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ES2932481B2 - Compuestos inhibidores de la quinasa de tau y tubulina (ttbk) - Google Patents
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ES2932481B2 - Compuestos inhibidores de la quinasa de tau y tubulina (ttbk) - Google Patents

Compuestos inhibidores de la quinasa de tau y tubulina (ttbk) Download PDF

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Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos inhibidores de la quinasa de Tau y Tubulina (TTBK)
La presente invención se refiere a inhibidores de la enzima TTBK y su uso para el tratamiento y/o prevención de tauopatías y/o TDP-43 patías. Por tanto, la invención se podría encuadrar en el campo de la química médica y farmacéutica.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las quinasas de tau y tubulina (TTBK) son una familia de serina/treonina y tirosina quinasas descubiertas recientemente e implicadas en la fosforilación de importantes sustratos como como tau, tubulina o TDP-43. Sus dos isoformas, TTBK1 y TTBK2, muestran diferentes patrones de expresión y diferentes participaciones en mecanismos fisiológicos de gran importancia, como la mitosis, la ciliogénesis y la neurotransmisión.
Recientemente se ha demostrado que las TTBK son responsables también de la fosforilacion de TDP-43 (Liachko NF, et al. The tau tubulin kinases TTBK1/2 promote accumulation of pathological TDP-43. PLoS Genet. 2014 Dec 4;10(12):e1004803), por lo que su actividad de fosforilación también las ha relacionado con el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica. Estas enfermedades neurodegenerativas se denominan tauopatías y TDP-43 patías debido a que están asociadas con la agregación patológica de proteínas tau y TDP-43, respectivamente, en el cerebro humano.
En el documento siguiente: Nozal, A. Martinez, Tau Tubulin Kinase 1 (TTBK1), a new player in the fight against neurodegenerative diseases, Eur J Med Chem 2019 Jan 1;161:39-47, ya se pone de manifiesto la importancia del papel que juegan las mencionadas quinasas TTBK en enfermedades neurodegenerativas, tales como el Alzheimer (AD), parálisis supranuclear progresiva, demencia frontotemporal (FTD), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), etc , proponiendo a TTBK1 y TTBK2 como nuevas dianas para el tratamiento de dichas enfermedades y sus inhibidores selectivos como potenciales fármacos eficaces para el tratamiento de las mismas, habiendo sido demostrado muy recientemente (Taylor LM, McMillan PJ, Liachko NF, Strovas TJ, Ghetti B, Bird TD, Keene CD, Kraemer BC. Pathological phosphorylation of tau and TDP-43 by TTBK1 and TTBK2 drives neurodegeneration. Mol Neurodegener. 2018 Feb 6;13(1):7) que están implicadas en procesos neurodegenerativos a través no solo de la hiperfosforilación de tau sino también de TDP-43.
En vista de lo anterior, la inhibición de TTBK puede ser un enfoque prometedor para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como son las que involucren a la proteína tau y a la proteína TDP-43, es decir, tauopatías y TDP-43 patías.
Dado que en el estado de la técnica son escasos los compuestos conocidos que pueden actuar como inhibidores de dicha enzima, la presente invención propone nuevos compuestos que actúan como inhibidores de la misma, siendo útiles para el tratamiento y/o prevención de enfermedades neurodegenerativas donde esta enzima esté involucrada. Se presenta, por tanto, una alternativa o mejora a los compuestos ya conocidos para el tratamiento de este tipo de enfermedades.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención presenta una familia de compuestos que poseen la capacidad de inhibir la enzima TTBK1 y/o TTBK2 en orden micromolar o inferior, resultando útiles para el tratamiento y/o prevención de tauopatías y/o TDP- 43-patías.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
o cualquiera de sus isómeros o sus sales farmacéuticamente aceptables
donde:
R1 se selecciona de entre H y NH2 ,
X se selecciona de entre O, S, CO y CH2O,
R2 , R3 y R4 son independientemente seleccionados de entre: H, halógeno, CF3 , CN, NO2 , NH2 , alquilo C1-C3 y -O-alquilo C1-C3 ,
y donde al menos uno de R2, R3 y R4 es H
para su uso en el tratamiento y/o prevención de tauopatías y/o TDP-43 patías.
Los compuestos de fórmula (I) actúan como inhibidores de las enzimas TTBK1 y/o TTBK2, que están implicadas en tauopatías y TDP-43 patías. Éstas, como se ha indicado en el apartado de estado de la técnica, son una clase de enfermedades neurodegenerativas asociadas con la agregación patológica de proteína tau o TDP-43, respectivamente, en el sistema nervioso. Son, por tanto, enfermedades neurodegenerativas donde las quinasas de tau y tubulina (TTBK), tales como TTBK1 y TTBK2, están implicadas.
Preferiblemente, las tauopatías se seleccionan de la siguiente lista: enfermedad de Alzheimer (AD), parálisis supranuclear progresiva, demencia frontotemporal (FTD), enfermedad de Pick, síndrome de Down. Más preferiblemente, la tauopatía es seleccionada de enfermedad de Alzheimer (AD), y demencia frontotemporal (FTD) y, aún más preferiblemente, la tauopatía es enfermedad de Alzheimer.
Preferiblemente, las TDP-43 patías se seleccionan de la siguiente lista: esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Alexander, encefalopatía TDP-43 de predominio límbico asociada a la edad (LATE), demencia frontotemporal (FTD) y enfermedad de Huntington. Más preferiblemente, la TDP-43 patía es seleccionada de demencia frontotemporal (FTD), encefalopatía TDP-43 de predominio límbico asociada a la edad (LATE) y esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y, aún más preferiblemente, la TDP-43 patía es esclerosis lateral amiotrófica.
En una realización preferida de los compuestos de la invención para su uso, al menos dos de R2, R3 y R4 son H. En otra realización preferida de los compuestos de la invención para su uso, dos de R2, R3 y R4 son H y uno de ellos es distinto a H. En otra realización preferida de los compuestos de la invención para su uso, R2, R3 y R4 son H.
En una realización preferida de los compuestos de fórmula (I) para su uso, Ri es H.
En otra realización preferida de los compuestos de fórmula (I) para su uso, X es O.
En una realización más preferida, R1 es H y X es O. Aún más preferiblemente R i es H, X es O y R2, R3 y R4 son independientemente seleccionados de entre H, halógeno, CN, NO2 , NH2 , alquilo C1-C3 , -(O)-alquilo C1-C3 .
