DK170792B1 - Hudpladeprodukt til dosering af et eller flere medikamenter - Google Patents

Description

i DK 170792 B1

Den foreliggende opfindelse angår et hudpladeprodukt indeholdende et eller flere aktive medikamenter til kontrolleret frigivelse.

5 Der kendes forskellige bandager eller hudplader af denne art, som består af (a) En ikke-klæbende vandtæt film, skum eller lignende anbragt på den side af bandagen, der ikke er beregnet 10 til at vende mod patientens hud.

(b) Et lag af et klæbemateriale bestående af en kontinuerlig fase indeholdende et klæbemiddel og f.eks. opbygget af en elastomer, en blødgører for elastomere, 15 en klæbeevnefremmende harpiks og eventuelt et olieba seret strækkemiddel samt en antioxidant, og eventuelt en eller flere vandopløselige eller vandkvældbare hy-drocolloider, såsom stivelses- eller cellulosederivater eller andre hydrofile polymere, samt medikamenter 20 såsom antiseptika, antibiotika og antiinflammatoriske midler.

(c) Et aftageligt sliplag.

25 Sådanne bandager, der primært er beregnet til anvendelse på sårede hudområder kendes fra f.eks. EP patentansøgningerne nr. 92999 og nr. 122344, samt fra ansøgerens eget DK patent nr. 154 806.

30 Andre bandager af lignende art, men som også anvendes til transkutan medikering er kendt fra US patent nr.

4 904 247 og fra EP patentansøgning nr. 186019.

Med undtagelse af den fra DK patent nr. 154 806 kendte 35 bandage er det ikke muligt at styre eller regulere frigivelsen af medikament fra de ovenfor omtalte kendte bandager. Man vil således ved anvendelsen af disse kendte ban- DK 170792 B1 2 dager få en meget stor initial frigivelse, hvorefter frigivelsen af medikamenterne formindskes jævnt.

Klæbelaget af den i DK patent nr. 154 806 omtalte bandage 5 består af en kontinuerlig vanduopløselig fase og en deri dispergeret diskontinuerlig fase, der er vandopløselig eller vandkvældbar og hvor medikamentet er inkorporeret i den diskontinuerlige fase. Det inkorporerede medikament vil således blive frigivet i takt med at væske opløser 10 eller kvældes i den diskontinuerlige fase og man har således nogen kontrol over frigørelse af medikamentet.

Man ville dog stadig observere en stor initial frigivelse og en derpå følgende faldende frigivelse af medikament, 15 når bandagen anvendes på eksuderende sår og især hvis sårene er meget eksuderende.

I visse situationer er en sådan frigivelsesprofil ønsket, men i andre situationer ønskes en anden frigivelsespro-20 fil, såsom frigivelse af en konstant mængde medikamentet pr. tidsenhed eller forsinket frigivelse.

Endvidere er der i US patentskrift nr. 4 904 247 beskrevet en væskeabsorberende sårbandage omfattende et selv-25 klæbende, absorberende lag beregnet til at vende mod brugeren, samt et ikke klæbende lag, hvor en af lagene eller begge kan indeholde et medikament til transdermal frigivelse.

30 De to lag er hydrogeler bestående af blandinger af hydrofile og hydrofobe polymere, idet blandingen i det selvklæbende lag omfatter mindst 80% hydrofil polymer som danner en kontinuerlig matrix, hvori den hydrofobe polymer er dispergeret.

Frigivelsen af medikamenter foregår ved dispersion gennem den hydrofile fugtige matrix. Det er således teoretisk 35 DK 170792 B1 3 muligt at opnå en forsinket frigivelse af medikamentet ved at vælge et klæbende hydrogel lag uden medikament. I praksis vil medikamentet dog fordele sig i lagene under lagring, hvorved man vil opnå en frigivelsesprofil af me-5 dikamentet som svarer til den, der opnås med de ovenfor omtalte bandager.

Fra US patent nr. 4 781 924 kendes en bandage til frigivelse af et eller flere medikamenter med en forudbestemt 10 hastighed, hvilken bandage består af flere lag, hvor den aktive forbindelse er inkorporeret på en første form, hvor den ikke kan frigives og hvor den aktive forbindelse ændres til en anden form af en aktiverende forbindelse, hvilken aktiverende forbindelse yderligere aktiveres af 15 vand. Frigivelsen fra denne bandage er således ligeledes reguleret af væskepåvirkning og frigivelsesprofilen vil i store træk være analog frigivelsesprofilen fra den i DK patent nr. 154 806 kendte bandage, idet det dog er muligt at opnå en forsinket frigivelse af medikamentet. Denne 20 bandage kan således kun anvendes til ganske få medike-ringssystemer og er endvidere temmelig bekostelig at fremstille.

Fra NO fremlæggelsesskrift nr. 163 438 kendes et plaster 25 omfattende et medikamentreservoir, som på den centrale del af den mod huden vendende side er belagt med en semipermeabel eller perforeret filmmembran og på den perifere del af denne side er belagt med et klæbelag, idet membranen eventuelt også kan være belagt med klæbemiddel. Med 30 et sådant plaster er det ligeledes muligt at opnå en forsinket frigivelse. Plasteret er dog meget kompliceret opbygget og er således meget bekosteligt at fremstille.

