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ES2645028B2 - Preparación farmacéutica única y estable que contiene berberina, en formulación de liberación lenta, una estatina y ubiquinol para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular y los factores de riesgo asociados - Google Patents
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ES2645028B2 - Preparación farmacéutica única y estable que contiene berberina, en formulación de liberación lenta, una estatina y ubiquinol para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular y los factores de riesgo asociados - Google Patents

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Abstract

Preparación farmacéutica única y estable que contiene berberina, en formulación lenta, con una estatina y ubiquinol para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular y de sus factores de riesgo asociados. La combinación de berberina, en una formulación de liberación lenta para asegurar su bioasimilación, recubierta de una matriz de estatina y ubiquinol en una presentación única con calidad medicamento constituirá un tratamiento de alta eficacia y más barato que los actuales. La combinación de distintos mecanismos de acción complementarios, permitirá disminuir la dosis de estatina, lo cual se traducirá en menos efectos secundarios, también reducidos por el suplemento en ubiquinol (coenzima Q10), por lo que sería una formulación más saludable. La administración será oral, por lo que se evitarán los pinchazos que siempre son muy impopulares entre los pacientes. Finalmente, la presencia de todos los componentes en un único medicamento favorecerá aún más la adhesión al tratamiento.

Description

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D E S C R I P C I Ó N
PREPARACIÓN FARMACÉUTICA ÚNICA Y ESTABLE QUE CONTIENE BERBERINA, EN FORMULACIÓN DE LIBERACIÓN LENTA, UNA ESTATINA Y UBIQUINOL PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y LOS FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS
SECTOR DE LA TÉCNICA
CIENCIAS MÉDICAS O VETERINARIAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Según la Organización Mundial de la Salud, las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la principal causa de mortalidad en todo el mundo. En 2005, alrededor de 17,5 millones de personas murieron por ECV en el mundo (un 30%), siendo la cardiopatía isquémica la causa más común. En España, los datos son similares; las ECV constituyen la primera causa de mortalidad, representando el 35% de todas las defunciones (Datos del INE 2003) y siendo la cardiopatía isquémica la que ocasiona el mayor número de muertes cardiovasculares (31% del total: un 40% en varones y un 24% en las mujeres).
Aunque la hiperlipemia, la hipertensión arterial, la obesidad/diabetes, el tabaquismo y el sedentarismo son reconocidos factores de riesgo cardiovascular desde hace tiempo, la principal diana terapéutica de la ECV son las intervenciones encaminadas a modificar el perfil lipídico en sangre. Es bien conocido que existe una relación directa entre los niveles altos de colesterol y el riesgo de sufrir importantes complicaciones cardiovasculares (principalmente infarto agudo de miocardio y muerte súbita), así como de que su reducción se asocia con una disminución del riesgo.
Actualmente, las estatinas, inhibidores de la enzima HMG-CoA reductasa, son los principales fármacos utilizados como terapia hipolipemiante, no solo porque mejoran el perfil lipídico, en concreto reducen la concentración plasmática del colesterol LDL (c- LDL), sino porque sus efectos beneficiosos en la reducción de la morbilidad y la mortalidad cardiovascular están bien documentados, tanto en atención primaria como
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secundaria. Sin embargo, tienen una serie de limitaciones que hacen que sea necesario disponer de otros tratamientos para reducir el c-LDL.
En primer lugar, es bien sabido que no existe una proporcionalidad directa entre el aumento de dosis de estatinas y su eficacia; de hecho, duplicar la dosis de estatina solamente reduce los niveles plasmáticos de c-LDL alrededor de un 6%, lo cual hace que, en muchos casos, sean necesarias dosis altas para alcanzar objetivos. Sin embargo, algunos pacientes no toleran dosis altas de estatinas, por lo que alrededor de un tercio de ellos interrumpe el tratamiento. En segundo lugar, aproximadamente el 40% de los pacientes en tratamiento sólo con estatinas no alcanzan los objetivos de niveles de c-LDL que se indican en las guías clínicas, por lo que necesitan de otros fármacos que actúen por mecanismos distintos a los de las estatinas.
