitril (4 × 250 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit gesättigter Natriumchloridlösung (100 ml) gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in Methanol (70–90 ml) gelöst. Das Gemisch wurde filtriert, um verbliebenes Salz zu entfernen, und unter reduziertem Druck konzentriert. Der grauweiße Feststoff wurde im Vakuum getrocknet, wobei sich (2-Aminoethyl)[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazolyl-(2-pyridyl)]amin in einer Ausbeute von 97%, bezogen auf die Anfangsmenge des verwendeten 6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylhydropyridin-2-ons, ergab. Das Material enthielt minimale Mengen an Salz und wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
7. Herstellung von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazolyl-(2-pyridyl)]amin
Ein Gemisch aus (2-Aminoethyl)[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazolyl-(2-pyridyl)]amin (0,14 M), 6-Chlor-3-nitro-2-pyridylamin (0,14 M), N,N-Dimethylacetamid (40 ml) und Hünig-Base (2,5 ml) wurde unter Argon 12 Stunden bei 85–90°C gerührt. Ethylendiamin (3,8 ml) wurde zugegeben, um nicht-umgesetztes Chlorpyridin zu entfernen, und das Gemisch wurde unter Argon weitere 0,75–1 Stunde bei 85–90°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (500–600 ml) verdünnt, mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (4 × 200 ml), destilliertem Wasser (3 × 150 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (150 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Natriumsulfat kurz (2–3 Minuten) getrocknet, damit keine Fällung des Produkts eingeleitet wurde. Die organische Schicht wurde filtriert, konzentriert und im Vakuum getrocknet. Eine minimale Menge an Methanol (3–5 ml) wurde zugegeben, gefolgt von der Zugabe desselben Volumens an Ethylacetat, um eine Fällung des Produkts hervorzurufen. Man ließ das Gemisch 2–3 Stunden altern. Der Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen und mit wenig Methanol/Ethylacetat (5 ml), 1 : 1, und schließlich 100%igem Ethylacetat (2 × 10 ml) gewaschen. Der gelbe Feststoff wurde im Vakuum getrocknet, wobei sich {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazolyl-(2-pyridyl)]amin in einer Ausbeute von 61% ergab.
HPLC: 19,8 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 485 (C₂₁H₁₈Cl₂N₈O₂+H = 485)
Beispiel 99 Herstellung von 6-[(2-{(4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril
6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril wurde unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin mit den nachstehend angegebenen Ausnahmen hergestellt.
1. Herstellung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-methylimidazol-2-yl)ethan-1-on
Eine Lösung von 2,4-Dichlorbenzoylchlorid (7,24 M) in Dichlormethan (25 ml) wurde unter Rühren während 20 Minuten tropfenweise zu einer Lösung von 2,4-Dimethylimidazol (0,80 M) in Dichlormethan (75 ml) und N,N-Diisopropylethylamin (Hünig-Base) (34 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während der Zugabe unter Verwendung eines Wasserbades gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch kann in eine dunklere Farbe umschlagen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck von dem Produkt abgezogen, und der so erhaltene Feststoff wurde eine Stunde im Vakuum getrocknet.
Eine Lösung (2 : 1 V/V, 120 ml) aus Eisessig und wässr., konz. HCl wurde zu dem trockenen Feststoff (vorstehend beschrieben) gegeben. Das Gemisch wurde dann ca. 90 min unter Erhitzen unter Rückfluss gerührt. Die Essigsäure wurde durch einen Rotationsverdampfer entfernt. Nach dem Abkühlen wurden destilliertes Wasser (200 ml) und Toluol (100 ml) zu dem festen Rückstand gegeben, und es wurde 30 min kräftig gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit 50 ml destilliertem Wasser gespült und verworfen. Das Filtrat wurde in einen Scheidetrichter überführt. Nach dem Verwerfen der organischen Schicht wurde die wässrige Schicht mit Toluol (2 × 100 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde in ein großes Becherglas (2 l) überführt und mit Isopropylether (50 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde unter Rühren durch vorsichtige Zugabe von Natriumhydrogencarbonat basisch eingestellt (pH-Wert 7–8), was zu der Bildung eines klebrigen, weißen Feststoffes führte. Dichlormethan (200 ml) wurde zugegeben, und es wurde 10 min weiter gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde erneut mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit gesätt., wässr. NaHCO₃ (100 ml), destilliertem Wasser (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet, filtriert, konzentriert und im Vakuum getrocknet, wobei sich 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-methylimidazol-2-yl)ethan-1-on in einer Ausbeute von 46% ergab.
2. Herstellung von (2Z)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)-2-(4-methylimidazol-2-yl)prop-2-en-1-on
Ein Gemisch aus 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-methylimidazol-2-yl)ethan-1-on (0,33 M) und N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (DMFDMA) (25 ml) wurde 2,5 h bei 70–75°C gerührt. Das DMFDMA wurde dann unter reduziertem Druck entfernt und mehrere Stunden unter Hochvakuum getrocknet, wobei sich ein helloranger Feststoff in quantitativer Ausbeute ergab. Das Enaminonprodukt, (2Z)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)-2-(4-methylimidazol-2-yl)prop-2-en-1-on, wurde typischerweise ohne weitere Reinigung verwendet.
3. Herstellung von [(2-Aminoethyl)amino]pyridin-3-carbonitril
Ein Gemisch aus 2-Chlor-5-cyanopyridin (0,60 M) in Acetonitril (120 ml) und Ethylendiamin (85 ml) wurde unter Argon über Nacht (ca. 16 h) bei 75–80°C gerührt. Das Ethylendiamin wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde dann 2–3 h im Vakuum getrocknet. Die verbliebene Lösung wurde mit 1 M Natriumhydroxidlösung (100 ml) basisch eingestellt. Die wässrige Lösung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit einer Lösung aus 95% Ethylacetat und 5% Methanol (3 × 150 ml) und mit einer Lösung aus 95% Acetonitril und 5% Methanol (3 × 150 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit gesättigter Natriumchloridlösung (2 × 70 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der rohe, weiße bis gelbbraune Feststoff wurde mit Ether (2 × 50 ml) verrieben und über Nacht im Vakuum getrocknet, wobei sich 6-[(2-Aminoethyl)amino]pyridin-3-carbonitril in einer Ausbeute von 78% ergab.
4. Herstellung von Amino-{2-[(5-cyano-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinhydrochlorid
Ein Gemisch aus 6-[(2-Aminoethyl)amino]pyridin-3-carbonitril (0,47 M), 1H-Pyrazol-1-carboxamidinhydrochlorid (0,47 M) und Acetonitril (120 ml) wurde ca. 24 h bei 75–80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde ein Niederschlag durch Filtration aufgenommen. Der weiße Feststoff wurde mit Acetonitril (2 × 100 ml) und Ethylether (3 × 100 ml) sorgfältig gewaschen und über Nacht im Vakuum getrocknet, wobei sich Amino-{2-[(5-cyano-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin als HCl-Salz in einer Ausbeute von 82% ergab.
5. Herstellung von [(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril
Eine Lösung von Natriumethoxid (0,58 M) in abs. Ethanol (15 ml) wurde unter Rühren zu einem Gemisch aus (2Z)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)-2-(4-methylimidazol-2-yl)prop-2-en-1-on (0,41 M), Amino-{2-[(5-cyano-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinhydrochlorid (0,43 M) und abs. Ethanol (20 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2,5 Stunden auf 75–80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (400 ml) verdünnt, mit gesätt., wässr. NaHCO₃ (100 ml), destilliertem Wasser (2 × 100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt (Reinheit ~50%) wurde durch eine Flashchromatographie über Silicagel gereinigt. Die Säule wurde, beginnend mit Ethylacetat zu Hexan, 1 : 1, und dann Ethylacetat, das verwendet wurde, bis alle schnell wandernden Verunreinigungen entfernt waren, betrieben. Das Produkt wurde mit 1,5% Methanol in Ethylacetat eluiert. Die Säule wurde durch DC unter Verwendung von 5% Methanol in Ethylacetat als Lösungsmittelsystem überwacht. Das Produkt wies eine UV-Aktivität im langwelligen Bereich auf und "leuchtete" blau auf der ungefärbten DC-Platte. Die geeigneten Fraktionen wurden eingedampft. Der grauweiße Feststoff wurde über Nacht im Vakuum getrocknet, wobei sich 6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril in einer Ausbeute von 28% ergab.
HPLC: 20,7 min (Reinheit > 99%)
MS: M+H = 465,3 (C₂₂H₁₈Cl₂N₈+H = 465)
Beispiel 100 Herstellung von [5-((1E)-1-Aza-2-morpholin-4-ylprop-1-enyl)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
1. Herstellung von 2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]isoindolin-1,3-dion
1 mmol 2,4-Dichlorphenacylchlorid in DMF wurde bei Raumtemperatur während vierzehn Stunden tropfenweise zu 2 mmol Phthalimid und 2 mmol Cs₂CO₃ in DMF gegeben und dann durch Verreiben mit Diethylether gereinigt, wobei 2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]isoindolin-1,3-dion erhalten wurde.
2. Herstellung von 2-{2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methylen]-2-oxoethy}isoindolin-1,3-dion
1 mmol 2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]isoindolin-1,3-dion wurde in N,N-Dimethylformamiddimethylacetal sechs Stunden auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und durch Verreiben mit Diethylether gereinigt, wobei 2-{2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methylen]-2-oxoethyl}isoindolin-1,3-dion erhalten wurde.
3. Herstellung von 2-{N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]carbamoyl}benzoesäure
1 mmol 2-{2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methylen]-2-oxoethyl}isoindolin-1,3-dion, 1 mmol Amino-{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin und 3 mmol Cs₂CO₃ wurden in DMF gelöst und vierzehn Stunden auf 90°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet, wobei 2-{N-[2-({2-[(6- Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]carbamoyl}benzoesäure erhalten wurde.
4. Herstellung von 2-[2-(2{2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]isoindolin-1,3-dion
1 mmol 2-{N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]carbamoyl}benzoesäure wurde in Essigsäure vier Stunden auf 120°C erwärmt und im Vakuum konzentriert, wobei 2-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]isoindolin-1,3-dion erhalten wurde.
5. Herstellung von [5-Amino-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
1 mmol 2-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]isoindolin-1,3-dion und 20 mmol Hydrazin wurden in Ethanol zwei Stunden bei 75°C gerührt und durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt, wobei [5-Amino-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin erhalten wurde.
6. Herstellung von N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl)amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]acetamid
1 mmol [5-Amino-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin und 1 mmol Essigsäureanhydrid wurden vier Stunden bei Raumtemperatur in THF gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt, wobei N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]acetamid erhalten wurde.
7. Herstellung von 1-{[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]amino}ethan-1-thion
1 mmol N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]acetamid und 2 mmol Lawesson-Reagenz wurden bei 80°C in 2 ml DME gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt, wobei 1-{[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]amino}ethan-1-thion erhalten wurde.
8. Herstellung von [5-((1Z)-1-Aza-2-morpholin-4-ylprop-1-enyl)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
1 mmol 1-{[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]amino}ethan-1-thion wurde in Morpholin auf 90°C erwärmt und durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt, wobei [5-((1Z)-1-Aza-2-morpholin-4-ylprop-1-enyl)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin erhalten wurde.
HPLC: 9,75 min (Reinheit 100%)
MS: MH⁺ = 546,3
Beispiel 101 Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylyrimidin-2-yl]{2-[(6-methoxy-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
1. Herstellung von 6-Chlor-2-methoxy-3-nitropyridin
Methanol (0,98 ml, 25,9 mmol) in Xylol (30 ml) wurde unter Stickstoff zu einer Suspension von Natriumhydrid (684 mg, 28,49 mmol) in Xylol (100 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 20 nun gerührt. Eine Lösung von 2,6-Dichlor-3-nitropyridin (5,0 g, 25,9 mmol) in Xylol (100 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (50 ml) wurde zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (1 × 50 ml) und Salzlösung (2 × 50 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine Flashchromatographie (Methylenchlorid und Aceton, 10 : 1) gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung, 6-Chlor-2-methoxy-3-nitropyridin, als das einzige Isomer als hellgelber Feststoff (90%) bereitgestellt wurde.
2. Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(6-methoxy-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl]amin
2-Methoxy-3-nitro-6-chlorpyridin (8,3 mg, 0,04 mmol) und Diisopropylethylamin (31 μl, 0,18 mmol) wurden zu einer Lösung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]ethylamin (20 mg, 0,04 mmol) in DMF (1 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden bei 80°C gerührt. Das rohe Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und einer Säulenchromatographie (10% Methanol in Methylenchlorid) unterzogen, wobei sich [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(6-methoxy-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin als hellgelber Feststoff ergab.
HPLC: 3,1 min (100% rein)
MS: MH⁺ = 501; C₂₁H₁₈Cl₂N₈O₃ = 500 g/mol
Beispiel 102
Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]{2-[(6-methoxy-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl]amin
[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]{2-[(6-methoxy-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin wurde aus [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-1-ylpyrimidin-2-yl]ethylamin gemäß dem vorstehend zur Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(6-methoxy-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin beschriebenen Verfahren hergestellt.
HPLC: 3,2 min (100% rein)
MS: MH⁺ = 501; C₂₁H₁₈Cl₂N₈O₃ = 500 g/mol
Beispiel 103
Herstellung von 6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]-3-nitropyridin-2-ol
[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(6-methoxy-5-nitro-(2-pyridyl)amino]ethyl}amin (7 mg, 0,01 mmol) wurde mit Bromwasserstoffsäure (100 ?l) und Essigsäure (100 ?l) behandelt und über Nacht bei 100°C gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und lyophilisiert, wobei sich 6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]-3-nitropyridin-2-ol als dunkelbrauner Feststoff ergab.
HPLC: 2,7 min (100% rein)
MS: MH⁺ = 487; C₂₀H₁₆Cl₂N₈O₃ = 486 g/mol
Beispiel 104
Herstellung von 6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]-3-nitropyridin-2-ol
6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]-3-nitropyridin-2-ol wurde aus [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-1-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(6-methoxy-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin (7 mg, 0,01 mmol) hergestellt, indem demselben Verfahren, wie zur Herstellung von 6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]-3-nitropyridin-2-ol beschrieben, gefolgt wurde.
HPLC: 2,46 min (100% rein)
MS: MH⁺ = 487; C₂₀H₁₆Cl₂N₈O₃ = 486 g/mol
Beispiel 105
Herstellung von 1-{6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]-3-pyridyl}ethan-1-on
1-{6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]-3-pyridyl}ethan-1-on wurde aus [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-1-ylpyrimidin-2-yl]ethylamin und 1-(6-Chlor-3-pyridyl)ethanon (wie in Tetrahedron 48: 9233 (1992) beschrieben, hergestellt) gemäß dem vorstehend zur Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(6-methoxy-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin beschriebenen Verfahren hergestellt.
Beispiel 106
Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl](2-{[5-(iminomethoxmethyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl]amin und 6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carboxamid
[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-cyano-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin (20 mg, 0,04 mmol) wurde mit einer gesättigten Lösung von methanolischem Ammoniak (1 ml) und Ammoniumchlorid (10 mg) behandelt und über Nacht bei 60°C gerührt. Das Rohprodukt wurde durch eine Säulenchromatographie (10% Methanol in Methylenchlorid) gereinigt, wobei die Titelverbindung als weißes Pulver bereitgestellt wurde.
HPLC: 2,38 min (100% rein)
MS: MH⁺ = 484; C₂₂H₂₀Cl₂N₇O = 483 g/mol
HPLC: 1,94 min (100% rein)
MS: MH⁺ = 469; C₂₂H₂₀Cl₂N₇O = 468 g/mol
Beispiel 107
Herstellung von {6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino]ethyl)amino](3-pyridyl)}iminomethylhydroxylamin
Eine Lösung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-cyano-(2-pyridyl)amino]ethyl}amin (20 mg, 0,04 mmol) in wässrigem Ethanol (50 ?l Wasser in 500 ?l Ethanol) wurde mit Hydoxylaminhydrochlorid (3,0 mg, 0,04 mmol) und Diisopropylethylamin (16 ?l, 0,08 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Erhitzen unter Rückfluss gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit Salzlösung gewaschen und konzentriert. Das rohe Gemisch wurde einer Säulenchromatographie (10% Methanol in Methylenchlorid) unterzogen, wobei sich {6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino](3-pyridyl)}iminomethylhydroxylamin ergab.
HPLC: 2,16 min (100% rein)
MS: MH⁺ = 484; C₂₁H₁₉Cl₂N₉O = 483 g/mol
Beispiel 108
Herstellung von (6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino](3-pyridyl)}iminomethylhydroxylamin
{6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino](3-pyridyl)}iminomethylhydroxylamin wurde aus [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-1-ylpyrimidin-2-yl]ethylamin gemäß dem zur Herstellung von {6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimdin-2-yl]amino}ethyl)amino](3-pyridyl)}iminomethylhydroxylamin beschriebenen Verfahren hergestellt.
HPLC: 2,19 min (100% rein)
MS: MH⁺ = 484; C₂₁H₁₉₀Cl₂N₉O = 483 g/mol
Beispiel 109
Herstellung von 6-[(2-([4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carboxamidin
Eine Lösung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-cyano-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin (20 mg, 0,04 mmol) in einer gesättigten Lösung von methanolischem Ammoniak wurde 48 h bei 60°C gerührt. Das Produkt wurde unter Verwendung einer Umkehrphasensäulenchromatographie von dem Rohprodukt gereinigt, wobei sich 6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carboxamidin ergab.
HPLC: 2,14 nun (100% rein)
MS: MH⁺ = 468; C₂₁H₁₉Cl₂N₉ = 467 g/mol
Beispiel 111
Herstellung von {6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]-3-nitro-(2-pyridyl)}dimethylamin
1. Herstellung von 6-Chlor-2-dimethylamino-3-nitropyridin
Ein Gemisch aus 2,6-Dichlor-3-nitropyridin (1,9 g, 10 mmol) und Kaliumcarbonat (1,66 g, 12 mmol) in 30 ml Tetrahydrofuran wurde 5 min bei 0°C gerührt. Eine Lösung aus Dirnethylamin/Tetrahydrofuran (2 M, 6 ml, 12 mmol) wurde während 40 min tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nach 5-minütigem Rühren bei 0°C wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde aufgenommen und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine Flashchromatographie unter Eluieren mit 87% Hexan : 13% Ethylacetat gereinigt, wobei sich 6-Chlor-2-dimethylamino-3-nitropyridin (1,05 g) ergab.
HPLC: 11,18 min (90% rein)
MS: MH⁺ = 202,1; C₇H₈ClN₃O₂ = 201 g/mol
2. Herstellung von {6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]-3-nitro-(2-pyridyl)}dimethylamin
{6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]-3-nitro-(2-pyridyl)}dimethylamin wurde aus [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]ethylamin und 6-Chlor-2-dimethylamino-3-nitropyridin gemäß dem vorstehend zur Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(6-methoxy-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin beschriebenen Verfahren hergestellt.
HPLC: 11,5 min (85% rein)
MS: MH⁺ = 514,2; C₂₂H₂₁Cl₂N₉O₂ = 513 g/mol
Beispiel 112
Herstellung von {6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]-3-nitro-(2-pyridyl)}dimethylamin
{6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]-3-nitro-(2-pyridyl)}dimethylamin wurde aus [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-1-ylpyrimidin-2-yl]ethylamin und 6-Chlor-2-dimethylamino-3-nitropyridin gemäß dem vorstehend zur Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(6-methoxy-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin beschriebenen Verfahren hergestellt.
HPLC: 11,6 min (85% rein)
MS: MH⁺ = 514,3; C₂₂H₂₁Cl₂N₉O₂ = 513 g/mol
Beispiel 113
Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl](2-{[6-(methylamino)-5-nitro-(2-pyridyl))amino}ethyl)amin
1. Herstellung von 6-Chlor-2-methylamino-3-nitropyridin
6-Chlor-2-methylamino-3-nitropyridin wurde gemäß dem vorstehend zur Herstellung von 6-Chlor-2-dimethylamino-3-nitropyridin beschriebenen Verfahren unter Verwendung einer Lösung von Methylamin hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch eine Flashchromatographie unter Eluieren mit 90% Hexan : 10% bis 16 Ethylacetat (300 mg) gereinigt.
HPLC: 12,06 min (85% rein)
MS: MH⁺ = 188,1; C₆H₆ClN₃O₂ = 187 g/mol
2. Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl](2-{[6-(methylamino)-5-nitro-(2-pyridyl)]amino}ethyl)amin
[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl](2-{[6-(methylamino)-5-nitro-(2-pyridyl)]amino}ethyl)amin wurde aus [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]ethylamin und 6-Chlor-2-methylamino-3-nitropyridin gemäß dem vorstehend zur Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(6-methoxy-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin beschriebenen Verfahren hergestellt.
HPLC: 11 min (85% rein)
MS: MH⁺ = 500,3; C₂₁H₁₉Cl₂N₉O₂ = 499 g/mol
Beispiel 114
Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl](2-{[6-(methylamino)-5-nitro-(2-pyridyl)]amino}ethyl)amin
[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl](2-{[6-(methylamino)-5-nitro-(2-pyridyl)]amino}ethyl)amin wurde aus [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-1-ylpyrimidin-2-yl]ethylamin und 6-Chlor-2-methylamino-3-nitropyridin gemäß dem vorstehend zur Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(6-methoxy-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin beschriebenen Verfahren hergestellt.
HPLC: 11,3 min (85% rein)
MS: MH⁺ = 500,3; C₂₁H₁₉Cl₂N₉O₂ = 499 g/mol
Beispiel 115
Herstellung von 2,6-Dichlorpyridin-3-carboxamid, 2,6-Dichlorpyridin-3-carbonitril und 6-Chlor-2-methoxypyridin-3-carbonitril
1. Herstellung von 2,6-Dichlorpyridin-3-carboxamid
Ein Gemisch aus 2,6-Dichlor-3-carboxypyridin (5,73 g, 30 mmol) und N-Methylmorpholin (3,6 ml, 33 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde 5 min in einem Eisbad gerührt. Isopropylchlorformiat (4,28 ml, 33 mmol) wurde bei 0°C zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min gerührt, und dann wurde 2 min reines Ammoniakgas eingeleitet, und es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und Natriumhydrogensulfat (0,5 M, 35 ml) wurde unter Rühren zugegeben. Die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat (3 × 40 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet, wobei sich ein gelbes Rohprodukt (6,3 g, 50% rein) ergab.
Herstellung von 2,6-Dichlorpyridin-3-carbonitril
Trifluoressigsäureanhydrid (4,23 ml, 30 mmol) wurde zu einem Gemisch aus 2,6-Dichlor-3-acetamidopyridin (6,3 g, 55% rein) und Pyridin (4,93 ml, 61 mmol) in Dichlormethan (100 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine Flashchromatographie unter Eluieren mit 85% Hexan : 15% Ethylacetat gereinigt, wobei sich ein blassgelbes Produkt (1,77 g, 90%) ergab.
HPLC: 10,26 nun (90% rein)
MS: MH⁺ = 172,9; C₆H₂Cl₂N₂ = 171,9 g/mol
Herstellung von 6-Chlor-2-methoxypyridin-3-carbonitril
6-Chlor-2-methoxypyridin-3-carbonitril wurde aus 2,6-Dichlorpyridin-3-carboxamid gemäß dem vorstehend zur Herstellung von 6-Chlor-2-methoxy-3-nitropyridin beschriebenen Verfahren hergestellt.
HPLC: 11,37 min (80% rein)
MS: MH⁺ = 169,1; C₇H₅ClN₂O = 168 g/mol
Beispiel 116
Herstellung von 6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]-2-methoxypyridin-3-carbonitril
6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]-2-methoxypyridin-3-carbonitril wurde aus [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-1-ylpyrimidin-2-yl]ethylamin und 6-Chlor-2-methoxypyridin-3-carbonitril gemäß dem vorstehend zur Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(6-methoxy-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin beschriebenen Verfahren hergestellt.
HPLC: 11,8 min (85% rein)
MS: MH⁺ = 481,2; C₂₂H₁₈Cl₂N₈O = 480 g/mol
Beispiel 117
Herstellung von 6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]-2-methoxypyridin-3-carbonitril
6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]-2-methoxypyridin-3-carbonitril wurde aus [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]ethylamin und 6-Chlor-2-methoxypyridin-3-carbonitril gemäß dem vorstehend zur Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(6-methoxy-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin beschriebenen Verfahren hergestellt.
HPLC: 11,37 min (80% rein)
MS: MH⁺ = 169,1; C₇H₅ClN₂O = 168 g/mol
Beispiel 118
Herstellung von N-{6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]-3-nitro-2-pyridyl}acetamid
1. Herstellung von N-(6-Chlor-3-nitro-2-pyridyl)acetamid
Eine Lösung von 2-Amino-3-nitro-6-chlorpyridin (870 mg, 5 mmol) in 20 ml Tetrahydrofuran (20 ml) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (120 mg, 5 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von Essigsäureanhydrid (377 μl, 6 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde zugegeben, und es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gelöscht und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde in Dichlormethan gelöst und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Natriumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch eine Flashchromatographie unter Eluieren mit 78% Hexan : 22% Ethylacetat gereinigt, wobei sich ein gelbes Produkt (88 mg) ergab.
HPLC: 6,36 min und 9,78 min (88% rein)
MS: MH⁺ = 215,9; C₇H₆ClN₃O₃ = 215 g/mol
2. Herstellung von N-{6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]-3-nitro-2-pyridyl}acetamid
N-{6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]-3-nitro-2-pyridyl}acetamid wurde aus [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]ethylamin und N-(6-Chlor-3-nitro-2-pyridyl)acetamid gemäß dem vorstehend zur Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(6-methoxy-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin beschriebenen Verfahren hergestellt.
HPLC: 10,6 min (85% rein)
MS: MH⁺ = 528,2; C₂₂H₁₉Cl₂N₉O₃ = 527 g/mol
Beispiel 119
Herstellung von N-{6-[(2-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]-3-nitro-2-pyridyl}acetamid
N-{6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]-3-nitro-2-pyridyl}acetamid wurde aus [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-1-ylpyrimidin-2-yl]ethylamin und N-(6-Chlor-3-nitro-2-pyridyl)acetamid gemäß dem vorstehend zur Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(6-methoxy-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin beschriebenen Verfahren hergestellt.
HPLC: 10,8 min (85% rein)
MS: MH⁺ = 528,2; C₂₂H₁₉Cl₂N₉O₃ = 527 g/mol
Beispiel 120
Herstellung von {6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]-3-nitro-(2-pyridyl)}(methylsulfonyl)amin
1. Herstellung von (6-Chlor-3-nitro-(2-pyridyl))(ethylsulfonyl)amin
(6-Chlor-3-nitro-(2-pyridyl))(methylsulfonyl)amin wurde aus 2-Amino-3-nitro-6-chlorpyridin und Methansulfonylchlorid gemäß dem vorstehend zur Herstellung von N-(6-Chlor-3-nitro-2-pyridyl)acetamid beschriebenen Verfahren hergestellt.
HPLC: 8,08 min (90% rein)
MS: MH⁺ = 251,9; C₆H₆ClN₃O₄S = 251 g/mol
2. Herstellung von {6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]-3-nitro-(2-pyridyl)}(methylsulfonyl)amin
{6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]-3-nitro-(2-pyridyl)}(methylsulfonyl)amin wurde aus [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]ethylamin und (6-Chlor-3-nitro-(2-pyridyl))(methylsulfonyl)amin gemäß dem vorstehend zur Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(6-methoxy-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin beschriebenen Verfahren hergestellt.
HPLC: 10,8 min (85% rein)
MS: MH⁺ = 564; C₂₁H₁₉Cl₂N₉O₄S = 563 g/mol
Beispiel 121
Herstellung von {6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]-3-nitro-(2-pyridyl)}(methylsulfonyl)amin
{6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]-3-nitro-(2-pyridyl)}(methylsulfonyl)amin wurde aus [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-1-ylpyrimidin-2-yl]ethylamin und (6-Chlor-3-nitro-(2-pyridyl))(methylsulfonyl)amin gemäß dem vorstehend zur Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(6-methoxy-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin beschriebenen Verfahren hergestellt.
HPLC: 11,1 min (85% rein)
MS: MH⁺ = 564; C₂₁H₁₉Cl₂N₉O₄S = 563 g/mol
Beispiel 122
Herstellung von (2-{6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino)-3-nitro-(2-pyridyloxy)}ethyl)dimethylamin
1. Herstellung von [2-(6-Chlor-3-nitro-(2-pyridyloxy))ethyl]dimethylamin
[2-(6-Chlor-3-nitro-(2-pyridyloxy))ethyl]dimethylamin wurde aus 2,2-Dimethylaminoethanol gemäß dem vorstehend zur Herstellung von 6-Chlor-2-methoxy-3-nitropyridin beschriebenen Verfahren hergestellt.
HPLC: 4,9 min (65% rein)
MS: MH⁺ = 246,1; C₉H₁₂ClN₃O₃ = 245 g/mol
2. Herstellung von (2-{6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]-3-nitro-(2-pyridyloxy)}ethyl)dimethylamin
(2-{6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]-3-nitro-(2-pyridyloxy)}ethyl)dimethylamin wurde aus [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]ethylamin und [2-(6-Chlor-3-nitro-(2-pyridyloxy))ethyl]dimethylamin gemäß dem vorstehend zur Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(6-methoxy-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin beschriebenen Verfahren hergestellt.