Fra EP patentskrift nr. 144 486 kendes en bandage til 35 transkutan medikering bestående af et impermeabelt bagdæklag og hvor reservoirlagene har en medikamentkoncentration, der er over mætningspunktet, idet lagenes medi- DK 170792 B1 4 kamentkoncentration er stigende fra det mod klæbelaget vendende reservoirlag til det mod bagdæklaget vendende reservoirlag.

5 Ingen af disse lag er omtalt som membran eller frigivelsesstyrende lag, ligesåvel som det ikke er omtalt, hvorledes en sådan membraneffekt eller frigivelsesstyrende effekt kan justeres. Anvendes en sådan bandage umiddelbart efter fremstillingen er det således meget sandsyn-10 lidt, således som det også er vist i eksemplerne, at der kan opnås en stigende frigivelse af medikamentet og eventuelt også en forsinket frigivelse. Det er dog ikke omtalt, hvorledes man ved lagring holder medikamentet koncentrationsforskellene stabile i de enkelte reservoirlag 15 og i klæbelaget. Da vehicle i de eksemplificerede bandager er ens i de forskellige lag og der ikke er inkorporeret andre komponenter med membranfunktion, vil medikamentkoncentrationsforskellene blive helt eller delvist udlignet under lagring, hvilket betyder at den faktiske 20 frigivelsesprofil ved anvendelse af et lagret produkt er uforudsigelig.

En sådan bandage kan således ikke konstrueres til at have en forudbestemt frigivelsesprofil.

25

Fra EP patentansøgning nr. 249 343 kendes en bandage omfattende et medikamentreservoir og et imellem reservoiret og huden anbragt forsinkelseslag, som er impermeabelt for medikamentet i tør tilstand og permeabelt for medikamen-30 tet i hydratiseret tilstand. Ved denne bandage er det muligt at forsinke den initiale frigivelse af medikamentet.

Når frigivelsen først er påbegyndt, er der dog ingen mulighed for at kontrollere hastigheden af denne.

35 En anden type membran kontrolleret transkutan medike-ringsbandage er omtalt i WO offentliggørelsesskrift nr. 89/12470. Denne bandage omfatter et medikamentreservoir DK 170792 B1 5 for flydende medikament, et membranlag af en LDPE eller EVA film, samt et klæbelag, der er meget permeabelt for medikamentet. Med denne bandage er det muligt at opnå en rimelig konstant frigivelseshastighed over en lang perio-5 de, idet der dog vil være en meget høj initial frigivelse fra bandagen. Med bandagen er det dog ikke muligt at konstruere andre frigivelsesprofiler og endvidere kan bandagen kun anvendes til transkutan dosering af et begrænset antal medikamenter.

10

Fra EP patentskrift nr. 259 136 kendes en transkutan me-dikeringsbandage omfattende et lag af ethylen/vinylace-tatpolymer indeholdende medikamentet i høj koncentration og et klæbelag af mineralolie/polyisobutylen. Diffusions-15 koefficienten for det givne medikament er væsentligt større i ethylen/vinylacetatpolymerlaget end i mineral-olie/polyisobutylenlaget. Dette betyder at mineralolie/-polyisobutylenlaget i det væsentlige er bestemmende for frigivelseshastigheden og man kan således opnå en banda-20 ge, der over en lang periode har en konstant frigivelseshastighed. Det fremgår dog ikke hvorledes denne frigivelseshastighed kan profileres.

Der kendes således en lang række forskellige medikerings-25 bandager, som er egnet til dosering af forskellige medikamenter med forsinket eller konstant frigivelsesprofil.

De fleste af disse bandager kan dog kun anvendes til enkelte typer af medikament. Endvidere er disse bandager meget begrænset med hensyn til hvilke frigivelsesprofiler 30 og frigivelseshastigheder, der kan opnås og samtidig er det temmelig kompliceret og ofte meget forsøgskrævende at justere eller ændre frigivelsesprofiler og hastigheder inden for det mulige område.

35 Formålet med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe et hudpladeprodukt indeholdende et eller flere medikamenter og med en sammensætning, der gør det muligt at DK 170792 B1 6 konstruere frigivelsesprofiler og hastigheder inden for et meget bredt område.

Hudpladeproduktet ifølge opfindelsen der er af den i krav 5 l's indledning angivne art, er således ejendommelig ved det i den kendetegnende del til krav 1 angivne.

Ved konstruering af et hudpladeprodukt ifølge opfindelsen med et eller flere valgte medikamenter, har man en lang 10 række frihedsgrader, hvilket stort set gør det muligt, at opnå ønskede frigivelsesprofiler og -hastigheder.

Med hudpladeproduktet ifølge opfindelsen er det således muligt at opnå en lang række forskellige frigivelsespro-15 filer og -hastigheder af et eller flere medikamenter og endvidere kan man med stor sikkerhed reproducere hudpla-deprodukter med ønskede frigivelsesprofiler og -hastigheder.

20 Hudpladeproduktet ifølge opfindelsen kan endvidere anvendes til dosering af en lang række forskellige både hydrofile og hydrofobe medikamenter og kombinationer af disse.