En una realización preferida, R1 es H, X es O, R2 y R4 son H y R3 es seleccionado de entre H, halógeno, CF3 , CN, NO2 , NH2 , alquilo C1-C3 , -(O)-alquilo C1-C3 , más preferiblemente R3 es seleccionado de entre H, halógeno, CN, NO2 , NH2 , alquilo C1-C3 , -(O)-alquilo C1-C3 .
En una realización preferida, R1 es H, X es O, R2 y R3 son H y R4 es seleccionados de entre halógeno y -(O)-alquilo C1-C3.
En una realización preferida, R1 es H, X es O, R3 y R4 son H y R2 es seleccionados de entre halógeno, CF3 , -(O)-alquilo C1-C3 y alquilo C1-C3 , más preferiblemente, R2 es seleccionados de entre halógeno, CF3 , -(O)-alquilo C1-C3 y alquilo C1-C3.
En otra realización preferida, X es S. Más preferiblemente R1 es H, X es S. Aún más preferiblemente, R1 es H, X es S y R2 , R3 y R4 son independientemente seleccionados de entre H, NO2 y NH2.
En otra realización preferida, X es CO. Más preferiblemente, X es CO y R1 es H. Aún más preferiblemente, X es CO, R1 es H y R2 , R3 y R4 son independientemente seleccionados de halógeno e H.
En otra realización de la presente invención para su uso, R1 es NH2. Más preferiblemente, R1 es NH2 y X es O. Aún más preferiblemente, R1 es NH2 , X es O y R2 , R3 y R4 son independientemente seleccionados de entre: H, halógeno y CF3 , siendo al menos uno de ellos distinto a H. Aún más preferiblemente, R1 es NH2 , X es O, R4 es H y R2 y R3 son independientemente seleccionados de entre: H, halógeno y CF3 , siendo al menos uno de ellos distinto a H.
En una realización más preferida de este primer aspecto, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para su uso seleccionados de la lista que comprende:
N-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(4-cianofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(4-trifluorometilfenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(4-bromofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(4-aminofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(3-metilfenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(3-dorofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(3-trifluorometilfenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(2-dorofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(2-metoxifenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(2,4-clorofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(3-metoxifenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N4-(4-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidine-2,4-diamina
N4-(4-(3-(trifluorometil)fenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidine-2,4-diamina
N4-(4-(4-dorofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidine-2,4-diamina
N4-(4-(3-clorofenoxi)fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidine-2,4-diamina
N-[4-((4-nitrofenil)tio)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-((4-aminofenil)tio)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(bendloxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
(4-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)fenil](fenil)metanona
(4-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)fenil](4-fluorofenil)metanona.
La estructura de cada uno de los compuestos mencionados en la lista anterior está indicada en los ejemplos (Véase ejemplo 1).
Un segundo aspecto de la invención se refiere un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000006_0001
o cualquiera de sus isómeros o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde Ri, X, R2, R3 y R4 tienen el mismo significado descrito anteriormente en el primer aspecto de la invención y donde al menos uno de R2, R3 y R4 es H, con la condición de que el compuesto no es ninguno de los dos siguientes (I’) y (I’’):
Figure imgf000007_0001
En una realización preferida, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) seleccionados de la lista que comprende:
N-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(4-cianofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(4-bromofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(4-aminofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(3-metilfenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(3-clorofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(3-trifluorometilfenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(2-clorofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(2-metoxifenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(2,4-clorofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(3-metoxifenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N4-(4-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
N4-(4-(3-(trifluorometil)fenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
N4-(4-(4-clorofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidine-2,4-diamina
N4-(4-(3-clorofenoxi)fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidine-2,4-diamina
N-[4-((4-nitrofenil)tio)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-((4-aminofenil)tio)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(benciloxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N(4-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)fenil](fenil)metanona
N(4-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)fenil](4-fluorofenil)metanona
Un tercer aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o a cualquiera de sus isómeros o sus sales farmacéuticamente aceptables como se han definido en el primer aspecto de la invención con la condición de que el compuesto no es ni (I’) ni (I’’), cuya fórmula se ha indicado anteriormente, para su uso como medicamento.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o a cualquiera de sus isómeros o sus sales farmacéuticamente aceptables como se han definido en el primer aspecto de la invención con la condición de que el compuesto no es ni (I’) ni (I’’), cuya fórmula se ha indicado anteriormente.
El término "composición farmacéutica" se refiere a la composición que incluye el compuesto de fórmula (I), a excepción de (I’) y (I’’), sus isómeros o sales farmacéuticamente aceptables, y al menos un excipiente, adyuvante y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.
El término "excipientes, adyuvantes y/o vehículos" se refiere a entidades moleculares o sustancias a través de las cuales se administra el principio activo. Dichos excipientes, adyuvantes o vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, como el agua y los aceites, incluidos los de origen petrolero, animal, vegetal o sintético, como el aceite de cacahuete, el aceite de soja, el aceite mineral, el aceite de sésamo y aceites similares, excipientes, agentes desintegradores, humectantes o diluyentes. Los excipientes y soportes farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E.W. Martin.
Los compuestos de la presente invención de fórmula (I) para su uso presentan la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica, tal y como se muestra más adelante en algunos de los ejemplos. Esto supone una ventaja adicional de los compuestos a la hora de emplearlos en tratamientos terapéuticos de enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central, tales como las tauopatías y TDP-43 patías.
Los compuestos de la invención representados por la fórmula (I) pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos y se pretende que ambas formas estén dentro del alcance de la presente invención. La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatación bien conocidos por los técnicos en la materia.
Los compuestos de fórmula (I) para uso terapéutico se preparan en forma sólida o suspensión acuosa, en un diluyente farmacéuticamente aceptable. Estos preparados pueden ser administrados por cualquier vía de administración apropiada, para lo cual dicho preparado se formulará en la forma farmacéutica adecuada a la vía de administración elegida. En una realización particular, la administración del compuesto de fórmula (I) se efectúa por vía oral, tópica, rectal o parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.).
Otro aspecto de la invención se refiere a un método para tratar tauopatías y/o TDP- 43 patías que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito en el primer aspecto de la presente invención.