El fármaco hipolipemiante de segunda elección es ezetimiba, un inhibidor de la absorción intestinal del colesterol de la dieta. Se puede utilizar en monoterapia pero su uso principal es en combinación con una estatina, ya que ambos fármacos juntos reducen los niveles de c-LDL un 20% más que la estatina sola. El problema es que no ha demostrado claramente que reduzca la ECV, por lo que su uso es muy controvertido y con un coste económico alto.
En el año 2015, la FDA aprobó los primeros fármacos inhibidores de la proteína PCSK9, los cuales han demostrado una gran potencia en la reducción de los niveles plasmáticos de c-LDL. El problema es que estos fármacos son anticuerpos monoclonales humanizados, es decir, un tipo de fármaco muy caro; el coste por paciente y año es de unos $14.000 en los Estados Unidos y unos 7.000€ en España. Por ello, y a pesar de su eficacia, su uso solo se ha autorizado en pacientes con hipercolesterolemia familiar o en pacientes de alto riesgo cardiovascular (con evidencia clínica de ECV que requieren una reducción adicional de los niveles de c- LDL-c por falta de efecto con las dosis máximas toleradas de estatinas). El problema es que los pacientes considerados de bajo-medio riesgo cardiovascular pero con efectos secundarios desagradables por el tratamiento con estatinas (10-35% de los pacientes) o con intolerancia han quedado fuera de las indicaciones.
La capacidad para disminuir los niveles de colesterol en sangre aumenta cuando se combinan distintos fármacos. Sin embargo, los inhibidores de PCSK9 son fármacos
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inyectables, lo cual dificulta su administración en una sola presentación con cualquier otro medicamento.
Otro aspecto característico de la ECV es la alta frecuencia con la que los factores de riesgo cardiovascular se presentan juntos. Un estudio europeo realizado entre 2006 y 2007en 22 países, incluyendo España, y en el que se analizaron casi 14.000 pacientes diagnosticados de ECV, observó queel 34,2% de los pacientes tenían hipercolesterolemia, el 56,0% eran hipertensos, el 81,8% tenía sobrepeso, el 35,3% eran obesos, el 52,7% presentaban obesidad central, el 34,8% tenía diabetes y el 17,2% de los pacientes eran fumadores. Para controlar sus factores de riesgo cardiovascular, el 78,1% tomaban estatinas, un 59,9% inhibidores de la ECA, un 79,8% beta-bloqueantes, un 90,5% antiagregantes, un 5,6% anticoagulantes y un 12,0% BRAT. A pesar de esto, un 27,7% de los pacientes en tratamiento hipolipemiante no tenían niveles de colesterol adecuados, solamente el 37,3% de los pacientes que tomaban antihipertensivos estaban controlados y la diabetes solo estaba controlada en el 10,4% de los pacientes. Uno de los principales factores responsables de esta falta de control de los pacientes (con el problema sanitario y social que representa) es la necesidad de tomar numerosos fármacos distintos, lo cual dificulta la adhesión al tratamiento.
Para solucionar este problema se están ensayando presentaciones farmacéuticas que contienen en su formulación distintos fármacos. Los problemas que presentan estas formulaciones son: 1) se pueden crear interacciones químicas entre los fármacos cuando están juntos; 2) la distinta posología de los fármacos, es decir algunos se toman una vez al día y otros dos, por ejemplo; 3) la existencia de dosis fijas de cada fármaco impide el ajuste de las dosis en función de las necesidades de los pacientes.
.EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN
Con el fin de conseguir una composición farmacéutica eficaz, saludable y barata para el tratamiento de la ECV y de sus factores de riesgo asociados, la invención propone una nueva composición farmacéutica estable que contiene berberina (extracto, derivado o análogos), en una formulación de liberación lenta, un fármaco hipolipemiante (principalmente estatina) y coenzima Q10 (CoQ10) (ubiquinol) en una
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sola presentación.
La berberina es un extracto alcaloide que se encuentra en numerosas plantas medicinales muy usadas en la medicina tradicional china e india para tratar problemas estomacales, diarrea e infecciones bacterianas y fúngicas y que es fácil de obtener.
El mecanismo de acción de la berberina se deriva esencialmente de la regulación de la AMPK (Adenosine Monophosphate activated ProteinKinase). Esta proteinquinasa, activada por el AMP, es una enzima ubiquitaria fundamental, que participa en la normalización del metabolismo energético y en la regulación de la ingestión alimentaria y la sensibilidad de los tejidos. La berberina, al activar la AMPK, actuará en varios niveles: 1) estimulando el metabolismo de los ácidos grasos en las mitocondrias, lo cual reducirá las concentraciones de los lípidos circulantes en la sangre (triglicéridos y c-LDL); 2) recientemente, se ha demostrado que la berberina disminuye la expresión de PCSK9y que afecta de forma positiva los niveles del receptor de LDL (LDLR), por lo ayudará a disminuir aún más el c-LDL; 3)favoreciendo la extracción del torrente sanguíneo de los transportadores de glucosa, lo cual permitirá una disminución notable de las tasas de azúcar en la sangre; 4) aumentando la producción de GLUT4, un transportador de glucosa que solo se encuentra en los músculos y las células grasas, lo que permitirá una mejoría notable de la sensibilidad a la insulina.