Eksempelvis kan man med hudpladeproduktet ifølge opfin-25 delsen med en frigivelsesprofil opnå flere maksima og minima eller hvis hudpladeproduktet indeholder både hydrofile og hydrofobe medikamenter kan frigivelsesprofilen for disse medikamenter i det væsentlige være uafhængige af hinanden.

30

Hudpladeproduktet ifølge opfindelsen kan anvendes til både transkutan medikering (TDD-medikering) og til medike-ring i eksuderende sårede områder.

35 Ved konstruering af hudpladeproduktet ifølge opfindelsen skal man således tage hensyn til, om medikamentet eller medikamenterne skal frigives ved væskeaktivering eller DK 170792 B1 7 ikke-væskeaktivering (dvs. ingen aktivering) eller en kombination af væskeaktivering og ikke-væskeaktivering.

Et medikament, som skal frigives ved væskeaktivering, 5 indbygges i den diskontinuerlige fase af et reservoirlag bestående af en kontinuerlig hydrofob fase og en diskontinuerlig hydrofil fase. Den hydrofobe fase er opbygget af en tværbundet polymer evt. indeholdende et klæbemiddel hvilken hydrofobe fase fortrinsvis er opbygget af en ela-10 stomer, en blødgører for elastomere, en klæbeevnefremmen-de harpiks og eventuelt et oliebaseret strækkemiddel samt en antioxidant, især foretrækkes en kontinuerlig fase indeholdende 15 (a) en fysisk tværbundet elastomer i form af polyisobuty- len, en eller flere styre-olefin-styren blokcopolymere eller ethylen-propylen blokcopolymere, og eventuelt indeholdende en eller flere af komponenterne b-e 20 (b) en kulbrinte-harpiksphariks i form af en polymer eller copolymer af cyclopentadien, dicyclopentadien, e-pinen og/eller t-pinen, (c) en antioxidant, 25 (d) et olie-strækkemiddel bestående af en eller flere mineralske olier, og (e) en for elastomeren polær blødgører som f.eks. en ester 30 af en polyethylenglycol eller polypropylenglycol, el ler en ester af en di- eller polybasisk carboxylsyre med en fortrinsvis alifatisk alkohol.

I den hydrofobe fase er dispergeret en diskontinuerlig 35 hydrofil fase, der er vandopløselig eller vandkvældbar og fortrinsvis består af en eller flere vandopløselige eller vandkvældbare hydrocoilolder, stivelses- eller cellulose- DK 170792 B1 8 derivater eller hydrofile polymerer.

Et hudpiadeprodukt ifølge opfindelsen kan have to eller flere forskellige medikamenter indbygget til frigivelse 5 ved væskeaktivering. Sådanne forskellige medikamenter kan f.eks. være indbygget i den diskontinuerlige fase i samme reservoirlag, eller de forskellige medikamenter kan være indbygget i den diskontinuerlige fase i hver sit reservoirlag .

10 Når der indbygges flere medikamenter til frigivelse ved væskeaktivering i samme hudpiadeprodukt, skal man tage højde for at medikamenterne ikke, på uhensigtsmæssig måde, reagerer kemisk med hinanden.

15

Et medikament, som skal frigives ved ikke-væskeaktive-ring, indbygges i et kontinuerligt hydrofobt reservoirlag evt. i væskeform som det er kendt fra NO fremlæggelsesskrift nr. 163438 eller i væskeform, der er indbygget i 20 kapsler, som ved tryk eller gnidning brydes. Som reservoirlag foretrækkes dog en hydrofob tværbundet polymer af samme art, som angivet ovenfor. I den kontinuerlige hydrofobe fase kan evt. være dispergeret en diskontinuerlig hydrofil fase af samme art, som angivet ovenfor.

25

Alt i alt har reservoirlaget eller lagene fortrinsvis en fyldhedsgrad på 0-60 vol.-%. Med fyldhedsgrad menes den forholdsvise eller procentvise mængde af hydrofil fase.

30 Hvis medikamentet er inkorporeret i den hydrofile fase i reservoirlaget, har laget fortrinsvis en fyldhedsgrad på 10-60 vol.-% og især på 30-50 vol.-%.

Hvis medikamentet er inkorporeret i den hydrofobe fase i 35 reservoirlaget, har laget fortrinsvis en fyldhedsgrad på 0-50 vol.-% og især på 10-30 vol.%, idet fyldhedsgraden dog ikke er større end fyldhedsgraden i barrierelaget.

DK 170792 B1 9

Hvis der er inkorporeret medikament i både den hydrofile fase og den hydrofobe fase i reservoirlaget, har laget fortrinsvis en fyldhedsgrad på 10-50 vol.-% og især på 20-40 vol.-%, idet fyldhedsgraden dog ikke er større end 5 i barrierelaget.

De to frigivelsesprincipper kan således kombineres i samme hudpladeprodukt, f.eks. ved at der i samme reservoirlag er indbygget to forskellige medikamenter, hvor det 10 ene medikament er indbygget i den kontinuerlige fase og det andet er indbygget i den diskontinuerlige fase, eller ved at hudpladeproduktet har to reservoirlag i et første reservoirlag med indbygget medikament i den diskontinuerlige fase og et andet reservoirlag med medikament indbyg-15 get i en kontinuerlig fase.

