ES2358403B2 - Sistema para la administración de sustancias biológicamente activas que comprende poli-epsilón-caprolactona, poloxamina y una o varias sustancias activas. - Google Patents
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Abstract
Sistema para la administración de sustancias
biológicamente activas que comprende
poli-\varepsilon-caprolactona,
poloxamina y una o varias sustancias activas.
La presente invención se refiere a un sistema
para la administración de sustancias biológicamente activas
que
comprende poli-\varepsilon-caprolactona, poloxamina y una o varias sustancias activas caracterizado por ser una matriz biodegradable de consistencia sólida o semisólida con aspecto homogéneo, un procedimiento de obtención basado en la fusión de los componentes y composiciones farmacéuticas que comprenden dicho sistema.
comprende poli-\varepsilon-caprolactona, poloxamina y una o varias sustancias activas caracterizado por ser una matriz biodegradable de consistencia sólida o semisólida con aspecto homogéneo, un procedimiento de obtención basado en la fusión de los componentes y composiciones farmacéuticas que comprenden dicho sistema.
Description
Sistema para la administración de sustancias
biológicamente activas que comprende
poli-\varepsilon-caprolactona,
poloxamina y una o varias sustancias activas.
La invención se dirige a un sistema para la
administración de sustancias biológicamente activas que comprende
poli-\varepsilon-caprolactona,
poloxamina y una o varias sustancias activas, un procedimiento para
la preparación de dichos sistemas y uso para la fabricación de
medicamentos o implantes.
El desarrollo de sistemas aptos para el control
de la cesión o la liberación de fármacos o sustancias activas
encierra un gran interés. En este campo, los sistemas inteligentes y
los sistemas biodegradables han sido objeto de una amplia atención.
Los sistemas inteligentes, que responden a estímulos externos al
organismo o a variables fisio(pato)lógicas, permiten
una regulación precisa del momento y la velocidad de liberación del
fármaco o la sustancia activa (Alvarez-Lorenzo C,
Concheiro A. Intelligent drug delivery systems: polymeric micelles
and hydrogels. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry
8, 1065-1074, 2008). Los copolímeros bloque
poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno)
susceptibles de experimentar procesos de micelización y, a
concentraciones suficientemente altas, transiciones de sol a gel se
han mostrado muy útiles como componentes de sistemas sensibles a
cambios de temperatura (Kabanov AV, Batrakova EV, Alakhov VY.
Pluronic (R) block copolymers as novel polymer therapeutics for drug
and gene delivery. Journal of Controlled Release 82,
189-212, 2002). Las dispersiones acuosas de estos
polímeros pueden servir para desarrollar sistemas líquidos
inyectables que dan lugar a la formación de implantes in
situ. La mayor limitación de estos sistemas radica en la
reducida capacidad de los implantes formados in situ para
soportar el stress mecánico in vivo y en el reducido tiempo
de permanencia en el lugar de aplicación.
Los sistemas biodegradables, constituidos
principalmente por poliésteres y polianhídridos, experimentan una
lenta degradación química o enzimática y permiten una liberación de
fármacos o sustancias activas muy prolongada en el tiempo (Fair LS,
Laurencin CT. Biodegradable polymers as biomaterials. Prog. Polym.
Sci. 32, 762-798, 2007). Aunque sólo están
disponibles en un número reducido, los materiales de estas
características cuentan ya con interesantes aplicaciones como
componentes de implantes y sistemas de liberación de medicamentos o
sustancias activas. La
poli-\varepsilon-caprolactona
(PCL) presenta una excelente biocompatibilidad, pero se degrada
in vivo con excesiva lentitud (Ponsart S, Coudane J, Saulnier
B, Morgat JL, Vert M. Biodegradation of
[3H]poly(e-caprolactone) in the
presence of active sludge extracts. Biomacromolecules 2,
373-377, 2001), lo que limita su interés como
componente de sistemas de liberación de fármacos y sustancias
activas (Peña J, Corrales T, Izquierdo-Barba I,
Doadrio AL, Vallet-Regi M. Long term degradation of
poly(3-caprolactone) films in biologically
related fluids. Polymer Degradation and Stability 91,
1424-1432, 2006).
