ES2924149B2

ES2924149B2 - Metodo de pronostico de una arritmia auricular a partir de un electrocardiograma de ritmo sinusal

Info

Publication number: ES2924149B2
Application number: ES202130233A
Authority: ES
Inventors: Borreguero Luis Jesús Jiménez; Alberto Cecconi; García Ancor Sanz
Original assignee: Fundacion para la Investigacion Biomedica del Hospital Universitario de la Princesa
Current assignee: Fundacion para la Investigacion Biomedica del Hospital Universitario de la Princesa
Priority date: 2021-03-17
Filing date: 2021-03-17
Publication date: 2023-02-02
Anticipated expiration: 2041-03-17
Also published as: ES2924149A1; WO2022195139A1

Description

DESCRIPCIÓN

MÉTODO DE PRONÓSTICO DE UNA ARRITMIA AURICULAR A PARTIR DE UN

ELECTROCARDIOGRAMA DE RITMO SINUSAL

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de la medicina, concretamente se refiere a la evaluación de la actividad eléctrica en el corazón.

Antecedentes

Una arritmia es cualquier trastorno en los latidos o el ritmo del corazón, el corazón late demasiado rápido o demasiado lento o que tiene un patrón irregular. La fibrilación auricular (FA) es la arritmia auricular más frecuente y puede estar asociada con varias complicaciones que ponen en peligro la vida como el accidente cerebrovascular embólico, la insuficiencia cardíaca y la demencia. Aproximadamente 33 millones de personas en todo el mundo presentan FA. La prevalencia de la FA es directamente proporcional a la edad, siendo de 3 a 4 veces mayor en los pacientes con más de 80 años que en los de 60 a 70 años. En España, un país con una elevada esperanza de vida, la prevalencia de la FA alcanza el 17% en la población de edad avanzada (>80 años), lo que se convierte en una importante fuente de preocupación para el sistema sanitario del país. En particular la FA paroxística es la arritmia más frecuente. En este sentido, varios estudios sugieren que la prevalencia actual de la FA puede estar ampliamente subestimada lo que refuerza la necesidad de aplicar intervenciones de detección eficaces, de bajo costo y rápidas, capaces de estimar el riesgo de desarrollar FA.

El desarrollo actual de técnicas de big data permite realizar un análisis masivo de los datos clínicos en cardiología (1-2). Paralelamente, los métodos cuantitativos para detectar variables de electrocardiograma (ECG) se han utilizado cada vez más en los últimos años (3-4), lo que ha dado lugar al desarrollo de un software de ECG muy sofisticado capaz de cuantificar e identificar cientos de medidas de ECG a partir de registros estándar de diez segundos de 12 derivaciones, que proporcionan al médico interpretaciones fiables.

Un electrocardiograma (ECG) puede utilizarse para evaluar el ritmo cardíaco y sus alteraciones midiendo las actividades eléctricas del corazón que son detectables en las superficies del cuerpo. Un ECG suele comprender un patrón repetido de tres componentes de onda eléctrica medidos de un latido cardíaco: la "onda P", la "onda Q" y la "onda T". La onda P es el resultado de la despolarización auricular, es decir, el frente de onda que se genera cuando los impulsos eléctricos procedentes del nodo SA (nodo sinoauricular) se propagan por la musculatura auricular. La onda Q se produce al principio de un "complejo QRS", pero puede no estar siempre presente. La onda T implica la recuperación eléctrica de los ventrículos. La onda P precede al complejo QRS, que se produce como resultado de la despolarización ventricular. El complejo QRS, una forma de onda de gran tamaño, suele comprender tres ondas, la "onda Q", la "onda R" y la "onda S", pero no todos los complejos QRS contienen una onda Q, una onda R y una onda S. Por convención, cualquier combinación de estas ondas puede denominarse complejo QRS. La onda Q representa la despolarización del tabique interventricular. La onda R suele ser la primera desviación positiva, y la onda S es la desviación negativa que sigue a la onda R. El intervalo de tiempo entre dos latidos consecutivos, el llamado "intervalo entre latidos", suele medirse desde la onda R de un latido hasta la onda R del siguiente, y el tiempo entre dos ondas R consecutivas se denomina intervalo RR. El "intervalo PR" comprende el tiempo que tarda un impulso eléctrico en viajar desde las aurículas a través del nodo AV (auricoventricular), el haz de His y las ramas del haz hasta las fibras de Purkinje; y el intervalo PR se extiende desde el comienzo de la onda P hasta el comienzo del complejo QRS.

El complejo QRS suele ser la característica dominante de un ECG. La onda P es mucho más pequeña que el complejo QRS porque las aurículas generan menos actividad eléctrica que los ventrículos, que son más grandes. Otros componentes de un ECG incluyen el "intervalo QT", que representa el tiempo necesario para la despolarización y repolarización ventricular, y se extiende desde el comienzo del complejo QRS hasta el final de la onda T. El análisis de los patrones de un ECG permite obtener información sobre el estado del corazón.

Hoy en día, la mayoría de los centros de salud de todo el mundo almacenan enormes cantidades de ECG ya cuantificadas e interpretadas, que podrían ser una valiosa fuente de información cuando se analizan adecuadamente (5-6). En particular, la investigación de nuevos biomarcadores para predecir la FA podría aprovechar esta información almacenada, que también podría permitir una predicción rápida y fiable y pruebas de detección.

Los programas de cribado masivo en una población de 75-76 años utilizando registros intermitentes de ECG han demostrado ser una estrategia muy eficaz para la detección de la FA no tratada (7), aunque excluyen a una proporción relevante de la población de riesgo. La combinación del software de cuantificación/interpretación automática del ECG, disponible en la mayoría de los dispositivos de ECG, con una puntuación de riesgo rápida y sencilla sería especialmente apta para ser utilizada como herramienta de cribado para identificar a la población con mayor riesgo de desarrollar FA en las diferentes edades

A diferencia de los métodos de detección conocidos en el estado de la técnica, el objeto de la presente invención es un método de predicción del riesgo de un individuo de desarrollar una arritmia auricular mediante parámetros obtenidos de un ECG de ritmo sinusal de un individuo.