HPLC: 8,5 min (85% rein)
MS: MH⁺ = 558,3; C₂₄H₂₅Cl₂N₉O₃ = 557,1 g/mol
Beispiel 123
Herstellung von (2-{6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]-3-nitro-(2-pyridyloxy)}ethyl)dimethylamin
(2-{6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]-3-nitro-(2-pyridyloxy)}ethyl)dimethylamin wurde aus [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-1-ylpyrimidin-2-yl]ethylamin und [2-(6-Chlor-3-nitro-(2-pyridyloxy))ethyl]dimethylamin gemäß dem vorstehend zur Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(6-methoxy-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin beschriebenen Verfahren hergestellt.
HPLC: 8,3 min (85% rein)
MS: MH⁺ = 558,3; C₂₄H₂₅Cl₂N₉O₃ = 557,1 g/mol
Beispiel 124
Herstellung von (1Z)-1-Aza-2-(6-chlor-(3-pyridyl))-1-methoxyprop-1-en
Ethylendiamin (2,8 ml, 42 mmol) wurde zu einer Lösung von 5-(2-Chlorpyridinyl)oximmethylether (540 mg, 3,2 mmol) in Acetonitril (9 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 85°C gerührt und unter Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde in wässrigem Natriumhydroxid (1 M, 15 ml) gelöst und mit Ethylacetat und einem Gemisch aus Acetonitril/Methanol (10 : 1) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Natriumsulfat getrocknet, wobei sich (1Z)-1-Aza-2-(6-chlor-(3-pyridyl))-1-methoxyprop-1-en als gelbes Öl (547 mg, 75%) ergab.
HPLC: 1,8 min (75% rein)
MS: MH⁺ = 195,1; C₉H₁₄N₄O = 194,1 g/mol
Beispiel 125
Herstellung von (2-{[5-((1Z)-2-Aza-2-methoxy-1-methylvinyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amin
(2-{[5-((1Z)-2-Aza-2-methoxy-1-methylvinyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amin wurde aus dem Guanidin (das aus [2-(6-Chlor-3-nitro-(2-pyridyloxy))ethyl]dimethylamin und dem entsprechenden Enaminon hergestellt wurde) hergestellt.
HPLC: 9,3 min (85% rein)
MS: MH⁺ = 483,2; C₂₂H₂₀Cl₂N₈O = 482 g/mol
Beispiel 126
Herstellung von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amin
{2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amin wurde aus [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-1-ylpyrimidin-2-yl]ethylamin und 2-Chlor-5-nitro-6-aminopyridin gemäß dem vorstehend zur Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(6-methoxy-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin beschriebenen Verfahren hergestellt.
HPLC [Verfahren AZ-S]: 6,15 min (100%)
MS (m+H/z), 486
Beispiel 127
Herstellung von 6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril
6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril wurde aus [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimodin-2-yl]ethylamin und 2-Chlor-5-cyanopyridin gemäß dem vorstehend zur Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(6-methoxy-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin beschriebenen Verfahren hergestellt.
HPLC [Verfahren AZ-S]: 5,94 min (100%)
MS (m+H/z), 451
Beispiel 129
Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-trifluormethyl-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-trifluormethyl-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin wurde aus [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-1-ylpyrimidin-2-ylethylamin und 2-Chlor-5-trifluormethylpyridin gemäß dem vorstehend zur Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(6-methoxy-5-nitro-(2- pyridyl))amino]ethyl}amin beschriebenen Verfahren hergestellt.
HPLC [Verfahren AZ-S]: 7,62 min (60%)
MS (m+H/z), 494
Beispiel 135 Herstellung von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-nitro-(2-pyridyl)]amin
1. Herstellung von 2-(2,4-Dichlorphenyl)-6-chlor-3-nitropyridin
1 mmol 2,6-Dichlor-3-nitropyridin, 1,05 mmol 2,4-Dichlorbenzolboronsäure und 3 mmol Na₂CO₃ wurden in 1,5 ml THF und 0,5 ml Wasser gelöst, und es wurde mit Stickstoff gespült. 0,05 mmol [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und es wurde unter Stickstoff vierzehn Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 10% Ethylacetat : 90% Hexan gereinigt, wobei 2-(2,4-Dichlorphenyl)-6-chlor-3-nitropyridin erhalten wurde.
2. Herstellung von (2-Aminoethyl)(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amin
1 mmol 2-Amino-6-chlor-3-nitropyridin und 15 mmol 1,2-Diaminoethan wurden vierzehn Stunden unter Erhitzen unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und eine Lösung von 1,5 mmol NaOH in Wasser wurde zugegeben. Diese Lösung wurde zweimal mit 95%/5% Methylenchlorid/Methanol extrahiert. Die wässrige Schicht wurde anschließend mit Salz gesättigt und zweimal mit 95%/5% Acetonitril/Methanol und dann schließlich zweimal mit 95%/5% Ethylacetat/Methanol extrahiert. Alle organischen Fraktionen wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet, wobei (2-Aminoethyl)(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amin erhalten wurde.
3. Herstellung von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-nitro-(2-pyridyl)]amin
1 mmol 2-(2,4-Dichlorphenyl)-6-chlor-3-nitropyridin wurde mit 2 mmol (2-Aminoethyl)(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amin und 3 mmol N,N-Diisopropylethylamin in 2 ml DMF zwei Stunden bei 80°C aufgenommen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt, wobei {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-nitro-(2-pyridyl)]amin erhalten wurde.
HPLC: 8,698 min (Reinheit 100%)
MS: MH⁺ = 464,1
Beispiel 136 Herstellung von 6-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-3-pyrrolino[3,4-b]pyridin-5,7-dion
1. Herstellung von 2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]isoindolin-1,3-dion
1 mmol 2,4-Dichlorphenacylchlorid in DMF wurde bei Raumtemperatur während vierzehn Stunden tropfenweise zu 2 mmol Phthalimid und 2 mmol Cs₂CO₃ in DMF gegeben und dann durch Verreiben mit Diethylether gereinigt, wobei 2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]isoindolin-1,3-dion erhalten wurde.
2. Herstellung von 2-{2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methyl]-2-oxoethyl}isoindolin-1,3-dion
1 mmol 2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]isoindolin-1,3-dion wurde in reinem N,N- Dimethylformamiddimethylacetal sechs Stunden auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und durch Verreiben mit Diethylether gereinigt, wobei 2-{2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methylen]-2-oxoethyl}isoindolin-1,3-dion erhalten wurde.
3. Herstellung von 2-{N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]carbamoyl}benzoesäure
1 mmol 2-{2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methylen]-2-oxoethyl}isoindolin-1,3-dion, 1 mmol Amino-{2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin und 3 mmol Cs₂CO₃ wurden in DMF gelöst und vierzehn Stunden auf 90°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet, wobei 2-{N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]carbamoyl}benzoesäure erhalten wurde.
4. Herstellung von 2-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]isoindolin-1,3-dion
1 mmol 2-{N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]carbamoyl}benzoesäure wurde in Essigsäure vier Stunden auf 120°C erwärmt und dann im Vakuum konzentriert, wobei 2-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]isoindolin-1,3-dion erhalten wurde.
5. Herstellung von [5-Amino-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
1 mmol 2-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]isoindolin-1,3-dion und 20 mmol Hydrazin wurden zwei Stunden bei 75°C in Ethanol gerührt und dann durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt, wobei [5-Amino-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin erhalten wurde.
6. Herstellung von 6-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-3-pyrrolino[3,4-b]pyridin-5,7-dion
1 mmol [5-Amino-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin und 2 mmol Furano[3,4-b]pyridin-5,7-dion wurden vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 2 mmol HBTU und 3 mmol N,N-Diisopropylethylamin wurden zu der Lösung zugegeben und sechs Stunden bei Raumtemperatur belassen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt, wobei 6-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-3-pyrrolino[3,4-b]pyridin-5,7-dion erhalten wurde.
HPLC: 7,829 min (Reinheit 97,32%)
MS: MH⁺ = 566,0
Beispiel 137 Herstellung von [6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-yl-(2-pyridyl)]{2-[(5-nitro-2-pyridyl))amino]ethyl}amin
1. Herstellung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-imidazol-2-ylethan-1-on
Die Herstellung des Materials 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-imidazol-2-ylethan-1-on kann in den Verfahren zur Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl] {2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin gefunden werden.
2. Herstellung von 2-(2-Aminoethylamino)-5-nitropyridin
Die Herstellung des Materials 6-[(2-Aminoethyl)amino]pyridin mit verschiedenen Substituenten am Pyridin kann in den Verfahren zur Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, Beispiel 74, und seinen Analoga gefunden werden.
3. Herstellung von Methyl-2-phenylthiopropanoat
Eine Lösung von Methyl-2-brompropionat (6,13 M) in abs. Ethanol (25 ml) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur langsam (~1 h) zu einer Lösung von Thiophenol (107 M) und KOH (107 M) in abs. Ethanol (90 ml) gegeben. Nach 12 h wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgezogen. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde zwischen Wasser (150 ml) und Ether (100 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Ether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1 M NaOH (2 × 50 ml), Wasser (2 × 50 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. 2- bis 3-stündiges Trocknen im Vakuum führte zu Methyl-2-phenylthiopropanoat als klares Öl in einer Ausbeute von 90% und einer Reinheit > 99%. (siehe analoges Verfahren in Warren, S. et. al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1986, 1939–1945).
4. Herstellung von Methyl-2-(phenylsulfinyl)propanoat
Eine Lösung von mCPBA (57–86% aktiv) in trockenem Ether (200 ml, ~0,25 g pro ml) wurde unter Rühren bei 0°C tropfenweise zu einer Lösung von Methyl-2-phenylthiopropanoat (0,34 M) in trockenem Ether (400 ml) gegeben. Die Reaktion wurde durch DC unter Eluieren mit 10% Ethylacetat in Hexan verfolgt. Nachdem das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht worden war, wurde die Umsetzung unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Ether (150 ml) und Dichlormethan (400 ml) gelöst. Die organischen Schichten wurden mit 1 M Na₂S₂O₃ (2 × 80 ml), gesätt., wässr. Na₂CO₃ (4 × 100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen und mit Na₂SO₄ getrocknet. Nach dem Entfernen der flüchtigen organischen Bestandteile wurde Methyl-2-(phenylsulfinyl)propanoat in einer Ausbeute von 99% und einer Reinheit von 99% erhalten.
5. Herstellung von Methyl-2-phenylthioprop-2-enoat
Ein Gemisch aus Methyl-2-(phenylsulfinyl)propanoat (0,17 M) in Dichlormethan (800 ml), Essigsäureanhydrid (20 ml) und Methansulfonsäure (1,5 ml) wurde 18 h auf 40°C erwärmt. Die Umsetzung wurde in einem Wasserbad, das konstant bei 35°C gehalten wurde, unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (200 ml) und Ether (100 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Ether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (50 ml), gesätt., wässr. Na₂CO₃ (3 × 30 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen und mit MgSO₄ getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck bei < 35°C von dem Produkt abgezogen. Das Produkt wurde unter Eluieren durch eine kurze Silicagelsäule unter Verwendung eines Gemisches aus 10% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Nach dem Konzentrieren wurde Methyl-2-phenylthioprop-2-enoat in einer Ausbeute von 50% isoliert.
6. Herstellung von Methyl-5-(2,4-dichlorphenyl)-4-imidazol-2-yl-5-oxo-2-phenylthiopentanoat
Eine Lösung (1 M) von tert-Butoxid in tert-Butanol (54,9 ml) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-imidazol-2-ylethan-1-on (0,11 M) und Methyl-2-phenylthioprop-2-enoat (0,14 M) in Dichlormethan (300 ml) und Methanol (200 ml) gegeben. Die Umsetzung, die eine dunkle Farbe entwickelte, wurde typischerweise unter Argon über Nacht (ca. 16 h) gerührt. Die Reaktion wurde durch DC unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan als Lösungsmittelsystem überwacht. Zusätzliches Methyl-2-phenylthioprop-2-enoat wurde, wie erforderlich, zugegeben, um das gesamte Ausgangsmaterial, 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-imidazol-2-ylethan-1-on, zu verbrauchen. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von gesätt., wässr. NH₄Cl (~100 ml) gequenscht. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt und mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt. Die wässrige Schicht wurde entfernt, und die organische Schicht wurde mit gesätt., wässr. NH₄Cl (3 × 100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen und mit Na₂SO₄ getrocknet. Nach dem Filtrieren und Eindampfen wurde der Rückstand durch eine Flashchromatographie über Silicagel gereinigt. Die Säule wurde, beginnend mit 100% Dichlormethan, eluiert, um das unpolare Methyl-2-phenylthioprop-2-enoat zu entfernen. Das Produkt wurde mit 3% Methanol in Dichlormethan eluiert. Nach dem Trocknen über Nacht im Vakuum wurde Methyl-5-(2,4-dichlorphenyl)-4-imidazol-2-yl-5-oxo-2-phenylthiopentanoat als tiefrotes Glas in einer Ausbeute von 71% erhalten. Eine weitere Ausbeute des Produkts von 10% konnte erhalten werden, indem mit dem Nebenprodukt verunreinigte Fraktionen erneut einer zweiten Reinigung durch eine Flashchromatographie unterzogen wurden.
7. Herstellung von 6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-yl-3-phenylthio-1,3,4-trihydropyridin-2-on
Eine Lösung aus Methyl-5-(2,4-dichlorphenyl)-4-imidazol-2-yl-5-oxo-2-phenylthiopentanoat (0,33 M), Eisessig (21 ml), abs. Ethanol (63 ml) und Toluol (21 ml) wurde durch Erwärmen des Gemisches auf 90°C hergestellt. NH₄OAc (1,97 M) und Molekularsiebe mit 4 Å (15 g) wurden unter Rühren zu der Lösung gegeben. Nach 24-stündigem Erwärmen wurden eine weitere Portion sowohl von NH₄OAc (1,97 M) als auch von den Molekularsieben mit 4 Å (15 g) zugegeben. Nach 48 h war die Reaktion beendet, was durch HPLC bestimmt wurde. Die Umsetzung wurde mit Ethylacetat (500 ml) verdünnt, filtriert und mit gesätt., wässr. NaHCO₃ (4 × 250 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Na₂SO₄ getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde erneut in EtOAc gelöst und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in einer minimalen Menge an EtOAc aufgenommen, um das Produkt zu fällen. Das verbliebene Produkt konnte durch eine Flashchromatographie über Silicagel gereinigt werden. Die Säule wurde unter Verwendung von 100% Ethylacetat eluiert. Nach dem Konzentrieren wurde das Produkt im Vakuum getrocknet. Das sowohl aus der Fällung als auch aus der Chromatographie erhaltene Produkt, 6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-yl-3-phenylthio-1,3,4-trihydropyridin-2-on, ergab einen gelbbraunen Feststoff in einer Ausbeute von 89%.
8. Herstellung von 6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyridin-2-on
Dichlormethan (150 ml) wurde vorsichtig, um keine Fällung zu verursachen, zu einer Lösung von 6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-yl-3-phenylthio-1,3,4-trihydropyridin-2-on (0,17 M) in THF (40 ml) gegeben. Eine Lösung von mCPBA (2,85 g, 16,5 mmol; 65–85% aktiv) in Dichlormethan (50 mg pro 1 ml) wurde unter Rühren bei –20°C tropfenweise zu der Lösung des vorstehenden Phenylthiols gegeben. Nach der Zugabe von ungefähr 1 Äquivalent des Oxidationsmittels ließ man die Umsetzung auf Raumtemperatur erwärmen. Zusätzliches mCPBA wurde in das Reaktionsgemisch titriert, bis das gesamte Ausgangsmaterial verschwunden war, was durch DC unter Eluieren mit 5% MeOH in Dichlormethan beurteilt wurde (R_f des Produkts betrug ~0,1). Als sich die Reaktion dem Ende näherte, begann das Eliminationsprodukt als Gummi aus der Lösung auszufallen. Nach der Beendigung wurde die Umsetzung weitere 30 min gerührt. Triethylamin (4 ml; 2 Äq., bezogen auf mCPBA) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, was bewirkte, dass die Umsetzung für ungefähr 1 min vollständig klar wurde, gefolgt von der fast vollständigen Fällung des Produkts als grauweißer Feststoff. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Dichlormethan (3 × 30 ml) gewaschen. Das Produkt wurde im Vakuum getrocknet, wobei sich 6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylhydropyridin-2-on in einer Ausbeute von 93% ergab.
9. Herstellung von 6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-{1-[(trifluormethyl)sulfonyl]imidazol-2-yl}-2-pyridyl(trifluormethyl)sulfonat
Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,61 ml, 9,78 mmol) wurde unter Rühren bei –10°C zu einer Suspension von 6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylhydropyridin-2-on (500 mg, 1,63 mmol) in Pyridin (10 ml) gegeben. Nach 30 min ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Es wurde weiter gerührt, bis das gesamte feste Ausgangsmaterial gelöst war und reagiert hatte, was durch HPLC bestimmt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (500 ml) verdünnt und der Reihe nach mit gesätt., wässr. NaHCO₃ (3 × 100 ml), Wasser (2 × 100 ml), gesätt., wässr. NaHCO₃ (100 ml) und Salzlösung gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde über eine kurze Silicagelsäule unter Eluieren mit 25% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um das unpolare Produkt vom Ausgangsmaterial zu entfernen. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel und Trocknen im Vakuum wurde das Produkt, 6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-{1-[(trifluormethyl)sulfonyl]imidazol-2-yl}-2-pyridyl(trifluormethyl)sulfonat, als schwach gelbes, klares Glas mit einem Gewicht von 874 mg in einer Ausbeute von 95% erhalten.
10. Herstellung von [6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-yl-(2-pyridyl)]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
Eine Suspension von (2-Aminoethyl)(5-nitro-(2-pyridyl))amin (255 mg, 1,40 mmol) in N,N-Dimethylacetamid (3 ml), die trockene, pulverisierte Molekularsiebe mit 4 Å (50 mg) enthielt, wurde zu einer Suspension von 6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-{1-[(trifluormethyl)sulfonyl]imidazol-2-yl}-2-pyridyl(trifluormethyl)sulfonat (200 mg, 0,35 mmol) in N,N-Dimethylacetamid (3 ml), die trockene, pulverisierte Molekularsiebe mit 4 Å (50 mg) enthielt, gegeben. Nach 24-stündigem Rühren bei 40°C wurden Ethylendiamin (0,5 ml) und Wasser (0,5 ml) zu der Umsetzung gegeben, um das verbliebene Triflat aus dem Produkt zu hydrolysieren. Die Umsetzung wurde 2 h bei 85°C gerührt und 12 h bei Raumtemperatur belassen. Die Umsetzung wurde dann mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, filtriert, mit gesätt., wässr. NaHCO₃ (6 × 30 ml) und Salzlösung (30 ml) extrahiert, mit Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Produkt, [6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-yl-(2-pyridyl)]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin (79859), wurde als gelbes Glas mit einem Gewicht von 143 mg in einer Ausbeute von 85% erhalten.
HPLC: 22,1 min (Reinheit >95%)
MS: M+H = 470,2 (C₂₁H₁₇Cl₂N₇O₂+H = 470)
Beispiel 138
Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]methan-1-ol
25 ml DIBAL-H (1 M in THF, 25,0 mmol) wurden unter Stickstoff bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer gerührten Lösung einer Suspension von 2,13 g (4,68 mmol) Ethyl-4-(2,4-dichlorphenyl)-2-({2-[(tert-butoxy)carbonylamino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat in 10 ml THF gegeben. Während dieser Zugabe verwandelte sich die Suspension allmählich in eine homogene, gelbe Lösung. Nach 1 h wurde die so erhaltene Lösung weitere 7 h auf 70°C erwärmt. Die Umsetzung wurde dann abgekühlt und durch Zugabe von Rochelle-Salz gequenscht. Die so erhaltene Suspension wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Konzentrieren ergab 2,05 g eines gelben Schaums. Eine Chromatographie auf Silicagel (110 g) unter Verwendung von 5% Methanol/Ether als Elutionsmittel ergab 430 mg (22%) N-(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(hydroxymethyl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)(tert-butoxy)carboxamid als farblosen Schaum.
HPLC [Verfahren AZ-S]: 9,42 min (100%)
MS (m+H/z), 413
N-(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(hydroxymethyl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)(tert-butoxy)carboxamid (372 mg, 0,90 mmol) wurde in 2 ml wasserfreier Trifluoressigsäure gelöst und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Verdampfen des Lösungsmittels ergab {2-[(2-Aminoethyl)amino]-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl}methan-1-ol als sein Trifluoracetatsalz in quantitativer Ausbeute.
{2-[(2-Aminoethyl)amino]-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl}methan-1-ol wurde in 3 ml wasserfreiem THF gelöst, und 1,47 g (4,50 mmol) wasserfreies Cäsiumcarbonat wurde zugegeben. 2-Chlor-5-nitro-6-aminopyridin (143 mg, 0,9 mmol) wurde in einer Portion zugegeben, und die gelbe Suspension wurde 18 h auf 70°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, konzentriert, und der Rückstand wurde chromatographiert (Silicagel, 5 Methanol/Methylenchlorid), wobei sich [4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]methan-1-ol, 216 mg (53%), als gelber Feststoff ergab.
HPLC [Verfahren AZ-S]: 6,92 min (100%)
MS (m+H/z), 450
Beispiel 139
Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]methan-1-ol
Das Verfahren von Beispiel 140 wurde unter Verwendung von 2-Chlor-5-nitropyridin und {2-[(2-Aminoethyl)amino]-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl}methan-1-ol wiederholt. Eine Chromatographie des Rückstandes (Silicagel, 5% Methanol/Methylenchlorid) ergab 200 mg (51%) [4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]methan-1-ol als gelben Feststoff.
HPLC [Verfahren AZ-S]: 7,85 min (100%)
MS (m+H/z), 435
Beispiel 140
Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(morpholin-4-ylmethyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-{2-pyridyl))amino]ethyl}amin
Unter Verwendung des Verfahrens von Swern et al. wurden 100 mg N-(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(hydroxymethyl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)(tert-butoxy)carboxamid in 1 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und zu einer Lösung aus Oxalylchlorid (30,7 μl, 0,363 mmol) und DMSO (51,6 μl, 0,726 mmol) gegeben, die 15 min bei –78°C gerührt worden war. Die so erhaltene Lösung wurde weitere 30 min gerührt, und zu diesem Zeitpunkt wurden 202 μl (1,45 mmol) Triethylamin zugegeben. Man ließ die so erhaltene Suspension nach 15 min auf Raumtemperatur erwärmen, und 1 ml Wasser wurde zugegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert, wobei sich N-(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-formylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)(tert-butoxy)carboxamid als hellgelber Schaum ergab. Dieses Produkt erwies sich als luftempfindlich und wurde ohne weitere Behandlung verwendet.
HPLC [Verfahren AZ-S]: 11,41 min (95%)
MS (m+H/z), 411
N-(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-formylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)(tert-butoxy)carboxamid (50 mg, 0,121 mmol) wurde in 5 ml THF gelöst, 242 μl Natriumcyanoborhydrid (1 M in THF) und 5 μl Eisessig wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 18 h auf 70°C erwärmt. Nach der langsamen Zugabe von 1 ml Wasser zur Zersetzung von überschüssigem Reagenz wurde das Gemisch zwischen Ethylacetat und gesättigter Citronensäurelösung verteilt. Die organische Schicht wurde verworfen, die wässrige Schicht wurde vorsichtig mit Natriumhydoxid auf einen pH-Wert von 9 basisch eingestellt und dann zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat), konzentriert und durch eine Chromatographie (Silicagel, 10% Methanol/Methylenchlorid) gereinigt, wobei sich N-(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(morpholin-4-ylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)(tert-butoxy)carboxamid, 30 mg (52%), ergab.
HPLC [Verfahren AZ-S]: 8,28 min (95%)
MS (m+H/z), 482
Unter Anwendung der vorstehend in Schritt 1.2 beschriebenen Bedingungen wurde N-(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(morpholin-4-ylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)(tert-butoxy)carboxamid mit wasserfreier Trifluoressigsäure behandelt, wobei sich (2-Aminoethyl)[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(morpholin-4-ylmethyl)pyrimidin-2-yl]amin in fast quantitativer Ausbeute ergab.
HPLC [Verfahren AZ-S]: 3,97 min (95%)
MS (m+H/z), 382
Unter Anwendung der in dem vorstehenden Beispiel beschriebenen Bedingungen ergaben (2-Aminoethyl)[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(morpholin-4-yhnethyl)pyrimidin-2-yl]amin und 9,7 mg (0,061 mmol) 2-Chlor-5-nitropyridin nach einer Chromatographie (Silicagel, 5% Methanol/Methylenchlorid) [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(morpholin-4-ylmethyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin in einer Ausbeute von 60%.
HPLC [Verfahren AZ-S]: 7,43 min (100%)
MS (m+H/z), 504.
Beispiel 141
Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(morpholin-4-ylmethyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-6-amino-(2-pyridyl))amino]ethyl)amin
Unter Anwendung der in Beispiel 139 beschriebenen Bedingungen ergaben (2-Aminoethyl)[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(morpholin-4-ylmethyl)pyrimidin-2-yl]amin und 10,6 mg (0,061 mmol) 2-Chlor-5-nitro-6-aminopyridin nach einer Chromatographie (Silicagel, 5% Methanol/Methylenchlorid) 191 mg (60%) [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(morpholin-4-ylmethyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-6-amino-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin als gelben Feststoff.
HPLC [Verfahren AZ-S]: 6,49 min (100%)
MS (m+H/z), 519
Beispiel 142
Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(morpholin-4-ylmethyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-6-amino- 2-pyridyl))amino]ethyl}amin und verwandte Verbindungen
Eine Suspension von 0,44 g (2,59 mmol) 2,2,2-Trifluor-N-[2-(methylamino)ethyl]acetamid (gemäß Syn. Comm., 26: 3633–3636 (1996), hergestellt) und 0,38 g (2,59 mmol) 1-Pyrazolcarboxamidinhydrochlorid in 5 ml wasserfreiem THF wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Konzentrieren dieser Suspension ergab einen weißen Feststoff, von dem durch ¹H-NMR-Analyse festgestellt wurde, dass er aus dem gewünschten Guanidin, N-[2-(Amidinomethylamino)ethyl]-2,2,2-trifluoracetamidhydrochlorid, und Pyrazol bestand. Dieser wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
Eine Lösung aus 0,60 g (2,3 mmol) 2,4-Dichlor-2-(1-imidazoyl)ethan-1-on, 0,38 ml (2,82 mmol) Dimethylformamiddimethylacetal und 5 ml THF wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Konzentrieren ergab 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1-imidazoyl)-3-dimethylaminoprop-2-en-1-on als hellroten Feststoff in quantitativer Ausbeute. Dieser Feststoff wurde erneut in 5 ml THF gelöst, 1,0 g (3,06 mmol) wasserfreies Cäsiumcarbonat und der vorstehend beschriebene Rückstand, der N-[2-(Amidinomethylamino)ethyl]-2,2,2-trifluoracetamidhydrochlorid enthielt, wurden zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde 18 h auf 70°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei sich 1,56 g eines braunen Öls ergaben. Eine Chromatographie (Silicagel, 5% Methanol/Methylenchlorid) ergab 0,35 g des gewünschten Pyrimidins, N-(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]methylamino}ethyl)-2,2,2-trifluoracetamid, als braunen Feststoff.
HPLC [Verfahren AZ-S]: 7,68 min (85%)
MS (m+H/z), 459
Das vorstehend erwähnte Pyrimidin, N-(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]methylamino}ethyl)-2,2,2-trifluoracetamid, (114 mg, 0,25 mmol) wurde in 2 ml Methanol gelöst, und Kaliumhydroxid (40 mg, 1 mmol) wurde zugegeben. Diese Suspension wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben, und die Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid sorgfältig extrahiert, und die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei sich das primäre Amin ohne Schutzgruppe, (2-Aminoethyl)[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]methylamin, in quantitativer Ausbeute ergab.
HPLC [Verfahren AZ-S]: 4,43 min (90%)
MS (m+H/z), 363
Unter Verwendung des vorstehend in Beispiel 139 beschriebenen Verfahrens wurden (2-Aminoethyl)[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]methylamin und 2-Chlor-5-nitropyridin umgesetzt, wobei sich [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]methyl-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin (73174) ergab.
HPLC [Verfahren AZ-S]: 7,82 min (100%)
MS (m+H/z), 485
Unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Verfahrens wurden (2-Aminoethyl)[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]methylamin und 2-Chlor-5-nitro-6-aminopyridin umgesetzt, wobei sich [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]methyl-{2-[(5-nitro-6-amino-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin ergab.
HPLC [Verfahren AZ-S]: 6,73 min (100%)
MS (m+H/z), 500
Unter Verwendung des vorstehend in Beispiel 139 beschriebenen Verfahrens wurden (2-Aminoethyl)[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]methylamin und 2-Chlor-5-cyanopyridin umgesetzt, wobei sich [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]methyl-{2-[(5-cyano-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin ergab.
HPLC [Verfahren AZ-S]: 6,49 min (100%)
MS (m+H/z), 465
Eine Lösung aus 0,60 g (2,3 mmol) 2,4-Dichlor-2-(2-imidazoyl)ethan-1-on, 0,38 ml, (2,82 mmol) Dimethyformamiddimethylacetal und 5 ml THF wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Konzentrieren ergab 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-imidazoyl)-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-on als hellroten Feststoff in quantitativer Ausbeute. Dieser Feststoff wurde erneut in 5 ml THF gelöst, 1,0 g (3,06 mmol) wasserfreies Cäsiumcarbonat und N-[2-(Amidinomethylamino)ethyl]-2,2,2-trifluoracetamidhydrochlorid (siehe oben) wurden zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde 18 h auf 70°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei sich ein braunes Öl ergab. Eine Chromatographie (Silicagel, 5% Methanol/Methylenchlorid) ergab 0,30 g des gewünschten Pyrimidins, N-(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]methylamino}ethyl)-2,2,2-trifluoracetamid, als braunen Feststoff.