Todas las estatinas, excepto rosuvastatina, tienen ya una versión genérica. Nuestra composición farmacéutica contendría preferentemente atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina o lovastatina. Las estatinas, al inhibir la enzima HMG-CoA reductasa, bloquean no solo la producción endógena de colesterol en el hígado, sino también y de manera secundaria, la síntesis de CoQ10, lo que explica el descenso observado en los niveles de este antioxidante endógeno liposoluble en determinadas personas tratadas con estos medicamentos. El CoQ10 es un antioxidante cuya pérdida conlleva la disminución de energía celular y el incremento de radicales libres, los cuales a su vez, dañan el ADN mitocondrial, favoreciendo un círculo vicioso de incremento de radicales libres-daño mitocondrial, y un estrés oxidativo elevado asociado con una inflamación crónica puede, entre otras, contribuir a la patogénesis de las enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, se ha demostrado que la administración de CoQ10 a pacientes con enfermedad coronaria que tomaban estatinas reduce ciertos marcadores de inflamación [la proteína C reactiva (PCR), el factor de necrosis
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tumoral alfa (TNF-alfa) y la interleuquina-6 (IL-6)] y aumenta la actividad de enzimas antioxidantes como la superóxido dismutasa (SOD), la catalasa y la glutatión peroxidasa, lo que sugiere que estos pacientes podrían beneficiarse de la utilización de suplementos de CoQ10. A pesar de estudios como éste, no existen advertencias oficiales en relación a la pérdida de CoQ10 por el uso de estatinas y, mucho menos, una formulación que contenga una estatina y CoQ10 juntas.
Para nuestra invención hemos elegido ubiquinol porque es la forma reducida de CoQ10, y, en el plasma sanguíneo, más del 90 % del CoQ10 se presenta en esta forma reducida. De esta manera, el ubiquinol está listo para entrar en el proceso de respiración celular y de producción energética, al contrario que el CoQ10 tradicional (ubiquinona) que requiere una reducción enzimática inicial.
La combinación de berberina, con una estatina y con ubiquinol en una sola presentación constituiría un tratamiento de alta eficacia pero mucho más barato que los actuales para el control de la ECV y los factores de riesgo asociados. La presentación de la berberina con una formulación de liberación lenta permite una mejor dosificación. Además, el hecho de que se combinen mecanismos de acción complementarios, permitiría disminuir la dosis de estatina, lo cual se traduciría en menos efectos secundarios, también reducidos por el suplemento en CoQ10, por lo que sería una formulación más saludable. La administración sería oral, por lo que se evitarían los pinchazos que siempre son muy impopulares entre los pacientes. Finalmente, la combinación de todos los componentes en un único medicamento favoreceríaaún más la adhesión al tratamiento.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Para complementar la descripción que se está realizando y con objeto de ayudar a una mejor comprensión de las características de la invención, se acompaña como parte integrante de dicha descripción, un juego de dibujos en donde con carácter ilustrativo y no limitativo, se ha representado lo siguiente:
La figura 1 muestra una vista esquemática con una posible colocación de los compuestos químicos en la invención.
REALIZACIÓN PREFERENTE DE LA INVENCIÓN
Tal y como se observa en la figura 1, una posible disposición de los compuestos químicos en la invención sería: un núcleo de berberina (1) con una formulación de 5 liberación lenta para asegurar su bioasimilación, recubierto de una matriz de estatina (2) y ubiquinol (3).
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Claims (4)

  1. ES 2 645 028 A1
    REIVINDICACIONES
    1. La invención se refiere a una formulación farmacéutica estable que sirve para la administración oral y que presenta la composición siguiente:
    5 a) 500-1000 mg de berberina (extracto, derivado o análogos), con una formulación de liberación lenta (1)
    b) 5-40 mg de una estatina (2)
    c) 30-90 mg de ubiquinol (3)
    10 2. Composición según reivindicación 1 en la que la estatina es atorvastatina.
  2. 3. Composición según reivindicación 1 en la que la estatina es simvastatina.
  3. 4. Composición según reivindicación 1 en la que la estatina es rosuvastatina.
  4. 5. Composición según reivindicación 1 en la que la estatina es lovastatina.
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