Un último aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito en el primer aspecto de la presente invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de tauopatías y/o TDP-43 patías.
Los compuestos descritos en la presente invención, sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, así como las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados junto con otros fármacos adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invención también incluyen compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen dicha estructura, a excepción de la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o por tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C o un nitrógeno enriquecido en 15N, están dentro del alcance de esta invención.
En la presente invención, el término "alquilo C1-C3” se refiere, en la presente invención, a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 3 átomos de carbono y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, propilo, etilo, metilo, isopropilo, etc. Cuando este sustituyente está presente en los compuestos de la invención, el "alquilo C1-C3” es preferiblemente metilo.
El término "halógeno” hace referencia a F, Cl, Br y I. Cuando este sustituyente está presente en los compuestos de la invención, el halógeno es preferiblemente Cl.
La expresión "tratamiento y/o prevención” tal y como se usa aquí, a menos que se indique lo contrario, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección al que se aplica en tales términos, uno o más síntomas de tal trastorno o afección.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
FIG. 1: Viabilidad celular (MTT) en la línea celular SH-SY5Y, 24 horas después de haber sido expuestas a 40 ^M de ácido etacrínico (AE) en presencia o ausencia de los compuestos de la patente (5 ^M). Como control interno se ha utilizado el inhibidor comercial de GSK-3P Tideglusib (5 ^M). Los valores representan la media ± SEM de 3 experimentos diferentes. (*p <0.05; **p <0.01, ****p <0.0001 con diferencias significativas frente a las células tratadas con AE y ++++p <0.0001 con respecto al control).
Fig. 2 : Inmunoblot representativo y cuantificación de los niveles de p-TDP-43 en la línea SH-SY5Y, 24 horas después de haber sido expuesta a 40 ^M de ácido etacrínico (AE) en presencia o ausencia de los compuestos de la patente (5 îM). Los valores representan la media ± SEM de 3 experimentos diferentes. (*p <0.05, **p <0.01 con diferencias significativas frente a las células tratadas con AE y +p <0.01 con respecto al control).
FIG. 3: Viabilidad celular (MTT) en la línea celular SH-SY5Y, 24 horas después de haber sido expuestas a 30 nM de ácido okadaico (AO) en presencia o ausencia de los compuestos de la patente (1 ^M). Los valores representan la media ± SEM de 3 experimentos diferentes. (*p <0.05; **p <0.01, ****p <0.0001 con diferencias significativas frente a las células tratadas con AO y +++p <0.0001 con respecto al control).
EJEMPLOS
A continuación, se ilustrará la invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que ponen de manifiesto la efectividad del producto de la invención.
Ejemplo 1: Síntesis de los compuestos de la invención
Figure imgf000011_0001
Metodología general: 1 equivalente (250 mg, 1,63 mmoles) de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina o de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y 1 equivalente (1,63 mmoles) de la correspondiente anilina (disponibles ambos reactivos comercialmente en SigmaAldrich o Fluorochem) se disuelven en 2 ml de tetrahidrofurano. El crudo se agita bajo radiación microondas a 100°C hasta que se completa la reacción. Después, se extrae el crudo con 20 ml de acetato de etilo y se lava con disoluciones saturadas de NaHCO3 y NaCl, las fases orgánicas se reúnen y se secan con MgSO4, se filtran y el disolvente se elimina bajo presión reducida. El crudo resultante se purifica utilizando cromatografía en columna utilizando una mezcla apropiada de DCM y MeOH como eluyentes.
(1) N-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000012_0001
Reactivos: 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y 4-fenoxianilina
P.f.: 250-251 °C. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 11,75 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 8,6 , 7,3 Hz, 2H), 7,23 (dd, J = 3,5, 2,3 Hz, 1H), 7,13 - 6,96 (m, 5H), 6,77 (dd, J = 3,5, 1,9 Hz, 1H). 13C-RMN (75 MHz, DMSO-ds): 5 (ppm) 157,6, 153,5, 150,8, 150,75, 150,7, 136,3, 129,9, 122,7 , 122,1, 122,0, 119,4, 117,6, 103,5, 98,7. Análisis elemental C18H14N4O Calculado %C 71,51, %H 7,67, %N 18,53 Hallado %C 71,04, %H 4,70, %N 18,38.
(2) N-[4-(4-clorofenoxi)feml]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amma
Figure imgf000012_0002
Reactivos:4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y 4-(4-clorofenoxi)anilina
P.f.: 250-251 °C. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-ds): δ (ppm) 11,77 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,24 (dd, J = 3,4, 2,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,77 (dd, J = 3,5, 1,9 Hz, 1H). 13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 156,7, 153,4, 150,8, 150,7, 150,2, 136,8, 129,7, 126,4, 122,1, 121,9, 119,7, 119,2, 103,5, 98,7. C^H^ClN^O Teórico %C 64,20, %H 3,89, %N 16,64 Experimental %C 65,15, %H 3,96, %N 16,69.
(3) N-[4-(4-fluorofenoxi)feml]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amma
Figure imgf000013_0001
Reactivos: 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y 4-(4-fluorofenoxi)anilina P.f.: 227-228 °C.
1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 11,75 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,26-7,15 (m, 3H), 7,08-6,95 (m, 4H), 6,76 (dd, J = 3,5, 1,9 Hz, 1H). 13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 159,4 (d, J = 238,1Hz, 153,6 (d, J = 2,3Hz), 153,5, 151,3, 150,8, 136,3, 122,1, 122,0, 119,6 (d, J = 8,4Hz), 119,0, 116,4 (d, J = 23,3 Hz), 103,5, 98,7. C18H13FN4O Teórico %C 67,49, %H 4,09, %N 17,49 Experimental %C 67,09, %H 4,09, %N 17,38.
(4) N-[4-(4-cianofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000013_0002
Reactivos: 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y 4-(4-cianofenoxi)anilina
P.f.: 259-260 °C. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 11,77 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 3,5, 2,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,79 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz Hz, 1H).
13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 161,9, 153,3, 150,8, 150,7, 148,4, 137,8, 134,6, 122,2, 121,8, 120,7, 118,8, 117,3, 104,5, 103,6, 98,7. C 19H13 N5O Teórico %C 69,71, %H 4,00, %N 21,39 Experimental %C 69,33, %H 4,15, %N 21,01.