El artículo científico (8) divulga un estudio orientado a la inteligencia artificial, para detectar la firma electrocardiográfica de FA presente durante el ritmo sinusal normal en pacientes con FA paroxística subyacente, a diferencia de nuestro modelo, que sirve para detectar pacientes con alto riesgo de desarrollar FA, además en este documento no han tenido en cuenta aspectos críticos como la diferencia de edad entre los grupos.

El documento WO2020086865A1 hace referencia a un método para determinar la probabilidad de padecer fibrilación auricular, mediante redes neuronales. El método de la presente invención proporciona una predicción sobre el riesgo de desarrollar FA y no de estarlo padeciendo, además proporciona información sobre qué variables cambian con lo que facilita su uso, interpretación y permite desentrañar la base fisiopatológica de la patología.

A diferencia de este documento, la presente invención predice si un individuo desarrollará una arritmia auricular. Esta alteración suele ser paroxística, aparece y desaparece en un inicio hasta que ya se hace permanente. En el documento WO2020086865A1 se divulga un método para determinar si el paciente está padeciendo FA (con la alteración apareciendo y desapareciendo de forma paroxística) , en cambio en nuestro caso intentamos ver en pacientes sanos si en un futuro desarrollarán una arritmia auricular. El método de esa patente y el de la invención son complementarios, primero se usaría el nuestro y si hay riesgo de padecer una arritmia, se usaría el de la patente para saber si ya lo está padeciendo.

Por otro lado, el método al que hace referencia la patente es un método de machine iearning donde no podemos saber qué variables considera ni cuál es el peso de cada variable sobre el algoritmo final, en cambio, el método de la presente invención es más claro y más simple de usar.

Descripción de la invención

El término "individuo", tal y como se utiliza en la descripción, es sinónimo de “paciente” y se refiere a animales, preferiblemente mamíferos, y más preferiblemente, humanos. El término "individuo" no pretende ser limitativo en ningún aspecto, pudiendo ser éste de cualquier edad, sexo y condición física.

Las expresiones “fibrilación atrial” y “fibrilación auricular” son sinónimos y se emplean de forma intercambiable.

Las expresiones “escala de riesgo” y “puntuación de riesgo” son sinónimos y se emplean de forma intercambiable.

La palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención.

Cualquier otro término empleado en la presente memoria tendrá el significado habitual del sector de la técnica al que se refiere la presente invención.

El método de la presente invención se obtuvo a partir de la comparación de 16316 ECGs de ritmo sinusal y considerando inicialmente 566 variables dichas variables se obtuvieron de dispositivos del estado de la técnica que hacen análisis automáticos de los ECG.

Los pacientes con varios ECG a lo largo del tiempo se clasificaron en dos grupos: los pacientes con un ECG que presentaba FA y uno anterior con ritmo sinusal (SR), y los pacientes con RS en todos sus ECG. La comparación entre los dos grupos permitió desarrollar el método de la invención a partir de las variables más relevantes para predecir el riesgo de FA. Adicionalmente a las variables obtenidas en el ECG se observó que la edad del individuo también es un factor esencial en el método. Una ventaja del método de la presente invención es que el modelo de predicción de riesgo se ha obtenido mediante datos de ECG de individuos a lo largo del tiempo, lo que supone una aproximación más fisiológica y fiable que otros estudios que comparan 2 grupos de pacientes en un momento dado, uno con FA y otro grupo control, pero sin información sobre su estado previo.

La presente invención se refiere a un método para predecir el riesgo de un individuo de desarrollar una arritmia auricular, el método comprende las siguientes etapas

a. extraer datos de variables obtenidas a partir de un Electrocardiograma en ritmo sinusal de un individuo,

b. determinar a partir de los datos obtenidos de las variables del ECG, el valor de las siguientes variables: aVF pdur, y V4 pdur y asignarle a cada una, una puntuación correspondiente,

c determinar la edad del individuo cuando se realizó el ECG y asignarle una puntuación correspondiente,

d. determinar el riesgo del individuo de padecer una arritmia auricular a largo plazo mediante una escala de riesgo determinada a partir de la suma de las puntuaciones de las variables de la etapa b y c, tal que:

I. 0 a 1 indica una posibilidad de entre 0 a 2%

II. 1 a 2 indica una posibilidad de entre 2% a 6%

III. 2 a 3 indica una posibilidad de entre 6% a 16%

IV. 3 a 4 indica una posibilidad de entre 16% a 35%

V. más de 4 indica una posibilidad de más del 35%

La arritmia auricular puede ser fibrilación auricular, aleteo auricular y taquicardia supraventricular.

En una realización preferente la arritmia auricular es fibrilación auricular.

La definición de las variables del ECG es la siguiente:

aVF Pdur: Duración de la onda P en derivación aVF (milisegundos)

V4 Pdur: Duración de la onda P en derivación V4 (milisegundos)

Cuando el valor de la variable aVF pdur sea superior o igual a 200 ms, preferentemente superior o igual a 100 ms se le asignará una puntuación de 2. Si el valor es inferior se le asignará una puntuación de 0.

Cuando el valor de la variable V4 pdur sea superior o igual a 150 ms, preferentemente superior o igual a 100 ms se le asignará una puntuación de 0,7. Si el valor es inferior se le asignará una puntuación de 0.

Según la edad del individuo se le asignará una determinada puntuación según la Tabla 1:

Tabla 1. Puntuación asignada según intervalos de edad

El símbolo “[“ o “]” significa que el valor inmediatamente más próximo está comprendido en el intervalo y el paréntesis

significa que el valor inmediatamente más próximo no está comprendido en el intervalo.

La edad del individuo a considerar en el método de la invención es la del momento en el que se realizó el ECG cuyas variables se emplean en el método de la invención.

De todas las variables significativas obtenidas, observamos mediante odds ratio (OR) que algunas eran las más relevantes para el método de la invención (aVF pdur y V4 pdur) y otras eran menos relevantes V3 tptpdur, Meanqtc, Transpcwrot, Frontqrscwrot.