Barrierelagets hydrofobe fase består af en hydrofob tværbundet polymer, fortrinsvis med en sammensætning, som tidligere angivet og den diskontinuerlige fase er ligele-20 des fortrinsvis af den tidligere angivne sammensætning.

Et barrierelag med denne foretrukne sammensætning er således selvklæbende og dersom barrierelaget udgør den ved anvendelsen mod huden vendende flade, er hudpladeproduktet selvklæbende. Den ved anvendelsen mod huden vendende 25 flade kan dog også være ikke-klæbende, idet hudpladeproduktet i så fald fastholdes til huden med en sekundær bandage. Yderligere kan hudpladeproduktet ifølge opfindelsen have et lag af et klæbemiddel uden barrierevirkning, hvilket lag er gennemtrængeligt for medikamentet og 30 udgør den ved anvendelsen mod huden vendende flade. Et sådant klæbelag kan med fordel være diskontinuerligt, dvs. lagt i et mønster således at ikke hele membranoverfladen er dækket.

35 I fald hudpladeproduktet skal anvendes uden sekundær bandage, skal den ved anvendelsen væk fra huden vendende flade være belagt med et ikke klæbende vandtæt filmlag af DK 170792 B1 10 f.eks. polyurethan eller et ikke-klæbende vandtæt lag af skum eller lignende. Dette toplag er fortrinsvis vand-damppermeabelt. Filmlaget eller skumlaget skal endvidere være valgt således, at det i det væsentlige forhindrer 5 tab af medikament ved diffusion gennem laget.

Barrierelaget kan yderligere indeholde et eller flere medikamenter, hvilke medikamenter er indbygget på samme vis, som det er beskrevet ved omtale af reservoirlaget, 10 idet mængden af medikamentet i barrierelaget dog fortrinsvis er mindre end mængden i reservoirlaget. Hvis medikamentet er hydrofobt og indbygget i en hydrofob fase i reservoirlaget, vil der under lagring diffundere medikament ind i barrierelaget. Denne mængde er i det væsentli-15 ge konstant for en given konstruktion af en bandage.

Hudpladeproduktet kan have flere barrierelag med ens eller forskellig fyldhedsgrad, idet et første barrierelag er anbragt mellem frigivelsesfladen og et første reser-20 voirlag og det eller de øvrige barrierelag er anbragt mellem reservoirlag med ens eller forskellig indhold af medikament.

Yderligere kan der imellem reservoirlaget eller det øver-25 ste (ved anvendelse længst væk fra huden) reservoirlag, hvis der er flere, og den øverste flade være anbragt et væskeabsorberende medikamentfrit lag, fortrinsvis med samme opbygning som barrierelaget og især med en fyldhedsgrad på mere end 40 vol.%.

30

Hudpladeproduktet er særligt egnet til dosering af medikamenter såsom antiseptika/antibiotika (f.eks. chlorhexi-din, povidoniod, sølvnitrat, sølvsulfadiazin, fucidin), stoffer til oprensning af kroniske sår (f.eks. proteoly-35 tiske enzymer), stoffer som kontrollerer vækst i såret (f.eks. cytokiner såsom epidermal vækstfaktor, fibroblast vækstfaktor, interleukiner, væksthormon, m.m.) eller DK 170792 B1 11 andre faktorer (f.eks. mineraler såsom Ca, Zn, Mg, Cu, o.l., vitaminer o.l).

Disse medikamenter er fortrinsvis indbygget i den diskon-5 tinuerlige fase, medikamenterne kan f.eks. inkorporeres i den diskontinuerlige fase ved den metode, som det er beskrevet i DK patentskrift nr. 154806.

Hudpladeproduktet ifølge opfindelsen er endvidere særlig 10 egnet til dosering af medikamenter såsom hormoner (f.eks. estradiol), antiinflammatoriske midler (f.eks. D-vitamin-analoger), smertestillende midler (f.eks. lidocain), an-tirheumatiske midler, nikotinamid m.m.

15 Disse medikamenter inkorporeres fortrinsvis i den kontinuerlige fase f.eks. ved simpel iblanding. Såfremt medikamenterne ikke i sig selv er helt eller delvist lipofi-le, kan de kobles til eller indkapsles med lipofile forbindelser.

20

Konstruktionen og dimensionen af hudpladeproduktet ifølge opfindelsen er i høj grad afhængig af hvilket medikament eller hvilke medikamenter, der skal doseres.

25 Hvad angår dimensionen foretrækkes dog hudpladeprodukter 2 med en fladeudstrækning på mellem 1-200 cm , især 2-10 2 cm og en tykkelse på mellem 100-800 um.

Barrierelaget eller -lagene har hver især fortrinsvis en 30 tykkelse på mellem 25-75 um og en fyldhedsgrad på 20-60 vol.-%.

Hvis medikamentet er indbygget i den kontinuerlige fase, vil en øget fyldhedsgrad i membranlaget resultere i en 35 mindsket medikament frigivelseshastighed og hvis medikamentet er indbygget i den diskontinuerlige fase, vil en øget fyldhedsgrad i membranlaget give en øget medikament DK 170792 B1 12 frigivelseshastighed.

Hudpladeproduktet har fortrinsvis 1-3 medikamentreservoirs med ens eller forskellig indhold af medikament.