(5) N-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000013_0003
Reactivos: 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y 4-(4-metoxifenoxi)anilina.
P.f.: 202-203 °C. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-ds): δ (ppm) 11,74 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,23 (dd, J = 3,5, 2,3 Hz, 1H), 7,04-6,94 (m, 6H), 6,76 (dd, J = 3,1, 1,9 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H). 13C-RMN (75 MHz, DMSO-ds): δ (ppm) 155,2, 153,5, 152,4, 150,8, 150,7, 150,4, 135,5, 122,0, 121,9, 119,8, 118,0, 115,0, 103,4, 98,7, 55,4. C19H16N4O2 Teórico %C 68,66, %H 4,85, %N 16,86 Experimental %C 67,97, %H 4,91, %N 16,64.
(6) [N-[4-(4-trifluorometilfenoxi)feml]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amma
Figure imgf000014_0001
Reactivos: 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y 4-(4-trifluorometilfenoxi)anilina P.f.: 233-234 °C. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 11,77 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,24 (dd, J = 3,5, 2,3 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 9,1 Hz, 4H), 6,79 (dd, J = 3,5, 1,9 Hz, 1H).13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 162,1, 154,3, 151,7, 151,6, 149,9, 138,4, 128,3 (q, J = 3,6 Hz), 125,2 (q, J = 271,7 Hz), 123,6 (q, J = 32,1 Hz), 123,1, 122,7, 121,4, 118,0, 104,5, 99,6. C19H13F3N4O Teórico %C 61,62, %H 3,54, %N 15,13 Experimental %C 61,55, %H 3,51, %N 15,04.
(7) [N-[4-(4-bromofenoxi)feml]-7H-pirrolo[2,3-djpirimidin-4-amma
Figure imgf000014_0002
Reactivos: 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y 4-(4-bromofenoxi)anilina
P.f.: 257-258 °C. 1H-RMN (300 MHz, D M S O ^): δ (ppm) 11,75 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,24 (dd, J = 3,5, 2,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,78 (dd, J = 3,5, 1,9 Hz, 1H).13C-RMN (75 MHz, DMSOd6): δ (ppm) 157,7, 153,9, 151,3, 151,2, 150,6, 137,3, 133,1, 122,6, 122,4, 120,2, 120,1, 114,7, 104,0, 99,2. C18H13BrN4O Teórico %C 56,71, %H 3,44, %N 14,70 Experimental %C 56,21, %H 3,51, %N 14,43.
(8) [N-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amma
Figure imgf000015_0001
Reactivos: 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y 4-(4-nitrofenoxi)anilina
P.f.: 270 °C. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 11,86 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,35 -8,16 (m, 3H), 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 7,20 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,84 (dd, J = 3,5, 1,9 Hz, 1H). 13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 163,6, 153,1, 150,5, 150,1, 148,7, 142,0, 137,7, 126,2, 122,5, 122,3, 120,9, 116,9, 103,6, 99,1. ESI calculado para C18H13N5O3 [M H]+ 348,1091 hallado 348,1088.
(9) [N -[4-(4-am inofenoxi)fenil]-7H-pirrolo [2,3-d]pirim id in-4-am ina
Figure imgf000015_0002
Reactivos: 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y 4-(4-aminofenoxi)anilina
P.f.: 242-243 °C. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 11,68 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 3,5, 2,3 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,71 (dd, J = 3,5, 1,9 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,92 (s, 2H). 13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 153,74, 153,64, 150,8, 150,7, 146,5, 145,1, 134,7, 122,1, 121,9, 120,3, 117,0, 114,8, 103,3, 98,7. ESI calculado para C18H15N5O [M H]+ 318,1349 hallado 318,1348.
(10) [N -[4-(4-m etilfenoxi)fenil]-7H -pirro lo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000015_0003
Reactivos: 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y 4-(4-metilfenoxi)anilina P.f.: 229°C. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 11,72 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 3,5, 2,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,8, 0,7 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,75 (dd, J = 3,5, 1,9 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H). 13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 155,2, 153,5, 151,5, 150,8 (C-2, 4), 136,0, 131,9, 130,3, 122,03, 121,98, 118,9, 117,9, 103,5, 98,7, 20,2. C19H16N4O Teórico %C 72,13, %H 5,10, %N 17,71 Experimental %C 71,84, %H 5,15, %N 17,96.
(11) [W -[4-(3-metilfenoxi)fem l]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin -4-amm a
Figure imgf000016_0001
Reactivos: 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y 4-(3-metilfenoxi)anilina
P.f.: 212-213°C. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 11,73 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,28-7,20 (m, 2H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,91 (ddt, J = 7,5, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 6,82-6,78 (m, 3H), 2,28 (s, 3H). 13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 157,7, 153,5, 150,9, 150,79, 150,76, 139,6, 136,3, 129,6, 123,5, 122,1, 121,9, 119,4, 118,1, 114,7, 103,5, 98,7, 21,0. ESI calculado para C19H16N4O [M H]+ 317,1397 hallado 317,1393.
(12) [W -[4-(3-clorofenoxi)fem l]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-am ma
Figure imgf000016_0002
Reactivos: 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y 4-(3-clorofenoxi)anilina
P.f.: 224-225 °C. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 11,79 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 3,5, 2,2 Hz, 1H), 7,17 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,97 (ddd, J = 8,3, 2,3, 0,8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H). 13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 158,9, 153,4, 150,8, 150,8, 149,7, 137,1, 133,9, 131,4, 122,5, 122,2 , 121,9, 120,0, 117,2, 116,0, 103,5, 98,7. C18H13CIN4O Teórico %C 64,20, %H 3,89, %N 16,64 Experimental %C 64,06, %H 3,91, %N 16,75.
(13) [N-[4-(3-trifluorometilfenoxi)feml]-7H-pirrolo[2,3-G(]pirimidin-4-amma
Figure imgf000017_0001
Reactivos: 4-doro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y 4-(3-trifluorometilfenoxi)anilina
P.f.: 176-177 °C. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 11,75 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,61 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 -7,19 (m, 3H), 7,13 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,78 (dd, J = 3,5, 1,9 Hz, 1H). 13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 158,8, 153,8, 151,2, 151,1, 149,9, 137,6, 131,6, 130,95 (q, J = 32 Hz), 127,7 (d, J = 272,5 Hz), 122,5, 122,3, 121,5, 120,5, 119,5 (d, J = 3,9 Hz), 113,9 (d, J = 4,0 Hz), 103,9, 99,1. C19H13 F3 N4O Teórico %C 61,62, %H 3,54, %N 15,13 Experimental %C 61,60, %H 3,47, %N 15,22.