En una realización adicional, la etapa b) comprende aVF pdur, V4 pdur y determinar el valor de al menos una de las siguientes variables: V3 tptpdur, Meanqtc, Transpcwrot, Frontqrscwrot y asignarle una puntuación correspondiente.

La definición de las variables del ECG es la siguiente:

V3 tptpdur: duración de onda T en derivación V3 (milisegundos).

Meanqtc: promedio del intervalo QT ajustado por el ritmo cardiaco.

Transpcwrot: rotación transversa a favor de las agujas del reloj de la onda P (100 a -100) grados de rotación.

Frontqrscwrot: la rotación frontal a favor de las agujas del reloj del complejo QRS (100 a -100) grados de rotación.

Cuando el valor de la variable V3 tptpdur sea superior o igual a 250 ms, preferentemente superior o igual a 200 ms, se le asignará una puntuación de 0,4. Si el valor es inferior se le asignará una puntuación de 0.

Cuando el valor de la variable meanqtc sea superior o igual a 350, preferentemente superior o igual a 450, se le asignará una puntuación de 0,4. Si el valor es inferior se le asignará una puntuación de 0.

Cuando el valor de la variable transpcwrot sea un grado de rotación comprendido entre (-30, 50), preferentemente entre (-50,100), se le asignará una puntuación de 0,3. Si el valor de grados de rotación no está comprendido en ese intervalo se le asignará una puntuación de 0.

Cuando el valor de la variable frontqrscwrot sea un grado de rotación comprendido entre (-30, 30), preferentemente entre (-50, 50), se le asignará una puntuación de -0,4. Si el valor de grados de rotación no está comprendido en ese intervalo se le asignará una puntuación de 0.

En una realización particular adicional la etapa b) puede comprender determinar el valor de una o más de las variables obtenidas del ECG, por ejemplo: aVF-pdur (<90 ms), V3-pdur (<75 ms), V4-pdur (<95 ms), I-rdur (>50 ms), V6-rdur (>50 ms), printstddev (>7.5), sagpinitangle [0,50) y asignarle una puntuación correspondiente.

La escala de riesgo de padecer una arritmia auricular a largo plazo se puede determinar mediante la suma de las puntuaciones de cada una de las variables anteriormente descritas.

En la presente memoria “largo plazo” significa un periodo de tiempo de hasta 20 años desde el momento de realización del ECG cuyas variables se han empleado en el método de la invención, preferentemente 15 años, más preferentemente 10 años, aún más preferentemente 5 años.

El método de la invención no comprende la realización de ninguna etapa sobre el cuerpo del individuo, humano o animal, ya que se refiere al uso de datos previamente recogidos (variables de un ECG) y/o la obtención de datos que no conllevan un contacto físico, como la edad.

El método puede ser total o parcialmente automatizado sin depender del juicio de un especialista, como un médico o un técnico de laboratorio

En una realización particular las variables derivadas del ECG en ritmo sinusal se pueden obtener mediante cualquier software de extracción automática.

En otra realización particular el ECG puede ser de 12 derivaciones.

En otra realización particular el ECG puede ser de menos de 12 derivaciones.

En otra realización particular el ECG puede ser de mínimo 10 segundos de duración.

En otra realización particular el ECG puede ser de 12 derivaciones y de mínimo 10 segundos de duración.

En otra realización particular el individuo del cual se obtiene el ECG es un ser humano.

El individuo puede ser un humano de al menos 1 año, preferentemente al menos 20 años, más preferentemente 50 años, aún más preferentemente 65 años, aún más preferentemente 75 años, estando cada edad mencionada incluida en todos los casos.

En otra realización particular el método de la invención comprende el uso de al menos una o más variables obtenidas a partir de una analítica sanguínea y/o de orina por ejemplo los parámetros de función renal, iones, proteinograma, hemoglobina glicada, glucosa, microalbuminuria, hemograma, marcadores inflamatorios sistémicos, entre otros.

En otra realización particular el método de la invención comprende el uso de al menos una o más variables obtenidas a partir de datos clínicos que incluyen, a modo de ejemplo, hipertensión arterial, diabetes mellitus, intolerancia a la glucosa, obesidad, exceso de peso, índice de masa corporal del paciente, palpitaciones, cardiopatía isquémica, CHA2DS2-VASc, insuficiencia cardiaca, evento embólico o ictus previos y antecedentes familiares de fibrilación auricular.

En otra realización particular el método de la invención comprende el uso de al menos una o más variables obtenidas a partir de datos del ecocardiograma que incluyen, a modo de ejemplo, dimensiones y morfología auriculares, de las venas pulmonares y de las orejuelas, parámetros de strain auriculares o ventriculares, dimensiones ventriculares, tanto de espesores de pared como de las cavidades, parámetros ventriculares de función sistólica y diastólica y patrones de flujo de venas pulmonares de los llenados ventriculares.

En otra realización particular el método de la invención comprende el uso de al menos uno o más resultados obtenidos a partir de cualquier escala para medir la fragilidad del paciente, por ejemplo, test de fragilidad FRAIL, de fragilidad autorreferida, test de Pfeiffer, índice de comorbilidad de Charlson, test Lawton-Brody, test MNA entre otros.

En una realización particular el método de la invención comprende el uso de datos obtenidos a partir de las pruebas mencionadas de cualquiera de los 4 párrafos anteriores, a modo de ejemplo, una o más variables de una analítica sanguínea y/o de orina, una o más variables obtenidas de datos clínicos, una o más variables obtenidas de datos del ecocardiograma y uno o más resultados obtenidos a partir de una escala para medir la fragilidad del paciente.

El uso de cualquiera de los datos mencionados en los 5 últimos párrafos conlleva a una mejora en la predicción del método de la invención.

El método de la invención no comprende en ningún caso la realización de algún procedimiento sobre el cuerpo humano para obtener cualquiera de los datos arriba mencionados, sino que comprendería la extracción de datos de variables obtenidas a partir de dichas pruebas.

En una realización particular la causa de la arritmia auricular puede ser expresión de una cardiopatía estructural, de anomalías de la conducción, de un infarto del miocardio, de una miocarditis, de una pericarditis, de enfermedades inflamatorias sistémicas, de abuso de drogas, de un efecto cardiotóxico de determinados fármacos, de trastornos electrolíticos, de infecciones concomitantes y de estados inflamatorios postoperatorios.