La combinación de polímeros con distintas
prestaciones en un único sistema de liberación es una aproximación
muy útil para ajustar las propiedades físicas y mecánicas y los
perfiles de cesión a necesidades específicas. En este sentido, se ha
propuesto la combinación de
poli-\varepsilon-caprolactona con
copolímeros bloque poli(óxido de etileno)-poli(óxido
de propileno) para el desarrollo de material quirúrgico
biodegradable y moldeable (Patente EP 0 747 072 A3 "Biodegradable
moldable surgical material"). También se ha estudiado la
incidencia de la incorporación de fosfato tricálcico y biovidrio
sobre la velocidad de degradación de implantes de
poli-\varepsilon-caprolactona
obtenidos por fusión y sobre su funcionalidad en la reparación ósea
(Lam CXF, Hutmacher DW, Schantz JT, Woodruff MA, Teoh SH. Evaluation
of polycaprolactone scaffold degradation for 6 months in
vitro and in vivo. Journal of Biomedical Materials
Research Part A 90, 906-919 2009; Chouzouri G,
Santos M. In vitro bioactivity and degradation of
polycaprolactone composites containing silicate fillers. Acta
Biomaterialia 3, 745-756, 2007). La incorporación de
polietilenglicol se ha visto como un medio útil para acelerar la
liberación de fármacos a partir de matrices de
poli-\varepsilon-caprolactona
obtenidas por fusión (Sprockel O L, Sen M, Shivanand P, Prapaitrakul
W. A melt-extrusion process for manufacturing matriz
drug delivery systems. Int. J. Pharm. 155, 191-199,
1997). Finalmente se han preparado copolímeros de
poli-\varepsilon-caprolactona y
Pluronic, mediante modificación del copolímero bloque con monómeros
precursores de
poli-\varepsilon-caprolactona con
el fin de obtener sistemas de gelificación in situ
biodegradables (Liu CB, Gong CY, Pan YF, Zhang YD, Wang JW, Huang
MJ, Wang YS, Wang K, Gou ML, Tu MJ, Wei YQ, Qian ZY Synthesis and
characterization of a thermosensitive hydrogel based on
biodegradable amphiphilic
poli-\varepsilon-caprolactona-Pluronic
(L35)-poli-\varepsilon-caprolactona
block copolymers. Colloids Surf. A 302, 430-438,
2007).
La invención proporciona un nuevo sistema
constituido por un material biocompatible, la
poli-\varepsilon-caprolactona, y
otro citocompatible, poloxamina, que forman una matriz biodegradable
de consistencia sólida o semisólida en la que una o varias
sustancias biológicamente activas están dispersas a nivel molecular,
lo que lo hace adecuado como pelet o como implante para una
liberación controlada de dichas sustancias biológicamente activas en
el lugar de aplicación sin efectos tóxicos. De forma adicional, los
perfiles de cesión de las sustancias biológicamente activas
incorporados al sistema de la invención son modulables, mediante la
selección de uno de los componentes de la matriz en función de sus
características. La matriz de la invención es además sensible a la
temperatura.
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También se describe un procedimiento de
obtención basado en la fusión de los componentes de la matriz, un
procedimiento sencillo de pocos pasos, ya que no requiere la
modificación previa de ninguno de los componentes, y que es
respetuoso con el medioambiente ya que evita el empleo de
disolventes orgánicos.
Así, en un primer aspecto la invención se dirige
hacia un sistema para la administración de sustancias biológicamente
activas que comprende
poli-\varepsilon-caprolactona,
poloxamina y una o varias sustancias biológicamente activas
caracterizado por ser una matriz biodegradable de consistencia
sólida o semisólida con aspecto homogéneo.
En otro aspecto, la invención se dirige a un
procedimiento de obtención de un sistema como se ha definido
anteriormente, que comprende: a) preparación de una mezcla física de
poli-\varepsilon-caprolactona
(PCL), poloxamina y una o varias sustancias biológicamente activas;
b) aplicación de calor para fundir la mezcla; y c) enfriamiento.
En otro aspecto la invención se dirige hacia el
uso del sistema como se ha definido anteriormente para la
preparación de un medicamento o implante para el tratamiento de
estados patológicos o fisiológicos en humanos o animales.
En un aspecto adicional, la invención se dirige
a una composición farmacéutica que comprende el sistema previamente
descrito.