(14) [N-[4-(2-clorofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000017_0002
Reactivos: 4-doro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y 4-(2-clorofenoxi)anilina
P.f.: 215 °C. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 11,73 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J = 8,2, 7,4, 1,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 3,5, 2,4 Hz, 1H), 7,17 (ddd, J = 8,0, 7,4, 1,5 Hz, 1H), 7,05-6,95 (m, 3H), 6,76 (dd, J = 3,5, 1,9 Hz, 1H). 13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6):5 (ppm) 153,5, 152,6, 150,80, 150,74, 150,71, 136,5, 130,6, 128,7, 124,6, 123,8, 122,1, 122,0, 119,8, 118,4, 103,5, 98,7. C18H13CIN4O Teórico %C 64,20, %H 3,89, %N 16,64 Experimental %C 64,11, %H 3,96, %N 16,63.
(15) [N-[4-(2-metoxifenoxi)feml]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amma
Figure imgf000018_0001
Reactivos: 4-doro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y 4-(2-metoxifenoxi)anilina
P.f.: 214-215 °C. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 11,69 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 3,5, 2,3 Hz, 1H), 7,18 - 7,14 (m, 2H), 7,02 - 6,92 (m, 2H), 6,86 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,71 (dd, J = 3,5, 1,9 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H).
13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 153,6, 152,6, 151,1, 150,8, 150,7, 144,6, 135,0, 124,9, 122,1, 121,9, 121,0, 120,7, 116,7, 113,3, 103,3, 98,7, 55,6. C19H16N4O2 Teórico %C 68,66, %H 4,85, %N 16,96 Experimental %C 68,006, %H 4,82, %N 16,97.
(16) [N-[4-(2,4-clorofenoxi)feml]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amma
Figure imgf000018_0002
Reactivos: 4-doro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y 4-(2,4-dclorofenoxi)anilina
P.f.: 252-253 °C. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 11,72 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 3,5, 2,3 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 3H), 6,75 (dd, J = 3,5, 1,9 Hz, 1H). 13C-RMN (75 MHz, DMSO-da) 5 (ppm) 153,6, 152,0, 150,9, 150,5, 136,9, 130,1, 128,8, 127,7, 124,9, 122,4, 122,2, 120,9, 118,8, 103,7, 98,9. C ^ H ^ C h ^ O Teórico %C 58,24, %H 3,26, %N 15,09 Experimental %C 58,13, %H 3,33, %N 15,17.
(17) [N-[4-(3-metoxifenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000018_0003
Reactivos: 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y 4-(3-metoxifenoxi)anilina
P.f.: 210-211 °C. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 11,73 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,31 - 7,20 (m, 2H), 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,76 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 6,67 (ddd, J = 8,3, 2,4, 0,9 Hz, 1H), 6,59 - 6,48 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 160,6, 158,9, 153,5, 150,80, 150,75, 150,5, 136,5, 130,4, 122,1, 121,9, 119,6, 109,5, 108,4, 103,7, 103,5, 98,7, 55,2, ESI calculado para C19H16N4O2 [M H]+ 333,1346 hallado 333,1342.
(18) W4-(4-(4-(trifluorometil)fenoxi)feml]-7H-pirrolo[2,3-G(]pirimidin-2,4-diamma
Figure imgf000019_0001
Reactivos: 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina y 4-(4-trifluorometilfenoxi)anilina P.f.: 201-202 °C. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 10,85 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,03 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 9,0Hz, 2H), 7,11 (dd, J =9,0, 0,8 Hz, 2H), 7,07 (d, J =9,0 Hz, 2H), 6,77 (dd, J = 3,5, 2,2 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 3,5, 1,9 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H). 13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 161,3, 159,4, 153,9, 153,5, 148,5, 138,2, 127,4 (q, J =3,7 Hz), 124,4 (d, J = 271,1 Hz), 122,7 (d, J = 32 Hz), 121,2, 120,4, 117,9, 117,1, 108,5, 98,8, 96,9. ESI calculado para C19H14 F3 N5O [M H]+ 386,1223 hallado 386,1220.
(19) N4-(4-(3-(trifluorometil)fenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
Figure imgf000019_0002
Reactivos: 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina y 4-(3-trifluorometilfenoxi)anilina P.f.: 179-180 °C. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 10,84 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,60 (t, J = 7,9Hz, 1H), 7,44 (ddt, J = 7,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 7,32 -7,20 (m, 2H), 7,06 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,76 (dd, J =3,5, 2,2 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 3,5, 2,0 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) 159,4, 158,6, 153,9, 153,5, 148,9, 138,0, 131,3, 130,6 (d, J =31,9 Hz), 123,8 (d, J = 272,5 Hz), 121,3, 121,1, 120,0, 119,0 (d, J =4,1 Hz), 117,9, 113,4 (d, J =4,0 Hz), 98,8, 96,9, ESI calculado para C19H14F3N5O [M H]+ 386,1223 hallado 386,1219.
(20) W4-(4-(4-clorofenoxi)feml]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamma
Figure imgf000020_0001
Reactivos: 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina y 4-(4-dorofenoxi)anilina
P.f.: 232-233 °C. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 10,83 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,98 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,99 (m, 4H), 6,76 (dd, J = 3,5, 2,1 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 3,5, 1,9 Hz, 1H), 5,70 (s, 2H). 13C-RMN (75 MHz, DMSO-da) 5 (ppm) 159,4, 156,8, 154,0, 153,5, 149,7, 137,5, 129,7, 126,3, 121,3, 119,5, 119,1, 117,8, 98,8, 96,9. ESI calculado para C18H14ClN5O [M H]+ 352,0960 hallado 352,0956.