La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos que describen de forma detallada los objetos de la invención. Estos ejemplos no deben ser considerados como limitativos del alcance de la invención sino como ilustrativos de la misma.

Breve descripc ión de las figuras

Figura 1: Representación esquemática de la selección de los ECG analizados. En la parte superior se muestra un paciente representativo del grupo RS-RS donde se seleccionan los dos últimos ECG de los pacientes pertenecientes a este grupo si el intervalo entre ellos está entre una semana y dos años (línea azul, superior). En la parte inferior se muestra un paciente representativo del grupo RS-FA, la selección se realiza con el primer ECG en FA y el anterior en RS si el intervalo entre ellos está entre una semana y dos años (línea roja, inferior). El rectángulo vertical muestra los ECG reales seleccionados, de ambos grupos, para ser analizados.

Figura 2: Curva ROC (Característica Operativa del Receptor) del modelo general global de la cohorte de prueba. La línea en negrita muestra el valor de la curva ROC. Los valores del centro del gráfico representan el AUC (Área de debajo de la curva) y el intervalo de confianza del 95%.

Figura 3: Probabilidad de FA en función del valor de la puntuación de riesgo. Las barras muestran el número de pacientes de la cohorte de entrenamiento para cada valor de la puntuación (sin FA en gris y con FA en negro). La línea de tendencia muestra la probabilidad estimada de desarrollar una FA. En la parte inferior se representa el porcentaje de pacientes en la cohorte de entrenamiento para cada valor de la escala de riesgo.

Figura 4: Curva ROC de la puntuación de riesgo para la cohorte de prueba. La línea en negrita muestra el valor de la curva ROC. Los valores del centro del gráfico representan el área bajo la curva AUC y el intervalo de confianza del 95%.

EJEMPLOS DE REALIZACIÓN

A- OBTENCIÓN DEL MODELO PREDICTIVO

Materiales y Métodos

Datos y población de estudio

Se llevó a cabo en el Hospital Universitario La Princesa (Madrid, España) un estudio retrospectivo de cohorte entre el 5 de mayo de 2010 y el 4 de febrero de 2019. El Comité Ético de Investigación Clínica del Hospital de la Princesa aprobó este estudio con la renuncia a obtener el consentimiento informado de los pacientes. Se analizaron un total de 132772 pacientes (329670 registros de ECG).

Toda la información de datos necesaria para el análisis -mediciones e interpretaciones de ECG- se obtuvo de los archivos de ECG (en formato XML) y se almacenó para su posterior análisis. Los únicos datos adicionales disponibles en los archivos de ECG eran la edad y el sexo.

Registros de ECG

Todos los ECG analizados procedían de mediciones rutinarias de diez segundos de 12 derivaciones, procesadas, cuantificadas e interpretadas por el algoritmo DXL de Philips (Philips DXL algorithm) (9), y almacenadas en formato XML. Además de la frecuencia y los ritmos cardíacos, el software proporciona un análisis cuantificado de la amplitud, la duración, el área y la forma de cada onda P, complejo QRS, segmento ST y onda T de cada derivación, lo que da como resultado 566 variables por cada registro de ECG de diez segundos.

Limpieza de datos

Primero se descartaron varios ECG y sus correspondientes pacientes: ECG de baja calidad y con artefactos (25958 ECG, 6961 pacientes), ECG de pacientes de edad desconocida (42643 ECG; 6405 pacientes) y ECG de pacientes con un solo ECG (71384 ECG; 71384 pacientes).

Construcción de grupos

Tras limpiar la base de datos, se obtuvo una cohorte de 48022 pacientes (189685 ECG). A partir de este momento, se construyeron dos grupos de ECG de pacientes con ritmo sinusal (RS). En el primer grupo se asignaron los ECG de los pacientes que no desarrollaron FA a lo largo de su historia clínica. Para ello se seleccionaron e identificaron los pacientes que presentaban una interpretación automática del "Ritmo Sinusal" en todos sus ECG y el penúltimo ECG se incluyó entonces en este grupo. Este grupo estaba compuesto por n=31867 ECGs y se denominó grupo RS-RS. El segundo grupo también estaba compuesto de ECGs en RS pero de pacientes que desarrollaron FA en algún momento futuro. En primer lugar, identificamos a los pacientes cuyos ECG se etiquetaron con "Fibrilación Auricular". Obsérvese que esta estrategia de búsqueda incluyó también los ECG con "aleteo auricular", ya que el aleteo auricular tiene una alta asociación con fibrilación auricular. En este grupo de pacientes, identificamos cronológicamente el primer ECG con FA y luego incluimos en este grupo el anterior ECG en RS. De esta manera, se construyó un grupo de n=2628 ECG en RS correspondiente a los pacientes que eventualmente desarrollaron FA. Este es el grupo RS- FA. De los 48022 pacientes originales así, 31867 pacientes con un ECG en la RS conforman el grupo RS-RS y 2628 pacientes con un ECG en la RS, que sin embargo desarrollaron FA en el futuro, conforman el grupo RS-FA. Los 48022 - (31867+2628) = 13473 pacientes restantes no se incluyeron porque no cumplían las limitaciones explicadas anteriormente. La Figura 1 muestra el proceso en dos pacientes característicos de cada grupo. El paciente RS-RS (perteneciente al grupo RS-RS) tiene todos sus ECG en la RS, por lo que seleccionamos el penúltimo ECG para incluirlo en el grupo RS-RS. Análogamente, el paciente RS-FA (perteneciente al grupo RS-FA) tiene al menos un ECG en FA. Buscamos el (cronológicamente) primer ECG con FA y luego seleccionamos el ECG anterior en RS para incluirlo en el grupo RS-FA.