HPLC [Verfahren AZ-S]: 7,25 min (100%)
MS (m+H/z), 459
Das vorstehend erwähnte Pyrimidin, N-(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]methylamino}ethyl)-2,2,2-trifluoracetamid, (114 mg, 0,25 mmol) wurde in 2 ml Methanol gelöst, und Kaliumhydroxid (40 mg, 1 mmol) wurde zugegeben. Diese Suspension wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben, und die Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid sorgfältig extrahiert, und die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei sich das primäre Amin ohne Schutzgruppe, (2-Aminoethyl)[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]methylamin, in quantitativer Ausbeute ergab.
HPLC [Verfahren AZ-S]: 3,92 min (100%)
MS (m+H/z), 363
Unter Verwendung des vorstehend in Beispiel 139 beschriebenen Verfahrens wurden (2-Aminoethyl)[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]methylamin und 2-Chlor-5-cyanopyridin umgesetzt, wobei sich [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]methyl-{2-[(5-cyano-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin ergab.
HPLC [Verfahren AZ-S]: 5,98 min (100%)
MS (m+H/z), 465
Unter Verwendung des vorstehend in Beispiel 139 beschriebenen Verfahrens wurden (2-Aminoethyl)[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]methylamin und 2-Chlor-5-nitropyridin umgesetzt, wobei sich [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]methyl-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin ergab.
HPLC [Verfahren AZ-S]: 7,31 min (100%)
MS (m+H/z), 485
Unter Verwendung des vorstehend in Beispiel 139 beschriebenen Verfahrens wurden (2-Aminoethyl)[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]methylamin und 2-Chlor-5-nitro-6-aminopyridin umgesetzt, wobei sich [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]methyl-{2-[(5-nitro-6-amino-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin ergab.
HPLC [Verfahren AZ-S]: 5,85 min (100%)
MS (m+H/z), 500
Beispiel 145
Herstellung zusätzlicher Verbindungen
Die nachstehend ausführlich beschriebenen Verbindungen wurden unter Verwendung der folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt:
Schritt A. Alkylierung
1 mmol von mit einem Arylrest substituiertem Phenacylchlorid in DMF wurde bei Raumtemperatur während vierzehn Stunden tropfenweise zu 2 mmol des Amins und 2 mmol Cs₂CO₃ in DMF gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie oder Verreiben gereinigt.
Schritt B. Enaminonbildung
1 mmol Substrat wurde in reinem DMF-DMA sechs Stunden auf 80°C erwärmt. Das Produkt wurde im Vakuum konzentriert und durch Verreiben mit Diethylether gereinigt.
Schritt C. Pyrimidinbildung
1 mmol Substrat, 1 mmol Guanadin und 3 mmol Cs₂CO₃ wurden in DMF gelöst und vierzehn Stunden auf 90°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie mit 5–10% Methanol in Methylenchlorid gereinigt.
Schritt D. Cyclisierung zum Imid
1 mmol Substrat wurde in Essigsäure vier Stunden auf 120°C erwärmt und dann im Vakuum konzentriert und durch eine Säulenchromatographie mit 5–10% Methanol in Methylenchlorid gereinigt.
Schritt E. Phthalimidspaltung
1 mmol Substrat und 20 mmol Hydrazin wurden bei 75°C in Ethanol gerührt. Das Ethanol wurde im Vakuum aus dem Reaktionsgemisch entfernt, und dann wurde Methylenchlorid zugegeben, und die Lösung wurde filtriert. Das Filtrat wurde aufgenommen und im Vakuum konzentriert.
Schritt F. Säurekupplung
1 mmol Substrat, 2 mmol Carbonsäure, 2 mmol HBTU und 3 mmol Diisopropylethylamin wurden in THF gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie mit 5–10% Methanol in Methylenchlorid gereinigt.
Schritt G. Abspaltung der Boc-Schutzgruppe
1 mmol Substrat wurde 30 min bei 40°C in einem Gemisch aus 1 ml Methylenchlorid und 1 ml Trifloroessigsäure gerührt und im Vakuum konzentriert.
Schritt H. SnAr-Endstück
1 mmol Substrat, 1,5 mmol eines substituierten 2-Chlorpyridins und 4 mmol Diisopropylethylamin wurden in 2 ml DMF vierzehn Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie mit 5–10% Methanol in Methylenchlorid gereinigt.
Schritt I. Bromierung
20 mmol von mit einem Arylrest substituiertem Acetophenon und 1 ml konz. HCl wurden in 20 ml Diethylether unter Stickstoff bei 0°C gemischt. Eine Lösung von 20 mmol Br₂ in 20 ml Chloroform wurde tropfenweise zu dieser Lösung gegeben und vier Stunden belassen und dann im Vakuum konzentriert.
Schritt J. SnAr auf dem Keton
1 mmol 1-(4-Fluorphenyl)-2-imidazolylethan-1-on, 0,3 mmol eines Amins und 1 mmol K₂CO₃ wurden 14 Stunden auf 100°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen, dann filtriert, und der Feststoff wurde aufgenommen.
Schritt K. Anhydridkupplung
1 mmol Substrat und 1 mmol Anhydrid wurden vier Stunden bei Raumtemperatur in THF gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt.
Schritt L. Suzuki-Reaktion
1 mmol eines 2,6-Dichlorpyridins, 1,05 mmol Boronsäure und 3 mmol Na₂CO₃ wurden in 1,5 ml THF und 0,5 ml Wasser gelöst, und es wurde mit Stickstoff gespült. 0,05 mmol [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und es wurde unter Stickstoff 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie mit 10% Ethylacetat/90% Hexan gereinigt.
Schritt M. SnAr-Reaktion
1 mmol Substrat wurde mit 2 mmol Amin und 3 mmol Diisopropylethylamin in 2 ml DMF zwei Stunden bei 80°C aufgenommen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie mit 30% Ethylacetat/70% Hexan gereinigt.
Schritt N. Reduktion der Nitrogruppe
1 mmol Substrat wurde mit demselben Gewicht an 5% Pd-C und mit 20 mmol N₂H₄ aufgenommen und in THF gelöst. Die Umsetzung wurde 24 h unter Erhitzen unter Rückfluss gerührt und dann durch Celite filtriert und durch eine Säulenchromatographie gereinigt.
Schritt O. Reduktion der Nitrogruppe in Ethanol
1 mmol Substrat wurde mit demselben Gewicht an 5% Pd-C aufgenommen und in Ethanol gelöst. Die Umsetzung wurde sechs Stunden in einen Parr-Schüttler unter einem Druck von 35 psi Wasserstoff gegeben, dann durch Celite filtriert und durch eine Säulenchromatographie gereinigt.
Beispiel 145-1 Herstellung von [4-(2,4-Difluorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
[4-(2,4-Difluorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin wurde gemäß den vorstehenden Verfahren unter Verwendung von 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-chlorethan-1-on und Imidazol in Schritt A, Schritt B und Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin in Schritt C hergestellt.
HPLC: 7,150 min
MS: MH⁺ = 439,1
Beispiel 145-2 Herstellung von [5-Imidazolyl-4-(4-methylphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-nyridyl))amino]ethyl}amin
[5-Imidazolyl-4-(4-methylphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin wurde gemäß den vorstehenden Verfahren unter Verwendung von 2-Brom-1-(4-methylphenyl)ethan-1-on und Imidazol in Schritt A, Schritt B und Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin in Schritt C hergestellt.
HPLC: 7,333 min
MS: MH⁺ = 417,2
Beispiel 145-3 Herstellung von [4-(2-Chlorphenol)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
[4-(2-Chlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch Schritt I unter Verwendung von 1-(2-Chlorphenyl)ethan-1-on und Imidazol in Schritt A, Schritt B und Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin in Schritt C hergestellt.
HPLC: 7,233 min
MS: MH⁺= 437,1
Beispiel 145-4 Herstellung von tert-Butyl-4-{4-[5-imidazolyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}piperazincarboxylat
tert-Butyl-4-{4-[5-imidazolyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}piperazincarboxylat wurde gemäß den vorstehenden Verfahren unter Verwendung von von 2-Brom-1-(4-fluorphenyl)ethan-1-on und Imidazol in Schritt A, unter Verwendung von tert-Butylpiperazincarboxylat in Schritt J, Schritt B und Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin in Schritt C hergestellt.
HPLC: 9,670 min
MS: MH⁺ = 587,2
Beispiel 145-5 Herstellung von {5-Imidazolyl-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyrimidin-2-yl}{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
{5-Imidazolyl-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyrimidin-2-yl}{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch Schritt I unter Verwendung von 1-[4-(Trifluormethyl)phenyl]ethan-1-on, A unter Verwendung von Imidazol, B und C unter Verwendung von Amino-{2-[(5-nito-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin hergestellt.
HPLC: 8,533 min
MS: MH⁺ = 471,2
Beispiel 145-6 Herstellung von [4-(4-Ethylphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
[4-(4-Ethylphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch die Schritte I unter Verwendung von 1-(4-Ethylphenyl)ethan-1-on, A unter Verwendung von Imidazol, B und C unter Verwendung von Amino-{2-[(5-nito-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin hergestellt.
HPLC: 8,267 min
MS: MH⁺ = 431,2
Beispiel 145-7 Herstellung von [4-(3,5-Dichlor-(2-thienyl))-5-imidazolypyrimidin-2-yl{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
[4-(3,5-Dichlor-(2-thienyl))-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch die Schritte I unter Verwendung von 1-(3,5-Dichlor-2-thienyl)ethan-1-on, A unter Verwendung von Imidazol, B und C unter Verwendung von Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin hergestellt.
HPLC: 8,167 min
MS: MH⁺ = 477,1
Beispiel 145-8 Herstellung von [5-Imidazolyl-4-(4-pipenrazinylphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
[5-Imidazolyl-4-(4-piperazinylphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch die Schritte A unter Verwendung von 2-Brom-1-(4-fluorphenyl)ethan-1-on und Imidazol, J unter Verwendung von tert-Butylpiperazincarboxylat, B, C unter Verwendung von Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin und G hergestellt.
HPLC:
MS: MH⁺ = 487,3
Beispiel 145-9 Herstellung von 2-{N-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl)amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]carbamoyl}benzoesäure
2-{N-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]carbamoyl}benzoesäure wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch die Schritte A unter Verwendung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlorethan-1-on und Phthalimid, B und C unter Verwendung von Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin hergestellt.
HPLC: 11,433 min
MS: MH⁺ = 568,1
Beispiel 145-10 Herstellung von 5-[5-Imidazolyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]thiophen-2-carbonitril
5-[5-Imidazolyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]thiophen-2-carbonitril wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch die Schritte I unter Verwendung von 5-Acetylthiophen-2-carbonitril, A unter Verwendung von Imidazol, B und C unter Verwendung von Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin hergestellt.
HPLC: 7,517 min
MS: MH⁺ = 434,1
Beispiel 145-11 Herstellung von {5-Imidazolyl-4-[4-(4-methylpiperazinyl)phenyl]pyrimidin-2-yl}{2-[(5-nitro-(2-pyridyl)amino]ethyl}amin
{5-Imidazolyl-4-[4-(4-methylpiperazinyl)phenyl]pyrimidin-2-yl}{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch die Schritte A unter Verwendung von 2-Brom-1-(4-fluorphenyl)ethan-1-on und Imidazol, J unter Verwendung von Methylpiperazin, B und C unter Verwendung von Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin hergestellt.
HPLC: 5,417 min
MS: MH⁺ = 501,3
Beispiel 145-12 Herstellung von [5-Imidazolyl-4-(4-peridylphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl)amino]ethyl}amin
[5-Imidazolyl-4-(4-piperidylphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch die Schritte A unter Verwendung von 2-Brom-1-(4-fluorphenyl)ethan-1-on und Imidazol, J unter Verwendung von Piperidin, B und C unter Verwendung von Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin hergestellt.
HPLC: 6,300 min
MS: MH⁺ = 486,2
Beispiel 145-13 Herstellung von N-{2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}-N-[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(3,5-dioxomorpholin-4-yl)pyrimidin-2-yl]acetamid
N-{2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}-N-[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(3,5-dioxomorpholin-4-yl)pyrimidin-2-yl]acetamid wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch die Schritte A unter Verwendung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlorethan-1-on und Phthalimid, B, C unter Verwendung von Amino-{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin, D, E und K unter Verwendung von 1,4-Dioxan-2,6-dion und dann einem Überschuss an Essigsäureanhydrid hergestellt.
HPLC: 13,117 min
MS: MH⁺ = 575,1
Beispiel 145-14 Herstellung von N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]acetamid
N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]acetamid wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch die Schritte A unter Verwendung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlorethan-1-on und Phthalimid, B, C unter Verwendung von Amino-{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin, D, E und K unter Verwendung von Essigsäureanhydrid hergestellt.
HPLC: 10,200 min
MS: MH⁺ = 477,0
Beispiel 145-15 Herstellung von 4-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]morpholin-3,5-dion
4-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]morpholin-3,5-dion wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch die Schritte A unter Verwendung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlorethan-1-on und Phthalimid, B, C unter Verwendung von Amino-{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin, D, E, K unter Verwendung von 1,4-Dioxan-2,6-dion und F hergestellt.
HPLC: 9,317 min
MS: MH⁺ = 533,1
Beispiel 145-16 Herstellung von N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pryridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-2-(dimethylamino)acetamid
N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-2-(dimethylamino)acetamid wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch die Schritte A unter Verwendung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlorethan-1-on und Phthalimid, B, C unter Verwendung von Amino-{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin, D, E und F unter Verwendung von 2-(Dimethylamino)essigsäure hergestellt.
HPLC: 6,567 min
MS: MH⁺ = 520,2
Beispiel 145-17
Herstellung von 1-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-3-pyrrolin-2,5-dion
1-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-3-pyrrolin-2,5-dion wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch die Schritte A unter Verwendung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlorethan-1-on und Phthalimid, B, C unter Verwendung von Amino-{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin, D, E, K unter Verwendung von Äpfelsäureanhydrid und F hergestellt.
HPLC: 10,083 min
MS: MH⁺ = 515,1
Beispiel 145-18
Herstellung von 4-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]morpholin-3,5-dion
4-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]morpholin-3,5-dion wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch die Schritte A unter Verwendung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlorethan-1-on und Phthalimid, B, C unter Verwendung von Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin, D, E, K unter Verwendung von 1,4-Dioxan-2,6-dion und F hergestellt.
HPLC:
MS: MH⁺ = 518,1
Beispiel 145-19
Herstellung von N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethy}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-4-morpholin-4-ylbutanamid
N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-4-morpholin-4-ylbutanamid wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch die Schritte A unter Verwendung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlorethan-1-on und Phthalimid, B, C unter Verwendung von Amino-{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin, D, E und F unter Verwendung von 4-Chlorbutansäure hergestellt. 1 mmol N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-4-brombutanamid, 2 mmol Morpholin, 3 mmol Diisopropylethylamin und 0,1 mmol Tetrabutylammoniumiodid wurden vierzehn Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie mit 5–10% Methanol in Methylenchlorid gereinigt.
HPLC: 4,837 min
MS: MH⁺ = 590,2
Beispiel 145-20
Herstellung von 1-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2 pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]piperazin-2,6-dion
1-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]piperazin-2,6-dion wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch die Schritte A unter Verwendung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlorethan-1-on und Phthalimid, B, C unter Verwendung von Amino-{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin, D, E, F unter Verwendung von 2-[(tert-Butoxy)-N-(carboxymethyl)carbonylamino]essigsäure und G hergestellt.
HPLC: 5,825 min
MS: MH⁺ = 532,2
Beispiel 145-21 Herstellung von tert-Butyl-4-[2-({2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-3,5-dioxopiperazincarboxylat
tert-Butyl-4-[2-({2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-3,5-dioxopiperazincarboxylat wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch die Schritte A unter Verwendung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlorethan-1-on und Phthalimid, B, C unter Verwendung von Amino-{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin, D, E und F unter Verwendung von 2-[(tert-Butoxy)-N-(carboxymethyl)carbonylamino]essigsäure hergestellt.
HPLC: 9,137 min
MS: MH⁺ = 632,2
Beispiel 145-22 Herstellung von tert-Butyl-4-[4-(2,4-dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]-3,5-dioxopiperazincarboxylat
tert-Butyl-4-[4-(2,4-dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]-3,5-dioxopiperazincarboxylat wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch die Schritte A unter Verwendung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlorethan-1-on und Phthalimid, B, C unter Verwendung von Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin, D, E und F unter Verwendung von 2-[(tert-Butoxy)-N-(carboxymethyl)carbonylamino]essigsäure hergestellt.
HPLC: 9,861 min
MS: MH⁺ = 617,2
Beispiel 145-23 Herstellung von 1-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]piperazin-2,6-dion
1-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]piperazin-2,6-dion wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch die Schritte A unter Verwendung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlorethan-1-on und Phthalimid, B, C unter Verwendung von Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin, D, E, F unter Verwendung von 2-[(tert-Butoxy)-N-(carboxymethyl)carbonylamino]essigsäure und G hergestellt.
HPLC: 6,554 min
MS: MH⁺ = 517,2
Beispiel 145-24 Herstellung von tert-Butyl-4-[2-({2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino)ethyl}amino-4 dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-2,6-dimethylpiperazincarboxylat
tert-Butyl-4-[2-({2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-2,6-dimethylpiperazincarboxylat wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch Schritt A unter Verwendung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlorethan-1-on und 2,6-Dimethylpiperazin hergestellt. 1 mmol dieses Produkts, 1 mmol tert-Butyl-(tert-butoxycarbonyloxy)formiat und 2 mmol Triethylamin wurden vier Stunden bei Raumtemperatur in Methylenchlorid gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie mit 5-10% Methanol in Methylenchlorid gereinigt. Dieses Produkt wurde in die Schritte B und C unter Verwendung von Amino-{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin übernommen.
HPLC: 10,96 min
MS: MH⁺ = 632,3
Beispiel 145-25 Herstellung von tert-Butyl-4-[4-(2,4-dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]-2,6-dimethylpiperazincarboxylat
tert-Butyl-4-[4-(2,4-dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]-2,6-dimethylpiperazincarboxylat wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch Schritt A unter Verwendung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlorethan-1-on und 2,6-Dimethylpiperazin hergestellt. 1 mmol dieses Produkts, 1 mmol tert-Butyl-(tert-butoxycarbonyloxy)formiat und 2 mmol Triethylamin wurden vier Stunden bei Raumtemperatur in Methylenchlorid gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie mit 5-10% Methanol in Methylenchlorid gereinigt. Dieses Produkt wurde in die Schritte B und C unter Verwendung von Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin übernommen.
HPLC: 11,713 min
MS: MH⁺ = 617,2
Beispiel 145-26 Herstellung von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(3,5-dimethylpiperazinyl)pyrimidin-2-yl]amin
{2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(3,5-dimethylpiperazinyl)pyrimidin-2-yl]amin wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch Schritt A unter Verwendung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlorethan-1-on und 2,6-Dimethylpiperazin hergestellt. 1 mmol dieses Produkts, 1 mmol tert-Butyl-(tert-butoxycarbonyloxy)formiat und 2 mmol Triethylamin wurden vier Stunden bei Raumtemperatur in Methylenchlorid gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie mit 5–10% Methanol in Methylenchlorid gereinigt. Dieses Produkt wurde in die Schritte B, C unter Verwendung von Amino-{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin und G übernommen.
HPLC: 5,653 min
MS: MH⁺ = 532,6
Beispiel 145-27 Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(3,5-dimethylpiperazinyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(3,5-dimethylpiperazinyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch Schritt A unter Verwendung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlorethan-1-on und 2,6-Dimethylpiperazin hergestellt. 1 mmol dieses Produkts, 1 mmol tert-Butyl-(tert-butoxycarbonyloxy)formiat und 2 mmol Triethylamin wurden vier Stunden bei Raumtemperatur in Methylenchlorid gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie mit 5–10% Methanol in Methylenchlorid gereinigt. Dieses Produkt wurde in die Schritte B, C unter Verwendung von Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin und G übernommen.
HPLC: 6,193 min
MS: MH⁺ = 517,6
Beispiel 145-28 Herstellung von N-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]-4-hydroxybutanamid
N-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]-4-hydroxybutanamid (74814) wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch die Schritte A unter Verwendung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlorethan-1-on und Phthalimid, B, C unter Verwendung von Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin, D, E und F unter Verwendung von 4-Brombutansäure hergestellt.
HPLC: 5,688 min
MS: MH⁺ = 506,2
Beispiel 145-29 Herstellung von [5-((1E)-1-Aza-2-pyrrolidinylprop-1-enyl)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl)amino]ethyl}amin
[5-((1E)-1-Aza-2-pyrrolidinylprop-1-enyl)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch die Schritte A unter Verwendung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlorethan-1-on und Phthalimid, B, C unter Verwendung von Amino-{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin, D, E und K unter Verwendung von Essigsäureanhydrid hergestellt. 1 mmol N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro- (2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]acetamid und 2 mmol Lawesson-Reagenz wurden bei 80°C in 2 ml DME gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt. 1 mmol 1-{[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]amino}ethan-1-thion wurde in Pyrrolidin auf 85°C erwärmt und durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt.
HPLC: 6,032 min
MS: MH⁺ = 530,3
Beispiel 145-30
Herstellung von {5-[(1E)-1-Aza-2-(cyclopropylamino)prop-1-enyl]-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl}(2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
{5-[(1E)-1-Aza-2-(cyclopropylamino)prop-1-enyl]-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl}{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch die Schritte A unter Verwendung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlorethan-1-on und Phthalimid, B, C unter Verwendung von Amino-{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin, D, E und K unter Verwendung von Essigsäureanhydrid hergestellt. 1 mmol N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]acetamid und 2 mmol Lawesson-Reagenz wurden bei 80°C in 2 ml DME gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt. 1 mmol 1-{[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]amino}ethan-1-thion wurde in Cyclopropylamin auf 40°C erwärmt und durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt.
HPLC: 5,781 min
MS: MH⁺ = 516,2
Beispiel 145-31 Herstellung von 1-[2-((2-[(6-Amino-5-nitro-(2 pyridyl)amino)ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-3-(4-methylpiperazinyl)pyrrolidin-2,5-dion
1-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-3-(4-methylpiperazinyl)pyrrolidin-2,5-dion wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch die Schritte A unter Verwendung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlorethan-1-on und Phthalimid, B, C unter Verwendung von Amino-{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin, D, E, K unter Verwendung von Äpfelsäureanhydrid und F hergestellt. Ein großer Überschuss an Morpholin wurde zu reinen Fraktionen von 1-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-3-pyrrolin-2,5-dion gegeben, es wurde im Vakuum konzentriert und durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt.
HPLC: 4,897 min
MS: MH⁺ = 546,3
Beispiel 145-32 Herstellung von [6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-nitro-(2-pyridyl)]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
[6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-nitro-(2-pyridyl)]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch Schritt L unter Verwendung von 2,6-Dichlor-3-nitropyridin und 2,4-Dichlorbenzolboronsäure und Schritt M unter Verwendung von (2-Aminoethyl)(5-nitro-(2-pyridyl))amin hergestellt.
HPLC: 9,598 min
MS: MH+ = 448,8
Beispiel 145-33 Herstellung von N-[6-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)2,4-dichlorphenyl)(3-pyridyl)]-N-ethylacetamid
N-[6-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-2-(2,4-dichlorphenyl)(3-pyridyl)]-N-ethylacetamid wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch die Schritte L unter Verwendung von 2,6-Dichlor-3-nitropyridin und 2,4-Dichlorbenzolboronsäure, M unter Verwendung von N-(2-Aminoethyl)(tert-butoxy)carboxamid, O, K unter Verwendung von Essigsäureanhydrid, G und H unter Verwendung von 6-Chlor-3-nitro-2-pyridylamin hergestellt.
HPLC: 6,223 min
MS: MH⁺ = 504,2
Beispiel 145-34
Herstellung von {5-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]-6-(2,4-dichlorphenyl)(2-pyridyl)}{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
{5-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]-6-(2,4-dichlorphenyl)(2-pyridyl)}{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch die Schritte L unter Verwendung von 2,6-Dichlor-3-nitropyridin und 2,4-Dichlorbenzolboronsäure, M unter Verwendung von N-(2-Aminoethyl)(tert-butoxy)carboxamid, N, H unter Verwendung von 6-Chlor-3-nitro-2-pyridylamin, G und H unter Verwendung von 6-Chlor-3-nitro-2-pyridylamin hergestellt.
HPLC: 7,467 min
MS: MH⁺ = 571,0
Beispiel 145-35 Herstellung von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-(ethylamino)(2-pyridyl]amin
{2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-(ethylamino)(2-pyridyl)]amin wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch die Schritte L unter Verwendung von 2,6-Dichlor-3-nitropyridin und 2,4-Dichlorbenzolboronsäure, M unter Verwendung von N-(2-Aminoethyl)(tert-butoxy)carboxamid, O, G und H unter Verwendung von 6-Chlor-3-nitro-2-pyridylamin hergestellt.
HPLC: 5,263 min
MS: MH⁺ = 462,0
Beispiel 145-36
Herstellung von [6-(2,4-Dichlorphenyl)-3-nitro-(2-pyridyl)]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
[6-(2,4-Dichlorphenyl)-3-nitro-(2-pyridyl)]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch Schritt L unter Verwendung von 2,6-Dichlor-3-nitropyridin und 2,4-Dichlorbenzolboronsäure, wobei das Nebenprodukt aufgenommen wurde, und Schritt M unter Verwendung von (2-Aminoethyl)(5-nitro-(2-pyridyl))amin hergestellt.
HPLC: 12,003 min
MS: MH⁺ = 449,0
Beispiel 145-37 Herstellung von 2-(2,4-Dichlorphenyl)-4-methyl-6-({2-[(5-nitro-(2-nyridyl))amino]ethyl}amino)pyridin-3-carbonitril
2-(2,4-Dichlorphenyl)-4-methyl-6-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyridin-3-carbonitril wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch Schritt L unter Verwendung von 2,6-Dichlor-4-methylpyridin-3-carbonitril und 2,4-Dichlorbenzolboronsäure und Schritt M unter Verwendung von (2-Aminoethyl)(5-nitro-(2-pyridyl))amin hergestellt.
HPLC: 12,183 min
MS: MH⁺ = 443,0
Beispiel 145-38
Herstellung von {2-((6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[6-(2,4-dichlorphenyl)-3-nitro-(2-pyridyl)]amin
{2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[6-(2,4-dichlorphenyl)-3-nitro-(2-pyridyl)]amin wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch die Schritte L unter Verwendung von 2,6-Dichlor-3-nitropyridin und 2,4-Dichlorbenzolboronsäure, wobei das Nebenprodukt aufgenommen wurde, M unter Verwendung von N-(2-Aminoethyl)(tert-butoxy)carboxamid, G und H unter Verwendung von 6-Chlor-3-nitro-2-pyridylamin hergestellt.
HPLC: 10,682 min
MS: MH⁺ = 464,0
Beispiel 145-39 Herstellung von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[6-(4-ethylphenyl)-5-nitro-(2-pyridyl)]amin
{2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[6-(4-ethylphenyl)-5-nitro-(2-pyridyl)]amin wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch die Schritte L unter Verwendung von 2,6-Dichlor-3-nitropyridin und 4-Ethylbenzolboronsäure, M unter Verwendung von N-(2-Aminoethyl)(tert-butoxy)carboxamid, G und H unter Verwendung von 6-Chlor-3-nitro-2-pyridylamin hergestellt.
HPLC: 9,354 min
MS: MH⁺ = 424,1
Beispiel 145-40 HerstellunP von N-{1-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl)amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-2,6-dioxo-(3-piperidyl)}(tert-butoxy)carboxamid
N-{1-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-2,6-dioxo-(3-piperidyl)}(tert-butoxy)carboxamid wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch die Schritte A unter Verwendung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlorethan-1-on und Phthalimid, B, C unter Verwendung von Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin, D, E und F unter Verwendung von 1-[(tert-Butoxy)carbonylamino]propan-1,3-dicarbonsäure hergestellt.
HPLC: 9,152 min
MS: MH⁺ = 646,4
Beispiel 145-41 Herstellung von 3-Amino-1-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]piperidin-2,6-dion
3-Amino-1-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]piperidin-2,6-dion wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch die Schritte A unter Verwendung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlorethan-1-on und Phthalimid, B, C unter Verwendung von Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin, D, E, F unter Verwendung von 1-[(tert-Butoxy)carbonylamino]propan-1,3-dicarbonsäure und G hergestellt.
HPLC: 5,247 min
MS: MH⁺ = 546,3
Beispiel 145-42 Herstellung von N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2 pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-2-[(tert-butoxy)-N-methylcarbonylamino]
N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-2-[(tert-butoxy)-N-methylcarbonylamino]acetamid wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch die Schritte A unter Verwendung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlorethan-1-on und Phthalimid, B, C unter Verwendung von Amino-{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin, D, E und F unter Verwendung von 2-[(tert-Butoxy)-N- methylcarbonylamino]essigsäure hergestellt.