(21) W4-(4-(3-clorofenoxi)feml)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamma
Figure imgf000020_0002
Reactivos: 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina y 4-(3-clorofenoxi)anilina
P.f.: 177-178 °C. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 10,84 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 8,1Hz, 1H), 7,14 (ddd, J = 8,0, 2,0, 0,9 Hz, 1H) 7,03 (d, J = 9,0 Hz, 2H) 6,99 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,94 (ddd, J = 8,3, 2,4, 0,9 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 3,5, 2,2 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 3,5, 1,9 Hz, 1H), 5,71 (s, 2H). 13C-RMN (75 MHz, DMSO-da) 5 (ppm) 159,4, 159,1, 153,9, 153,5, 149,1, 137,8, 133,9, 131,3, 122,5, 121,3, 119,9, 117,8, 117,1, 116,0, 98,8, 96,9. ESI calculado para C ^ H ^ C l^ O [M H]+ 352,0960 hallado 352,0955.
(22) [N-[4-((4-nitrofeml)tio)feml]-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amma
Figure imgf000021_0001
Reactivos: 4-doro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y 4-((4-nitrofenil)tio)anilina
P.f.: 265-266 °C 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 12,46 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 2,4 Hz, 1H).13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 151,7, 148,3, 147,6, 146,6, 144,9, 139,9, 135,7, 126,4, 124,3, 124,1, 123,7, 123,5, 103,7, 100,7. C18H13N5O2S Teórico %C 59,49, %H 3,61, %N 19,27 %S 8,82 Experimental %C 59,26, %H 3,70, %N 19,37 %S 8,95.
(23) [N-[4-((4-aminofenil)tio)fenil]-7H-pirrolo[2,3-djpirimidin-4-amina
Figure imgf000021_0002
Reactivos: 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y 4,4’-tiodianilina
P.f.: 200-201 °C. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 11,73 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23 (dd, J = 3,5, 2,3 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 3,5, 2,3 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 16,7, 8,6 Hz, 4H), 6,84 (dd, J = 3,5, 1,9 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,48 (s, 1H). 13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 153,3, 150,8, 150,6, 149,3, 138,5, 135,0, 131,3, 128,2, 122,1, 120,9, 117,1, 114,7, 103,6, 98,7. C18H15N5S Teórico %C 59,49, %H 3,61, %N 19,27 %S 8,82 Experimental %C 59,26, %H 3,70, %N 19,37 %S 8,95.
(24) [N-[4-(benciloxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000021_0003
Reactivos: 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y 4-benciloxianilina
P.f.: 238-239 °C. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 11,66 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,71 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,50-7,29 (m, 5H), 7,18 (dd, J = 3,5, 2,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,67 (dd, J = 3,5, 1,9 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H). 13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6):5 (ppm) 153,80, 153,76, 150,9, 150,7, 137,3, 133,5, 128,4, 127,74, 127,66, 122,3, 122,0, 114,7, 103,2, 98,7, 69,4. ESI calculado para C19H16N4O [M H]+ 317,1397 hallado 317,1395.
(25) (4-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-N)ammo)feml](feml)metanona
Figure imgf000022_0001
Reactivos: 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y (4-aminofenil)fenilmetanona
P.f.: 247-248 °C. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 11,91 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,9 Hz 2H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,77-7,53 (m, 5H), 7,32 (dd, J = 3,5, 2,3 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 3,5, 1,9 Hz, 1H). 13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 194,4, 152,8, 151,2, 150,5, 145,1, 137,9, 132,0, 131,1, 129,6, 129,3, 128,4, 123,0, 118,6, 104,4, 98,7. ESI calculado para C19H14N4O [M H]+ 315,1240 hallado 315,1238.
(26) (4-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)fenil](4-fluorofenil)metanona
Figure imgf000022_0002
Reactivos: 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y (4-aminofenil)(4’-fluorofenil)metanona P.f.: 275-276 °C. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 11,89 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,93-7,72 (m, 4H), 7,39 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 3,5, 2,3 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 3,5, 2,3, 1H). 13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 193,1, 164,3 (d, J = 250,3 Hz, 152,9, 151,2, 150,5, 145,2, 134,5 (d, J = 3,2 Hz), 132,2 (d, J = 9,2 Hz), 131,1, 129,5, 123,0, 118,7, 115,5 (d, J = 22,0 Hz), 104,4, 98,8.C19H13FN4O Teórico %C 68,67, %H 3,94, %N 16,86 Experimental %C 68,32, %H 3,90, %N 16,72.
Ejemplo 2. Inhibición enzimática de TTBK1 y TTBK2
Una disolución tampón que contiene la enzima humana recombinante TTBK1(1-1321) o TTBK2(1-450) (5-20 mU) y 50 mM de Tris a pH 7,5, 0,1 mM EGTA, 0,1% pmercaptoetanol, 1 mg/ml BSA, 10 y mM DTT, se ensaya frente al péptido RRKDLHDDEEDEAMSITA (SEQ ID NO: 1) en un volumen final de 25,5 μl. La mezcla final de reacción, contiene el péptido a una concentración de 0,3 mM, 10 mM de acetato de magnesio y 0,005 mM de [33P-Y-ATP] (50-1000 cpm/pmol). La mezcla de reacción se incuba durante 30 minutos a temperatura ambiente y se para la reacción tras la adición de 5 j l de ácido ortofosfórico. La mezcla se dispone en placas P81 Unifilter y se lava con 50 mM de ácido ortofosfórico para la lectura de los datos (véase Tabla 1).
Ejemplo 3. Permeabilidad a la barrera-hematoencefálica
La predicción del paso de la barrera hematoencefálica (BHE) se realizó mediante la metodología PAMPA (del inglés «Parallel Artificial Membrane Permeability Assay») (1Kansy M, Senner F, Gubernator K. Physicochemical high throughput screening: parallel artificial membrane permeation assay in the description of passive absorption processes. J Med Chem. 1998;41(7):1007-1010; Di L, Kerns EH, Fan K, McConnell OJ, Carter GT. High throughput artificial membrane permeability assay for blood-brain barrier. Eur J Med Chem. 2003;38(3):223-232). Esta técnica consiste en un sistema artificial de placas paralelas separadas por una membrana cubierta con lípido de cerebro porcino que emula la BHE. Para validar el estudio se utilizaron 10 fármacos comerciales aprobados por la FDA, cuya permeabilidad en humanos es conocida: enoxacina, hidrocortisona, desipramina, cafeína, ofloxacina, piroxicam, testosterona, promazina, verapamilo y atenolol (Di L, Kerns EH, Fan K, McConnell OJ, Carter GT. High throughput artificial membrane permeability assay for blood-brain barrier. Eur J Med Chem.