5 Disse reservoirlag har fortrinsvis hver især en tykkelse på 50-250 um.

Hudpladeproduktet kan endvidere indeholde en eller flere enhancere (forbindelser der øger transporten af medika-10 ment) i reservoirlagene og/eller barrierelagene. Som eksempler på enhancere kan nævnes dioctyladiapat, DMSO, lav mol PEG og andre glycoler.

I det følgende og under henvisning til tegningerne og ek-15 semplerne beskrives opfindelsen nærmere.

Fig. 1-5 viser udsnit af tværsnit af 5 forskellige hud-pladeprodukter ifølge opfindelsen.

20 De viste hudpladeprodukter er ikke eksakte eksemplificeringer, men tjener alene til at illustrere særligt gode konstruktioner af hudpladeproduktet ifølge opfindelsen.

Det i fig. 1 viste hudpladeprodukt består af et barriere-25 lag 1, som har den i krav l's kendetegnende del angivne sammensætning, samt eventuelt indeholder et eller flere medikamenter i den hydrofobe fase og/eller i den hydrofile fase. På den ene side af laget 1 er et reservoirlag 2, som indeholder et eller flere medikamenter som tidligere 30 angivet. Den anden side af laget 1 er klæbende eller ikke klæbende, og er beregnet til at blive anbragt mod brugerens hud eller sår, hvorefter hudpladeproduktet fikseres ved brug af en sekundær bandage, som er i det væsentlige impermeabel for medikamentet eller medikamenterne i hud-35 pladeproduktet. Ved salg er hudpladeproduktets to frie flader 6 og 7 belagt med aftagelige dæklag, som fjernes inden brug. Disse dæklag kan eventuelt udgøres af embal- DK 170792 B1 13 lagen.

Det i flg. 2 viste hudpladeprodukt har et reservoirlag 2 og et barrierelag 1, svarende til de i fig. 1 viste lag 1 5 og 2. Den flade af barrierelaget 1, der vender væk fra reservoirlaget 2, er yderligere belagt med et klæbelag 4, som ikke har nogen væsentlig barriereeffekt. Dette klæbelag kan f.eks. være lagt i et mønster, således at det dækker 25-75 % af barrierelagets overflade. Den flade af 10 reservoirlaget 2, der vender væk fra barrierelaget 1, er belagt med et væskeimpermeabelt og i det væsentlige medikament impermeabelt, ikke klæbende lag 3 i form af f.eks. en polymerfilm, skum eller lignende. Dette hudpladeprodukt kan anvendes uden brug af en sekundær bandage. Ved 15 salg af produktet er klæbefladen 6a belagt med et aftageligt dæklag.

Hudpladeproduktet, der er vist i fig. 3, har et barrierelag la, svarende til barrierelaget 1 i fig. 1, idet bar- 20 rierelaget la dog har en klæbende flade 6, som ved salg er belagt med et aftageligt dæklag. Hudpladeproduktet har ligeledes et ikke klæbende lag 3, svarende til det ikke klæbende lag 3 i fig. 2. Imellem de to lag 1 og 3 er to reservoirlag 2a og 2b med ens eller forskellig tykkelse.

25 De to reservoirlag indeholder uafhængigt af hinanden et eller flere medikamenter i mængder, der ligeledes er uafhængige af hinanden. Hvis de to reservoirlag er opbygget af en kontinuerlig hydrofob fase og en diskontinuerlig hydrofil fase, som tidligere beskrevet, foretrækkes det 30 især at den hydrofobe fase har samme sammensætning i begge lag. Hudpladeproduktet ifølge opfindelsen kan på samme måde have 3 eller flere reservoirlag.

Det i fig. 4 viste hudpladeprodukt har et barrierelag la 35 med en klæbende flade 6, to reservoirlag 2a og 2b samt et ikke klæbende lag 3, svarende til de i fig. 3 viste dele med samme henvisningstal. Imellem reservoirlaget 2a og DK 170792 B1 14 det ikke klæbende lag 3 er anbragt et medikamentfrigivel-sesfremmende lag 5. Det frigivelsesfrenunende lag 5 indeholder en væskeabsorberende komponent og kan med fordel være opbygget på samme måde som barrierelaget, d.v.s. med 5 en kontinuerlig fase og en deri dispergeret diskontinuerlig fase, indeholdende hydrocolloid. Et sådant frigivel-sesfremmende lag har fortrinsvis en fyldhedsgrad på 10-60 vol.-% og især på 40-60 vol.-%.

10 Hudpladeproduktet, der er vist i fig. 5, har to reservoirlag 2a og 2b, samt et ikke klæbende lag, som svarer til de tidligere beskrevne lag med samme henvisningstal. Hudpladeproduktet har yderligere et første barrierelag la, som svarer til de tidligere beskrevne barrierelag med 15 henvisnings tallet la og som har en klæbende flade 6. Imellem de to reservoirlag 2a og 2b er endvidere anbragt et andet barrierelag lb, som har en sammensætning som det tidligere beskrevne barrierelag med henvisningstallet 1.

De to barrierelag la og lb kan have ens eller forskellig 20 sammensætning herunder ens eller forskellig fyldhedsgrad.