HPLC: 8,346 min
MS: MH⁺ = 606,2
Beispiel 145-43 Herstellung von N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-2-(methylamino)acetamid
N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-2-(methylamino)acetamid wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch die Schritte A unter Verwendung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlorethan-1-on und Phthalimid, B, C unter Verwendung von Amino-{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin, D, E, F unter Verwendung von 2-[(tert-Butoxy)-N-methylcarbonylamino]essigsäure und G hergestellt.
HPLC: 4,716 min
MS: MH⁺ = 506,1
Beispiel 145-44 Herstellung von 1-[6-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-2-(4-ethylphenyl)-3-pyridyl]pyrrolidin-2,5-dion
1-[6-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-2-(4-ethylphenyl)-3-pyridyl]pyrrolidin-2,5-dion wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch die Schritte L unter Verwendung von 2,6-Dichlor-3-nitropyridin und 4-Ethylbenzolboronsäure, M unter Verwendung von N-(2-Aminoethyl)(tert-butoxy)carboxamid, F unter Verwendung von Ethan-1,2-dicarbonsäure, G und H unter Verwendung von 6-Chlor-3-nitro-2-pyridylamin hergestellt.
HPLC: 6,072 min
MS: MH⁺ = 476,2
Beispiel 145-45
Herstellung von 2-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]isoindolin-1,3-dion
2-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]isoindolin-1,3-dion wurde gemäß den vorstehenden Verfahren dwch die Schritte A unter Verwendung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlorethan-1-on und Phthalimid, B, C unter Verwendung von Amino-{2-((5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin und D hergestellt.
HPLC: 12,12 min
MS: MH⁺ = 549,8
Beispiel 145-46
Herstellung von 2-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-3-pyrrolino[3,4-c]pyridin-1,3-dion
2-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-3-pyrrolino[3,4-c]pyridin-1,3-dion wrde gemäß den vorstehenden Verfahren durch die Schritte A unter Verwendung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlorethan-1-on und 3-Pyrrolino[3,4-c]pyridin-1,3-dion, B, C unter Verwendung von Amino-{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin und D hergestellt.
HPLC: 9,85 min
MS: MH⁺ = 566,1
Beispiel 145-47
Herstellung von 1-{[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl)amino]ethyl}amino)-4 dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]amino}ethan-1-thion
1-{[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]amino}ethan-1-thion wurde gemäß den vorstehenden Verfahren durch die Schritte A unter Verwendung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlorethan-1-on und Phthalimid, B, C unter Verwendung von Amino-{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin, D, E und K unter Verwendung von Essigsäureanhydrid hergestellt. 1 mmol N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]acetamid und 2 mmol Lawesson-Reagenz wurden bei 80°C in 2 ml DME gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt.
HPLC: 11,63 min
MS: MH⁺ = 493,1
Beispiel 146 Herstellung von 4-[5-Imidazol-2-yl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril
4-[5-Imidazol-2-yl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril wurde aus 4-Cyanobenzoylchlorid unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 21,9 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 428,1 (C₂₁H₁₇N₉O₂+H = 428)
Beispiel 147 Herstellung von 6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril
6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril wurde aus 2-Chlor-5-(cyano)pyridin unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 18,2 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 451,1 (C₂₁H₁₆Cl₂N₈+H = 451)
Beispiel 148 Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl](2-{[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amin
[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl](2-{[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amin (71480) wurde aus 2-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 18,9 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 494,1 (C₂₁H₁₆Cl₂F₃N₇+H = 494)
Beispiel 149 Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(1-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl)amino]ethyl}amin
[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(1-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin wurde aus 1,2-Dimethylimidazol unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 21,9 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 485,1 (C₂₁H₁₈Cl₂N₈O₂+H = 485)
Beispiel 150 Herstellung von {5-Imidazol-2-yl-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyrimidin-2-yl}{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
{5-Imidazol-2-yl-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyrimidin-2-yl}{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin wurde aus 4-(Trifluormethyl)benzoylchlorid unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 22,0 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 471,2 (C₂₁H₁₇F₃N₈O₂+H = 471)
Beispiel 151 Herstellung von 6-{[2-([5-Imidazol-2-yl-4-[4-(trifluormethylphenyl]pyrimidin-2-yl}amino)ethyl]amino}pyridin-3-carbonitril
6-{[2-({5-Imidazol-2-yl-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyrimidin-2-yl}amino)ethyl]amino}pyridin-3-carbonitril wurde aus 4-(Trifluormethyl)benzoylchlorid und 2-Chlor-5-(cyano)pyridin unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 19,3 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 451,2 (C₂₂H₁₇F₃N₈+H = 451)
Beispiel 152 Herstellung von [5-Imidazol-2-yl-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyrimidin-2-yl}(2-{[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amin
{5-Imidazol-2-yl-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyrimidin-2-yl}(2-{[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amin wurde aus 4-(Trifluormethyl)benzoylchlorid und 2-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 20,0 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 494,2 (C₂₂H₁₇F₆N₇+H = 494)
Beispiel 153 Herstellung von 6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(1-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril
6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(1-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril wurde aus 1,2-Dimethylimidazol und 2-Chlor-5-(cyano)pyridin unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 19,0 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 465,1 (C₂₂H₁₈Cl₂N₈+H = 465)
Beispiel 154 Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(1-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl](2-{[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amin
[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(1-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl](2-{[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amin wurde aus 1,2-Dimethylimidazol und 2-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 20,0 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 508,1 (C₂₂H₁₈Cl₂F₃N₇+H = 508)
Beispiel 155 Herstellung von [4-(2-Chlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
[4-(2-Chlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin wurde aus 2-Chlorbenzoylchlorid unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 18,5 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 437,1 (C₂₀H₁₇ClN₈O₂+H = 437)
Beispiel 156 Herstellung von 6-[(2-{[4-(2-Chlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril
6-[(2-{[4-(2-Chlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril wurde aus 2-Chlorbenzoylchlorid und 2-Chlor-5-(cyano)pyridin unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 15,3 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 417,2 (C₂₁H₁₇ClN₈+H = 417)
Beispiel 157 Herstellung von [4-(2-Chlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl}(2-{[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amin
[4-(2-Chlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl](2-{[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amin wurde aus 2-Chlorbenzoylchlorid und 2-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 16,8 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 460,2 (C₂₁H₁₇ClF₃N₇+H = 460)
Beispiel 158 Herstellung von [4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
[4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin wurde aus 2-Chlor-4-fluorbenzoylchlorid unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 19,4 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 455,1 (C₂₀H₁₆ClFN₈O₂+H = 455)
Beispiel 159 Herstellung von {4-[4-Fluor-2-(trifluormethylphenyl]-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl}{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
{4-[4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl}{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin wurde aus 4-Fluor-2-(trifluormethyl)benzoylchlorid unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 21,0 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 489,2 (C₂₁H₁₆F₄N₈O₂+H = 489)
Beispiel 160 Herstellung von {4-[4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl}{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
{4-[4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl}{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin wurde aus 4-Fluor-2-(trifluormethyl)benzoylchlorid unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 21,2 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 431,3 (C₂₁H₁₆F₄N₈O₂+H = 431)
Beispiel 161 Herstellung von [4-(4-Ethylphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl](2-{[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amin
[4-(4-Ethylphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl](2-{[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amin wurde aus 4-Ethylbenzoylchlorid und 2-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 19,4 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 454,3 (C₂₃H₂₂F₃N₇+H = 454)
Beispiel 162 Herstellung von {4-[2-Fluor-4-(trifluormethylphenyl]-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl}{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
{4-[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl}{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin wurde aus 2-Fluor-4-(trifluormethyl)benzoylchlorid unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 22,2 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 489,2 (C₂₁H₁₆F₄N₈O₂+H = 489)
Beispiel 163 Herstellung von 6-[(2-{[4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-ylamino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril
6-[(2-{[4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril wurde aus 2-Chlor-4-fluorbenzoylchlorid und 2-Chlor-5-(cyano)pyridin unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 16,3 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 435,2 (C₂₁H₁₆ClFN₈+H = 435)
Beispiel 164 Herstellung von [4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl](2-{[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl))amino}ethyl)amin
[4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl](2-{[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amin wurde aus 2-Chlor-4-fluorbenzoylchlorid und 2-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nito-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 17,7 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 478,2 (C₂₁H₁₆ClF₄N₇+H = 478)
Beispiel 165 Herstellung von 6-{[2-((4-[4-Fluor-2-(trifluormethylphenyl]-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl}amino)ethyl]amino}pyridin-3-carbonitril
6-{[2-({4-[4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl}amino)ethyl]amino}pyridin-3-carbonitril wurde aus 4-Fluor-2-(trifluormethyl)benzoylchlorid und 2-Chlor-5-(cyano)pyridin unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 18,1 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 469,2 (C₂₂H₁₆F₄N₈+H = 469)
Beispiel 165 Herstellung von (4-[4-Fluor-2-(trifluormethylphenyl]-5-imidazol-2-pyrimidin-2-yl}(2-{[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amin
{4-[4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl}(2-{[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amin wurde aus 4-Fluor-2-(trifluormethyl)benzoylchlorid und 2-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 18,8 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 512,2 (C₂₂H₁₆F₇N₇+H = 512)
Beispiel 166 Herstellung von 6-[(2-([4-(4-Ethylphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril
6-[(2-{[4-(4-Ethylphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril wurde aus 4-Ethylbenzoylchlorid und 2-Chlor-5-(cyano)pyridin unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 17,9 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 411,2 (C₂₃H₂₂N₈+H = 411)
Beispiel 167 Herstellung von [4-(4-Chlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
[4-(4-Chlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin wurde aus 4-Chlorbenzoylchlorid unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 20,0 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 437,1 (C₂₀H₁₇ClN₈O₂+H = 437)
Beispiel 168 Herstellung von 6-[(2-{[4-(4-Chlorphenol)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril
6-[(2-{[4-(4-Chlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril wurde aus 4-Chlorbenzoylchlorid und 2-Chlor-5-(cyano)pyridin unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 17,1 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 417,2 (C₂₁H₁₇ClN₈+H = 417)
Beispiel 169 Herstellung von [4-(4-Chlor-2-methylphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
[4-(4-Chlor-2-methylphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin wurde aus 4-Chlor-2-methylbenzoylchlorid unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 20,8 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 451,2 (C₂₁H₁₉ClN₈O₂+H = 451)
Beispiel 170 Herstellung von [4-(4-Chlor-2-methylphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl](2-{[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amin
[4-(4-Chlor-2-methylphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl](2-{[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amin wurde aus 4-Chlor-2-methylbenzoylchlorid und 2-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 19,2 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 474,2 (C₂₂H₉ClF₃N₇+H = 474)
Beispiel 171 Herstellung von 6-{[2-({4-[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl}amino)ethyl]amino}pyridin-3-carbonitril
6-{[2-({4-[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl}amino)ethyl]amino}pyridin-3-carbonitril wurde aus 2-Fluor-4-(trifluormethyl)benzoylchlorid und 2-Chlor-5-(cyano)pyridin unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 19,7 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 469,3 (C₂₂H₁₆F₄N₈+H = 469)
Beispiel 172 Herstellung von [4-(2-Fluorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
[4-(2-Fluorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin wurde aus 2-Fluorbenzoylchlorid unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 17,9 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 421,2 (C₂₀H₁₇FN₈O₂+H = 421)
Beispiel 173 Herstellung von[(2-{[4-(2-Fluorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril
6-[(2-{[4-(2-Fluorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril wurde aus 2-Fluorbenzoylchlorid und 2-Chlor-5-(cyano)pyridin unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 14,7 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 401,2 (C₂₁H₁₇FN₈+H = 401)
Beispiel 174 Herstellung von [4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl)amino]ethyl}amin
[4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin wurde aus 4-Chlor-2-methoxybenzoylchlorid unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 19,9 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 467,3 (C₂₁H₉ClN₈O₃+H = 467)
Beispiel 175 Herstellung von 6-[(2-{[4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril
6-[(2-{[4-(4-Chlor-2-methoxyphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril wurde aus 4-Chlor-2-methoxybenzoylchlorid und 2-Chlor-5-(cyano)pyridin unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 16,9 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 447,3 (C₂₂H₁₉ClN₈O+H = 447)
Beispiel 176 Herstellung von 6-[(2-{[4-(4-Chlor-2-methylphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril
6-[(2-{[4-(2-Chlor-4-fluorophenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril wurde aus 4-Chlor-2-methylbenzoylchlorid und 2-Chlor-5-(cyano)pyridin unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 17,9 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 430,8 (C₂₂H₁₉ClN₈+H = 430)
Beispiel 177 Herstellung von [4-(4-Brom-2-chlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
[4-(4-Brom-2-chlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin wurde aus 4-Brom-2-chlorbenzoylchlorid unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 21,5 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 515,2 (C₂₀H₁₆BrClN₈O₂+H = 515)
Beispiel 178 Herstellung von 6-[(2-{[4-(4-Brom-2-chlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril
6-[(2-{[4-(4-Brom-2-chlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril wurde aus 4-Brom-2-chlorbenzoylchlorid und 2-Chlor-5-(cyano)pyridin unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 17,7 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 495 (C₂₁H₁₆BrClN₈+H = 495)
Beispiel 179 Herstellung von [4-(4-Brom-2-chlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl](2-{[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl]amino}ethyl)amin
[4-(4-Brom-2-chlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl](2-{[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amin wurde aus 4-Brom-2-chlorbenzoylchlorid und 2-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 19,7 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 538,2 (C₂₁H₁₆BrClF₃N₇+H = 538)
Beispiel 180 Herstellung von 4-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril
4-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril wurde aus 4-Cyanobenzoylchlorid unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für {2-[(4-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amin hergestellt.
HPLC: 20,0 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 443,1 (C₂₁H₁₈N₁₀O₂+H = 443)
Beispiel 181 Herstellung von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}{5-imidazol-2-yl-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyrimidin-2-yl}amin
{2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}{5-imidazol-2-yl-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyrimidin-2-yl}amin wurde aus 4-(Trifluormethyl)benzoylchlorid unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für {2-[(4-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amin hergestellt.
HPLC: 20,2 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 486,2 (C₂₁H₁₈F₃N₉O₂+H = 486)
Beispiel 182 Herstellung von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(1-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amin
{2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(1-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amin wurde aus 1,2-Dimethylimidazol unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für {2-[(4-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amin hergestellt.
HPLC: 19,6 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 500,2 (C₂₁H₁₉Cl₂N₉O₂+H = 500)
Beispiel 183 Herstellung von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridiyl))amino]ethyl}[4-(2-chlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amin
{2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2-chlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amin wurde aus 2-Chlorbenzoylchlorid unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für {2-[(4-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amin hergestellt.
HPLC: 16,4 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 452,7 (C₂₀H₁₈ClN₉O₂+H = 452)
Beispiel 184 Herstellung von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amin
{2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amin wurde aus 2-Chlor-4-fluorbenzoylchlorid unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für {2-[(4-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amin hergestellt.
HPLC: 17,3 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 470,2 (C₂₀H₁₇ClFN₉O₂+H = 470)
Beispiel 185 Herstellung von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}{4-[4-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl}amin
{2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}{4-[4-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl}amin wurde aus 4-Fluor-2-(trifluormethyl)benzoylchlorid unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für {2-[(4-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amin hergestellt.
HPLC: 18,4 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 504,3 (C₂₁H₁₇F₄N₉O₂+H = 504)
Beispiel 186 Herstellung von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}4-(4-chlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amin
{2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(4-chlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amin wurde aus 4-Chlorbenzoylchlorid unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für {2-[(4-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amin hergestellt.
HPLC: 18,0 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 452,2 (C₂₀H₁₈ClN₉O₂+H = 452)
Beispiel 187 Herstellung von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(4-chlor-2-methylphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amin
{2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(4-chlor-2-methylphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amin wurde aus 4-Chlor-2-methylbenzoylchlorid unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für {2-[(4-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amin hergestellt.
HPLC: 18,7 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 466,1 (C₂₁H₂₀ClN₉O₂+H = 466)
Beispiel 188 Herstellung von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(4-chlor-2-methoxyphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amin
{2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(4-chlor-2-methoxyphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amin wurde aus 4-Chlor-2-methoxybenzoylchlorid unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für {2-[(4-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amin hergestellt.
HPLC: 17,8 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 482,1 (C₂₁H₂₀ClN₉O₃+H = 482)
Beispiel 189 Herstellung von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl)amino]ethyl}[4-(4-brom-2-chlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amin
{2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(4-chlor-2-methoxyphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amin wurde aus 4-Brom-2-chlorbenzoylchlorid unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für {2-[(4-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amin hergestellt.
HPLC: 19,4 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 530 (C₂₀H₁₇BrClN₉O₂+H = 530)
Beispiel 190 Herstellung von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(4-brom-2-chlorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amin
{2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(4-brom-2-chlorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amin wurde aus 4-Brom-2-chlorbenzoylchlorid und 2-Amino-6-chlor-3-nitropyridin unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für 6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril hergestellt.
HPLC: 19,4 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 544,1 (C₂₁H₁₉BrClN₉O₂+H = 544)
Beispiel 191 Herstellung von [(2-{[4-(4-Brom-2-chlorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril
6-[(2-{[4-(4-Brom-2-chlorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril wurde aus 4-Brom-2-chlorbenzoylchlorid unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für 6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril hergestellt.
HPLC: 18,7 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 509,1 (C₂₂H₁₈BrClN₈+H = 509)
Beispiel 192 Herstellung von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amin
{2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amin wurde aus 4-Fluor-2-chlorbenzoylchlorid und 2-Amino-6-chlor-3-nitropyridin unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für 6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril hergestellt.
HPLC: 17,7 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 484,3 (C₂₁H₁₉ClFN₉O₂+H = 484)
Beispiel 193 Herstellung von [(2-{[4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril
6-[(2-{[4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril wurde aus 4-Fluor-2-chlorbenzoylchlorid unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für 6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril hergestellt.
HPLC: 16,7 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 449,3 (C₂₂H₁₈ClFN₈+H = 449)
Beispiel 194 Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin wurde aus 6-Chlor-3-nitropyridin unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für 6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril hergestellt.
HPLC: 21,9 min (Reinheit >95%)
MS: M+H = 485,6 (C₂₁H₁₈Cl₂N₈O₂+H = 485)
Beispiel 195 Herstellung von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amin
{2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amin wurde aus 2-Amino-6-chlor-3-nitropyridin unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für 6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril hergestellt.
HPLC: 19,8 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 500,2 (C₂₁H₁₉Cl₂N₉O₂+H = 500)
Beispiel 196 Herstellung von [4-(2 4-Dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl](2-{[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amin
[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl](2-{[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amin wurde aus 2-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für 6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril hergestellt.
HPLC: 20,0 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 508,1 (C₂₂H₁₈Cl₂F₃N₇+H = 508)
Beispiel 199 Herstellung von [6-(2,4-Dichlorphenyl)4-methylimidazolyl)(2-pyridyl)]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
[6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazolyl)(2-pyridyl)]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin wurde aus 4-Methylimidazol (die Isomere wurden unter Verwendung einer Silicagelsäule getrennt) und 2-Chlor-5-nitropyridin unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazolyl-(2-pyridyl)]amin hergestellt.
HPLC: 22,8 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 484,2 (C₂₂H₁₉Cl₂N₇O₂+H = 484)
Beispiel 200 Herstellung von [6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazolyl)(2-pyridyl](2-{[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amin
[6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazolyl)(2-pyridyl)](2-{[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amin wurde aus 4-Methylimidazol (die Isomere wurden unter Verwendung einer Silicagelsäule getrennt) und 2-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazolyl-(2-pyridyl)]amin hergestellt.
HPLC: 21,0 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 507 (C₂₃H₁₉Cl₂F₃N₆+H = 507)
Beispiel 201 Herstellung von 1-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-6-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-3-pyridyl]hydropyridin-2-on
1-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-6-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-3-pyridyl]hydropyridin-2-on wurde gemäß denselben Verfahren wie das Verfahren für {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazolyl-(2-pyridyl)]amin mit den folgenden Ausnahmen hergestellt. 1-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]hydropyridin-2-on wurde durch Erwärmen von 2-Hydroxypyridin mit 2 Äquivalenten Hünig-Base in Acetonitril bis zur Lösung, gefolgt von der Zugabe von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlorethan-1-on hergestellt. Die Umsetzung wurde 18 Stunden auf 65°C erwärmt und durch eine Silicagelsäule gereinigt.
Auch wurde 2-Chlor-5-nitropyridin für den letzten Schritt verwendet.
HPLC: X min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = X (C₂₃H₁₈Cl₂N₆O₃+H = X)
Beispiel 202 Herstellung von 1-[6-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl)amino]ethyl}amino)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-pyridyl]hydropyridin-2-on
1-[6-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-2-(2,4-dichlorphenyl)-3-pyridyl]hydropyridin-2-on wurde gemäß denselben Verfahren wie das Verfahren für {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazolyl-(2-pyridyl)]amin mit den folgenden Ausnahmen hergestellt. 1-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]hydropyridin-2-on wurde durch Erwärmen von 2-Hydroxypyridin mit 2 Äquivalenten Hünig-Base in Acetonitril bis zur Lösung, gefolgt von der Zugabe von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlorethan-1-on hergestellt. Die Umsetzung wurde 18 Stunden auf 65°C erwärmt und durch eine Silicagelsäule gereinigt.
HPLC: X min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = X (C₂₃H₁₉Cl₂N₇O₃+H = X)
Beispiel 203 Herstellen von 6-[(2-{[6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(2-oxohydridyl)-2-pyridyl]amino)ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril
6-[(2-{[6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(2-oxohydropyridyl)-2-pyridyl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril wurde gemäß denselben Verfahren wie das Verfahren für {2-[(6-Amino-5-nitro-(2- pyridyl))amino]ethyl}[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazolyl-(2-pyridyl)]amin mit den folgenden Ausnahmen hergestellt. 1-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]hydropyridin-2-on wurde durch Erwärmen von 2-Hydroxypyridin mit 2 Äquivalenten Hünig-Base in Acetonitril bis zur Lösung, gefolgt von der Zugabe von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-chlorethan-1-on hergestellt. Die Umsetzung wurde 18 Stunden auf 65°C erwärmt und durch eine Silicagelsäule gereinigt. Auch wurde 2-Chlor-5-cyanopyridin für den letzten Schritt verwendet.
HPLC: X min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = X (C₂₄H₁₈Cl₂N₆O+H = X)
Beispiel 204 Herstellung von Ethyl-6-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-2-phenylpyridin-3-carboxylat
Ethyl-6-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-2-phenylpyridin-3-carboxylat wurde aus Ethyl-3-oxo-3-phenylpropanoat als Ausgangsmaterial und DDQ im Oxidationsschritt hergestellt. Das Endprodukt wurde direkt aus dem Chlorpyridin durch 18-stündiges Umsetzen bei 80°C von Ethyl-6-chlor-2-phenylpyridin-3-carboxylat mit 2-(2-Aminoethylamin)-5-nitropyridin in CH₃CN und Hünig-Base erzielt. Die Verfahren sind zu dem allgemeinen Verfahren für {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazolyl-(2-pyridyl)]amin analog.
HPLC: 24,5 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 408,1 (C₂₁H₂₁N₅O₄+H = 408,1)
Beispiel 205 Herstellung von Ethyl-2-(2,4-dichlorphenyl)-6-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyridin-3-carboxylat
Ethyl-2-(2,4-dichlorphenyl)-6-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyridin-3-carboxylat wurde aus Ethyl-3-(2,4-dichlorphenyl)-3-oxopropanoat (Ref. Wemple, J. et. al., Synthesis 1993, 290–292) als Ausgangsmaterial und einem THF/Ethanol-Verhältnis von 3 : 1 als Lösungsmittel im ersten Schritt hergestellt. Die Oxidation verwendet DDQ. Das Endprodukt wird direkt aus dem Chlorpyridin durch 18-stündiges Umsetzen bei 120°C von Ethyl-6-chlor-2-phenylpyridin-3-carboxylat mit 2-(2-Aminoethylamin)-5-nitropyridin in CH₃CN und Hünig-Base erzielt. Die Verfahren sind zu dem allgemeinen Verfahren für {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazolyl-(2-pyridyl)]amin analog.
HPLC: 31 min (Reinheit >95%)
MS: M+H = 476,1 (C₂₁H₁₉Cl₂N₅O₄+H = 476)
Beispiel 206 Herstellung von Ethyl-2-(4-cyanophenyl)-6-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyridin-3-carboxylat
Ethyl-2-(4-cyanophenyl)-6-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyridin-3-carboxylat (62258) wurde aus Ethyl-3-(4-cyanophenyl)-3-oxopropanoat (Ref. Wemple, J. et. al., Synthesis 1993, 290–292) als Ausgangsmaterial und einem THF/Ethanol-Verhältnis von 1 : 5 als Lösungsmittel im ersten Schritt hergestellt. Die Oxidation verwendet DDQ in Toluol. Das Endprodukt wurde direkt aus dem Chlorpyridin durch 18-stündiges Umsetzen bei 120°C von Ethyl-6-chlor-2-phenylpyridin-3-carboxylat mit 2-(2-Aminoethylamin)-5-nitropyridin in DMA und Hünig-Base erzielt. Die Verfahren sind zu dem allgemeinen Verfahren für {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazolyl-(2-pyridyl)]amin analog.
HPLC: 26,8 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 433,1 (C₂₂H₂₀N₆O₄+H = 433)
Beispiel 207 Herstellung von 4-[3-Imidazolyl-6-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl)amino]ethyl}amino)-2- pyridyl]benzolcarbonitril
4-[3-Imidazolyl-6-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-2-pyridyl]benzolcarbonitril wurde aus 4-Cyanophenacylbromid, CAN für die Oxidation (Essigsäure und Wasser, 1 : 1, unter 1-stündigem Erwärmen auf 80°C) und 2-Chlor-5-nitropyridin unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazolyl-(2-pyridyl)]amin hergestellt.
HPLC: 19,5 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 427,2 (C₂₂H₁₈N₈O₂+H = 427)
Beispiel 208 Herstellung von Ethyl-6-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3-carboxylat
Ethyl-6-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3-carboxylat wurde aus Ethyl-3-oxo-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propanoat (Ref. Wemple, J. et. al., Synthesis 1993, 290–292) als Ausgangsmaterial hergestellt. Die Oxidation erfolgte unter Verwendung von 4 Äquivalenten Chlortrimethylsilan und 1 Äquivalent Brom in Dichlormethan. Das Produkt wurde direkt aus Ethyl-6-chlor-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3-carboxylat durch 72-stündiges Umsetzen bei 70°C mit 2-(2-Aminoethylamin)-5-nitropyridin in DMA und Hünig-Base erhalten. Diese Verfahren sind zu dem allgemeinen Verfahren für {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazolyl-(2-pyridyl)]amin analog.
HPLC: 30,4 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 476,2 (C₂₂H₂₀F₃N₅O₄+H = 476)
Beispiel 209 Herstellung von 6-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3-carbonsäure
6-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3-carbonsäure wurde durch Hydrolysieren von Ethyl-6-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyridin-3-carboxylat (71477) hergestellt, das gemäß dem allgemeinen Verfahren für {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazolyl-(2-pyridyl)]amin hergestellt wurde. Die Hydrolyse wurde unter Verwendung einer Lösung aus Wasser und konzentrierter Salzsäure, 1 : 1, und durch Erwärmen auf 80°C über Nacht durchgeführt.
HPLC: 24,0 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 448,1 (C₂₀H₁₆F₃N₅O₄+H = 448)
Beispiel 210 Herstellung von 2-(2,4-Dichlomhenyl)-6-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyridin-3- carbonsäure
2-(2,4-Dichlorphenyl)-6-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyridin-3-carbonsäure wurde durch Hydrolysieren von Ethyl-2-(2,4-dichlorphenyl)-6-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyridin-3-carboxylat (62257) hergestellt, das gemäß dem allgemeinen Verfahren für {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazolyl-(2-pyridyl)]amin hergestellt wurde. Die Hydrolyse wurde unter Verwendung einer Lösung aus Wasser und konzentrierter Salzsäure, 1 : 1, und durch Erwärmen auf 80°C über Nacht durchgeführt.
HPLC: 23,6 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 448,1 (C₁₉H₁₅Cl₂N₅O₄+H = 448)
Beispiel 211 Herstellung von [6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolyl-(2-pyridyl)]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
[6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolyl-(2-pyridyl)]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin wurde aus 2-Chlor-5-(nitro)pyridin unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazolyl-(2-pyridyl)]amin hergestellt.
HPLC: 22,9 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 470,1 (C₂₁H₁₇Cl₂N₇O₂+H = 470)
Beispiel 212 Herstellung von 6-[(2-{[6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolyl-2-pyridyl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril
6-[(2-{[6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolyl-2-pyridyl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril wurde aus 2-Chlorpyridin-5-carbonitril unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazolyl-(2-pyridyl)]amin hergestellt.
HPLC: 18,8 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 450 (C₂₂H₁₇Cl₂N₇+H = 450)
Beispiel 213 Herstellung von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl)amino]ethyl}[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazolyl)(2-pyridyl)]amin
{2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazolyl)(2-pyridyl)]amin wurde aus 4-Methylimidazol (die Isomere wurden unter Verwendung einer Silicagelsäule getrennt) unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazolyl-(2-pyridyl)]amin hergestellt.
HPLC: 21,5 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 499,3 (C₂₂H₂₀Cl₂N₈O₂+H = 499)
Beispiel 214 Herstellung von 6-[(2-{[6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazolyl)-2-pyridyl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril
6-[(2-{[6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazolyl)-2-pyridyl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril wurde aus 4-Methylimidazol (die Isomere wurden unter Verwendung einer Silicagelsäule getrennt) und 2-Chlorpyridin-5-carbonitril unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazolyl-(2-pyridyl)]amin hergestellt.