2003;38(3):223-232). Los compuestos de estudio y los controles (1-2 mg) se disolvieron en 5 ml del tampón del ensayo: tampón fosfato salino (PBS, pH 7.4) y etanol (EtOH) en una proporción 70:30. A continuación, se filtraron realizándose posteriormente un barrido con el lector de ultravioleta (UV) Varioskan™ (Thermo Fisher) desde la longitud de onda 220 hasta la 400 nm, obteniendo como resultado un espectro para cada compuesto en el que se identificaron las longitudes de onda a las que absorbe cada uno de ellos.
Una vez determinada la concentración inicial de cada compuesto mediante la absorbancia obtenida a las longitudes de onda establecidas (absorbancia inicial), se añadieron 180 ^l de cada muestra a la placa donadora de 96 pocillos, cuyo fondo es una membrana semipermeable que fue previamente cubierta con 5 ^l de lípido de cerebro porcino disuelto en dodecano (20 mg/ml). La placa aceptora de 96 pocillos se rellenó con 180 ^l/pocillo del tampón del ensayo. A continuación, se superpuso la placa donadora sobre la aceptora formando un "sandwich” durante 2,5 horas a temperatura ambiente en una atmosfera húmeda. Después del periodo de incubación, se retiró la placa donadora y se leyó la absorbancia de las soluciones de la placa aceptora a las longitudes de onda establecidas previamente, calculando la permeabilidad efectiva (Pe) de cada compuesto a partir de la correlación establecida entre la Pe experimental y la Pe descrita en la bibliografía de los 10 fármacos control según el protocolo descrito en la literatura mencionada anteriormente (Tabla 1). De esta forma se predice la probabilidad de atravesar la BHE de cada compuesto de estudio, siendo elevada (SNC ), baja (SNC -) o incierta (SNC / SNC -) (Tabla 1). Cada muestra fue analizada de 3 a 5 longitudes de onda, por triplicado, y en 2 ensayos independientes. Los resultados se muestran como la media de los 2 ensayos con su valor de desviación estándar.
Tabla 1. Datos de inhibición enzimática y permeabilidad a la barrera hematoencefálica (BHE) de los compuestos de la invención. Predicción del paso de BHE de los compuestos ensayados: probabilidad elevada (SNC+) baja (SNC -) e incierta (SNC / SNC -); n.d.: no se ha podido determinar en las condiciones experimentales.
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
C50 se refiere a concentración inhibitoria necesaria para inhibir el 50% de la actividad quinasa.
Pe se refiere a permeabilidad efectiva a la barrera hematoencefálica (BHE) de los compuestos
Ejemplo 4. Neuroprotección frente al ácido etacrínico
Las células de neuroblastoma humano (SH-SY5Y) se siembran en placas de 96 pocillos a una densidad de 60.000 células/pocillo. Cuando están en confluencia se exponen a 40 jM de ácido etacrínico (AE) habiéndolas pre-tratado una hora antes con los compuestos de estudio y controles disueltos en DMSO a la concentración determinada (5 jM ). La viabilidad celular se evaluó tras un periodo de incubación de 24 horas desde la adición del AE mediante el ensayo de MTT (Morgan DM. Tetrazolium (MTT) assay for cellular viability and activity. Methods Mol Biol. 1998;79:179-183) (Figura 1).
Ejemplo 5. Disminución de la fosforilación de TDP-43
La evaluación del efecto neuroprotector a nivel de expresión de proteína se analizó mediante la técnica Western blot (Figura 2). Las células se sembraron en placas de 6 pocillos a una densidad de 2x106 células por pocillo. El experimento se realizó siguiendo el mismo protocolo detallado en el apartado anterior. Tras el periodo de incubación en presencia o ausencia de los compuestos, se retira el medio, se realiza un lavado con PBS 1X, se recogen las células y se añaden 30 μl de tampón de lisis (50 mM Tris pH 7,4, 1% Nonidet-40, 150 mM NaCl y 10 μl/ml de inhibidores de proteasas y fosfatasas). Tras un ciclo de congelación/descongelación a -80°C, los lisados se centrifugan a 15.000 rpm durante 20 min, quedando en el sobrenadante la fracción proteica.
La cuantificación de proteínas se realizó mediante el kit comercial de cuantificación de proteínas Pierce™ BCA. La separación de proteínas en base a su peso molecular, se realizó mediante electroforesis en geles de poliacrilamida 10%, cargando entre 50 jg por muestra. La transferencia se realizó a una membrana de PVDF (Fluoruro de polivinilideno) a 4°C. Las membranas se bloquearon con 5% de albúmina de suero bovino ó BSA disuelta en el tampón TBS-T (50 mM TrisHCl, pH 7,5, 150 mM NaCl, 0.1% Tween-20) durante una hora. La incubación con los anticuerpos primarios (p-Ser409/410-TDP43 (1:800) TDP-43 (1:1000) de Proteintech y GAPDH (1:1000) de Santa cruz biotechnology) se realizó durante toda la noche a 4°C. Los anticuerpos secundarios conjugados a la peroxidasa de rábano o HRP, se incubaron durante una hora a temperatura ambiente después de haber realizado 3 lavados de 5 min con TBS-T. La señal del anticuerpo secundario se amplificó mediante el sistema de detección de quimioluminiscencia ECLTM (Thermo Scientific). Las bandas se cuantificaron con el equipo ChemiDoc (Bio-Rad). Como control de carga se utilizó la proteína GAPDH.
Ejemplo 6. Neuroprotección frente al ácido okadaiko
Las células de neuroblastoma humano (SH-SY5Y) se siembran en placas de 96 pocillos a una densidad de 15.000 células/pocillo. Cuando están en confluencia se exponen a 30 nM de ácido okadaico (AO) habiéndolas pre-tratado una hora antes con los compuestos de estudio y controles disueltos en DMSO a la concentración determinada (1 ^M). El acido okadaico es un inhibidor de fosfatasas y su toxicidad celular está asociada a un aumento de la hiperfosforilación de la proteína tau (Harris KA, Oyler GA, Doolittle GM, Vincent I, Lehman RA, Kincaid RL, Billingsley ML. Okadaic acid induces hyperphosphorylated forms of tau protein in human brain slices. Ann Neurnl. 1993 Jan;33(1):77-87). La neuroproteccion llevada a cabo por los compuestos se evaluó tras un periodo de incubación de 24 horas desde la adición del AO mediante el ensayo de MTT (Morgan DM. Tetrazolium (MTT) assay for cellular viability and activity. Methods Mol Biol. 1998;79:179-183) (Figura 3).