Se utilizaron varios criterios de exclusión para limpiar aún más los conjuntos de datos de ambos grupos:

i) Se eliminaron los pacientes con una edad <18 años (n = 0 en el grupo RS-FA y n = 87 en el grupo RS-RS), con sexo desconocido (n = 4 en el grupo RS-FA y n = 62 en el grupo RS-RS),

(ii) Se eliminaron pacientes con extrasístoles (n = 328 en el grupo RS-FA y n = 1504 en el grupo RS-RS), con un ratio auricular/ventricular > 2 o < (-2) (n = 442 en el grupo RS-FA y n = 2071 en el grupo RS-RS),

(iii) Se eliminaron pacientes con un número medio de ondas P por complejo QRS + 1 (n = 87 en el grupo RS-FA y n = 309 en el grupo RS-RS), y con un número de complejos QRS en el grupo rítmico superior al número medio de ondas P por complejo QRS (n = 263 en el grupo RS-FA y n = 1007 en el grupo RS-RS) (algunos pacientes presentaron estas condiciones simultáneamente).

La ventaja del punto (iii) de exclusión es evitar la sobredeterminación auricular secundaria a los artefactos y mejorar la determinación de ECG en ritmo sinusal

Por último, seleccionamos pacientes en ambos grupos con un intervalo de tiempo entre el penúltimo y último ECG (ambos ECGs en el RS para el grupo RS-RS y en el grupo RS-FA un ECG en el RS y un FA) entre 1 semana y 2 años (n = 1296 en el grupo RS-FA y n = 18906 en el grupo RS-RS).

Control de calidad mediante la evaluación del cardiólogo

Finalmente, se realizó un control de calidad mediante la interpretación visual de todos los ECGs del grupo RS-FA para evaluar la correcta interpretación automática del software. Este control resultó en la eliminación de 207 ECGs del grupo RS-FA debido a la clasificación incorrecta como FA de los ECGs no FA. El mismo proceso se realizó para un 5% de los ECGs del grupo RS-RS, eliminando sólo 2 ECG. La revisión fue realizada por dos cardiólogos experimentados y las eventuales discrepancias fueron resueltas por un tercer cardiólogo. La última cohorte de trabajo comprendió 523 y 16009 ECG en los grupos RS-FA y RS-RS, respectivamente. Todo este proceso se muestra en la figura 2. Ninguno de los ECGs del grupo RS-FA provino de pacientes adquiridos durante una cirugía a corazón abierto, ya que la etiología de una FA asociada a una cirugía a corazón abierto es bien conocida y diferente y podría alterar el poder de predicción del método.

Análisis de datos

Selección de variables

Se realizó una selección preliminar de variables con una regresión logística univariante para estudiar la asociación entre las medidas de los ECGs y el resultado (grupo RS-FA 0 RS-RS). Sólo se consideraron las variables con p<0,05 (ajustadas por la corrección de Bonferroni), lo que dio como resultado 228 variables significativas. En segundo lugar, aplicamos un test de factor de inflación de varianza (VIF) para medir la inflación en las varianzas de las estimaciones de los parámetros causadas por las colinealidades y determinamos qué predictores cumplían el criterio de VIF<4 como control de la no colinealidad. Sólo 47 variables pasaron este último paso. Esto se explica por el hecho de que se midieron 37 variables en cada pista, produciendo un alto nivel de colinealidad entre ellas. Por último, se eliminaron las variables con más del 5% de datos no disponibles (NA), lo que dio lugar a 33 variables relevantes, a saber: edad, sexo, (variables categóricas) y distancia entre los ECG, aVF pdur, V3 pdur, V4 pdur, V5 pdur, V3 pppparea, V2 qamp, V1 rampa, I rdur, aVL rdur, V1 rdur, V3 rdur, V6 rdur, aVL samp, 1 vat, aVL vat, V1 tptpdur, V3 tptpdur, V5 tptpdur, printstddev, meanqtc, transpcwrot, transptermangle, transqrsinitmag, transqrstermmag, frontpcwrot, frontqrscwrot, frontqrsinitangle, sagpcwrot, sagpinitangle, high.low como variables continuas obtenidas a partir de los datos de los ECG. La definición de estos términos según la nomenclatura de Philips se explica en la Tabla 2.

Tabla 2. Descripción de términos

V1-V6, aVR, aVF, aVL,I, II y III son las derivaciones posibles de medición en un ECG

Modelo Global

Antes de ajustar el modelo multivariante, se eliminaron los ECG que presentaban datos perdidos en cualquier variable anteriormente indicada (n = 18 para el grupo RS-FA y n = 198 para el grupo RS-RS) y se dividió la cohorte en conjuntos de datos de entrenamiento y de prueba de forma que el 75% de los pacientes se asignaron aleatoriamente al conjunto de entrenamiento y el otro 25% al conjunto de prueba. Ambos conjuntos mantuvieron la proporción de ECGs RS-FA y RS-RS de la cohorte original. Se construyó un modelo logístico multivariante utilizando los predictores seleccionados en la tabla anterior en la cohorte de entrenamiento. Para evaluar la validez del modelo para predecir el riesgo de FA, se determinó el área bajo la curva (AUC) de la curva de características operativas del receptor (ROC) del modelo en el conjunto de prueba.

Puntuación de riesgo de FA

Para traducir el modelo anterior en una puntuación clínicamente significativa capaz de predecir el riesgo de FA, determinamos una puntuación de riesgo basada en la categorización de las variables continúas obtenidas del ECG (n = 32) para combinarlas con la variable categórica de la edad.

Las variables continuas se categorizaron teniendo en cuenta su relación con la variable de resultado, determinando el rango de valores correspondiente a la menor incidencia de FA y, a continuación, se utilizó la longitud del rango para construir tantas categorías como fuera posible. (Tabla 2)

Posteriormente, todas las variables continuas que se categorizaron como describe el paso anterior más las variables que ya eran categóricas se incluyeron en una regresión logística multivariante. A continuación, el modelo resultante de la regresión logística multivariante fue cribado mediante un proceso de selección por pasos basado en el criterio de información de Akaike. Finalmente, Los coeficientes estimados del modelo multivariante de las variables significativas resultantes (p<0,05) se utilizaron como peso de las variables correspondientes en el modelo y para el cálculo de la odds ratio (OR). La puntuación de riesgo final para cada paciente se calculó como la suma global de esos valores o puntuaciones, es decir, para cada paciente y para cada variable significativa del modelo que presentaba el rango en el que los valores se consideraban significativos en el modelo multivariante, se asignaron la puntuación del coeficiente estimado (10). Al igual que con el modelo global, el modelo se entrenó con el conjunto de entrenamiento y su validez se estableció mediante el AUC del ROC del conjunto de prueba y el correspondiente intervalo de confianza del 95% (IC 95%). Las comparaciones entre las AUC se realizaron mediante el test de Delong.