HPLC: 20,7 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 464,2 (C₂₃H₁₉Cl₂N₇+H = 464)
Beispiel 215 Herstellung von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazol-2-yl-(2-pyridyl)]amin
{2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazol-2-yl-(2-pyridyl)]amin wurde aus (2-Aminoethyl)(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amin unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-yl-(2-pyridyl)]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 20,1 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 485,4 (C₂₁H₁₈Cl₂N₈O₂+H = 485)
Beispiel 216 Herstellung von [6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-yl-(2-pyridyl)1(2-{[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amin
[6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-yl-(2-pyridyl)](2-{[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amin wurde aus (2-Aminoethyl)[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]amin unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-yl-(2-pyridyl)] {2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 20,3 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 493,3 (C₂₂H₁₇Cl₂F₃N₆+H = 493)
Beispiel 217 Herstellung von 6-[(2-{[6-(2,4-Dichlorphenyl-5-imidazol-2-yl-2-pyridyl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril
6-[(2-{[6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-yl-2-pyridyl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril wurde aus 6-((2-Aminoethyl)amino]pyridin-3-carbonitril unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens für [6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-yl-(2-pyridyl)]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin hergestellt.
HPLC: 18,9 min (Reinheit > 95%)
MS: M+H = 450,4 (C₂₂H₁₇Cl₂N₇+H = 450)
Beispiel 218 Herstellung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-pyrazolylethan-1-on
Pyrazol (3,1 g, 44,8 mmol) wurde bei 23°C zu einer Lösung aus 2',4'-Dichlorphenacylchlorid (2,0 g, 8,9 mmol) und trockenem MeCN (50 ml) gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde 5 h auf 80°C erwärmt und dann auf 23°C abgekühlt. Das MeCN wurde unter reduziertem Druck entfernt, und CH₂Cl₂ (50 ml) wurde zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde mit H₂O (2 × 15 ml) gewaschen, und die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde auf Silicagel (40% EtOAc/Hexan) gereinigt, wobei sich ein hellgelber Feststoff ergab.
m/z 256 (MH⁺)
Beispiel 219 Herstellung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-methylimidazolyl)ethan-1-on
Die Herstellung erfolgte unter Verwendung desselben Verfahrens wie für 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-pyrazolylethan-1-on, außer dass 4-Methylimidazol (3,7 g, 44,8 mmol) anstelle von Pyrazol verwendet wurde. Der rohe Rückstand wurde auf Silicagel (5% MeOH/CH₂Cl₂) gereinigt, wobei sich ein hellgelber Feststoff ergab.
m/z 270 (MH+)
Beispiel 220 Herstellung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2,4-dimethylimidazol)ethan-1-on
Die Herstellung erfolgte unter Verwendung desselben Verfahrens wie für 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-pyrazolylethan-1-on, außer dass 2,4-Dimethylimidazol (4,3 g, 44,8 mmol) anstelle von Pyrazol verwendet wurde. Der rohe Rückstand wurde auf Silicagel (5% MeOH/CH₂Cl₂) gereinigt, wobei sich ein hellgelber Feststoff ergab.
m/z 284 (MH⁺)
Beispiel 221 Herstellung von 1-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]hydropyridin-2-on
Polystyrolgebundenes 1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en (2,6 g, 6,7 mmol) und 2-Hydroxypyridin (428 mg, 4,5 mmol) wurden bei 23°C zu einer Lösung aus 2',4'-Dichlorphenacylchlorid (1,0 g, 4,5 mmol) und trockenem MeCN (20 ml) gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde 20 h bei 23°C geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Harz wurde mit MeCN (10 ml) gewaschen. Das MeCN wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde auf Silicagel (5% MeOH/CH₂Cl₂) gereinigt, wobei sich ein hellgelber Feststoff ergab.
m/z 283 (MH⁺)
Expample 222 Herstellung von 2-Benzimidazolyl-1-(2,4-dichlorphenyl)ethan-1-on
Die Herstellung erfolgte unter Verwendung desselben Verfahrens wie für 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-pyrazolylethan-1-on, außer dass Benzimidazol (5,3 g, 44,8 mmol) anstelle von Pyrazol verwendet wurde. Der rohe Rückstand wurde auf Silicagel (50% EtOAc/Hexan) gereinigt, wobei sich ein hellgelber Feststoff ergab.
m/z 306 (MH⁺)
Beispiel 223 Herstellung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-methylimidazolyl)ethan-1-on
Die Herstellung erfolgte unter Verwendung desselben Verfahrens wie für 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-pyrazolylethan-1-on, außer dass 2-Methylimidazol (3,7 g, 44,8 mmol) anstelle von Pyrazol verwendet wurde. Der rohe Rückstand wurde auf Silicagel (5% MeOH/CH₂Cl₂) gereinigt, wobei sich ein hellgelber Feststoff ergab.
m/z 270 (MH⁺)
Beispiel 224 Herstellung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-phenylimidazolyl)ethan-1-on
Die Herstellung erfolgte unter Verwendung desselben Verfahrens wie für 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-pyrazolylethan-1-on, außer dass 4-Phenylimidazol (6,5 g, 44,8 mmol) anstelle von Pyrazol verwendet wurde. Der rohe Rückstand wurde auf Silicagel (50% EtOAc/Hexan) gereinigt, wobei sich ein hellgelber Feststoff ergab.
m/z 332 (MH⁺)
Beispiel 225 Herstellung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-imidazolylethan-1-on
Die Herstellung erfolgte unter Verwendung desselben Verfahrens wie für 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-pyrazolylethan-1-on, außer dass Imidazol (3,1 g, 44,8 mmol) anstelle von Pyrazol verwendet wurde. Der rohe Rückstand wurde auf Silicagel (5% MeOH/CH₂Cl₂) gereinigt, wobei sich ein hellgelber Feststoff ergab.
m/z 256 (MH⁺)
Beispiel 226 Herstellung von 1-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]-5-chlorhydropyridin-2-on
Die Herstellung erfolgte unter Verwendung desselben Verfahrens wie für 1-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]hydropyridin-2-on, außer dass 5-Chlor-2-hydroxypyridin (583 mg, 4,5 mmol) anstelle von 2-Hydroxypyridin verwendet wurde. Der rohe Rückstand wurde auf Silicagel (5% MeOH/CH₂Cl₂) gereinigt, wobei sich ein hellgelber Feststoff ergab.
m/z 317 (MH⁺)
Beispiel 227 Herstellung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)-2-pyrazolylprop-2-en-1-on
Eine Lösung aus 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-pyrazolylethan-1-on (I, 1,0 g, 3,9 mmol) und Dimethylformamiddimethylacetal (10 ml, 75 mmol) wurde 2 h auf 100°C erwärmt. Die so erhaltene rotbraune Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich ein dunkelrotbraunes Öl ergab, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
m/z 311 (MH⁺)
Beispiel 228 Herstellung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)-2-(4-methylimidazolyl)prop-2-en-1-on
Die Herstellung erfolgte unter Verwendung desselben Verfahrens wie für 1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)-2-pyrazolylprop-2-en-1-on, außer dass 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-methylimidazolyl)ethan-1-on (II, 1,0 g, 3,7 mmol) verwendet wurde. Der rohe Rückstand wurde ohne Reinigung verwendet.
m/z 325 (MH⁺)
Beispiel 1229 Herstellung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)-2-(2,4-dimethylimidazolyl)prop-2-en-1-on
Die Herstellung erfolgte unter Verwendung desselben Verfahrens wie für 1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)-2-pyrazolylprop-2-en-1-on, außer dass 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2,4-dimethylimidazol)ethan-1-on (III, 1,0 g, 3,5 mmol) verwendet wurde. Der rohe Rückstand wurde ohne Reinigung verwendet.
m/z 339 (MH⁺)
Beispiel 230 Herstellung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)-2-(2-oxohydropyridyl)prop-2-en-1-on
Eine Lösung aus 1-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]hydropyridin-2-on (IV, 1,0 g, 3,5 mmol), trockenem THF (25 ml) und Dimethylformamiddimethylacetal (10 ml, 75 mmol) wurde 2,5 h auf 75°C erwärmt. Die so erhaltene dunkle Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der ölige Rückstand wurde ohne Reinigung verwendet.
m/z 338 (MH⁺)
Beispiel 231 Herstellung von 2-Benzimidazolyl-1-(2,4-dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-on
Die Herstellung erfolgte unter Verwendung desselben Verfahrens wie für 1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)-2-pyrazolylprop-2-en-1-on, außer dass 2-Benzimidazolyl-1-(2,4-dichlorphenyl)ethan-1-on (V, 1,0 g, 3,3 mmol) verwendet wurde. Der rohe Rückstand wurde ohne Reinigung verwendet.
m/z 361 (MH⁺)
Beispiel 232 Herstellung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)-2-(2-methylimidazolyl)prop-2-en-1- on
Die Herstellung erfolgte unter Verwendung desselben Verfahrens wie für 1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)-2-pyrazolylprop-2-en-1-on, außer dass 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-methylimidazolyl)ethan-1-on (VI, 1,0 g, 3,7 mmol) verwendet wurde. Der rohe Rückstand wurde ohne Reinigung verwendet.
m/z 325 (MH⁺)
Beispiel 233 Herstellung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)-2-(4-phenylimidazolyl)prop-2-en-1-on
Die Herstellung erfolgte unter Verwendung desselben Verfahrens wie für 1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)-2-(2-oxohydropyridyl)prop-2-en-1-on, außer dass 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-phenylimidazolyl)ethan-1-on (VII, 1,0 g, 3,0 mmol) verwendet wurde. Der rohe Rückstand wurde ohne Reinigung verwendet.
m/z 387 (MH⁺)
Beispiel 234 Herstellung von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)-2-imidazolylprop-2-en-1-on
Die Herstellung erfolgte unter Verwendung desselben Verfahrens wie für 1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)-2-(2-oxohydropyridyl)prop-2-en-1-on, außer dass 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-imidazolylethan-1-on (VIII, 1,0 g, 3,9 mmol) verwendet wurde. Der rohe Rückstand wurde ohne Reinigung verwendet.
m/z 311 (MH⁺)
Beispiel 235 Herstellung von 1-{2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methylen]-2-oxoethyl}-5-chlorhydropyridin-2-on
Die Herstellung erfolgte unter Verwendung desselben Verfahrens wie für 1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)-2-(2-oxohydropyridyl)prop-2-en-1-on, außer dass 1-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]-5-chlorhydropyridin-2-on (IX, 1,0 g, 3,2 mmol) verwendet wurde. Der rohe Rückstand wurde ohne Reinigung verwendet.
m/z 372 (MH⁺)
Beispiel 236 Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-pyrazolylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amindihydrochlorid
Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinhydrochlorid (365 mg, 1,4 mmol), gefolgt von NaOEt in EtOH (1,6 ml, 1,6 mmol) wurden bei 23°C zu einer Lösung aus 1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)-2-pyrazolylprop-2-en-1-on (X, 400 mg, 1,3 mmol) und EtOH (10 ml) gegeben, und die so erhaltene Lösung wurde 16 h auf 90°C erwärmt. Das EtOH wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde auf Silicagel (1–5 MeOH/CH₂Cl₂) gereinigt, wobei sich ein gelber Feststoff ergab, der in MeCN/0,5 M HCl (3 ml, 1 : 1) gelöst, eingefroren und lyophilisiert wurde, wobei sich ein gelber Feststoff ergab.
m/z 472 (MH⁺)
Beispiel 237 Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(4-methylmidazolyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amindihydrochlorid
Die Herstellung erfolgte unter Verwendung desselben Verfahrens wie für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-pyrazolylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amindihydrochlorid, außer dass 1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)- 2-(4-methylimidazolyl)prop-2-en-1-on (XI, 421 mg, 1,3 mmol) verwendet wurde.
m/z 486 (MH⁺)
Beispiel 238 Herstellung von [4-(2 4-Dichlorphenyl)-5-(2 4-dimethylimidazolyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]thyl}amindihydrochlorid
Die Herstellung erfolgte unter Verwendung desselben Verfahrens wie für XIX, außer dass 1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)-2-(2,4-dimethylimidazolyl)prop-2-en-1-on (XII, 439 mg, 1,3 mmol) verwendet wurde.
m/z 500 (MH⁺)
Beispiel 239 Herstellung von 1-[4-(2,4-Dichlorphenyl){2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]hydropyridin-2-onhydrochlorid
Die Herstellung erfolgte unter Verwendung desselben Verfahrens wie für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-pyrazolylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amindihydrochlorid, außer dass 1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)-2-(2-oxohydropyridyl)prop-2-en-1-on (438 mg, 1,3 mmol) verwendet wurde, und das Rohprodukt durch Umkristallisation (CH₂Cl₂/Et₂O/Hexan) gereinigt wurde.
m/z 499 (MH⁺)
Beispiel 240 Herstellung von [5-Benzimidazolyl-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amindihydrochlorid
Die Herstellung erfolgte unter Verwendung desselben Verfahrens wie für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-pyrazolylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amindihydrochlorid, außer dass 2-Benzimidazolyl-1-(2,4-dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)prop-2-en-1-on (XIV, 468 mg, 1,3 mmol) verwendet wurde, und das Rohprodukt durch Umkristallisation (CH₂Cl₂/Et₂O/Hexan) gereinigt wurde.
m/z 522 (MH⁺)
Beispiel 241 Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(2-methylimidazolyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amindihydrochlorid
Die Herstellung erfolgte unter Verwendung desselben Verfahrens wie für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-pyrazolylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2- pyridyl))amino]ethyl}amindihydrochlorid, außer dass 1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)-2-(2-methylimidazolyl)prop-2-en-1-on (XV, 421 mg, 1,3 mmol) verwendet wurde.
m/z 486 (MH⁺)
Beispiel 242 Herstellung von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(2-methylimidazolyl)pyrimidin-2-yl]amindihydrochlorid
Die Herstellung erfolgte unter Verwendung desselben Verfahrens wie für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-pyrazolylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amindihydrochlorid, außer dass 1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)-2-(2-methylimidazolyl)prop-2-en-1-on (XV, 421 mg, 1,3 mmol) und Amino-{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinhydrochlorid (386 mg, 1,4 mmol) verwendet wurden.
m/z 501 (MH⁺)
Beispiel 243 Herstellung von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(4-phenylimidazolyl)pyrimidin-2-yl]amindihydrochlorid
Die Herstellung erfolgte unter Verwendung desselben Verfahrens wie für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-pyrazolylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amindihydrochlorid, außer dass 1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)-2-(4-phenylimidazolyl)prop-2-en-1-on (502 mg, 1,3 mmol) und Amino-{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinhydrochlorid (386 mg, 1,4 mmol) verwendet wurden, und das Rohprodukt auf Silicagel (5% MeOH/CH₂Cl₂) gereinigt wurde.
m/z 563 (MH⁺)
Beispiel 244 Herstellung von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(2,4-dimethylimidazolyl)pyrimidin-2-yl]amindihydrochlorid
Die Herstellung erfolgte unter Verwendung desselben Verfahrens wie für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-pyrazolylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amindihydrochlorid, außer dass 1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)-2-(2,4-dimethylimidazolyl)prop-2-en-1-on (439 mg, 1,3 mmol) und Amino-{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinhydrochlorid (386 mg, 1,4 mmol) verwendet wurden, und das Rohprodukt durch Umkehrphasen-HPLC (Gradient aus H₂O : MeCN, 95 : 5, bis H₂O : MeCN, 5 : 95) gereinigt wurde.
m/z 515 (MH⁺)
Beispiel 245 Herstellung von polymergebundenem N-BOC-Ethylendiamin
4-Hydroxy-2-methoxybenzaldehyd (6,4 g, 42 mmol) und K₂CO₃ (8,7 g, 63 mmol) wurden zu einer Suspension aus Merrifield-Harz (30 g, 21 mmol) und NMP (200 ml) gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde unter Schütteln 16 h auf 120°C erwärmt. Das so erhaltene hellbraune Gemisch wurde filtriert, und das Harz wurde mit H₂O, NMP und CH₂Cl₂ gewaschen. Das Harz wurde 12 h bei 40°C unter Vakuum getrocknet.
N-BOC-Ethylendiamin (6,7 ml, 42 mmol) wurde zu einer Suspension aus dem harzgebundenen Aldehyd (30 g, 21 mmol) und (MeO)₃CH (200 ml) gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde 12 h bei 23°C geschüttelt, filtriert und mit CH₂Cl₂ gewaschen. Das harzgebundene Imin, das durch CH₂Cl₂ etwas feucht war, wurde sofort verwendet.
Boran-Pyridin-Komplex (6,8 ml, 67 mmol) wurde zu einer Suspension des harzgebundenen Imins (30 g, 21 mmol) und MeOH/CH₂Cl₂/EtOAc (200 ml, 2 : 2 : 1) gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde 12 h bei 23°C geschüttelt, filtriert und mit NMP und CH₂Cl₂ gewaschen. Das Harz wurde 12 h bei 30°C unter Vakuum getrocknet, wobei sich polymergebundenes N-BOC-Ethylendiamin ergab.
Beispiel 246 Herstellung von polymergebundenem (2-Aminoethyl)(5-nitro-(2-pyridyl))amin
2-Chlor-5-nitropyridin (16,6 g, 105 mmol) wurde bei 23°C zu einer Suspension aus polymergebundenem N-BOC-Ethylendiamin (30 g, 21 mmol), NMP (200 ml) und iPr₂NEt (18,3 ml, 105 mmol) gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde unter Schütteln 12 h auf 120°C erwärmt, filtriert und mit NMP, H₂O und CH₂Cl₂ gewaschen.
Eine Lösung aus 2,6-Lutidin und CH₂Cl₂ (100 ml, 150 mmol), gefolgt von einer Lösung aus TMSOTf und CH₂Cl₂ (100 ml, 100 mmol) wurden zu dem harzgebundenen, N-BOC-geschützten Amin gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde 3 h bei 23°C geschüttelt, filtriert und mit MeOH, Et₃N und CH₂Cl₂ gewaschen. Das Harz wurde an der Luft getrocknet, wobei sich polymergebundenes (2-Aminoethyl)(5-nitro-(2-pyridyl))amin ergab.
Das an der Luft getrocknete Harz (10 mg) wurde 1 h in 80% TFA/CH₂Cl₂ (1 ml) suspendiert, filtriert, mit CH₂Cl₂ (1 ml) gewaschen und unter einem Luftstrom konzentriert, wobei sich ein hellgelber Rückstand ergab.
m/z 183 (MH⁺)
Beispiel 247 Herstellung von polymergebundenem {2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[(2-nitrophenyl)sulfonyl]amin
2-Nitrobenzolsulfonylchlorid (23,3 g, 105 mmol) wurde bei 23°C zu einer Suspension aus harzgebundenem (2-Aminoethyl)(5-nitro-(2-pyridyl))amin (30 g, 21 mmol), CH₂Cl₂ (250 ml) und iPr₂NEt (18,3 ml, 105 mmol) gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde 6 h bei 23°C geschüttelt, filtriert, mit NMP, H₂O und CH₂Cl₂ gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei sich polymergebundenes {2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[(2-nitrophenyl)sulfonyl]amin ergab.
Das luftgetrocknete Harz (10 mg) wurde 1 h in 80% TFA/CH₂Cl₂ (1 ml) suspendiert, filtriert, mit CH₂Cl₂ (1 ml) gewaschen und unter einem Luftstrom konzentriert, wobei sich ein hellgelber Rückstand ergab.
m/z 368 (MH⁺)
Beispiel 248 Herstellung von polymergebundenem [2-(Dimethylamino)ethyl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[(2-nitrophenyl)sulfonyl]amin
DIAD (6,6 ml, 42 mmol) wurde bei 23°C zu einer Lösung aus Ph₃P (11 g, 42 mmol) und CH₂Cl₂ (20 ml) gegeben, und die so erhaltene gelbe Lösung wurde 30 min bei 23°C gehalten. 2-(Dimethylamino)ethanol (4,2 ml, 42 mmol) wurde zu dieser Lösung gegeben, und die so erhaltene Lösung wurde 5 min bei 23°C gehalten und dann zu einer Suspension aus harzgebundenem {2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[(2-nitrophenyl)sulfonyl]amin (3,0 g, 2,1 mmol) und CH₂Cl₂ (30 ml) gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde 12 h bei 23°C geschüttelt, filtriert, mit NMP, H₂O und CH₂Cl₂ gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei sich polymergebundenes [2-(Dimethylamino)ethyl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[(2-nitrophenyl)sulfonyl]amin ergab.
Das luftgetrocknete Harz (10 mg) wurde 1 h in 80% TFA/CH₂Cl₂ (1 ml) suspendiert, filtriert, mit CH₂Cl₂ (1 ml) gewaschen und unter einem Luftstrom konzentriert, wobei sich ein hellgelber Rückstand ergab.
m/z 439 (MH⁺)
Beispiel 249 Herstellung von polymergebundenem Dimethyl-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino)ethyl}amino)ethyl]amin
H₂O (2 Tropfen), K₂CO₃ (2,9 g, 21 mmol) und PhSH (2,2 ml, 21 mmol) wurden bei 23°C zu einer Suspension aus harzgebundenem [2-(Dimethylamino)ethyl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[(2-nitrophenyl)sulfonyl]amin (3,0 g, 2,1 mmol) und DMF (30 ml) gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde 12 h bei 23°C geschüttelt, filtriert, mit NMP, H₂O und CH₂Cl₂ gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei sich polymergebundenes Dimethyl-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)ethyl]amin ergab.
Das luftgetrocknete Harz (10 mg) wurde 1 h in 80% TFA/CH₂Cl₂ (1 ml) suspendiert, filtriert, mit CH₂Cl₂ (1 ml) gewaschen und unter einem Luftstrom konzentriert, wobei sich ein hellgelber Rückstand ergab.
m/z 254 (MH⁺)
Beispiel 250 Herstellung von polymergebundenem Amino-[2-(dimethylamino)ethyl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinhydrochlorid
1H-Pyrazol-1-carboxamidinhydrochlorid (3,1 g, 21 mmol) wurde bei 23°C zu einer Suspension aus polymergebundenem Dimethyl-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)ethyl]amin (3,0 g, 2,1 mmol), NMP (30 ml) und iPr₂NEt (3,7 ml, 21 mmol) gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde 18 h auf 90°C erwärmt, filtriert, mit NMP, H₂O und CH₂Cl₂ gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei sich polymergebundenes Amino-[2-(dimethylamino)ethyl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinhydrochlorid ergab.
Das luftgetrocknete Harz (10 mg) wurde 1 h in 80% TFA/CH₂Cl₂ (1 ml) suspendiert, filtriert, mit CH₂Cl₂ (1 ml) gewaschen und unter einem Luftstrom konzentriert, wobei sich ein hellgelber Rückstand ergab.
m/z 296 (MH⁺)
Beispiel 251 Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl][2-(dimethylamino)ethyl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amintrihydrochlorid
7-Methyl-1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en (1,5 ml, 10,5 mmol) und 1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(dimethylamino)-2-imidazolylprop-2-en-1-on (XVII, 1,3 g, 4,2 mmol) wurden bei 23°C zu einer Suspension aus harzgebundenem Amino-[2-(dimethylamino)ethyl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinhydrochlorid (3,0 g, 2,1 mmol) und NMP (30 ml) gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde 20 h auf 120°C erwärmt, filtriert, mit NMP, H₂O und CH₂Cl₂ gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei sich harzgebundenes [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl][2-(dimethylamino)ethyl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amintrihydrochlorid ergab.
Das Harz wurde in 80% TFA/CH₂Cl₂ (30 ml) suspendiert und 1,5 h bei 23°C geschüttelt, filtriert und unter einem Luftstrom konzentriert. Das so erhaltene Rohmaterial wurde durch Umkehrphasen-HPLC (Gradient aus H₂O : MeCN, 95 : 5, bis H₂O : MeCN, 5 : 95) gereinigt, und das gewonnene Material wurde in MeCN/0,5 M HCl (3 ml, 1 : 1) gelöst, eingefroren und lyophilisiert, wobei sich ein gelber Feststoff ergab.
m/z 543 (MH⁺)
Beispiel 252 Herstellung von polymergebundenem {2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[(2-nitrophenyl)sulfonyl](2-pyrrolidinylethyl)amin
Die Herstellung erfolgte unter Verwendung desselben Verfahrens wie für polymergebundenes [2-(Dimethylamino)ethyl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[(2-nitrophenyl)sulfonyl]amin, außer dass 1-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin (4,9 ml, 42 mmol) verwendet wurde.
m/z 465 (MH⁺)
Beispiel 253 Herstellung von polymergebundenem (5-Nitro-(2-pyridyl)){2-[(2-pyrrolidinylethyl)amino]ethyl}amin
Die Herstellung erfolgte unter Verwendung desselben Verfahrens wie für polymergebundenes Dimethyl-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)ethyl]amin, außer dass harzgebundenes {2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[(2-nitrophenyl)sulfonyl](2-pyrrolidinylethyl)amin verwendet wurde.
m/z 280 (MH⁺)
Beispiel 254 Herstellung von polymergebundenem Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}(2-pyrrolidinylethyl)carboxamidinhydrochlorid
Die Herstellung erfolgte unter Verwendung desselben Verfahrens wie für polymergebundenes Amino-[2-(dimethylamino)ethyl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinhydrochlorid, außer dass harzgebundenes (5-Nitro-(2-pyridyl)){2-[(2-pyrrolidinylethyl)amino]ethyl}amin verwendet wurde.
m/z 322 (MH⁺)
Beispiel 255 Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}(2-pyrrolidinylethyl)amintrihydrochlorid
Die Herstellung erfolgte unter Verwendung desselben Verfahrens wie für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl][2-(dimethylamino)ethyl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amintrihydrochlorid, außer dass harzgebundenes Amino-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}(2-pyrrolidinylethyl)carboxamidinhydrochlorid verwendet wurde.
m/z 569 (MH⁺)
Beispiel 256 Herstellung von polymergebundenem (2-Morpholin-4-ylethyl){2-[(5-nitro- 2-pyridyl))amino]ethyl}[(2-nitrophenyl)sulfonyl]amin
Die Herstellung erfolgte unter Verwendung desselben Verfahrens wie für polymergebundenes [2-(Dimethylamino)ethyl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[(2-nitrophenyl)sulfonyl]amin, außer dass 4-(2-Hydroxyethyl)morpholin (5,1 ml, 42 mmol) verwendet wurde.
m/z 481 (MH⁺)
Beispiel 257 Herstellung von polymergebundenem {2-((2-Morpholin-4-ylethyl)amino]ethyl}(5-nitro-(2-pyridyl))amin
Die Herstellung erfolgte unter Verwendung desselben Verfahrens wie für polymergebundenes Dimethyl-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)ethyl]amin, außer dass harzgebundenes (2-Morpholin-4-ylethyl){2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[(2-nitrophenyl)sulfonyl]amin verwendet wurde.
m/z 296 (MH⁺)
Beispiel 258 Herstellung von polymergebundenem Amino-(2-morpholin-4-ylethyl){2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinhydrochlorid
Die Herstellung erfolgte unter Verwendung desselben Verfahrens wie für polymergebundenes Amino-[2-(dimethylamino)ethyl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinhydrochlorid, außer dass harzgebundenes {2-[(2-Morpholin-4-ylethyl)amino]ethyl}(5-nitro-(2-pyridyl))amin verwendet wurde.
m/z 338 (MH⁺)
Beispiel 259 Herstellung von [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl](2-morpholin-4-ylethyl){2-[(5-nitro-(2-pyridyl)amino]ethyl}amintrihydrochlorid
Die Herstellung erfolgte unter Verwendung desselben Verfahrens wie für [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl][2-(dimethylamino)ethyl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amintrihydrochlorid, außer dass harzgebundenes Amino-(2-morpholin-4-ylethyl){2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinhydrochlorid verwendet wurde.
m/z 585 (MH⁺)
Beispiel 260 Herstellung von 6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(5-chlor-2-oxohydrpyridyl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitrilhydrochlorid
Amino-{2-[(5-cyano-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidinhydrochlorid (337 mg, 1,4 mmol), gefolgt von Cs₂CO₃ (652 mg, 2,0 mmol) wurden bei 23°C zu einer Lösung aus 1-{2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methylen]-2-oxoethyl}-5-chlorhydropyridin-2-on (XVIII, 482 mg, 1,3 mmol) und DMF (10 ml) gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde 16 h auf 100°C erwärmt. Das DMF wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde durch Umkristallisation (CH₂Cl₂/Et₂O/Hexan) gereinigt, wobei sich ein gelber Feststoff ergab, der in MeCN/0,5 M HCl (3 ml, 1 : 1) gelöst, eingefroren und lyophilisiert wurde, wobei sich ein gelber Feststoff ergab.
m/z 513 (MH⁺)
Beispiel 261 Herstellung von Ethyl-6-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-phenylpyridin-3-carboxylat
1. Herstellung von Diethyl-(2Z)-3-phenylpent-2-en-1,5-dioat
Eine Lösung von Iodbenzol (1,08 ml, 9,67 mmol) in DMA (5 ml) wurde unter Argon bei 115°C tropfenweise zu einer Lösung von Diethylglutaconat (2 g, 10,74 mmol), Pd(OAc)₂ (250 mg, 1,07 mmol) und NaOAc (880 mg, 10,74 mmol) in DMA (5 ml) gegeben. Nach 8-stündigem Erwärmen auf 130°C wurde die Umsetzung abgekühlt, mit CH₂Cl₂ (60 ml) verdünnt und mit Wasser (4 × 10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit gesätt., wässr. NaHCO₃ (20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das dunkle Öl wurde durch eine Säulenchromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂ als Elutionsmittel gereinigt. Das Produktöl wurde über Nacht im Vakuum getrocknet, wobei sich Diethyl-(2Z)-3-phenylpent-2-en-1,5-dioat in einer Ausbeute von 28% ergab.