Følgende komponenter er anvendt ved udførelsen af eksemplerne : 25 Varenavne

Styren isopren-blokcopolymer: Cariflex TR®, (Shell) Kunstharpiks : Regalite®, (Hercules) Væksthormon (hGH) : Norditropin® (Novo Nordisk) 30 Trypsin : Trypure®, (Novo Nordisk)

Gelatine : (USP)

Paraffinolie : (USP)

Hydroxyethylcellulose (HEC) : Natrosol®, (Hercules)

NaCMC : Blanose®, (Hercules) 35 Triamcinolon acetomid : (Ammersham)

Insulin : Actraphan® (Novo Nordisk)

Polyurethanfilm : Estane® (Goodrich) DK 170792 B1 15 EKSEMPEL 1

Der blev fremstillet et hudpladeprodukt bestående af 3 lag.

5

De tre lag havde en kontinuerlig fase og en diskontinuerlig fase, alle med en fyldhedsgrad på 50 vægt-%.

Den kontinuerlige fase blev fremstillet ved at opløse 10 styrenisopren-blokcopolymer, kunstharpiks og dioctyladi-pat i toluen i forholdet 2:3.

Trypsin-gelatinekomplekset blev fremstillet i vægtforholdet 1:9 ved frysetørring fra en vandig buffer-opløsning.

15 Efter frysetørring blev komplekset formalet til en partikelstørrelse på mindre end 100 wm.

Den diskontinuerlige fase blev fremstillet ved at opløse natriumcarboxymethylcellulose (NaCMC) i 1^0 til en kon-20 centration på ca. 2 vægt-%. Derefter blev gelatine og/el-ler tryposin-gelatine kompleks tilsat og blanding blev frysetørret og formalet til en partikelstørrelse på mindre end 100 um.

25 Tre portioner af diskontinuerlig fase blev iblandet i hver sin kontinuerlige fase, hvorefter det første lag a blev udstrøget med film-applikator på siliconebelagt papir. Efter afdampning af toluen blev det andet lag b udstrøget oven på a-laget, og på samme måde blev det tredie 30 lag c udstrøget oven på b-laget.

35 16 DK 170792 B1

Tabel 1 viser sammensætningen og tykkelsen af de tre lag.

TABEL 1 5 -“1-- abc

Kontinuer- Styren-isopren- lig fase blokcopolymer (vægt-%) 12,5 12,5 12,5

Harpiks (vægt-%) 25 25 25

Paraffinolie 10 (vægt-%) 12,5 12,5 12,5

Diskontinu- NaCMC (vægt-%) 45 45 45 erlig fase Trypsin-gelati- tinekompleks (vægt-% 5 0 0,5

Gelatine 15 (vægt-%) 0 5 4,5

Tykkelse (Mm) 50 200 50

Produktet blev anbragt i bunden af et kammer med a-laget klæbende til bunden, således at frigivelsen af medikamen- 5f) tet foregik gennem c-laget. Som release-medie blev anvendt en 20 mM Tris-buffer. Forsøget blev udført ved 37 °C og prøver blev udtaget til tiderne 2-4-6-8-24-48 og 72 timer.

2 S

Til sammenligning blev et hudladeprodukt bestående af C-laget alene testet på samme vis.

Frigivet trypsin (ug) er angivet i tabel 2.

30 35 TABEL 2 17 DK 170792 B1 tid (h) 2 4 6 8 24 48 72 produkt if. opf. 1,7 3,1 3,1 12,7 18,6 31,0 31,0 5-------- C-lag alene 1,7 3,0 3,0 3,2 3,4 3,5 3,5

For C-laget alene ses det, at der efter 4 timer i det væsentlige ikke frigives mere trypsin. For produktet 10 ifølge opfindelsen ses det, at den første dosis blev frigivet i løbet af de første 4 timer, hvorefter der i en periode på ca. 2 timer ikke blev frigivet trypsin, hvorpå en ny og længere varende doseringsperiode påbegyndtes.

15 EKSEMPEL 2

Der blev fremstillet et hudpladeprodukt bestående af tre lag med ens tykkelse og varierende fyldhedsgrad.

20 Produktet blev fremstillet på samme måde som i eksempel 1, idet der i stedet for NaCMC blev anvendt HEC, og der som medikament blev anvendt væksthormon (hGH) i form af et hGH-gelatine kompleks, der blev fremstillet i vægtforholdet 1:9 ved frysetørring fra en vandig buffer-25 opløsning og formalet til en partikelstørrelse på mindre end 100 um.

Tabel 3 viser sammensætningen og tykkelsen af lagene.

30 35 DK 170792 B1 TABEL 3 18 ab c

Kontinuer- Styren-iso-5 lig fase pren-copoly- mer (vægt-%) 12,5 20 12,5

Harpiks (vægt-%) 25 40 25

Paraffinolie (vægt-) 12,5 20 12,5

Diskontinu- HEC (vægt-%) 45 20 45 erlig fase hGH-gelatine (vægt-%) 5 01

Gelatine (vægt-% 0 0 4

Tykkelse (um) 50 50 50 15

Produktet blev anbragt i bunden af et kammer med a-laget klæbende til bunden. Som release-medie blev anvendt en 20 mM Tris-buffer med 0,1 % albumin. Forsøget blev udført ved 37 °C og prøver blev udtaget til tiderne 2-4-6-8-24-48 og 72 timer timer.

Frigivet hGH (ug) er angivet i tabel 4.