Resultados

Características de la cohorte

Se consideró la elegibilidad de un total de 132772 pacientes. Tras depurar y aplicar los criterios de exclusión indicados en las secciones anteriores, se seleccionó una cohorte final de 16316 pacientes (distribuidos en 505 para el grupo RS-FA y 15811 para el grupo RS-RS) y se dividió la cohorte final en conjuntos de datos de entrenamiento y de prueba de forma que el 75% de los pacientes se asignaron aleatoriamente al conjunto de entrenamiento y el otro 25% al conjunto de prueba.

La mediana de edad fue de 66 años (percentil 25-75: 52-79 años), 8340 (51%) eran mujeres y la media de tiempo transcurrido entre el ECG anterior y el último ECG fue de 9,4±6,4 meses. En el grupo RS-FA la mediana de edad fue de 82 años (percentil 25-75: 71-87 años), 267 (53%) pacientes eran mujeres, y presentaron una media de distancia temporal de 10±6,6 meses; el grupo RS-RS presentó una mediana de edad de 66 años (percentil 25-75: 52-78 años), 8073 (51%) pacientes eran mujeres; y una media de tiempo transcurrido entre los registros de ECG de 9,4±6,4 meses. La edad y el tiempo transcurrido entre ECGs presentaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (p<0,001, p=0,038, respectivamente), a diferencia del sexo.

Modelo global

Se construyó un modelo global utilizando las 33 variables obtenidas en el procedimiento de selección. Tras realizar una regresión logística multivariante utilizando el conjunto de datos de entrenamiento, se evaluó la validez predictiva del modelo utilizando el conjunto de datos de prueba, obteniendo un AUC de 0,799 (IC 95%: 0,765-0,833) (Figura 2).

Construcción de la escala de puntuación de riesgo de la FA

Aunque el poder predictivo del modelo global parecía adecuado, su aplicación en la práctica clínica es compleja, y no es posible determinar que rangos tiene cada variable (a partir de qué valor de cada variable del ECG es relevante para la predicción de la FA) por lo que no se puede asignar una puntuación de riesgo, con el fin de solventar estos problemas y determinar que variables son las más relevantes para el método de predicción, Por ello, diseñamos un modelo de predicción de riesgo y una escala de puntuación de riesgo. En primer lugar, categorizamos las variables continuas con las que realizamos una regresión logística en el conjunto de entrenamiento (Tabla 3) para determinar las variables más relevantes que sean estadísticamente significativas.

Tabla 3. Resultados de la regresión logística de las variables del ECG en el conjunto de entrenamiento

La estimación es la relevancia o importancia de cada variable en el modelo global de predicción entre el intervalo señalado. Por ejemplo, a medida que la edad del individuo es más elevada la probabilidad de que sufra FA a largo plazo es mayor.

En la última columna de la Tabla 3 se puede observar la significancia estadística de cada variable, aquellas con un p valor <0.05 *, p valor entre 0.05 y 0.01 ** y p valor <0.01 ***. Las variables que tienen un punto (.) se consideran marginalmente significativas, y son aquellas cuyo p valor es ligeramente superior a 0.05.

A continuación, determinamos las OR correspondientes (Tabla 4) de las variables estadísticamente significativas y marginalmente significativas.

Tabla 4. OR de las variables más relevantes del modelo de predicción

Las variables del ECG más relevantes para el modelo global junto con el intervalo en el que lo son, son aquellas con un OR superior a 2 (se encuentran resaltadas en la Tabla 4).

Los coeficientes estimados de las variables estadísticamente significativas del modelo global se utilizaron como pesos y puntuaciones de los siguientes factores de riesgo edad; duración de la onda P en aVF y V4 como los más relevantes, (Tabla 5) y duración de la onda T en V3; intervalo QT medio ajustado a la frecuencia cardíaca; rotación de la onda P transversal en el sentido de las agujas del reloj; y rotación del complejo QRS frontal en el sentido de las agujas del reloj como los siguientes más relevantes (Tabla 6).

En el caso de que el valor de alguna de las variables esté fuera del intervalo señalado la puntuación asignada será 0.

Tabla 5. Puntuaciones de las variables más relevantes

ms: millisegundos

Tabla 6. Puntuaciones de las variables relevantes

ms: millisegundos

Los valores de las puntuaciones de riesgo oscilaron entre 0 y 4, siendo 0 sin riesgo de FA y 4 con alto riesgo de FA. La representación de la probabilidad de FA según la puntuación total se muestra en la (Figura 3), esta probabilidad alcanzó el 1%, 2%, 6%, 16% y 35% para cada uno de los posibles valores enteros de la puntuación de riesgo, es decir, de 0 a 4, respectivamente. El rendimiento de la puntuación se obtuvo a partir del AUC de la curva ROC generada al aplicar la puntuación en la cohorte de prueba, alcanzando 0,757 (IC del 95%: 0,714-0,801) (Figura 4). La especificidad global fue del 66%, la sensibilidad del 48% y el índice de Youden presentó un umbral de 1,35, con una especificidad del 66% y una sensibilidad del 76%. Se pueden encontrar más detalles sobre la validez de la puntuación de riesgo en la T abla 7.

Aunque en la muestra no hay pacientes de valor más de 4 con los resultados obtenidos la probabilidad de que un paciente tenga una puntuación mayor de 4 implicaría que la probabilidad de desarrollar FA sería superior al 35%. En la práctica pacientes con una puntuación de riesgo cada vez mayor implicaría un aumento de la probabilidad de desarrollar FA.