2. Herstellung von Diethyl-(3E)-2-(hydroxymethyl)-3-phenylpent-3-en-1,5-dioat
Ein gerührtes Gemisch aus NaH (158,4 mg, 6,6 mmol) und Ethylformiat (1,07 ml, 13,2 mmol) in Et₂O (5 ml) wurde 15 min unter Argon und Rückfluss erhitzt. Diethyl-(2Z)-3-phenylpent-2-en-1,5-dioat in Et₂O (5 ml) wurde bei RT während 5 min tropfenweise zu der vorstehenden Lösung gegeben. Die Umsetzung wurde 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das heterogene, gelbe Gemisch wurde mit Et₂O (100 ml) verdünnt, mit gesätt. NH₄Cl (40 ml), halbgesätt. NH₄Cl (40 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Produkt, Diethyl-(3E)-2-(hydroxymethylen)-3-phenylpent-3-en-1,5-dioat, wurde in einer Ausbeute von 97% erhalten und konnte ohne weitere Reinigung verwendet werden.
3. Herstellung von Ethyl-6-oxo-4-phenylpyridin-3-carboxylat
Ein Gemisch aus Diethyl-(3E)-2-(hydroxymethylen)-3-phenylpent-3-en-1,5-dioat (0,62 g, 2,13 mmol) wurde in Eisessig (1 ml), Toluol (1 ml) und abs. Ethanol (3 ml) gelöst. Ammoniumacetat (0,07 g, 9,08 mmol) und in der Flamme getrocknetes Molekularsiebpulver mit 4 Å (0,4 g) wurden zu der gerührten Lösung gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde unter Argon 44-46 Stunden bei 90–95°C gerührt. Nach 24-stündigem Erwärmen wurden zusätzliche Reagenzien, einschließlich Ammoniumacetat (0,07 g, 9,08 mmol), Essigsäure (1 ml) und in der Flamme getrocknetes Molekularsiebpulver mit 4 Å (0,4 g), zugegeben. Nach dem Abkühlen wurde EtOAc (80 ml) unter Rühren während 15 Minuten zugegeben. Die Siebe wurden abfiltriert und mit EtOAc (2 × 10 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. EtOAc (100 ml) wurde zu dem Rohmaterial gegeben. Die organische Schicht wurde dann mit destilliertem Wasser (2 × 30 ml), gesätt., wässr. NaHCO₃ (30 ml), Wasser (30 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Öl wurde durch eine Säulenchromatographie unter Verwendung von 5% MeCH in CH₂Cl₂ als Elutionsmittel gereinigt. Das Produktöl wurde über Nacht im Vakuum getrocknet, wobei sich Ethyl-6-oxo-4-phenylhydropyridin-3-carboxylat in einer Ausbeute von 72% ergab.
4. Herstellung von Ethyl-6-chlor-4-phenylpyridin-3-carboxylat
Phosphoroxychlorid (10 ml), gefolgt von N,N-Dimethylacetamid (1 Tropfen) wurden zu dem trockenen Ethyl-6-oxo-4-phenylhydropyridin-3-carboxylat (141 mg, 0,58 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Argon 12 Stunden bei 100°C gerührt. Das Phosphoroxychlorid wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde in Dichlormethan (2 × 25 ml) aufgenommen, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Das Glas wurde 3–4 Stunden im Vakuum getrocknet, wobei sich Ethyl-6-chlor-4-phenylpyridin-3-carboxylat in einer Ausbeute von 97% ergab. Das Rohmaterial war mit Phosphorrückständen verunreinigt und wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
5. Herstellung von Ethyl-6({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-phenylpyridin-3-carboxylat
Das vorstehende Rohmaterial, Ethyl-6-chlor-4-phenylpyridin-3-carboxylat (140 mg, 0,56 mmol), wurde unter Argon und Rühren 48 Stunden bei 70–75°C mit (2-Aminoethyl)(5-nitro-(2-pyridyl))amin (408 mg, 2,24 mmol), Hünig-Base (390 μl) und DMA (2 ml) gemischt. Die Umsetzung wurde mit DC und HPLC verfolgt. Sobald sie als beendet beurteilt wurde, wurde die Umsetzung mit EtOAc (100 ml) verdünnt und mit gesätt., wässr. NaHCO₃ (5 × 30 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der gelbe Feststoff wurde durch eine Säulenchromatographie unter Verwendung von 5% MeOH in CH₂Cl₂ als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wurde über Nacht im Vakuum getrocknet, wobei sich Ethyl-6-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-phenylpyridin-3-carboxylat in einer Ausbeute von 70% ergab.
HPLC: 3,52 min (Reinheit > 95%) (HP-1-Verfahren)
MS: M+H = 408,2 (C₂₁H₂₁N₅O₄+H = 408)
Beispiel 262 Herstellung von [5-((1E)-1-Aza-2-morpholin-4-ylprop-1-enyl)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
A.2-[2-(2,4-Dichlophenyl)-2-oxoethyl]isoindolin-1,3-dion
1 mmol 2,4-Dichlorphenacylchlorid in DMF wurde bei Raumtemperatur während vierzehn Stunden tropfenweise zu 2 mmol Phthalimid und 2 mmol Cs₂CO₃ in DMF gegeben, und dann wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Ethylacetatschicht wurde konzentriert und dann durch Verreiben mit Diethylether gereinigt.
B. 2-{2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methylen]-2-oxoethyl}isoindolin-1,3-dion
1 mmol 2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]isoindolin-1,3-dion wurde in N,N-Dimethylformamiddimethylacetal sechs Stunden auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und durch Verreiben mit Diethylether gereinigt.
C. 2-{N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]carbamoyl}benzoesäure
1 mmol 2-{2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methylen]-2-oxoethyl}isoindolin-1,3-dion, 1 mmol Amino-{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin und 3 mmol Cs₂CO₃ wurden in DMF gelöst und vierzehn Stunden auf 90°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet.
D. 2-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]isoindolin-1,3-dion
1 mmol 2-{N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]carbamoyl}benzoesäure wurde in Eisessig vier Stunden auf 120°C erwärmt und im Vakuum konzentriert.
E. [5-Amino-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
1 mmol 2-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]isoindolin-1,3-dion und 20 mmol Hydrazin wurden zwei Stunden bei 75°C in Ethanol gerührt und durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5-10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt.
F. N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]acetamid
1 mmol [5-Amino-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(6-amino-5-nitro-(2- pyridyl))amino]ethyl}amin und 1 mmol Essigsäureanhydrid wurden vier Stunden bei Raumtemperatur in THF gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt.
G. 1-{[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]amino}ethan-1-thion
1 mmol N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]acetamid und 2 mmol Lawesson-Reagenz wurden bei 80°C in 2 ml DME gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt.
H. [5-(1Z)-1-Aza-2-morpholin-4-ylprop-1-enyl)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[{6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
1 mmol 1-{[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]amino}ethan-1-thion wurde in Morpholin auf 90°C erwärmt und durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt.
HPLC: 9,75 min (Reinheit 100%)
MS: MH⁺ = 546,3
Beispiel 263 Herstellung von {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl)amino]ethyl}[6-2,4-dichlorphenyl)-5-nitro-(2-pyridyl)]amin
A. 2-(2,4-Dichlorphenyl)-6-chlor-3-nitropyridin
1 mmol 2,6-Dichlor-3-nitropyridin, 1,05 mmol 2,4-Dichlorbenzolboronsäure und 3 mmol Na₂CO₃ wurden in 1,5 ml THF und 0,5 ml Wasser gelöst, und es wurde mit Stickstoff gespült. 0,05 mmol [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) wurden zu der Umsetzung gegeben, und sie wurde unter Stickstoff vierzehn Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 10% Ethylacetat/90% Hexan gereinigt.
B. (2-Aminoethyl)(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amin
1 mmol 2-Amino-6-chlor-3-nitropyridin und 15 mmol 1,2-Diaminoethan wurden vierzehn Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und eine Lösung von 1,5 mmol NaOH in Wasser wurde zugegeben. Diese Lösung wurde zweimal mit 95%/5% Methylenchlorid/Methanol extrahiert. Die wässrige Schicht wurde anschließend mit Salz gesättigt und zweimal mit 95%/5% Acetonitril/Methanol und dann schließlich zweimal mit 95%/5% Ethylacetat/Methanol extrahiert. Alle organischen Fraktionen wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet.
C. {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-nitro-(2-pyridyl)]amin
1 mmol 2-(2,4-Dichlorphenyl)-6-chlor-3-nitropyridin wurde mit 2 mmol (2-Aminoethyl)(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amin und 3 mmol N,N-Diisopropylethylamin in 2 ml DMF zwei Stunden bei 80°C aufgenommen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt.
HPLC: 8,698 min (Reinheit 100%)
MS: MH⁺ = 464,1
Beispiel 264 Herstellung von 6-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-3-pyrrolino[3,4-b]pyridin-5,7-dion
A. 2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]isoindolin-1,3-dion
1 mmol 2,4-Dichlorphenacylchlorid in DMF wurde bei Raumtemperatur während vierzehn Stunden tropfenweise zu 2 mmol Phthalimid und 2 mmol Cs₂CO₃ in DMF gegeben, und dann wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Ethylacetatschicht wurde konzentriert und anschließend durch Verreiben mit Diethylether gereinigt.
B. 2-{2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methyl]-2-oxoethyl}isoindolin-1,3-dion
1 mmol 2-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-oxoethyl]isoindolin-1,3-dion wurde in reinem N,N-Dimethylformamiddimethylacetal sechs Stunden auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und durch Verreiben mit Diethylether gereinigt.
C. 2- {N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]carbamoyl}benzoesäure
1 mmol 2-{2-(2,4-Dichlorphenyl)-1-[(dimethylamino)methylen]-2-oxoethyl}isoindolin-1,3-dion, 1 mmol Amino-{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}carboxamidin und 3 mmol Cs₂CO₃ wurden in DMF gelöst und vierzehn Stunden auf 90°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet.
D. 2-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl)amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]isoindolin-1,3-dion
1 mmol 2-{N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]carbamoyl}benzoesäure wurde in Eisessig vier Stunden auf 120°C erwärmt und dann im Vakuum konzentriert.
E. [5-Amino-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin
1 mmol 2-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]isoindolin-1,3-dion und 20 mmol Hydrazin wurden zwei Stunden bei 75°C in Ethanol gerührt und dann durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt.
F. 6-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-3-pyrrolino[3,4-b]pyridin-5,7-dion
1 mmol [5-Amino-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin und 2 mmol Furano[3,4-b]pyridin-5,7-dion wurden vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 2 mmol HBTU und 3 mmol N,N-Diisopropylethylamin wurden zu der Lösung gegeben und sechs Stunden bei Raumtemperatur belassen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säulenchromatographie unter Eluieren mit 5–10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt.
HPLC: 7,829 min (Reinheit 97,32%)
MS: MH⁺ = 566,0
Beispiel 265
Durchmusterung auf Hemmwirkung auf GSK3 unter Verwendung eines zellfreien Tests
Erfindungsgemäße Pyrimidin- und Pyridinverbindungen wurden in DMSO gelöst und dann hinsichtlich der Hemmung von menschlicher GSK3β untersucht (die Nucleotidsequenz für menschliche GSK3β erscheint in GenBank unter der Hinterlegungsnummer L33801). Die Expression von GSK3β ist zum Beispiel in Hughes et al., Eur. J. Biochem., 203: 305–11 (1992), beschrieben, das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist.
Ein aliquoter Teil von 300 μl Substratpuffer (30 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl₂ und 2 mM DTT), 3 μg/ml GSK3β und 0,5 μM biotinyliertes, vorphosphoryliertes, SGSG-gebundenes CREB-Peptid (Chiron Technologies PTY Ltd., Clayton, Australien) wurden auf die Vertiefungen einer Polypropylen-Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen verteilt. 3,5 μl DMSO, das verschiedene Konzentrationen jeder zu untersuchenden Verbindung oder Staurosporin (ein bekannter Kinaseinhibitor, der als positive Kontrolle verwendet wurde) enthielt, oder einer negativen Kontrolle (d.h. DMSO allein) wurden pro Vertiefung zugegeben und sorgfältig gemischt. Die Reaktionen wurden dann durch Zugabe von 50 μl 1 μM nicht-markiertem ATP und 1–2 × 10⁷ cpm γ³³P-markiertem ATP pro Vertiefung eingeleitet, und man ließ die Umsetzung etwa drei Stunden bei Raumtemperatur ablaufen.
Während die Umsetzung ablief, wurden mit Streptavidin beschichtete Einfangplatten "Combiplate 8" von Labsystems (Labsystems, Helsinki, Finnland) durch mindestens einstündiges Inkubieren bei Raumtemperatur mit 300 μl PBS, die 1% Rinderserumalbumin enthielt, pro Vertiefung blockiert. Die Blockierungslösung wurde dann durch Absaugen entfernt, und die Einfangplatten wurden mit 100 μl Stoppreagenz (50 μM ATP/20 mM EDTA) pro Vertiefung gefüllt.
Als die dreistündige Enzymreaktion beendet war, wurden aliquote Teile von 100 μl in dreifacher Ausführung von jedem Reaktionsgemisch in drei Vertiefungen, die Stopplösung enthielten, eine Vertiefung auf jeder der drei Einfangplatten, überführt, und die Inhalte der Vertiefungen wurden gut gemischt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurden die Vertiefungen der Einfangplatten durch Absaugen entleert und unter Verwendung von PBS und einem ELISA-Plattenwäscher mit 12 Kanälen 430474 von Corning fünfmal gewaschen. Schließlich wurden 200 μl Szintillationsflüssigkeit Microscint-20 in jede Vertiefung der Platte gegeben. Die Platten wurden mit einem Plattenversiegelungsmittel überzogen und dann 30 Minuten auf einem Schüttler belassen. Jede Einfangplatte wurde in einem Szintillationszähler TopCount von Packard (Meridian, Connecticut) gezählt, und die Ergebnisse wurden als Funktion der Konzentration der Verbindung aufgetragen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden dann hinsichtlich der Hemmwirkung gegenüber GSK3 gemäß diesem Test untersucht. Die folgenden Verbindungen wiesen in diesem zellfreien Test IC₅₀-Werte von 10 μM oder weniger bezüglich GSK3 auf:
(4-Phenylpyrimidin-2-yl)[2-(2-pyridylamino)ethyl]amin, [2-(2-Pyridylamino)ethyl](4-(3-pyridyl)pyrimidin-2-yl)amin, 4-(2-{[2-(2-Pyridylamino)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)benzolcarbonitril, 4-Methyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carbonsäure, (5-Ethyl-4-phenylpyrimidin-2-yl)[2-(2-pyridylamino)ethyl]amin, [4-(3,4-Difluorphenyl)pyrimidin-2-yl][2-(2-pyridylamino)ethyl]amin, [4-(4-Nitrophenyl)pyrimidin-2-yl][2-(2-pyridylamino)ethyl]amin, {2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}(4-pyrazin-2-ylpyrimidin-2-yl)amin, Ethyl-4-(2-furyl)-2-[(2-(2-pyridyl)ethyl)amino]pyrimidin-5-carboxylat, [4-(4-Chlorphenyl)-5-methylpyrimidin-2-yl][2-(2-pyridylamino)ethyl]amin, 4-[2-({2-[(5-Nitro-2-pyridyl)amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenol, 3-[2-({2-[(5-Nitro-2-pyridyl)amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenol, [5-(4-Fluorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, [4-(4-Imidazolylphenyl)pyrimidin-2-yl][2-(2-pyridylamino)ethyl]amin, [4-(2,4-Dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl][2-(2-pyridylamino)ethyl]amin, 3-[2-({2-[(5-Nitro-2-pyridyl)amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril, [2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzylamin, Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-2-[(2-(2-pyridyl)ethyl)amino]pyrimidin-5-carboxylat, [4-(2,4-Dimethyl-(1,3-thiazol-5-yl))pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, [4-(4-Methyl-1-phenylpyrazol-3-yl)pyrimidin-2-yl][2-(2-pyridylamino)ethyl]amin, [2-(2-Pyridylamino)ethyl]{4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]pyrimidin-2-yl}amin, [(3-Methylphenyl)methyl][2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]amin, N-{4-[2-({2-[(5-Nitro-2-pyridyl)amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}acetamid, 6-Methyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-phenylpyrimidin-5-carbonsäure, Methyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(3-pyridyl)pyrimidin-5-carboxylat, [(3-Chlorphenyl)methyl][2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]amin, [(4-Chlorphenyl)methyl][2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]amin, Ethyl-2-({2-[(5-Amino-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(4-cyanophenyl)pyrimidin-5-carboxylat, 4-[5-Nitro-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril, Ethyl-4-[2-({2-[(5-nitro-2-pyridyl)amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzoat, Ethyl-4-(3-nitrophenyl)-2-{[2-(2-pyridylamino)ethyl]amino}pyrimidin-5-carboxylat, N-Benzyl-(4-{2-[(2-(2-pyridyl)ethyl)amino]pyrimidin-4-yl}phenyl)carboxamid, 4-(2-Methoxyphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carbonsäure, 4-[2-({2-[(5-Nitro-2-pyridyl)amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzolsulfonamid, Ethyl-4-(3-Fluorphenyl)-2-({2- [(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, [4-Phenyl-5-benzylpyrimidin-2-yl][2-(2-pyridylamino)ethyl]amin, 4-[2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-5-phenylpyrimidin-4-yl]phenol, 4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carbonitril, 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carbonitril, 6-[(2-{[4-(4-Cyanophenyl)-5-(ethoxycarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonsäure, Ethyl-4-(3-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, [(3,5-Dichlorphenyl)methyl] [2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]amin, [(2,4-Dichlorphenyl)methyl][2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]amin, Ethyl-4-(4-carbamoylphenyl)-6-ethyl-2-{[2-(2-pyridylamino)ethyl]amino}pyrimidin-5-carboxylat, Ethyl-4-(3,4-dimethylphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, N-(2-Methoxyethyl){4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid, Ethyl-4-(2,4-difluorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, (4-{[(3-Bromphenyl)methyl]amino}pyrimidin-2-yl){2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, 2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(3,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-carbonitril, Methyl-6-[(2-{[4-(4-cyanophenyl)-5-(ethoxycarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carboxylat, [4-(4-Benzimidazolylphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, Ethyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(3-nitrophenyl)pyrimidin-5-carboxylat, Ethyl-4-naphthyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, Ethyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(3-chinolyl)pyrimidin-5-carboxylat, Ethyl-4-(4-cyanophenyl)-2-[(2-{[5-(N-ethylcarbamoyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amino]pyrimidin-5-carboxylat, Benzyl-{[4-(2-{[2-(2-pyridylamino)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)phenyl]sulfonyl}amin, Ethyl-4-(4-cyanophenyl)-2-[(2-{[6-(methylamino)-5-nitro-(2-pyridyl)]amino}ethyl)amino]pyrimidin-5-carboxylat, {4-[2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}-N-(oxolan-2-ylmethyl)carboxamid, N-(1-Carbamoyl-2-phenylethyl)(4-{2-[(2-(2-pyridyl)ethyl)amino]pyrimidin-4-yl}phenyl)carboxamid, Ethyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, {4-[2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}-N-benzylcarboxamid, {4-[2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}-N-(3-pyridylmethyl)carboxamid, {4-[4-(4,5-Dichlorimidazol-2-yl)phenyl]pyrimidin-2-yl}{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, Ethyl-4-(4-butoxyphenyl)-2-(2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, Ethyl-4-{[(2-chlorphenyl)methyl]amino}-2-({2-[(5-nitro-(2- pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, 6-(2-Fluorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-phenylpyrimidin-5-carbonsäure, {4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}-N-(2-thienylmethyl)carboxamid, Ethyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]pyrimidin-5-carboxylat, Ethyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, Ethyl-4-(3,5-dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, {4-[2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}-N-(4-piperidylmethyl)carboxamid, Ethyl-4-[4-(diethylamino)phenyl]-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, {4-[2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}-N-(2-phenylethyl)carboxamid, N-[(3-Methylphenyl)methyl]{4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid, 2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4,6-trichlorphenyl)pyrimidin-5-carbonsäure, Ethyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(4-phenylphenyl)pyrimidin-5-carboxylat, {4-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}-N-benzylcarboxamid, N-[(5-Methylpyrazin-2-yl)methyl]{4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid, N-[(3-Fluorphenyl)methyl]{4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid, Ethyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(4-sulfamoylphenyl)pyrimidin-5-carboxylat, N-[(4-Fluorphenyl)methyl]{4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid, Ethyl-4-(5-brom-(3-pyridyl))-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, N-(3-Imidazolylpropyl){4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid, tert-Butyl-6-[(2-{[4-(4-cyanophenyl)-5-(ethoxycarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carboxylat, Ethyl-4-[(2,4-dichlorphenyl)amino]-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, {4-[2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}-N-(2-phenylcyclopropyl)carboxamid, N-[(4-Methoxyphenyl)methyl]{4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid, 2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-6-(4-nitrophenyl)-4-phenylpyrimidin-5-carbonsäure, 2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-6-(4-nitrophenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin-5-carbonsäure, Ethyl-4-(4-carbamoylphenyl)-6-ethyl-2-[(2-{[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amino]pyrimidin-5-carboxylat, Ethyl-4-(4-cyanophenyl)-2-[(2-{[5-(morpholin-4-ylcarbonyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amino]pyrimidin-5-carboxylat, N-[(3-Chlorphenyl)methyl]{4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4- yl]phenyl}carboxamid, N-[(3,4-Difluorphenyl)methyl]{4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid, Ethyl-4-[4-(4-methylpiperazinyl)phenyl]-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, 4-Cyclohexyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-6-(4-nitrophenyl)pyrimidin-5-carbonsäure, {4-[2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}-N-[(3-nitrophenyl)methyl]carboxamid, Ethyl-4-{[(3-bromphenyl)methyl]amino}-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, N-(Naphthylmethyl){4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid, 4-(3-Cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-6-(4-nitrophenyl)pyrimidin-5-carbonsäure, N-[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]{4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid, N-[(2,3-Dimethoxyphenyl)methyl]{4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid, 4-(4-Methoxyphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-6-(4-nitrophenyl)pyrimidin-5-carbonsäure, N-[(3-Bromphenyl)methyl]{4-[2-({2-[(6-methoxy-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid, {4-[2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}-N-{[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl}carboxamid, N-[(3,5-Dichlorphenyl)methyl]{4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid, N-[(3,4-Dichlorphenyl)methyl]{4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid, Ethyl-4-(4-cyanophenyl)-2-{[2-({5-nitro-6-[benzylamino](2-pyridyl)}amino)ethyl]amino}pyrimidin-5-carboxylat, Ethyl-4-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, 4,6-Bis-(4-nitrophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carbonsäure, 2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(3-nitrophenyl)-6-(4-nitrophenyl)pyrimidin-5-carbonsäure, N-[(3-Bromphenyl)methyl]{4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid, N-[(4-Bromphenyl)methyl]{4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid, {4-[2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}-N-[(4-sulfamoylphenyl)methyl]carboxamid, N-[2-(2,4-Dichlorphenyl)ethyl]{4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid, 2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-6-(4-nitrophenyl)-4-(4-chinolyl)pyrimidin-5-carbonsäure, N-(2,2-Diphenylethyl){4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid, {4-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}-N-[(3-bromphenyl)methyl]carboxamid, 2-({2-[(5-Nitro-(2- pyridyl))amino]ethyl}amino)-6-(4-nitrophenyl)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyrimidin-5-carbonsäure, N-[(3-Bromphenyl)methyl](4-{2-[(2-{[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amino]pyrimidin-4-yl}phenyl)carboxamid, [(3-Bromphenyl)methyl]({4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}sulfonyl)amin und N-[(3-Iodphenyl)methyl]{4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid.