La invención se refiere a un sistema para la
administración de sustancias biológicamente activas, como se ha
definido previamente. Este sistema tiene un tamaño preferentemente
comprendido entre 0.5 mm y 50 mm. En una realización particular, el
sistema de la invención se puede obtener como pelet o como implante
para una liberación controlada en el lugar de aplicación sin efectos
tóxicos.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento para preparar un sistema como el descrito
anteriormente, que comprende las siguientes etapas: a) preparación
de una mezcla física de
poli-\varepsilon-caprolactona
(PCL), poloxamina y una o varias sustancias biológicamente activas;
b) aplicación de calor para fundir la mezcla; y c) enfriamiento.
Este procedimiento no requiere la incorporación de disolventes en
ninguna de sus etapas.
En una realización particular, la proporción de
poli-\varepsilon-caprolactona
(PCL) en la mezcla PCL:poloxamina está comprendida entre el 1% y el
99%. En una realización aún más particular, la proporción de PCL
está comprendida entre el 25% y el 75%.
Las poloxaminas son copolímeros de bloque de
cuatro brazos de poli(óxido de etileno)-poli(óxido
de propileno) (EO-PO) unidos a un grupo central de
etilenodiamina, que tienen la capacidad de dar lugar a soluciones
micelares en medio acuoso. Las poloxaminas de la invención tienen un
peso molecular de entre 1000 y 25000 Daltons. Los autores de la
presente invención demuestran que la selección de la poloxamina
permite modular las propiedades mecánicas del sistema de la
invención como se ha definido anteriormente, y adicionalmente,
permite modular los perfiles de cesión de las sustancias
biológicamente activas incorporadas al sistema. De este modo, se
pueden obtener sistemas según la invención con perfiles de cesión
ajustados a necesidades específicas seleccionando poloxaminas de
distintas caracterís-
ticas estructurales e incorporándolas en diferentes proporciones para modular la velocidad de erosión de la matriz.
ticas estructurales e incorporándolas en diferentes proporciones para modular la velocidad de erosión de la matriz.
En una realización particular de la invención,
las poloxaminas se seleccionan entre los Tetronic 304, 701, 901,
904, 908, 1107, 1301, 1304, 1307, 90R4 y 150R1, cuyas propiedades se
recogen en la siguiente tabla.
El término "sustancia biológicamente
activa" se refiere a cualquier sustancia que se utiliza en el
tratamiento, cura, prevención o diagnóstico de una enfermedad o que
se utiliza para mejorar el bienestar físico y mental de seres
humanos y animales, así como aquel compuesto que se destina a
destruir, impedir la acción, contrarrestar o neutralizar, cualquier
organismo nocivo. Cuando una o varias sustancias biológicamente
activas se incorporan al sistema de la invención éstas se encuentran
dispersas a nivel molecular o particular. El sistema es adecuado
para incorporar sustancias biológicamente activas independientemente
de las características de solubilidad de las mismas. Sin embargo,
debido a las características de los componentes del sistema, éste es
especialmente adecuado para incorporar sustancias biológicamente
activas de baja hidrosolubilidad.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En una realización particular, las sustancias
biológicamente activas se seleccionan entre hormonas,
antiinflamatorios, antineoplásicos, agentes antimicrobianos y
sustancias morfogénicas para reparación de defectos óseos. En una
realización más particular, el agente antimicrobiano está destinado
al tratamiento localizado de infecciones en tejidos blandos o
huesos.
En una realización particular de la invención,
la proporción de sustancia biológicamente activa está comprendida
entre el 1% y el 50% en peso de la mezcla PCL:poloxamina.
La preparación de la mezcla física entre la PCL,
la poloxamina y una o varias sustancias biológicamente activas,
según la etapa a) del procedimiento, se puede realizar empleando
técnicas habituales de mezclado, como por ejemplo una mezcladora de
paletas una mezcladora planetaria o una mezcladora tipo túrbula.
La aplicación de calor para fundir la mezcla,
según la etapa b) del procedimiento de la invención, se puede llevar
a cabo, por ejemplo, con un baño termostatizado de manta o de fluido
al que se acopla un sistema de agitación. En esta etapa, las
sustancias biológicamente activas se pueden encontrar disueltas o
en suspensión.
La mezcla de la etapa b) se enfría para obtener
el sistema de la invención anteriormente descrito con consistencia
sólida o semisólida y aspecto homogéneo. Adicionalmente, si este
líquido se deja enfriar en moldes se obtiene el sistema con tamaños
predefinidos según el molde. En otra realización particular, los
procesos de fusión y moldeo también se llevan a cabo en una sola
etapa utilizando un sistema de extrusión en caliente (hot melt).