TABEL 4 25 tid (h) 2 4 6 8 24 48 72 1,7 3,1 3,1 3,2 112,7 I 21,0 121,2

Som det også var tilfældet i eksempel 1 blev hGH frigivet 30 35 DK 170792 B1 19 i to intervaller.

EKSEMPEL 3 5 Der blev fremstillet tre hudpladeprodukter I, II og III, hver bestående af to lag.

Lagene blev fremstillet og lamineret på samme metode, som det er beskrevet i eksempel 2.

10 a-laget havde samme sammensætning og tykkelse i alle produkterne.

I tabel 5 er lagenes sammensætning og tykkelse angivet.

15 TABEL 5 a bl bil bill

Kontinuer- Styren-isopren 20 lig fase blokcopoly- mer (vægt-%) 24 36 32 24

Harpiks (vægt-%) 30 45 40 30

Dioctyladifat (vægt-%) 6986

Diskontinu- HEC (vægt-%) 35 10 20 40 ** erlig fase hGH-gelatine (vægt-%) 5000

Gelatine (vægt-% 0000

Tykkelse (rnn) 50 100 100 100 30 35 20 DK 170792 B1

Hudpladeprodukterne blev testet, som beskrevet i eksempel 2 og prøver blev udtaget til tiderne 4-6-8-24-48 timer. Samtidig blev testet et hudpladeprodukt bestående af a-laget alene.

5

Frigivet hGH i % af den inkorporerede mængde hGH er angivet i tabel 6.

TABEL 6 10 tid (h)

Produkt 4 6 8 24 48

Rent a-lag 12 25 55 55 55 I 3 5,5 35 49 55 II 3 7,5 52 53 53 15 III 10 15 53 55 55

Det ses, at jo lavere fyldhedsgrad i b-laget, jo større forsinkelse af hGH-frigivelse fra a-laget, idet lav HEC-koncentration giver langsom kvældning af b-laget.

20 EKSEMPEL 4

Tre to-lagede hudpladeprodukter med varierende tykkelse af b-laget blev fremstillet, som beskrevet i de tidligere J eksempler, idet det anvendte medikament var insulin i form af et insulin-gelatine kompleks, der blev fremstillet i vægtforholdet 1:9 på samme vis som de tidligere medikamentkomplekset.

Sammensætningen af henholdsvis a-laget og b-laget var ens for alle produkter.

I tabel 7 er lagenes sammensætning og tykkelse i de tre produkter angivet.

35 TABEL 7 DK 170792 B1 21 a b 5 Kontinuer- Styren-isopren- lig fase blokcopolymer (vægt-%) 22 22

Harpiks (vægt-%) 27,5 27,5

Dioctyladipat (vægt-%) 5,5 5,5

Diskontinu- NaCMC (vægt-%) 40 45 10 erlig fase Trypsin-gelati- tinekompleks (vægt-% 5 0

Gelatine (vægt-%) 0 5

Produkt I

15 Tykkelse (urn) 50 50

Produkt II

Tykkelse (um) 50 200

Produkt III

Tykkelse (um) 50 400 20

De tre hudpladeprodukter samt et produkt bestående af a-laget i 50 *im tykkelse blev testet, som i eksempel 2.

25 Frigivet insulin i % af inkorporeret insulin er angivet i tabel 8.

30 35 TABEL 8 DK 170792 B1 22 tid (h)

Produkt 4 6 8 24 48 72 5 a-laget 40 45 50 60 60 60 I 25 32 37 55 55 55 II 2 6 10 35 50 55 III 1 2 5 20 30 45

Resultaterne viser, at med tykkere b-lag forsinkes afgi-^ velsen af insulin, idet diffusionszonen gennem b-laget øges.

EKSEMPEL 5 1 s

To hudpladeprodukter I og II med hver 3 lag blev fremstillet, idet det ene af de tre lag (a-laget) var et po-lyurethanlag. De to øvrige lag bestod af en kontinuerlig fase og en diskontinuerlig fase.

Den diskontinuerlige fase bestod i begge lag af NaCMC (2601 ENKA).

Den kontinuerlige fase bestod af styrenisopren-blokcopo- lymer, harpiks og paraffinolie og blev fremstillet, som 25 angivet i de tidligere eksempler. I det ene lag (b-laget) var yderligere tilsat tritium mærket triamcinolon ace-tonid.

Dette b-lag var ligeledes ens for de to produkter.

30 I tabel 9 er angivet sammensætningen og tykkelsen af lagene i de to hudpladeprodukter. Hvor der ikke er andet anført, angiver værdierne volumendele.

35 TABEL 9 DK 170792 B1 23

a b Cl CII

Styrenisopren- blok-copolymer - 20 20 20 5-----

Harpiks - 40 40 40

Paraffinolie - 40 40 40

NaCMC - - 10 50

Triamcinolon 10 acetoid (g/100 g kontinuerlig fase) - 0,36

Polyurethan 100 % -

15 Produkt I

tykkelse (um) 30 250 50

Produkt II

tykkelse (rnn) 30 250 - 50

Hudpladeprodukterne blev testet i en Frantz celle over 72 timer.

Tests viste at produktet I i løbet af de 72 timer frigav 52 % mere triamcinolonacetoid end produkt II.