Die folgenden Verbindungen wiesen in diesem zellfreien Test IC₅₀-Werte von 1 μM oder weniger bezüglich GSK3 auf:
4-(2-{[2-(2-Pyridylamino)ethyl]amino}pyrimidin-4-yl)benzamid, (5-Nitro-4-phenylpyrimidin-2-yl)[2-(2-pyridylamino)ethyl]amin, 4-[2-({2-[(5-Cyano-2-pyridyl)amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzamid, 2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-phenylpyrimidin-5-carbonitril, 4-[2-({2-[(6-Methoxy-2-pyridyl)amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzamid, 4-[2-({2-[(5-Nitro-2-pyridyl)amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzamid, {2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}(5-nitro-4-phenylpyrimidin-2-yl)amin, 4-(4-Cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carbonitril, 4-{2-[(2-{[5-(Aminothioxomethyl)-2-pyridyl]amino}ethyl)amino]pyrimidin-4-yl}benzamid, 4-[2-({3-[(5-Nitro-2-pyridyl)amino]propyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzamid, [4-(4-Imidazolylphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, 4-{2-[(2-{[5-(Trifluormethyl)-2-pyridyl]amino}ethyl)amino]pyrimidin-4-yl}benzamid, 4-(4-Cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxamid, 4-(4-Cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carbonsäure, 2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-carbonsäure, Ethyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(4-pyridyl)pyrimidin-5-carboxylat, Ethyl-2-({2-[(5-cyano-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(4-cyanophenyl)pyrimidin-5-carboxylat, [4-(4-Cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]-N-methylcarboxamid, Methyl-4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, [4-(4-Morpholin-4-ylphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, Ethyl-4-(4-methylphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, 2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(4-nitrophenyl)pyrimidin-5-carbonsäure, Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, 4-[5-Imidazolyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril, 4- [5-Imidazol-2-yl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril, [4-(2,4-Dimethylphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, 2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-carbonitril, [4-(4-Cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]-N,N-dimethylcarboxamid, Ethyl-4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-ethylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, Ethyl-4-(4-ethylphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, Ethyl-4-(4-methoxyphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, 4-[5-(Methylsulfonyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril, 4-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-5-imidazolylpyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril, 4-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril, N-(Cyanomethyl)[4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]carboxamid, 4-[5-(3-Methyl-(1,2,4-oxadiazol-5-yl))-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril, Ethyl-4-(4-chlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, Ethyl-4-(3,4-difluorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, N-(2-Aminoethyl)[4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]carboxamid, Ethyl-2-({2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(4-cyanophenyl)pyrimidin-5-carboxylat, [4-(4-Cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]-N-(2-hydroxyethyl)carboxamid, 2-Hydroxyethyl-4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, Ethyl-4-[4-(methylethyl)phenyl]-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, Ethyl-4-[4-(dimethylamino)phenyl]-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, Ethyl-4-(2H-benzo[3,4-d]-1,3-dioxolen-5-yl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, Ethyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(4-nitrophenyl)pyrimidin-5-carboxylat, Ethyl-4-(4-methylthiophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, Ethyl-4-(4-cyanophenyl)-2-[(2-{[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amino]pyrimidin-5-carboxylat, Ethyl-4-(2-naphthyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, N-Butyl-[4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]carboxamid, N-(tert-Butyl)[4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]carboxamid, Ethyl-4-(4- carbamoylphenyl)-2-({2-[(5-cyano-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-6-ethylpyrimidin-5-carboxylat, tert-Butyl-4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, N-(Carbamoylmethyl)[4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]carboxamid, Ethyl-4-(4-cyanophenyl)-6-ethyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, Butyl-4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, Ethyl-4-{[(4-cyanophenyl)methyl]amino}-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, Ethyl-4-{[(3-cyanophenyl)methyl]amino}-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, Ethyl-4-[4-(tert-butyl)phenyl]-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, 4-[2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-5-[benzylamino]pyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, 4-(4-Cyanophenyl)-6-(3-furyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carbonsäure, 4-[2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-5-(piperazinylcarbonyl)pyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril, Ethyl-4-(4-imidazolylphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, 4-[5-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril, Ethyl-4-(4-(2-furyl)phenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, Ethyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl)pyrimidin-5-carboxylat, Ethyl-2-({2-[(5-Nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(4-(1,2,4-triazol-4-yl)phenyl)pyrimidin-5-carboxylat, N-[2-(Dimethylamino)ethyl][4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]carboxamid, 2-(Dimethylamino)ethyl-4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, Ethyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyrimidin-5-carboxylat, Ethyl-4-(2,4-dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, Ethyl-4-(4-(1H-1,2,3,4-tetraazol-5-yl)phenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, Ethyl-4-(4-carbamoylphenyl)-6-ethyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, 4-(4-Cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-6-phenylpyrimidin-5-carbonsäure, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amin, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amin, Ethyl-4-(4-bromphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, Ethyl-4-[4- (methylsulfonyl)phenyl]-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, Ethyl-2-({2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl)pyrimidin-5-carboxylat, N-[2-(Dimethylamino)ethyl][4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]-N-methylcarboxamid, N-(1-Carbamoyl-2-hydroxyethyl)[4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]carboxamid, 3-(Dimethylamino)propyl-4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, Ethyl-2-({2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-carboxylat, 2-(Dimethylamino)ethyl-2-({2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl} amino)-4-(4-cyanophenyl)pyrimidin-5-carboxylat, [2-(Dimethylamino)ethoxy]-N-[4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]carboxamid, Ethyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]pyrimidin-5-carboxylat, Ethyl-4-(4-morpholin-4-ylphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, [4-(4-Cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]-N-benzylcarboxamid, Ethyl-4-(6-morpholin-4-yl-(3-pyridyl))-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, [4-(4-Cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]-N-(4-pyridylmethyl)carboxamid, Phenylmethyl-4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, 4-(4-Cyanophenyl)-6-(4-fluorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carbonsäure, N-[(3-Methoxyphenyl)methyl]4-[2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid, 4-[5-{3-[2-(Dimethylamino)ethyl](1,2,4-oxadiazol-5-yl)}-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril, 4-(Dimethylamino)butyl-4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, 4,6-Bis-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carbonsäure, Ethyl-2-({2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(4-morpholin-4-ylphenyl)pyrimidin-5-carboxylat, 4-(3-Hydroxyphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-6-(4-nitrophenyl)pyrimidin-5-carbonsäure, 2-Morpholin-4-ylethyl-4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, 4-(4-Cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-6-(4-nitrophenyl)pyrimidin-5-carbonsäure, 4-(4-Cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-6-(3-nitrophenyl)pyrimidin-5-carbonsäure, N-[(3-Bromphenyl)methyl]{4-[2-({2-[(5-cyano-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}carboxamid, Ethyl-4-(4-carbamoylphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl})-6-(4-pyridyl)pyrimidin-5-carboxylat, 2-(Dimethylamino)ethyl-2-({2-[(6-amino-5-nitro-(2- pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-carboxylat, 2-[Bis-(2-hydroxyethyl)amino]ethyl-4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, {4-[2-({2-[(4-Amino-5-cyanopyrimidin-2-yl)amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]phenyl}-N-[(3-bromphenyl)methyl]carboxamid, 4-(4-Carboxyphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-6-(4-nitrophenyl)pyrimidin-5-carbonsäure, 2-Hydroxy-3-morpholin-4-ylpropyl-4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-carboxylat, Ethyl-4-(4-cyanophenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-6-(4-nitrophenyl)pyrimidin-5-carboxylat, (2-{5-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl](1,2,4-oxadiazol-3-yl)}ethyl)dimethylamin, Ethyl-4-(4-carbamoylphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-6-(4-nitrophenyl)pyrimidin-5-carboxylat, [4-(4-Imidazolylphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, 4-[5-Imidazolyl-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril, 4-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-5-imidazolylpyrimidin-4-yl]benzolcarbonitril, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, 4-[2-({2-[(5-Nitro-2-pyridyl)amino]ethyl}amino)-7a-hydro-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]benzolcarbonitril, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amin, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, 6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril, [5-Benzotriazolyl-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, [2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]methan-1-ol, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]methan-1-ol, 2-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]isoindolin-1,3-dion, [5-Amino-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-morpholin-4-ylpyrimidin-2-yl]amin, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}{4-(2,4-dichlorphenyl)-5-[5-(trifluormethyl)(1,2,3,4-tetraazolyl)]pyrimidin-2-yl}amin, 1-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]pyrrolidin-2,5-dion, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-pyrazolylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazolyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(2,4-dimethylimidazolyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, 6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2- yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(morpholin-4-ylmethyl)pyrimidin-2-yl]amin, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-piperazinylpyrimidin-2-yl]amin, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(4-ethylphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]amin, 1-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]hydropyridin-2-on, [5-Benzimidazolyl-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(4-pyridyl)pyrimidin-2-yl]amin, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(4-methylpiperazinyl)pyrimidin-2-yl]amin, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(2-methylimidazolyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(2-methylimidazolyl)pyrimidin-2-yl]amin, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(4-phenylimidazolyl)pyrimidin-2-yl]amin, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(2,4-dimethylimidazolyl)pyrimidin-2-yl]amin, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl](2-{[5-(trifluormethyl)(2-pyridyl)]amino}ethyl)amin, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-piperazinylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl][2-(dimethylamino)ethyl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, 1-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-4-methylpiperazin-2,6-dion, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(1-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, 1-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-3-morpholin-4-ylpyrrolidin-2,5-dion, 1-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]-4-methylpiperazin-2,6-dion, 1-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-3-(dimethylamino)pyrrolidin-2,5-dion, {5-Imidazol-2-yl-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]pyrimidin-2-yl}{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(1-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amin, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(4-methylpiperazinyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(morpholin-4-ylmethyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2,4-dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amin, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2-chlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amin, [4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2- pyridyl))amino]ethyl}amin, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}(2-pyrrolidinylethyl)amin, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl](2-morpholin-4-ylethyl){2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, 6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amin, [4-(4-Ethylphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl] {2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, [5-((1E)-1-Aza-2-morpholin-4-ylprop-1-enyl)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-2-yl]{2-[(6-amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, N-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-({2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)pyrimidin-5-yl]acetamid, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(6-methoxy-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, 6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolylpyrimidin-2-yl]methylamino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril, 6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]methylamino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril, [4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]methyl-{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, 6-[(2-{[4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril, [4-(4-Chlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(4-chlor-2-methylphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amin, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(4-brom-2-chlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amin, 6-[(2-{[4-(4-Brom-2-chlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril, 6-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-3-pyrrolino[3,4-b]pyridin-5,7-dion, N-[2-({2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amino)-4-(2,4-dichlorphenyl)pyrimidin-5-yl]-2-(methylamino)acetamid, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(4-brom-2-chlorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amin, 6-[(2-{[4-(4-Brom-2-chlorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-5-(4-methylimidazol-2-yl)pyrimidin-2-yl]amin, 6-[(2-{[4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(5-chlor-2-oxohydropyridyl)pyrimidin-2-yl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril, [6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolyl-(2-pyridyl)]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-imidazolyl-(2-pyridyl)]amin, 6-[(2-{[6-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazolyl-2-pyridyl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-nitro-(2-pyridyl)]amin, {2-[(6-Amino-5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}[6-(2,4-dichlorphenyl)-5-(4-methylinüdazolyl)(2-pyridyl)]amin, 6-[(2-{[6- (2,4-Dichlorphenyl)-5-(4-methylimidazolyl)-2-pyridyl]amino}ethyl)amino]pyridin-3-carbonitril und [4-(4-Brom-2-chlorphenyl)-5-imidazol-2-ylpyrimidin-2-yl]{2-[(5-nitro-(2-pyridyl))amino]ethyl}amin.
Folglich zeigen diese Ergebnisse, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Hemmwirkung gegenüber GSK3 aufweisen.
Beispiel 266
Durchmusterung auf Hemmwirkung auf GSK3 unter Verwendung eines Glycogensynthasetests auf Zellbasis
CHO-HIRC-Zellen werden auf Gewebekulturplatten mit 10 cm in Ham's F12-Medium 10% dialysiertes, fötales Rinderserum gehalten. Die Zellen einer konfluenten Platte mit 10 cm werden geerntet und mit einem Endvolumen von 2 ml Medium auf die 6 Vertiefungen einer Gewebekulturplatte mit 6 Vertiefungen verteilt. Man läßt die Zellen 24 Stunden bei 37°C wachsen. Die Zellen werden dann dreimal in Ham's F12-Medium, das kein fötales Rinderserum enthält, gewaschen, und schließlich werden die Zellen weitere 24 Stunden bei 37°C in 2 ml des serumfreien Mediums belassen.
Am Ende dieser Zeit, werden 20 μl der in DMSO gelösten Verbindung in jede Vertiefung gegeben und bei 37°C inkubiert. Nach 20 Minuten wird das Medium entfernt, und die Zellen werden einmal in PBS bei Raumtemperatur gewaschen und dann schnell auf den Platten in flüssigem Stickstoff eingefroren. Die Zellen werden anschließend in Gegenwart von 140 μl Lysepuffer (50 mM Tris pH 7,8, 1 mM EDTA, 100 mM NaF, 25 μg/ml Leupeptin, 1 mM DTT und 1 mM PMSF) pro Vertiefung auf Eis aufgetaut. Die Zellen werden von den Platten abgekratzt und in Eppendorf-Röhrchen auf Trockeneis eingefroren. Die Lysate werden dann aufgetaut und erneut auf Trockeneis eingefroren.
Nach dem erneuten Auftauen werden die Lysate 15 Minuten bei 14000 g zentrifugiert. Die Überstände werden dann entfernt und auf Eis aufbewahrt. Jeder Überstand (45 μl) wird zu 45 μl Reaktionspuffer (65 mM Tris pH 7,8, 26 mM EDTA, 32,5 mM KF, 9,3 mM UDP-Glucose, 11 mg/ml Glycogen und 500 nCi/ml ¹⁴C-UDP-Glucose) gegeben, und weitere 45 μl werden zu 45 μl Reaktionspuffer/20 mM Glucose-6-phosphat gegeben. Die Umsetzungen werden 30 Minuten bei 30°C inkubiert und dann auf ein 31ET-Chromatographiepapier (Whatman) mit 2 cm² getüpfelt. Die Filterpapiere werden in 66%igem Ethanol zweimal 20 Minuten gewaschen, kurz in Aceton gespült und 1 Stunde bei Raumtemperatur getrocknet.
Die Filter werden zu 5 ml Szintillationsflüssigkeit gegeben und in einem Flüssigkeitsszintillationszähler gezählt. Der prozentuale Anteil der gesamten Glycogensynthase, der in einem beliebigen Lysat aktiv ist, wird als 100 × (cpm minus Glucose-6-phosphat)/(cpm plus Glucose-6-phosphat) ausgedrückt. Derartige Werte werden für 5 verschiedene Konzentrationen der Verbindung und für DMSO allein zweifach bestimmt, und die Werte werden dann gegen den Logarithmus der Konzentration aufgetragen. Die Konzentration der Verbindung, die die Glycogensynthaseaktivität auf 50% des Maximalwerts stimuliert, wird durch Anpassen einer sigmoiden Kurve an die aufgetragenen Werte bestimmt. Der Maximalwert wird als der Wert definiert, an den sich die Glycogensynthaseaktivität asymptotisch annähert, während die Konzentration der Testverbindung den EC₅₀-Wert beträchtlich übersteigt.
Beispiel 267
Durchmusterung auf Hemmung der Phosphorylierung von τ-Protein
A. Transiente Transfektion von COS-Zellen mit einem GSK3-Expressionsplasmid und τ-Expression
Plasmidkonstruktion
COS-Zellen werden in T25-Gewebekulturkolben in MEM-Medium mit hoher Glucosekonzentration/5% fötales Rinderserum gehalten. Die Zellen aus einem konfluenten T25-Kolben werden geerntet, und Gewebekulturplatten mit 6 Vertiefungen von Corning werden mit 80000 Zellen/Vertiefung mit einem Endvolumen von 2 ml Medium/Vertiefung angeimpft. Man läßt die Zellen 48 Stunden bei 37°C wachsen. Die Zellen werden dann zweimal in Opti-MEM, das kein fötales Rinderserum enthält, gewaschen, und schließlich werden die Zellen in 1 ml Opti-MEM belassen.
Ein Polynucleotid, das das τ-Protein kodiert, wird in das Plasmid pSG5 unter einem frühen SV40-Promotor subkloniert, um ein τ-Expressionsplasmid zu erzeugen. Die Klonierung von cDNA, die das τ-Protein kodiert, ist in Goedert et al., EMBO Journal, 8(2): 393–399 (1989), allgemein beschrieben, das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist. Ein GSK3- Expressionsplasmid wird durch Subklonierung eines Polynucleotids, das GSK3β kodiert, in pCG hergestellt, das ein ApEVRF-Derivat ist, das in Giese et al., Genes & Development, 9: 995–1008 (1995), und Matthias et al., Nucleic Acid Research, 17: 6418 (1989), beschrieben ist, die hier beide durch Bezugnahme aufgenommen sind.
Die folgenden Lösungen werden in Eppendorf-Röhrchen mit 1,5 ml hergestellt: Lösung A: für jede Transfektion werden 2 μg DNA (τ-Expressionsplasmid) und 0,7 μg DNA (GSK3-Expressionsplasmid) in 100 μl Opti-MEM (Gibco BRL) verdünnt; Lösung B: für jede Transfektion werden 8 μl Lipofectaminreagenz in 100 μl Opti-MEM verdünnt. Die zwei Lösungen werden vereinigt, vorsichtig gemischt und 45 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert, um die Bildung von DNA-Liposomen-Komplexen zu ermöglichen. Für jede Transfektion werden 0,8 ml Opti-MEM in das die Komplexe enthaltende Röhrchen gegeben. Die verdünnte Lösung wird vorsichtig gemischt, und die gespülten Zellen werden damit bedeckt. Die Zellen werden mit der komplexierten DNA/Lipofectamin 6 Stunden bei 37°C in einem CO₂-Inkubator inkubiert. Nach der Inkubation wird 1 ml Wachstumsmedium (MEM mit hoher Glucosekonzentration) mit 20% FBS in jede Vertiefung gegeben, und es wird über Nacht bei 37°C inkubiert. Das Medium wird 18 Stunden nach dem Beginn der Transfektion durch frisches Vollmedium ersetzt, und man läßt die Zellen weitere 48 Stunden bei 37°C wachsen.
B. Test der τ-Phosphorylierungshemmung
Zwei Stunden vor dem Ernten werden 2 μl der in DMSO gelösten Testverbindung (GSK3-Inhibitor) in jede Vertiefung gegeben und bei 37°C inkubiert. Nach 2 Stunden wird das Medium entfernt, und die Zellen werden auf den Platten auf Trockeneis schnell eingefroren und bei –70°C aufbewahrt. Die Zellen werden in Gegenwart von 200 μl lysierendem Puffer (1% Triton^® X-100, 20 mM Tris pH 7,5, 137 mM NaCl, 15% Glycerin, 25 μg/ml Leupeptin, 1 μg/ml Pepstatin-A, 1 μM PMSF, 21 μg/ml Aprotinin, 50 mM NaF, 50 mM β-Glycerinphosphat, 15 mM Natriumpyrophosphat und 1 mM Natriumorthovanadat) auf Eis aufgetaut. Der Inhalt jeder Vertiefung wird 5 Minuten bei 4°C mit 14000 g zentrifugiert, und die Überstände werden in saubere Röhrchen überführt. Zu diesem Zeitpunkt können die Lysate bei –20°C aufbewahrt werden.
C. ELISA zum Nachweis von phosphoryliertem τ in Zelllysaten
Immulon-4-Streifen (Dynatech) werden mit monoklonalen Antikörpern gegen phosphoryliertes τ (AT8, Polymedco, Inc.) mit 5 μg/ml in 100 μl PBS, die Ca⁺⁺ und Mg⁺⁺ enthält, pro Vertiefung beschichtet. Nach der Inkubation bei 4°C über Nacht werden die Streifen zweimal mit Waschpuffer (PBS, die 0,05% Tween^® 20 enthält) gewaschen und mit PBS, die 1% BSA, 5% Mäusenormalserum und 0,05% Tween^® 20 enthält, 1 Stunde bei Raumtemperatur blockiert. Die Streifen werden 5-mal mit Waschpuffer gewaschen. Das Lysat (100 μl), das in PBS, die 1% BSA und 0,1% NaN₃ enthält, 1 : 10 verdünnt wurde, wird in jede Vertiefung gegeben, und es wird 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert. Nach dem Waschen werden 100 μl biotinylierte monoklonale Antikörper gegen nicht-phosphoryliertes τ (HT7, Polymedco, Inc.) mit 0,5 μg/ml in PBS-BSA in jede Vertiefung gegeben. Die Streifen werden 5-mal gewaschen, und mit HRP konjugiertes Streptavidin wird zugegeben, es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und mit Waschpuffer ausgiebig gewaschen. TMB-Substrat (Pierce) wird für die Farbentwicklung verwendet, und die Umsetzung wird durch Zugabe desselben Volumens an 0,8 M Schwefelsäure beendet. Die Streifen werden auf einem ELISA-Plattenleser unter Verwendung eines Filters mit 450 nm gelesen. Die Konzentration der Verbindung, die die τ-Phosphorylierung auf 50% des Maximalwerts (d.h. IC₅₀) hemmt, wird durch Anpassen einer sigmoiden Kurve an die aufgetragenen Werte bestimmt.
Beispiel 268
Prüfung der Fähigkeit von GSK3-Inhibitoren, primäre Hippokampuszellen vor Glutamatexzitotoxizität zu schützen
Die Hippokampi wurden aus Ratten in einem Embryonalstadium von 18–19 Tagen herausgeschnitten. Das Gewebe wurde in Hibernate-Medium (Gibco BRL) aufgenommen und in Stücke mit ungefähr 1 mm zerhackt. Das Gewebe wurde unter Verwendung des Papain-Dissociation-System (Worthington Biochemical Corporation) aufgeschlossen. Nach der Isolierung wurden die Zellen in serumfreiem Medium, das sich aus Neurobasal^TM (Gibco BRL), 2% B27-supplement (Gibco BRL), L-Glutamin und Antibiotika zusammensetzte, resuspendiert. Die Zellen wurden in Gewebekulturschalen mit 35 mm, die mit Poly-L-lysin beschichtet waren, mit einer Konzentration von 7,5 × 10⁴ Zellen pro Schale plattiert. Nach 10–14 Tagen bei 37°C in 5% CO₂ wurden die Zellen gespült und mit frischem Medium ernährt. Am nächsten Tag wurden repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen bis zu einer Endkonzentration zwischen 1 nM und 100 μM zu dem Kulturmedium gegeben. Vier bis acht Stunden nach der Zugabe der Verbindungen wurde das konditionierte Medium von den Zellen entfernt und bei 37°C aufbewahrt. Die Kulturen wurden zweimal mit HEPES-Balanced Salt Solution (HBSS), die 10 μM Glycin enthielt, gespült. Grabb und Choi, J. Neuroscience 19: 1657–62 (1999). Die Kulturen wurden dann 5 min bei Raumtemperatur 200 μM Glutaminsäure in derselben HBSS ausgesetzt. Nach der Exposition wurden die Kulturen dreimal mit dem Puffer gespült und dann wieder ihrem ursprünglichen konditionierten Medium, das die Verbindungen enthielt, zugeführt. Zwanzig bis vierundzwanzig Stunden nach der Glutaminsäureexposition wurden die Kulturen in HBSS gespült und 10 min Trypan Blue ausgesetzt. Dieser Farbstoff wird von toten Zellen aufgenommen. Die Kulturen wurden gespült und dann 30 min in 4%igem Paraformaldehyd fixiert. Die Zahl der lebenden und toten (blaue Kerne) großen Nervenzellen (mindestens 200 Zellen aus jeder Kultur) wurde durch Phasenkontrastmikroskopie gezählt und fotografiert. Unter Verwendung dieses Verfahrens wurde gezeigt, dass die Verbindungen dieser Erfindung die Fähigkeit von Glutamat, den Tod von Nervenzellen zu verursachen, wesentlich verringern können.
Beispiel 269
Beurteilung der Wirksamkeit in diabetischen Nagern
(Glucosetoleranztest)
Formulierung der Verbindungen zur oralen Darreichung;
Die Testverbindungen wurden zur oralen Sondenernährung typischerweise als Lösungen in Wasser oder Suspensionen in 1% Carboxymethylcellulose/0,1% Tween-80 (beide von Sigma Chem., MO) am Tag vor der Verabreichung formuliert. Einige frühe Verbindungen wurden als Lösungen in 15%igem Captisol (ein modifiziertes Cyclodexytrin von CyDex Co., IL) nach Verfahren, die mit den nachstehenden übereinstimmen, formuliert. Für Lösungen in Wasser wird das trockene und lyophilisierte Pulver der Testverbindungen in destilliertem Wasser aufgelöst und durch Verwirbeln und Beschallen gut gemischt. Falls notwendig, wird der pH-Wert der Testlösung mit 1 N NaOH oder 1 N HCl eingestellt, und die Testlösung wird schließlich durch eine Spritze, die an einer Celluloseacetatmembran mit 0,2 μm (Millipore Co., MA) befestigt ist, steril filtriert. Für orale Suspensionen wird das Pulver der Testverbindungen mit einer frischen Suspension aus 1% Carboxymethylcellulose/0,1% Tween-80 gemischt und ausgiebig beschallt, der pH-Wert wird, falls notwendig, wie vorstehend beschrieben, eingestellt, und es wird verwirbelt, bis die Teilchengröße homogen ist und eine Größe von < 10 μm aufweist.
Glucosetoleranztest bei diabetischen Mäusen:
Adipöse db/db-Mäuse (weibliche C57B1Ks/J-Mäuse) mit einem Alter von 8 Wochen wurden von Jackson Labs (Bar Harbor, ME) erhalten und 1–2 Wochen später für die Wirksamkeitsprüfung verwendet. Am Morgen eines Tests wurde das Futter früh am Morgen (7–8 h vor dem Glucosebolus) entfernt. Ein Lokalanästhetikum (EMLA-Creme, Astra Pharm., MA) wurde auf das Ende des Schwanzes aufgetragen, und Blutproben mit 50–100 μl wurden aus Schnitten in die Schwanzspitze erhalten und in Eppendorf-Röhrchen, die 5 μl Natriumheparin mit 500 U/ml (Elkins-Sinn, NJ) enthielten, aufgenommen, und nachfolgend wurde das Plasma isoliert. In verschiedenen Zeitabständen wurden während des ganzen Tages für insgesamt 6–8 Zeitpunkte Proben erhalten. Die Mäuse wurden in Behandlungsgruppen randomisiert, und die erste orale Dosis der Testverbindung (Volumen 0,2 ml) wurde ihnen 4,5 h vor der Glucoseverabreichung und erneut 0,5 h vor der Verabreichung von 0,2 ml 50%iger Dextrose (Abbott Lab., IL) durch eine Schlundsonde (oGGT) oder intraperitoneale Injektion verabreicht. Nach der letzten Blutprobe, etwa 2 h nach der Glucoseverabreichung, wurde den Tieren wieder Futter gegeben.
Regulierung der basalen Glykämie und Insulinämie:
Die Testverbindungen wurden im Zusammenhang mit einem mehrtägigen Schema mit einer Vielzahl von Dosen oder als Einzelbolus den db/db-Mäusen (siehe vorstehend) oder ZDF-Ratten (Genetic Models, Inc.; Indianapolis, IN) typischerweise oral verabreicht. Die ZDF-Ratten wurden in einem Alter von 8 Wochen erhalten und 1–2 Wochen später für die Wirksamkeitsprüfung verwendet. Das Futter wurde etwa 30 min vor der Dosierung entfernt, und ein Einzelbolus der Testverbindung (Dosierungsvolumen im Bereich von 1–8 mg/ml) wurde verabreicht. Blutproben wurden, wie vorstehend beschrieben, an 1–6 Zeitpunkten während der nächsten 2–3 h entnommen. Das Futter wurde nach der Blutprobenentnahme wieder in die Tierkäfige gegeben.
Primäre Endpunkte:
Die Glucose- und Insulinspiegel werden in Plasma- und/oder Blutproben gemessen. Die Glucosespiegel werden im Vollblut durch ein One-Touch-Glucometer (Lifescan Co., CA) und im Plasma durch ein Glucoseanalysengerät von Beckman gemessen. Die Glucoseergebnisse spiegeln typischerweise Blutwerte von Untersuchungen an Mäusen und Plasmawerte von Untersuchungen an Ratten wider. Die Messung der Insulinspiegel erfolgte durch einen ELISA (Crystal Chem. Co., IL) nach der Vorschrift des Lieferanten.
Quantitative Angabe der Ergebnisse:
Die Wirksamkeit kann als Glucose in mg/dl oder Insulin in ng/ml ausgedrückt werden oder als Fläche unter der Kurve (AUC) für Glucose (über der normoglykämischen Grundlinie von 100 mg/dl abgelesen) und Insulin (über der normoinsulinämischen Grundlinie von 1 ng/ml abgelesen) im Plasma dargestellt werden. Typischerweise werden die Ergebnisse, wenn sie als AUC ausgedrückt werden, tatsächlich als verkleinerte AUC dargestellt ([(AUC der Trägerkontrolle – AUC der Testgruppe)/AUC der Trägerkontrolle × 100]). Ein derartiger Ausdruck stellt einen einzelnen quantitativen Ausdruck für die Größenordnung eines verbesserten Glucoseabbaus und/oder einer erniedrigten basalen Hyperglykämie oder Insulinaufrechterhaltung, bezogen auf die Placebokontrollgruppe, bereit.
Ergebnisse:
Repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen wiesen eine gute Wirksamkeit in vitro auf, und, wenn sie in Captisol formuliert und Mäusen s.c. verabreicht wurden (30 mg/kg), wiesen sie eine hohe Bioverfügbarkeit und Gewebedurchdringung in vivo auf. Eine wesentliche Erniedrigung der basalen Hyperglykämie kurz vor dem Glucosetoleranztest und ein wesentlich verbesserter Glucoseabbau nach einer Glucoseanregung wurden beobachtet. Eine Verkleinerung der AUC um 45–50%, bezogen auf die Kontrollgruppe, wurde beobachtet, wenn die Glucoseantwort durch die Bestimmung der Fläche unter der Blut-Glucose-Kurve (AUC) von –60 min bis +120 min quantitativ bestimmt wurde. Diese ist mit der Wirksamkeit, die mit Troglitazon erzielt wurde (wenn es mindestens mehrere Tage entweder mit 60 oder mit 100 mg/kg/Tag oral dargereicht wurde), vergleichbar. Ebenfalls von Bedeutung war die Beobachtung, dass die Insulinspiegel in behandelten Tieren niedriger als in Kontrollmäusen blieben.