Conclusiones
Los inhibidores de TTBK1, permeables a la barrera hematoencefálica y capaces de disminuir la fosforilación de tau y de TDP-43 en modelos celulares pueden ser buenos candidatos a fármacos para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central que cursen con hiperfosforilación de las proteínas tau y TDP-43. Por ello, los inhibidores descritos en la presente patente podrían ser utilizados para el tratamiento y/o prevención de patologías como la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica y la demencia frontotemporal, en la que la mitad de los pacientes muestran alteraciones en tau y la otra mitad en TDP-43, entre otras patologías neurodegenerativas.

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula (I), cualquiera de sus isómeros o sus sales farmacéuticamente aceptables
Figure imgf000028_0001
donde
R1 se selecciona de entre H y NH2,
X se selecciona de entre O, S, CO y CH2O,
R2, R3 y R4 son independientemente seleccionados de entre: H, halógeno, CF3, CN, NO2, NH2, alquilo C1-C3 y -O-alquilo C1-C3,
y donde al menos uno de R2, R3 y R4 es H
para su uso en el tratamiento y/o prevención de tauopatías /o TDP-43 patías.
2. Compuesto para su uso, según la reivindicación 1, donde al menos dos de R2, R3 y R4 son H.
3. Compuesto para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde R1 es H.
4. Compuesto para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde X es O.
5. Compuesto para su uso, según reivindicación 1, donde R1 es H y X es O y donde R2, R3 y R4 son independientemente seleccionados de entre H, halógeno, CN, NO2, NH2, alquilo C1-C3 y -O-alquilo C1-C3.
6. Compuesto para su uso, según reivindicación 5, donde R2 y R4 son H y R3 es seleccionado de entre H, halógeno, CN, NO2, NH2, alquilo C1-C3 y -O-alquilo C1-C3.
7. Compuesto para su uso, según reivindicación 5, donde R2 y R3 son H y R4 es seleccionado de entre halógeno y -O-alquilo C1-C3.
8. Compuesto para su uso, según reivindicación 5, donde R3 y R4 son H y R2 es seleccionados de entre halógeno, -(O)-alquilo C1-C3 y alquilo C1-C3,
9. Compuesto para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 3, donde X es S.
10. Compuesto para su uso, según reivindicación 9, donde R1 es H, y R2, R3 y R4 son independientemente seleccionados de entre H, NO2 y NH2.
11. Compuesto para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 3, donde X es CO.
12. Compuesto para su uso, según reivindicación 11, donde R1 es H y R2, R3 y R4 son independientemente seleccionados de halógeno e H.
13. Compuesto para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 2, donde R1 es NH2.
14. Compuesto para su uso, según reivindicación 13, donde X es O.
15. Compuesto para su uso, según reivindicación 14, donde R2, R3 y R4 son independientemente seleccionados de entre: H, halógeno y CF3, siendo al menos uno de ellos distinto a H.
16. Compuesto para su uso, según reivindicación 1 donde el compuesto de fórmula (I) es seleccionado de la lista que comprende:
N-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-4-amina
N-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(4-cianofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(4-trifluorometilfenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(4-bromofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(4-aminofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(3-metilfenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(3-clorofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-4-amina
N-[4-(3-trifluorometilfenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-4-amina
N-[4-(2-clorofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-4-amina
N-[4-(2-metoxifenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-4-amina
N-[4-(2,4-clorofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-4-amina
N-[4-(3-metoxifenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-4-amina
N4-(4-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-2,4-diamina
N4-(4-(3-(trifluorometil)fenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-2,4-diamina
N4-(4-(4-clorofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-2,4-diamina
N4-(4-(3-clorofenoxi)fenil)-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-2,4-diamina
N-[4-((4-nitrofenil)tio)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-((4-aminofenil)tio)fenil]-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-4-amina
N-[4-(benciloxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-4-amina
(4-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)fenil](fenil)metanona
(4-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)fenil](4-fluorofenil)metanona.
17. Compuesto para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, donde la tauopatía se selecciona de la siguiente lista: enfermedad de Alzheimer (AD), parálisis supranuclear progresiva, demencia frontotemporal (FTD), enfermedad de Pick, síndrome de Down.
18. Compuesto para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, donde la TDP-43 patía se seleccionan de la siguiente lista: esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Alexander, encefalopatía TDP-43 de predominio límbico asociada a la edad (LATE), demencia frontotemporal (FTD) y enfermedad de Huntington.
19. Compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000030_0001
(I)
o cualquiera de sus isómeros o sus sales farmacéuticamente aceptables,
donde R1, X, R2, R3 y R4 tienen el mismo significado descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y donde al menos uno de R2, R3 y R4 es H, con la condición de que el compuesto no es ninguno de los dos siguientes:
Figure imgf000031_0001
20. Compuesto, según reivindicación 19, donde el compuesto es seleccionado de la siguiente lista:
N-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[N-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(4-cianofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(4-bromofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(4-aminofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(4-metilfenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(3-metilfenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(3-clorofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(3-trifluorometilfenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(2-clorofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(2-metoxifenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(2,4-clorofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-(3-metoxifenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N4-(4-(4-(trifluorometil)fenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
N4-(4-(3-(trifluorometil)fenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
N4-(4-(4-clorofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
N4-(4-(3-clorofenoxi)fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2,4-diamina
N-[4-((4-nitrofenil)tio)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
N-[4-((4-aminofenil)tio)fenil]-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-4-amina
N-[4-(benciloxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-cf]pirimidin-4-amina
(4-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)fenil](fenil)metanona
(4-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)fenil](4-fluorofenil)metanona
21. Compuesto de fórmula (I), cualquiera de sus isómeros o sus sales farmacéuticamente aceptables, según cualquiera de las reivindicaciones 19 o 20, para su uso como medicamento.
22. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), cualquiera de sus isómeros o sus sales farmacéuticamente aceptables, como se ha definido en la reivindicación 19 o 20, y al menos un excipiente, adyuvante y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.
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