En una realización particular, la invención se
refiere a una etapa adicional al procedimiento descrito, que
comprende la formación de implantes o pelets: el sistema enfriado se
puede dividir en porciones por corte y también es posible obtener
pelets por pulverización.
Los sistemas obtenidos, en forma de pelets o con
otra morfología adecuada para su implantación, son adecuados para
administrar sustancias biológicamente activas por distintas vías con
el fin de proporcionar una liberación sostenida, de velocidad
ajustable a requerimientos específicos.
En consecuencia, un aspecto adicional de la
invención se refiere al uso de un sistema como se ha definido
anteriormente en la preparación de un medicamento o implante.
En una realización preferida, la invención se
dirige al uso de un sistema como el definido anteriormente en la
preparación de un implante. En una realización más preferida, dicho
implante es capaz de liberar una sustancia biológicamente activa
para la reparación de defectos óseos.
En otro aspecto, la invención se dirige a una
composición farmacéutica que comprende el sistema previamente
descrito.
Figura 1. Perfiles de cesión de ciprofloxacino
en medio tampón fosfato pH7.4 a partir de matrices de 1 gramo
preparadas a partir de mezclas PCL:Tetronic 1107 75:25 y 25:75
peso/peso y 10 mg de ciprofloxacino.
Figura 2. Perfiles de erosión en medio tampón
fosfato pH7.4 de matrices de PCL:Tetronic 1107 75:25 y 25:75
peso/peso.
Figura 3. Perfiles de cesión de ciprofloxacino
en medio tampón fosfato pH7.4 a partir de matrices de 1 gramo
preparadas a partir de mezclas PCL:Tetronic 1307 75:25 y 25:75
peso/peso y 10 mg de ciprofloxacino.
Figura 4. Perfiles de erosión en medio tampón
fosfato pH7.4 de matrices de PCL:Tetronic 1307 75:25 y 25:75
peso/peso.
A continuación, para una mejor comprensión de la
invención se proporcionan los siguientes ejemplos, sin que éstos
supongan una limitación a la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon mezclas de PCL y Tetronic 1107 en
proporciones 75:25 p/p y 25:75 p/p y se incorporó ciprofloxacino al
1% en relación al peso de mezcla PCL:Tetronic 1107. Se fundió la
mezcla en un baño de aceite a 150ºC aplicando agitación magnética. A
continuación, la mezcla se vertió en moldes refrigerados a 0ºC.
Para realizar el ensayo de cesión, matrices de 1
gramo se llevaron a tubos de ensayo y se pusieron en contacto con 10
ml de tampón fosfato de pH 7.4 a 37ºC, exponiendo 1.57 cm^{2} al
medio de disolución. Los tubos se sometieron a agitación oscilante
(50 osc/min). A tiempos preestablecidos se tomaron alícuotas de 1 ml
del medio de disolución y se determinó espectrofotométricamente la
cantidad de ciprofloxacino cedido. El medio extraído se reemplazó
con un volumen igual de tampón. Como control se utilizó una matriz
de PCL sin poloxamina preparada por el mismo procedimiento. Los
perfiles de cesión obtenidos se muestran en la figura 1.
La velocidad de erosión de las matrices se
evaluó registrando la evolución de su peso en el transcurso del
tiempo. En la Figura 2 se muestran los perfiles obtenidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon mezclas de PCL y Tetronic 1307 en
proporciones 75:25 p/p y 25:75 p/p y se incorporó ciprofloxacino al
1% en relación al peso de mezcla PCL:Tetronic 1307. Se fundió la
mezcla en un baño de aceite a 150ºC aplicando agitación magnética. A
continuación, la mezcla se vertió en moldes refrigerados a 0ºC.
Para realizar el ensayo de cesión, matrices de 1
gramo se llevaron a tubos de ensayo y se pusieron en contacto con 10
ml de tampón fosfato de pH 7.4 a 37ºC, exponiendo 1.57 cm^{2} al
medio de disolución. Los tubos se sometieron a agitación oscilante
(50 osc/min). A tiempos preestablecidos se tomaron alícuotas de 1 ml
del medio de disolución y se determinó espectrofotométricamente la
cantidad de ciprofloxacino cedido. El medio extraído se reemplazó
con un volumen igual de tampón. Como control se utilizó una matriz
de PCL sin poloxamina preparada por el mismo procedimiento. Los
perfiles obtenidos se muestran en la figura 3.
La velocidad de erosión de las matrices se
evaluó registrando la evolución de su peso en el transcurso del
tiempo. En la Figura 4 se muestran los perfiles obtenidos.