Claims

Verbindung mit der Struktur (Ia)
wobei R₁, R₂, R₃ und R₄ unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, Hydroxyl, (C_1-10)-Alkyl, Cyclo(C_1-10)-alkyl, Alkylaminoalkyl, (C_1-10)-Alkoxy, Amino, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroaralkylcarbonyl, Aryl und Heteroaryl; R₅ und R₇ unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, Halogenatom, (C_1-10)-Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Amino, Aminoalkoxy, Alkylamino, Aralkylamino, Heteroaralkylamino, Arylamino, Heteroarylamino, Cycloimido, Heterocycloimido, Amidino, Cycloamidino, Heterocycloamidino, Guanidinyl, Aryl, Biaryl, Heteroaryl, Heterobiaryl, Heterocycloalkyl und Arylsulfonamido; R₆ ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, Hydroxy, Halogenatom, Carboxyl, Nitro, Amino, Amido, Amidino, Imido, Cyano, (C_1-10)-Alkyl, (C_1-10)-Alkoxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroaralkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Aralkylcarbonyloxy, Alkylaminocarbonyloxy, Arylaminocarbonyloxy, Formyl, (C_1-10)-Alkylcarbonyl, (C_1-10)- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Aminoaryl, Alkylsulfonyl, Sulfonamido, Aminoalkoxy, Alkylamino, Heteroarylamino, Alkylcarbonylamino, Alkylaminocarbonylamino, Arylaminocarbonylamino, Aralkylcarbonylamino, Heteroaralkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, Cycloamido, Cyclothioamido, Cycloamidino, Heterocycloamidino, Cycloimido, Heterocycloimido, Guanidinyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclo, Heterocycloalkyl, Arylsulfonyl und Arylsulfonamido, wobei der Alkylrest und die Aminogruppe gegebenenfalls durch einen Rest, wie in Anspruch 16 oder 17 definiert, substituiert sind; R₈ und R₉ unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, Nitro, Amino, Cyano, Halogenatom, Thioamido, Amidino, Oxamidino, Alkoxyamidino, Imidino, Guanidinyl, Sulfonamido, Carboxyl, Formyl, (C_1-10)-Alkyl, Halogen(C_1-10)-alkyl, (C_1-10)-Alkoxy, Halogen(C_1-10)-alkoxy, (C_1-10)-Alkoxyalkyl, (C_1-10)-Alkylamino(C_1-10)-alkoxy, (C_1-10)-Alkylcarbonyl, (C_1-10)-Aralkylcarbonyl, (C_1-10)-Heteroaralkylcarbonyl, Alkylthio, Aryl und Aralkyl; und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Verbindung mit der Struktur (Ib):
wobei R₁, R₂, R₃ und R₄ unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, Hydroxyl, (C_1-10)-Alkyl, Cyclo(C_1-10)-alkyl, Alkylaminoalkyl, (C_1-10)-Alkoxy, Amino, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroaralkylcarbonyl, Aryl und Heteroaryl; R₅ und R₇ unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, Halogenatom, (C_1-10)-Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Amino, Aminoalkoxy, Alkylamino, Aralkylamino, Heteroaralkylamino, Arylamino, Heteroarylamino, Cycloimido, Heterocycloimido, Amidino, Cycloamidino, Heterocycloamidino, Guanidinyl, Aryl, Biaryl, Heteroaryl, Heterobiaryl, Heterocycloalkyl und Arylsulfonamido, wobei mindestens einer der Reste R₅ und R₇ ausgewählt ist aus Aryl, Heteroaryl und Biaryl; R₆ ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, Hydroxy, Halogenatom, Carboxyl, Nitro, Amino, Amido, Amidino, Imido, Cyano, (C_1-10)-Alkyl, (C_1-10)-Alkoxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroaralkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Aralkylcarbonyloxy, Alkylaminocarbonyloxy, Arylaminocarbonyloxy, Formyl, (C_1-10)-Alkylcarbonyl, (C_1-10)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Aminoaryl, Alkylsulfonyl, Sulfonamido, Aminoalkoxy, Alkylamino, Heteroarylamino, Alkylcarbonylamino, Alkylaminocarbonylamino, Arylamino-carbonylamino, Aralkylcarbonylamino, Heteroaralkylcarbonylamino, Arylcarbonyl-amino, Heteroarylcarbonylamino, Cycloamido, Cyclothioamido, Cycloamidino, Heterocycloamidino, Cycloimido, Heterocycloimido, Guanidinyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclo, Heterocycloalkyl, Arylsulfonyl und Arylsulfonamido, wobei der Alkylrest und die Aminogruppe gegebenenfalls durch einen Rest, wie in Anspruch 16 oder 17 definiert, substituiert sind; R₈ und R₉ unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, Nitro, Amino, Cyano, Halogenatom, Thioamido, Amidino, Oxamidino, Alkoxyamidino, Imidino, Guanidinyl, Sulfonamido, Carboxyl, Formyl, (C_1-10)-Alkyl, Halogen(C_1-10)-alkyl, (C_1-10)-Alkoxy, Halogen(C_1-10)-alkoxy, (C_1-10)-Alkoxyalkyl, (C_1-10)-Alkylamino(C_1-10)-alkoxy, (C_1-10)-Alkylcarbonyl, (C_1-10)-Aralkylcarbonyl, (C_1-10)-Heteroaralkylcarbonyl, Alkylthio, Aryl und Aralkyl; und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Verbindung mit der Struktur (Ia):
zur Verwendung als Arzneimittel, wobei: R₁, R₂, R₃ und R₄ unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, Hydroxyl, (C_1-10)-Alkyl, Cyclo(C_1-10)-alkyl, Alkylaminoalkyl, (C_1-10)-Alkoxy, Amino, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroaralkylcarbonyl, Aryl und Heteroaryl; R₅ und R₇ unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, Halogenatom, (C_1-10)-Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Amino, Aminoalkoxy, Alkylamino, Aralkylamino, Heteroaralkylamino, Arylamino, Heteroarylamino, Cycloimido, Heterocycloimido, Amidino, Cycloamidino, Heterocycloamidino, Guanidinyl, Aryl, Biaryl, Heteroaryl, Heterobiaryl, Heterocycloalkyl und Arylsulfonamido; R₆ ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, Hydroxy, Halogenatom, Carboxyl, Nitro, Amino, Amido, Amidino, Imido, Cyano, (C_1-10)-Alkyl (C_1-10)-Alkoxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroaralkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Aralkylcarbonyloxy, Alkylaminocarbonyloxy, Arylaminocarbonyloxy, Formyl, (C_1-10)-Alkylcarbonyl, (C_1-10)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Aminoaryl, Alkylsulfonyl, Sulfonamido, Aminoalkoxy, Alkylamino, Heteroarylamino, Alkylcarbonylamino, Alkylaminocarbonylamino, Arylaminocarbonylamino, Aralkylcarbonylamino, Heteroaralkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, Cycloamido, Cyclothioamido, Cycloamidino, Heterocycloamidino, Cycloimido, Heterocycloimido, Guanidinyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclo, Heterocycloalkyl, Arylsulfonyl und Arylsulfonamido, wobei der Alkylrest und die Aminogruppe gegebenenfalls durch einen Rest, wie in Anspruch 16 oder 17 definiert, substituiert sind; R₈ und R₉ unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, Nitro, Amino, Cyano, Halogenatom, Thioamido, Amidino, Oxamidino, Alkoxyamidino, Imidino, Guanidinyl, Sulfonamido, Carboxyl, Formyl, (C_1-10)-Alkyl, Halogen(C_1-10)-alkyl, (C_1-10)-Alkoxy, Halogen(C_1-10)-alkoxy, (C_1-10)-Alkoxyalkyl, (C_1-10)-Alkylamino(C_1-10)-alkoxy, (C_1-10)-Alkylcarbonyl, (C_1-10)-Aralkylcarbonyl, (C_1-10)-Heteroaralkylcarbonyl, Alkylthio, Aryl und Aralkyl; und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Verbindung mit der Struktur (Ib):
zur Verwendung als Arzneimittel, wobei: R₁, R₂, R₃ und R₄ unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, Hydroxyl, (C_1-10)-Alkyl, Cyclo(C_1-10)-alkyl, Alkylaminoalkyl, (C_1-10)-Alkoxy, Amino, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroaralkylcarbonyl, Aryl und Heteroaryl; R₅ und R₇ unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, Halogenatom, (C_1-10)-Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Amino, Aminoalkoxy, Alkylamino, Aralkylamino, Heteroaralkylamino, Arylamino, Heteroarylamino, Cycloimido, Heterocycloimido, Amidino, Cycloamidino, Heterocycloamidino, Guanidinyl, Aryl, Biaryl, Heteroaryl, Heterobiaryl, Heterocycloalkyl und Arylsulfonamido, wobei mindestens einer der Reste R₅ und R₇ ausgewählt ist aus Aryl, Heteroaryl und Biaryl; R₆ ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, Hydroxy, Halogenatom, Carboxyl, Nitro, Amino, Amido, Amidino, Imido, Cyano, (C_1-10)-Alkyl, (C_1-10)-Alkoxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroaralkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Aralkylcarbonyloxy, Alkylaminocarbonyloxy, Arylaminocarbonyloxy, Formyl, (C_1-10)-Alkylcarbonyl, (C_1-10)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Aminoaryl, Alkylsulfonyl, Sulfonamido, Aminoalkoxy, Alkylamino, Heteroarylamino, Alkylcarbonylamino, Alkylaminocarbonylamino, Arylaminocarbonylamino, Aralkylcarbonylamino, Heteroaralkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, Cycloamido, Cyclothioamido, Cycloamidino, Heterocycloamidino, Cycloimido, Heterocycloimido, Guanidinyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclo, Heterocycloalkyl, Arylsulfonyl und Arylsulfonamido, wobei der Alkylrest und die Aminogruppe gegebenenfalls durch einen Rest, wie in Anspruch 16 oder 17 definiert, substituiert sind; R₈ und R₉ unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, Nitro, Amino, Cyano, Halogenatom, Thioamido, Amidino, Oxamidino, Alkoxyamidino, Imidino, Guanidinyl, Sulfonamido, Carboxyl, Formyl, (C_1-10)-Alkyl, Halogen(C_1-10)-alkyl, (C_1-10)-Alkoxy, Halogen(C_1-10)-alkoxy, (C_1-10)-Alkoxyalkyl, (C_1-10)-Alkylamino(C_1-10)-alkoxy, (C_1-10)-Alkylcarbonyl, (C_1-10)-Aralkylcarbonyl, (C_1-10)-Heteroaralkylcarbonyl, Alkylthio, Aryl und Aralkyl; und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei mindestens einer der Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, (C_1-10)-Alkyl, Halogen(C_1-10)-alkyl und (C_1-10)-Alkylamino(C_1-10)-alkyl.
Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei mindestens einer der Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ (C_1-10)-Alkylamino(C_1-10)-alkyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei R₁, R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom darstellen und R₄ ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, Methyl, Ethyl, Aminoethyl, Dimethylaminoethyl und Piperidinyl.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 3, wobei mindestens einer der Reste R₅ und R₇ ausgewählt ist aus Aryl, Heteroaryl und Biaryl.
Verbindung gemäß Anspruch 2, 4 oder 8, wobei mindestens einer der Reste R₅ und R₇ eine Einheit der Formel
ist, wobei R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, Nitro, Amino, Cyano, Halogenatom, Thioamido, Carboxyl, Hydroxy, (C_1-10)-Alkyl, (C_1-10)-Alkoxy, (C_1-10)-Alkoxyalkyl, Halogen(C_1-10)-alkyl, Halogen(C_1-10)-alkoxy, Aminoalkyl, Alkylamino, Alkylthio, Alkylcarbonylamino, Aralkylcarbonylamino, Heteroaralkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, Aminocarbonyl, (C_1-10)-Alkylaminocarbonyl, Aminoaralkyl, (C_1-10)-Alkylaminoalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, Aralkyl, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Aralkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxyalkyl, Alkylcarbonyloxyalkyl, Heteroarylcarbonyloxyalkyl, Aralkylcarbonyloxyalkyl und Heteroaralkylcarbonyloxyalkyl.
Verbindung gemäß Anspruch 9, wobei R₁₀, R₁₁, R₁₃ und R₁₄ ein Wasserstoffatom darstellen und R₁₂ ausgewählt ist aus Halogenatom, (C_1-10)-Alkyl, Hydroxy, (C_1-10)-Alkoxy, Halogen(C_1-10)-alkyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Cyano.
Verbindung gemäß Anspruch 9, wobei R₁₁, R₁₃ und R₁₄ ein Wasserstoffatom darstellen und R₁₀ und R₁₂ unabhängig ausgewählt sind aus Halogenatom, (C_1-10)-Alkyl, Hydroxy, (C_1-10)-Alkoxy, Halogen(C_1-10)-alkyl und Cyano.
Verbindung gemäß Anspruch 9, wobei R₁₀, R₁₁, R₁₃ und R₁₄ ein Wasserstoffatom darstellen und R₁₂ Heteroaryl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 9, wobei R₁₀, R₁₁, R₁₃ und R₁₄ ein Wasserstoffatom darstellen und R₁₂ Heterocycloalkyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 9, wobei mindestens einer der Reste R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ und R₁₄ ein Halogenatom darstellt und die restlichen von R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ ein Wasserstoffatom darstellen.
Verbindung gemäß Anspruch 9, wobei mindestens einer der Reste R₅ und R₇ ausgewählt ist aus Dichlorphenyl, Difluorphenyl, Trifluormethylphenyl, Chlorfluorphenyl, Bromchlorphenyl, Ethylphenyl, Methylchlorphenyl, Imidazolylphenyl, Cyanophenyl, Morpholinophenyl und Cyanochlorphenyl.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R₆ ein substituierter Alkylrest ist, welcher ausgewählt ist aus Aralkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Aminoaralkyl, Carbonylaminoalkyl, Alkylcarbonylaminoalkyl, Arylcarbonylaminoalkyl, Aralkylcarbonylaminoalkyl, Aminoalkoxyalkyl und Arylaminoalkyl.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R₆ eine substituierte Aminogruppe ist, welche ausgewählt ist aus Alkylamino, Alkylcarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Arylalkylamino, Arylcarbonylamino, Alkylthiocarbonylamino, Arylsulfonylamino, Heteroarylamino, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, Aralkylcarbonylamino und Heteroaralkylcarbonylamino.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R₆ ausgewählt ist aus Aminocarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl und Alkylaminoalkyloxycarbonyl.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R₆ ausgewählt ist aus Amidino, Guanidino, Cycloimido, Heterocycloimido, Cycloamido, Heterocycloamido, Cyclothioamido und Heterocyclo(C_1-10)-alkyl.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R₆ Aryl darstellt.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R₆ Heteroaryl darstellt.
Verbindung gemäß Anspruch 21, wobei R₆ ausgewählt ist aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Indolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Pyrazinyl, Triazolyl, Thienyl, Furanyl, Chinolinyl, Pyrrolylpyridyl, Benzothiazolyl, Benzopyridyl, Benzotriazolyl und Benzimidazolyl.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 3 mit der Struktur:
wobei: R₁, R₂, R₃ und R₄ unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, Hydroxyl, (C_1-10)-Alkyl, Cyclo(C_1-10)-alkyl, Alkylaminoalkyl, (C_1-10)-Alkoxy, Amino, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroaralkylcarbonyl, Aryl und Heteroaryl; R₅ ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, Halogenatom, (C_1-10)-Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Amino, Aminoalkoxy, Alkylamino, Aralkylamino, Heteroaralkylamino, Arylamino, Heteroarylamino, Cycloimido, Heterocycloimido, Amidino, Cycloamidino, Heterocycloamidino, Guanidinyl, Aryl, Biaryl, Heteroaryl, Heterobiaryl, Heterocycloalkyl und Arylsulfonamido; R₆ ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, Hydroxy, Halogenatom, Carboxyl, Nitro, Amino, Amido, Amidino, Imido, Cyano, (C_1-10)-Alkyl, (C_1-10)-Alkoxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroaralkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Aralkylcarbonyloxy, Alkylaminocarbonyloxy, Arylaminocarbonyloxy, Formyl, (C_1-10)-Alkylcarbonyl, (C_1-10)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Aminoaryl, Alkylsulfonyl, Sulfonamido, Aminoalkoxy, Alkylamino, Heteroarylamino, Alkylcarbonylamino, Alkylaminocarbonylamino, Arylamino-carbonylamino, Aralkylcarbonylamino, Heteroaralkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, Cycloamido, Cyclothioamido, Cycloamidino, Heterocycloamidino, Cycloimido, Heterocycloimido, Guanidinyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclo, Heterocycloalkyl, Arylsulfonyl und Arylsulfonamido, wobei der Alkylrest und die Aminogruppe gegebenenfalls durch einen Rest, wie in Anspruch 16 oder 17 definiert, substituiert sind; R₈ und R₉ unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, Nitro, Amino, Cyano, Halogenatom, Thioamido, Amidino, Oxamidino, Alkoxyamidino, Imidino, Guanidinyl, Sulfonamido, Carboxyl, Formyl, (C_1-10)-Alkyl, Halogen(C_1-10)-alkyl, (C_1-10)-Alkoxy, Halogen(C_1-10)-alkoxy, (C_1-10)-Alkoxyalkyl, (C_1-10)-Alkylamino(C_1-10)-alkoxy, (C_1-10)-Alkylcarbonyl, (C_1-10)-Aralkylcarbonyl, (C_1-10)-Heteroaralkylcarbonyl, Alkylthio, Aryl und Aralkyl; und R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, Nitro, Amino, Cyano, Halogenatom, Thioamido, Carboxyl, Hydroxy, (C_1-10)-Alkyl, (C_1-10)-Alkoxy, (C_1-10)-Alkoxyalkyl, Halogen(C_1-10)-alkyl, Halogen(C_1-10)-alkoxy, Aminoalkyl, Alkylamino, Alkylthio, Alkylcarbonylamino, Aralkylcarbonylamino, Heteroaralkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, Aminocarbonyl, (C_1-10)-Alkylaminocarbonyl, Aminoaralkyl, (C_1-10)-Alkylaminoalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, Aralkyl und Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Aralkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxyalkyl, Alkyloxycarbonylalkyl, Heteroarylcarbonyloxyalkyl, Aralkylcarbonyloxyalkyl, Heteroaralkylcarbonyloxyalkyl; und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Verbindung gemäß Anspruch 23, wobei mindestens einer der Reste R₈ und R₉ ausgewählt ist aus Nitro, Amino, Cyano, Trifluormethyl und (C_1-10)-Alkoxy.
Verbindung gemäß Anspruch 23, wobei mindestens einer der Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, (C_1-10)-Alkyl, Halogen(C_1-10)-alkyl und (C_1-10)-Alkylamino(C_1-10)-alkyl.
Verbindung gemäß Anspruch 23, wobei mindestens einer der Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ (C_1-10)-Alkylamino(C_1-10)-alkyl darstellt.
Verbindung gemäß Anspruch 23, wobei R₁, R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom darstellen und R₄ ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, Methyl, Ethyl, Aminoethyl, Dimethylaminoethyl und Piperidinyl.
Verbindung gemäß Anspruch 23, wobei R₅ ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom und Aryl, Heteroaryl und Biaryl.
Verbindung gemäß Anspruch 23, wobei R₁₀, R₁₁, R₁₃ und R₁₄ ein Wasserstoffatom darstellen und R₁₂ ausgewählt ist aus Halogenatom, (C_1-10)-Alkyl, Hydroxy, (C_1-10)-Alkoxy, Halogen(C_1-10)-alkyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Cyano.
Verbindung gemäß Anspruch 23, wobei R₁₁, R₁₃ und R₁₄ ein Wasserstoffatom darstellen und R₁₀ und R₁₂ unabhängig ausgewählt sind aus Halogenatom, (C_1-10)-Alkyl, Hydroxy, (C_1-10)-Alkoxy, Halogen(C_1-10)-alkyl und Cyano.
Verbindung gemäß Anspruch 23, wobei R₁₀, R₁₁, R₁₃ und R₁₄ ein Wasserstoffatom darstellen und R₁₂ Heteroaryl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 23, wobei R₁₀, R₁₁, R₁₃ und R₁₄ ein Wasserstoffatom darstellen und R₁₂ Heterocycloalkyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 23, wobei mindestens einer der Reste R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ ein Halogenatom ist und die restlichen von R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ ein Wasserstoffatom darstellen.
Verbindung gemäß Anspruch 23, wobei R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ zusammen mit dem Phenylring der Struktur IV eine Einheit bilden, welche ausgewählt ist aus Dichlorphenyl, Difluorphenyl, Trifluormethylphenyl, Chlorfluorphenyl, Bromchlorphenyl, Ethylphenyl, Methylchlorphenyl, Imidazolylphenyl, Cyanophenyl, Morpholinophenyl und Cyanochlorphenyl.
Verbindung gemäß Anspruch 23, wobei R₆ ein substituierter Alkylrest ist, welcher ausgewählt ist aus Aralkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Aminoaralkyl, Carbonylaminoalkyl, Alkylcarbonylaminoalkyl, Arylcarbonylaminoalkyl, Aralkylcarbonylaminoalkyl, Aminoalkoxyalkyl und Arylaminoalkyl.
Verbindung gemäß Anspruch 23, wobei R₆ eine substituierte Aminogruppe ist, welche ausgewählt ist aus Alkylamino, Alkylcarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Arylalkylamino, Arylcarbonylamino, Alkylthiocarbonylamino, Arylsulfonylamino, Heteroarylamino, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, Aralkylcarbonylamino und Heteroaralkylcarbonylamino.
Verbindung gemäß Anspruch 23, wobei R₆ ausgewählt ist aus Aminocarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl und Alkylaminoalkyloxycarbonyl.
Verbindung gemäß Anspruch 23, wobei R₆ ausgewählt ist aus Amidino, Guanidino, Cycloimido, Heterocycloimido, Cycloamido, Heterocycloamido, Cyclothioamido und Heterocyclo(C_1-10)-Alkyl.
Verbindung gemäß Anspruch 23, wobei R₆ Aryl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 23, wobei R₆ Heteroaryl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 40, wobei R₆ ausgewählt ist aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Indolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Pyrazinyl, Triazolyl, Thienyl, Furanyl, Chinolinyl, Pyrrolylpyridyl, Benzothiazolyl, Benzopyridyl, Benzotriazolyl und Benzimidazolyl.
Verbindung gemäß Anspruch 2 oder 4 mit der Struktur:
wobei: R₁, R₂, R₃ und R₄ unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, Hydroxyl, (C_1-10)-Alkyl, Cyclo(C_1-10)-alkyl, Alkylaminoalkyl, (C_1-10)-Alkoxy, Amino, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroaralkylcarbonyl, Aryl und Heteroaryl; R₅ ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, Halogenatom, (C_1-10)-Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Amino, Aminoalkoxy, Alkylamino, Aralkylamino, Heteroaralkylamino, Arylamino, Heteroarylamino, Cycloimido, Heterocycloimido, Amidino, Cycloamidino, Heterocycloamidino, Guanidinyl, Aryl, Biaryl, Heteroaryl, Heterobiaryl, Heterocycloalkyl und Arylsulfonamido; R₆ ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, Hydroxy, Halogenatom, Carboxyl, Nitro, Amino, Amido, Amidino, Imido, Cyano, (C_1-10)-Alkyl, (C_1-10)-Alkoxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroaralkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Aralkylcarbonyloxy, Alkylaminocarbonyloxy, Arylaminocarbonyloxy, Formyl, (C_1-10)-Alkylcarbonyl, (C_1-10)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Aminoaryl, Alkylsulfonyl, Sulfonamido, Aminoalkoxy, Alkylamino, Heteroarylamino, Alkylcarbonylamino, Alkylaminocarbonylamino, Arylaminocarbonylamino, Aralkylcarbonylamino, Heteroaralkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, Cycloamido, Cyclothioamido, Cycloamidino, Heterocycloamidino, Cycloimido, Heterocycloimido, Guanidinyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclo, Heterocycloalkyl, Arylsulfonyl und Arylsulfonamido, wobei der Alkylrest und die Aminogruppe gegebenenfalls durch einen Rest, wie in Anspruch 16 oder 17 definiert, substituiert sind; R₈ und R₉ unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, Nitro, Amino, Cyano, Halogenatom, Thioamido, Amidino, Oxamidino, Alkoxyamidino, Imidino, Guanidinyl, Sulfonamido, Carboxyl, Formyl, (C_1-10)-Alkyl, Halogen(C_1-10)-alkyl, (C_1-10)-Alkoxy, Halogen(C_1-10)-alkoxy, (C_1-10)-Alkoxyalkyl, (C_1-10)-Alkylamino(C_1-10)-alkoxy, (C_1-10)-Alkylcarbonyl, (C_1-10)-Aralkylcarbonyl, (C_1-10)-Heteroaralkylcarbonyl, Alkylthio, Aryl und Aralkyl; und R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, Nitro, Amino, Cyano, Halogenatom, Thioamido, Carboxyl, Hydroxy, (C_1-10)-Alkyl, (C_1-10)-Alkoxy, (C_1-10)-Alkoxyalkyl, Halogen(C_1-10)-alkyl, Halogen(C_1-10)-alkoxy, Aminoalkyl, Alkylamino, Alkylthio, Alkylamino, Aralkylamino, Heteroaralkylamino, Arylamino, Heteroarylamino, Aminocarbonyl, (C_1-10)-Alkylaminocarbonyl, Aminoaralkyl, (C_1-10)-Alkylaminoalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, Aralkyl und Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Aralkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxyalkyl, Alkylcarbonyloxyalkyl, Heteroarylcarbonyloxyalkyl, Aralkylcarbonyloxyalkyl, Heteroaralkylcarbonyloxyalkyl; R₁₅ ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, Nitro, Cyano, Amino, Alkyl, Halogenatom, Halogen(C_1-10)-alkyl, Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylsulfonyl und Arylsulfonyl; und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Verbindung gemäß Anspruch 42, wobei mindestens einer der Reste R₈ und R₉ ausgewählt ist aus Nitro, Amino, Cyano, Trifluormethyl und (C_1-10)-Alkoxy.
Verbindung gemäß Anspruch 42, wobei mindestens einer der Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, (C_1-10)-Alkyl, Halogen(C_1-10)-alkyl und (C_1-10)-Alkylamino(C_1-10)-alkyl.
Verbindung gemäß Anspruch 42, wobei mindestens einer der Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ (C_1-10)-Alkylamino(C_1-10)-alkyl darstellt.
Verbindung gemäß Anspruch 42, wobei R₁, R₂ und R₃ ein Wasserstoffatom darstellen und R₄ ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, Methyl, Ethyl, Aminoethyl, Dimethylaminoethyl und Piperidinyl.
Verbindung gemäß Anspruch 42, wobei R₁₀, R₁₁, R₁₃ und R₁₄ ein Wasserstoffatom darstellen und R₁₂ ausgewählt ist aus Halogenatom, (C_1-10)-Alkyl, Hydroxy, (C_1-10)-Alkoxy, Halogen(C_1-10)-alkyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl und Cyano.
Verbindung gemäß Anspruch 42, wobei R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ ein Wasserstoffatom darstellen und R₁₀ und R₁₂ unabhängig ausgewählt sind aus Halogenatom, (C_1-10)-Alkyl, Hydroxy, (C_1-10)-Alkoxy, Halogen(C_1-10)-alkyl und Cyano.
Verbindung gemäß Anspruch 42, wobei Rio ein Wasserstoffatom oder Halogenatom darstellt, R₁₁, R₁₃ und R₁₄ ein Wasserstoffatom darstellen und R₁₂ Heteroaryl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 42, wobei Rio ein Wasserstoffatom oder Halogenatom darstellt, R₁₁, R₁₃ und R₁₄ ein Wasserstoffatom darstellen und R₁₂ Heterocycloalkyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 42, wobei mindestens einer der Reste R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ ein Halogenatom darstellt und die restlichen von R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ ein Wasserstoffatom darstellen.
Verbindung gemäß Anspruch 42, wobei R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ zusammen mit dem Phenylring der Struktur IV eine Einheit bilden, welche ausgewählt ist aus Dichlorphenyl, Difluorphenyl, Trifluormethylphenyl, Chlorfluorphenyl, Bromchlorphenyl, Ethylphenyl, Methylchlorphenyl, Imidazolylphenyl, Cyanophenyl, Morpholinophenyl und Cyanochlorphenyl.
Verbindung gemäß Anspruch 42, wobei R₆ ein substituierter Alkylrest ist, welcher ausgewählt ist aus Aralkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Aminoaralkyl, Carbonylaminoalkyl, Alkylcarbonylaminoalkyl, Arylcarbonylaminoalkyl, Aralkylcarbonylaminoalkyl, Aminoalkoxyalkyl und Arylaminoalkyl.
Verbindung gemäß Anspruch 42, wobei R₆ eine substituierte Aminogruppe ist, welche ausgewählt ist aus Alkylamino, Alkylcarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Arylalkylamino, Arylcarbonylamino, Alkylthiocarbonylamino, Arylsulfonylamino, Heteroarylamino, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, Aralkylcarbonylamino und Heteroaralkylcarbonylamino.
Verbindung gemäß Anspruch 42, wobei R₆ ausgewählt ist aus Aminocarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl und Alkylaminoalkyloxycarbonyl.
Verbindung gemäß Anspruch 42, wobei R₆ ausgewählt ist aus Amidino, Guanidino, Cycloimido, Heterocycloimido, Cycloamido, Heterocycloamido, Cyclothioamido und Heterocyclo(C_1-10)-alkyl.
Verbindung gemäß Anspruch 42, wobei R₆ Aryl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 42, wobei R₆ Heteroaryl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 58, wobei R₆ ausgewählt ist aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Indolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Pyrazinyl, Triazolyl, Thienyl, Furanyl, Chinolinyl, Pyrrolylpyridyl, Benzothiazolyl, Benzopyridyl, Benzotriazolyl und Benzimidazolyl.
Zusammensetzung umfassend eine Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 59, welche wirksam ist, um bei Verabreichung die GSK3-Aktivität bei einem Menschen oder Tier zu regulieren, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
Verwendung einer Verbindung der Formel (Ic)
wobei: W ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom darstellt; R₁, R₂, R₃ und R₄ unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, Hydroxyl, (C_1-10)-Alkyl, Cyclo(C_1-10)-alkyl, Alkylaminoalkyl, (C_1-10)-Alkoxy, Amino, Alkylamino, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroaralkylcarbonyl, Aryl und Heteroaryl; R₅ und R₇ unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, Halogenatom, (C_1-10)-Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Amino, Aminoalkoxy, Alkylamino, Aralkylamino, Heteroaralkylamino, Arylamino, Heteroarylamino, Cycloimido, Heterocycloimido, Amidino, Cycloamidino, Heterocycloamidino, Guanidinyl, Aryl, Biaryl, Heteroaryl, Heterobiaryl, Heterocycloalkyl und Arylsulfonamido; R₆ ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom, Hydroxy, Halogenatom, Carboxyl, Nitro, Amino, Amido, Amidino, Imido, Cyano, (C_1-10)-Alkyl, (C_1-10)-Alkoxy, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Heteroaralkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Aralkylcarbonyloxy, Alkylaminocarbonyloxy, Arylaminocarbonyloxy, Formyl, (C_1-10)-Alkylcarbonyl, (C_1-10)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Aminoaryl, Alkylsulfonyl, Sulfonamido, Aminoalkoxy, Alkylamino, Heteroarylamino, Alkylcarbonylamino, Alkylaminocarbonylamino, Arylaminocarbonylamino, Aralkylcarbonylamino, Heteroaralkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, Cycloamido, Cyclothioamido, Cycloamidino, Heterocycloamidino, Cycloimido, Heterocycloimido, Guanidinyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocyclo, Heterocycloalkyl, Arylsulfonyl und Arylsulfonamido, wobei der Alkylrest und die Aminogruppe gegebenenfalls durch einen Rest, wie in Anspruch 16 oder 17 definiert, substituiert sind; R₈ und R₉ unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, Nitro, Amino, Cyano, Halogenatom, Thioamido, Amidino, Oxamidino, Alkoxyamidino, Imidino, Guanidinyl, Sulfonamido, Carboxyl, Formyl, (C_1-10)-Alkyl, Halogen(C_1-10)-alkyl, (C_1-10)-Alkoxy, Halogen(C_1-10)-alkoxy, (C_1-10)-Alkoxyalkyl, (C_1-10)-Alkylamino(C_1-10)-alkoxy, (C_1-10)-Alkylcarbonyl, (C_1-10)-Aralkylcarbonyl, (C_1-10)-Heteroaralkylcarbonyl, Alkylthio, Aryl und Aralkyl; und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon; zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der GSK3-Aktivität bei einem Menschen oder einem Tier.
Verwendung einer Verbindung wie in Anspruch 61 definiert zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der GSK3-Aktivität in einer Zelle.
Verwendung einer Verbindung wie in Anspruch 61 definiert zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Diabetes, Alzheimer-Krankheit und anderen neurodegenerativen Störungen, Fettsucht, atherosklerotischer kardiovaskulärer Krankheit, essentieller Hypertonie, Stein-Leventhal-Syndrom, Syndrom X, Ischämie, traumatischen Gehirnverletzungen, bipolarer Störung oder Krebs.
Verwendung gemäß Anspruch 63, wobei die Behandlung die Verabreichung von einem oder mehreren zusätzlichen Wirkstoffen umfasst.
Verwendung gemäß Anspruch 64, wobei die durch GSK vermittelte Störung Diabetes ist und der zusätzliche Wirkstoff ausgewählt ist aus Insulin, Troglitazon, Rosiglitazon, Glipizid und Metformin.