T abla 7. Valores AUC de la curva ROC del método de predicción en la cohorte de prueba

Claramente se puede observar que la escala de riesgo presenta una gran sensibilidad, lo que se traduce en que determina muy bien para valores bajos de la escala los que tiene FA. Y por el contrario para valores altos determina muy bien quien no tiene FA, debido a la gran especificidad que presenta. Al categorizar las variables (Tabla 3) se pierde un poco capacidad predictiva (Figura 2 vs Figura 4), pero se puede asignar una puntuación a cada rango de valores de cada variable y por lo tanto poder usarla más fácilmente.

Modelo global para diferentes rangos de edad

Dado que el grupo RS-FA era (en promedio) 16 años mayor que el grupo RS-RS, la edad podría considerarse como un factor crítico capaz de explicar las diferencias entre ambos grupos. Para descartar el efecto de la edad se utilizó exactamente el mismo procedimiento empleado en el modelo global en 3 escenarios diferentes: eliminando a los pacientes menores de 65 años, seleccionando aleatoriamente a los pacientes del grupo RS-RS para igualar la edad, el sexo y los intervalos entre ECGs y, finalmente, utilizando sólo la edad. El modelo inicial, considerando todas las variables, superó a los otros escenarios al considerar el AUC en lugar de los valores p. En concreto, encontramos un AUC de 0,799 (IC 95%: 0,765-0,833) para el modelo inicial, AUC de 0,706 (IC 95%: 0,655-0,757), p=0,22 para el escenario que excluye a los pacientes <65 años; AUC de 0,670 (IC 95%: 0,613-0. 727), p=0,05 para el escenario que selecciona aleatoriamente a los pacientes del grupo RS-RS para igualar la edad, el sexo y la distancia temporal entre los ECG, y un AUC de 0,758 (IC del 95%: 0,719-0,797), p=0,36 para el modelo sólo de edad. Estos resultados indican que no hay un efecto significativo provocado por la diferencia de edad entre los grupos RS-RS y RS-FA que pudiera condicionar el poder predictivo del método de la invención.

La prevalencia de FA en la cohorte final (3,2%) fue comparable a la descrita en España, 10 que valida la representatividad de nuestra muestra y la eficacia del método de la invención.

B- CASOS PRÁCTICOS DE USO DEL MODELO PREDICTIVO DEL MÉTODO DE LA INVENCIÓN

CASO 1:

Un varón de 48 años trabaja en una empresa textil y acude al chequeo anual de salud de su empresa. Sus antecedentes médicos son de hipertensión arterial y diabetes tipo 11 bien controladas con dieta y no comenta síntomas. Se realiza un ECG, incluido rutinariamente en todos los chequeos de empresa, y planteamos 2 opciones de interpretación, clásica (opción A) y con el método de la invención (opción B):

Opción A): La valoración visual por parte del médico y el análisis automático clásico del ECG lo informan como normal.

Opción B): La valoración visual por parte del médico sigue informándolo como normal y, sin embargo, empleando el método de la invención se extraen los datos de las variables obtenidas a partir del Electrocardiograma y les asignamos la puntuación correspondiente, Tabla 8 (la realización del ECG no forma parte del método de la invención):

Tabla 8. Puntuación de las variables en el Caso 1

Sumando las puntuaciones obtenidos para cada variable según la escala de riesgo para predicción de fibrilación auricular se obtiene una puntuación de riesgo >3 (3,1) que conlleva un alto riesgo de desarrollar una fibrilación auricular a lo largo del próximo seguimiento, concretamente entre un 16% a 35% de posibilidades a largo plazo.

Por esta razón el médico de empresa le remite a su médico de atención primaria que decide revisar al paciente a los 3 meses con un ECG. En la visita de control el paciente presenta fibrilación auricular en el ECG y se inicia anticoagulación terapéutica reduciendo marcadamente el riesgo de ictus del paciente. En este caso el análisis automático para la extracción de los datos de las variables del ECG y su integración en la escala de riesgo mediante puntuaciones han permitido evitar un ictus en el paciente, mejorando su expectativa de vida y su calidad de vida.

El trabajador, con la opción A) actual, habría desarrollado la fibrilación auricular a los 3 meses y al no haber sido diagnosticado precozmente, podría pasar meses o años con esta enfermedad oculta. La fibrilación auricular sin anticoagulación de este paciente tendría un riesgo de ictus del 2% anual (CHA2DS2-VASc).

Un varón de 72 años acude al centro de salud para realizar un control. El médico de cabecera realiza al paciente un ECG que a la valoración visual por parte del médico no aparenta tener hallazgos patológicos. Sin embargo, el análisis automático para la extracción de los datos de las variables obtenidas a partir del Electrocardiograma y su asignación con la puntuación correspondiente, Tabla 9 (la realización del ECG no forma parte del método de la invención) es la siguiente:

Tabla 9. Puntuación de las variables en el Caso 2

Integrando estos datos electrocardiográficos junto con la edad del paciente en la escala de riesgo para predicción de una arritmia auricular se obtiene una puntuación de riesgo > 4 (4.4) que conlleva un riesgo de desarrollar una arritmia auricular de entre mayor de 35 % a largo plazo. En lugar de realizar una revisión al año el médico de cabecera decide realizar un seguimiento más estrecho como estrategia de despistaje de fibrilación auricular. A los 6 meses el medico realiza al paciente un ECG objetivando una fibrilación auricular. Se inicia anticoagulación terapéutica reduciendo marcadamente el riesgo de ictus del paciente. También en este caso el análisis automático del ECG y su integración en la escala de riesgo propuesta han generado un impacto en la salud del paciente.

Referencias

1. Alonso-Betanzos A, Bolón-Canedo V. Big-Data Analysis, Cluster Analysis, and

Machine-Learning Approaches. Adv Exp Med Biol 2018; 1065: 607-626.

2. Rumsfeld JS, Joynt KE, Maddox TM. Big data analytics to improve cardiovascular

care: promise and challenges. Nat Rev Cardiol 2016; 13(6):350-9.

3. Hongo RH, Goldschlager N. Status of computerized electrocardiography. Cardiol Clin

2006; 24: 491-504.