Claims (10)
1. Sistema para la administración de sustancias
biológicamente activas que comprende
poli-\varepsilon-caprolactona,
poloxamina y una o varias sustancias activas, caracterizado
por ser una matriz biodegradable de consistencia sólida o semisólida
con aspecto homogéneo y cuyo tamaño está comprendido entre 0.5 y 50
mm.
2. Sistema según la reivindicación 1 en donde
una o varias sustancias activas están dispersas a nivel
molecular.
3. Procedimiento de obtención de un sistema
según la reivindicación 1, que comprende:
- a)
- preparación de una mezcla física de poli-\varepsilon-caprolactona (PCL), poloxamina y una o varias sustancias biológicamente activas;
- b)
- aplicación de calor para fundir la mezcla; y
- c)
- enfriamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Procedimiento según la reivindicación 3, que
comprende además la formación de pelets o implantes.
5. Procedimiento, según la reivindicación 3 ó 4,
caracterizado porque la poloxamina se selecciona entre los
Tetronic® 304, 701, 901, 904, 908, 1107, 1301, 1304, 1307, 90R4 y
150R1.
6. Procedimiento, según las reivindicaciones 3 a
5, caracterizado porque la proporción de PCL en la mezcla
PCL:poloxamina está comprendida entre el 1% y el 99%.
7. Procedimiento, según la reivindicación 6,
caracterizado porque la proporción de PCL en la mezcla
PCL:poloxa-
mina está comprendida preferentemente entre el 25% y el 75%.
mina está comprendida preferentemente entre el 25% y el 75%.
8. Procedimiento según las reivindicaciones de 3
a 7, caracterizado porque la proporción sustancia activa está
comprendida entre el 1% y el 50% en peso de la mezcla
PCL:poloxamina.
9. Uso de los sistemas descritos en la
reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento o implante
para el tratamiento de estados patológicos o fisiológicos en humanos
o animales.
10. Composición farmacéutica que comprende el
sistema descrito en la reivindicación 1.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200902039A ES2358403B2 (es) | 2009-10-26 | 2009-10-26 | Sistema para la administración de sustancias biológicamente activas que comprende poli-epsilón-caprolactona, poloxamina y una o varias sustancias activas. |
| PCT/ES2010/070683 WO2011051525A1 (es) | 2009-10-26 | 2010-10-25 | SISTEMA PARA LA ADMINISTRACIÓN DE SUSTANCIAS BIOLÓGICAMENTE ACTIVAS QUE COMPRENDE POLI-ε-CAPROLACTONA, POLOXAMINA Y UNA O VARIAS SUSTANCIAS ACTIVAS |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200902039A ES2358403B2 (es) | 2009-10-26 | 2009-10-26 | Sistema para la administración de sustancias biológicamente activas que comprende poli-epsilón-caprolactona, poloxamina y una o varias sustancias activas. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2358403A1 ES2358403A1 (es) | 2011-05-10 |
| ES2358403B2 true ES2358403B2 (es) | 2011-12-13 |
Family
ID=43897032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200902039A Active ES2358403B2 (es) | 2009-10-26 | 2009-10-26 | Sistema para la administración de sustancias biológicamente activas que comprende poli-epsilón-caprolactona, poloxamina y una o varias sustancias activas. |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2358403B2 (es) |
| WO (1) | WO2011051525A1 (es) |
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| CA2605551A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Naomi Balaban | Compositions for administering rnaiii-inhibiting peptides |
| KR100718329B1 (ko) * | 2005-09-08 | 2007-05-14 | 광주과학기술원 | 다당류로 기능화된 수화젤막을 가지는 나노입자와 이를포함하는 서방형 약물전달시스템 및 그 제조방법 |
| US7935363B2 (en) * | 2006-12-12 | 2011-05-03 | Synthasome, Inc. | Composite material for tissue repair |
| JP2009137922A (ja) * | 2007-11-16 | 2009-06-25 | Kaneka Corp | リファマイシン誘導体を傷害組織にデリバリーする製剤 |
-
2009
- 2009-10-26 ES ES200902039A patent/ES2358403B2/es active Active
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2010
- 2010-10-25 WO PCT/ES2010/070683 patent/WO2011051525A1/es not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2011051525A1 (es) | 2011-05-05 |
| ES2358403A1 (es) | 2011-05-10 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG2A | Definitive protection |
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