25 30 35

Claims (13)

1. Hudpladeprodukt til dosering af et eller flere medika-5 menter og omfattende mindst ét medikamentindeholdende lag (2, 2a, 2b) og et barrierelag (1, la, lb) anbragt mellem det medikamentindeholdende lag og frigivelsesfladen (6, 6a), 10 kendetegnet ved, at barrierelaget består af en kontinuerlig hydrofob fase og en deri dispergeret diskontinuerlig hydrofil fase, der er vandopløselig eller vand-kvældbar.

2. Hudpladeprodukt ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det yderligere omfatter et vandtæt toplag (3), der fortrinsvis er vanddamppermeabelt, samt at produktet er selvklæbende, enten ved at barrierelagets hydrofobe fase indeholder et klæbemiddel, idet den hydrofobe fase 20 fortrinsvis omfatter en elastomer, en blødgørelse for elastomere og en klæbeevnefremmende harpiks eller idet klæbelaget er et yderligere lag (4) anbragt på den flade af barrierelaget der er beregnet til at vende mod en såreller hudflade, idet klæbelaget fortrinsvis er lag i et 25 mønster.

3. Hudpladeprodukt ifølge krav 1 eller 2, kende tegnet ved, at den diskontinuerlige fase består af en eller flere vandopløselige eller vandkvældbare hydro-30 colloider, stivelses- eller cellulosederivater eller hydrofile polymerer, fortrinsvis en eller flere vand opløselige eller vandkvældbare hydrocolloider og især natri-umcarboxymethylcellulose.

4. Hudpladeprodukt ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at der i barrierelagets diskontinuerlige og/eller kontinuerlige fase er inkorporeret et eller flere medika- DK 170792 B1 menter fortrinsvis i en mindre mængde end i reservoirlaget.

5. Hudpiadeprodukt ifølge krav 1-4, kendetegnet 5 ved, at barrierelaget (1, la, lb) er opbygget af (I) en kontinuerlig fase indeholdende (a) en fysisk tværbundet elastomer i form af polyisobuty-10 len, en eller flere styre-olefin-styren blokcopolyme- re eller ethylen-propylen blokcopolymere, og eventuelt en eller flere af de under punkt b-e angivne komponenter, 15 (b) en kulbrinte-harpiks i form af en polymer eller copo lymer af cyclopentadien, dicyclopentadien, e-pinen og/eller Æ-pinen, (c) en antioxidant, 20 (d) eventuelt et olie-strækkemiddel bestående af en eller flere mineralske olier, og (e) en for elastomeren polær blødgører som f.eks. en es- 25 ter af en polyethylenglycol eller polypropylenglycol, eller en ester af en di- eller polybasisk carboxylsyre med en fortrinsvis alifatisk alkohol. (II) en i den kontinuerlige fase dispergeret fase bestå-30 ende af et eller flere i vand kvældbare hydrocolloider, idet barrierelaget fortrinsvis har en fyldhedsgrad på 20- 60 vol.-%.

6. Hudpiadeprodukt ifølge krav 1-5, kendetegnet 35 ved, at reservoirlaget (2, 2a, 2b) er en hydrofob poly- mermatrix fortrinsvis opbygget af en elastomer, en blødgører for elastomere, en klæbeevnefremmende harpiks og DK 170792 B1 eventuelt et oliebaseret strækkemiddel samt en antioxidant, og især opbygget som den i krav 5 angivne opbygning af barrierelagets kontinuerlige fase.

7. Hudpladeprodukt ifølge krav 6, kendetegnet ved, at reservoirlaget yderligere indeholder en diskontinuerlig hydrofil fase fortrinsvis bestående af en eller flere vandopløselige eller vandkvældbare hydrocolloider, især stivelses- eller cellulosederivater eller andre hy-10 drofile polymere, idet fyldhedsgraden fortrinsvis er mindre end 50 vol.-%.

8. Hudpladeprodukt ifølge krav 7, kendetegnet ved, at medikamentet eller medikamenterne er indbygget i 15 den hydrofobe kontinuerlige fase.

9. Hudpladeprodukt ifølge krav 7, kendetegnet ved, at medikamentet eller medikamenterne er indbygget i den hydrofile diskontinuerlige fase. 20

10. Hudpladeprodukt ifølge krav 7, kendetegnet ved, at medikamentet eller medikamenterne er indbygget i både den kontinuerlige og i den diskontinuerlige fase.

11. Hudpladeprodukt ifølge krav 1-10, kendeteg net ved, at det omfatter to eller flere medikamentreservoirs med forskelligt eller ens medikamentindhold.

12. Hudpladeprodukt ifølge krav 11, kendetegnet 30 ved, at det omfatter to eller flere barrierelag fortrinsvis anbragt skiftevis med reservoirlagene.

13. Hudpladeprodukt ifølge krav 2-11, kendetegnet ved, at det omfatter et væskeabsorberende medika- 35 mentfrit lag fortrinsvis af samme opbygning som membranlaget eller -lagene og især med en fyldhedsgrad på mere end 40 vol.-%, hvilket væskeabsorberende lag er anbragt DK 170792 B1 mellem toplaget og medikamentreservoiret eller det øverste medikamentreservoir såfremt, der er flere. 5 10 15 20 25 30 35