4. Smulyan H. The Computerized ECG: Friend and Foe. Am J Med 2019; 132(2): 153 160.

5. Ambale-Venkatesh B, Yang X, Wu CO, et al. Cardiovascular Event Prediction by Machine Learning: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Circ Res 2017; 121(9): 1092-1101.

6. Sanz-García A, Cecconi A, Alday E, Cecconi M, Perez-Romero M, Garrido J, Camarasaltas Moreno JM, Planas A, Alfonso F, Ortega GJ, Jimenez-Borreguero LJ. Usefulness of Computer-assisted ECG Analysis in the Preoperative Evaluation of Noncardiac Surgery. Eur j Anaesthesiol. 2020; 37(11):1075-1077.

7. Svennberg E, Engdahl J, Al-Khalili F, Friberg L, Frykman V, Rosenqvist M. Mass Screening for Untreated Atrial Fibrillation: The STROKESTOP Study. Circulation 2015; 131(25): 2176-84.

8. Attia ZI, Noseworthy PA, Lopez-Jimenez F, Asirvatham SJ, Deshmukh AJ, Gersh BJ, Carter RE, Yao X, Rabinstein AA, Erickson BJ, Kapa S, Friedman PA. An artificial intelligence-enabled ECG algorithm for the identification of patients with atrial fibrillation during sinus rhythm: a retrospective analysis of outcome prediction. Lancet 2019; 394(10201): 861-867.

9. The Philips DXL ECG Algorithm Physician's Guide. http://incenter.medical.philips.com/doclib/enc/fetch/ 000/4504/577242/577243/577246/ 581601/711562/DXL_ECG_Algorithm_Physician s_Guide_(ENG)_Ed.2.pdf?nodeid=5 955504&vernum=1. Número de publicación 453564106411. Edición del 1 de agosto de 2008 aplicable a la versión PH100B del algoritmo, 2§ Edición, abril de 2009 aplicable a la versión PH100B del algoritmo.

10. Zhang Z, Zhang H, Khanal MK. Development of scoring system for risk stratification in clinical medicine: a step-by-step tutorial. Ann Transl Med 2017; 5: 436.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para predecir el riesgo de un individuo de desarrollar una arritmia auricular, el método comprende las siguientes etapas

a. extraer datos de variables obtenidas a partir de un Electrocardiograma (ECG) en ritmo sinusal de un individuo;

d. determinar el riesgo del individuo de padecer una arritmia auricular a largo plazo mediante una escala de riesgo determinada a partir de la suma de las puntuaciones de las variables de la etapa b y c tal que:

I. 0 a 1 indica una posibilidad de entre 0 a 2%

II. 1 a 2 indica una posibilidad de entre 2% a 6%

III. 2 a 3 indica una posibilidad de entre 6% a 16%

IV. 3 a 4 indica una posibilidad de entre 16% a 35%

V. más de 4 indica una posibilidad de más del 35%

2. El método según la reivindicación anterior, en el que la arritmia auricular es fibrilación auricular.

3. El método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que:

el valor de la variable aVF pdur es superior o igual a 100 ms y se le asigna una puntuación de 2,

el valor de la variable V4 pdur es superior o igual a 100 ms y se le asigna una puntuación de 0,7 y

el valor de la edad del individuo está comprendido entre [65-75) se le asignará una puntuación de 1, si está comprendido entre [75-80) se le asignará una puntuación de 1,3; si está comprendido entre [80-85) se le asignará una puntuación de 1,6; si está comprendido entre [85-90) se le asignará una puntuación de 1,8; si está comprendido entre [75-80) se le asignará una puntuación de 1,3; si está comprendido entre [90-95) se le asignará una puntuación de 2,2; y si es mayor de [>95), se le asignará una puntuación de 1,7.

4. El método según la reivindicación 1, en el que la etapa b) comprende determinar el valor de al menos una de las siguientes variables V3 tptpdur, Meanqtc, Transpcwrot,y Frontqrscwrot y asignarle una puntuación correspondiente.

5. El método según la reivindicación anterior, en el que:

el valor de la variable V3 tptpdur es superior o igual a 200 ms, y se le asigna una puntuación de 0,4,

el valor de la variable meanqtc es superior o igual a 350, y se le asigna una puntuación de 0,4,

el valor de la variable T ranspcwrot es un grado de rotación comprendido entre (-30, 50), y se le asigna una puntuación de 0,3, y/o

el valor de la variable T ranspcwrot es un grado de rotación comprendido entre (-30, 30), y se le asigna una puntuación de -0,4.

6. El método según una cualquiera de las reivindicaciones, en el que a largo plazo significa un periodo de tiempo de hasta 20 años desde el momento de realización del electrocardiograma.

7. El método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el electrocardiograma es de 12 derivaciones.

8. El método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el electrocardiograma es de mínimo 10 segundos de duración.

9. El método según una cualquiera de las reivindicaciones, en el que el individuo es un ser humano.

10. El método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende el uso de al menos una o más variables obtenidas a partir de una analítica sanguínea o de orina que incluyen los parámetros de función renal, iones, proteinograma, hemoglobina glicada, glucosa, microalbuminuria, hemograma, marcadores inflamatorios sistémicos.

11. El método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende el uso de al menos una o más variables obtenidas a partir de datos clínicos que incluyen hipertensión arterial, diabetes mellitus, intolerancia a la glucosa, obesidad, exceso de peso, índice de masa corporal del paciente, palpitaciones, cardiopatía isquémica, CHA2DS2-VASc, insuficiencia cardiaca, evento embólico o ictus previos y antecedentes familiares de fibrilación auricular.

12. El método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende el uso de al menos una o más variables obtenidas a partir de datos del ecocardiograma que incluyen dimensiones y morfología auriculares, de las venas pulmonares y de las orejuelas, parámetros de strain auriculares o ventriculares, dimensiones ventriculares, tanto de espesores de pared como de las cavidades, parámetros ventriculares de función sistólica y diastólica y patrones de flujo de venas pulmonares de los llenados ventriculares.

13. El método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende el uso al menos uno o más resultados obtenidos a partir de cualquier escala para medir la fragilidad del paciente.