ES2983813B2 - Combinación ternaria antimanchas para aclarar la piel - Google Patents

Description

DESCRIPCIÓN

Combinación ternaria antimanchas para aclarar la piel

SECTOR DE LA TÉCNICA

La presente invención se refiere a una combinación ternaria para aclarar la piel, y para eliminar manchas y marcas oscuras de la misma.

ESTADO DE LA TÉCNICA

Las manchas en la piel son el resultado de la diferente distribución de la melanina y las células que la producen, los melanocitos un tipo de células que se encuentran en la epidermis. Específicamente, la melanogénesis tiene lugar dentro de los melanosomas, que son vesículas dentro de los melanocitos.

La melanina es un pigmento oscuro responsable del color de la piel, que nos permite protegernos de los rayos solares, por tanto, al exponernos al sol los melanocitos segregan más melanina.

La melanogénesis es un proceso complejo que está regulado por una serie de cascadas de transducción de señales de múltiples pasos y está influenciado por una variedad de factores extrínsecos e intrínsecos. Como resultado de este complejo proceso, la síntesis de melanina puede activarse ante diferentes estímulos, por ejemplo, la radiación solar, la inflamación, el acné, el estrés, los cambios hormonales, la contaminación o los procesos inflamatorios, entre otros.

La melanina generada en los melanocitos se transfiere a los queratinocitos vecinos, por lo que el pigmento se hace visible en la superficie de la epidermis y se oscurece progresivamente debido a la fotooxidación.

En la piel se pueden encontrar diferentes tipos de manchas. Por ejemplo, pecas, lunares, melanoma, léntigos, o melasma.

Las pecas son acumulaciones de pigmento de coloración parduzca, redondeadas y no uniformes que se localizan más frecuentemente en zonas fotoexpuestas como cara, cuello y brazos en personas de piel blanca, intensificándose con la exposición solar, siendo por tanto más visibles en verano.

Los lunares son acumulaciones de mayor número de melanocitos afectando a las diferentes estructuras de la piel.

El melanoma es un tumor maligno de la piel que puede confundirse con un lunar. Tiene aspecto de mancha pigmentada, de crecimiento asimétrico, de bordes imprecisos-irregulares y coloración intensamente pigmentada con zonas que lo están menos o incluso con tonalidades azuladas. Tiene un crecimiento progresivo.

Los léntigos simples y solares son pequeñas manchas de coloración parduzca que aparecen en cualquier zona del cuerpo y que a diferencia de las pecas no cambian de color con la exposición solar.

El melasma son manchas de color marrón claro o intenso que aparecen casi exclusivamente en mujeres y que se producen o agravan en el embarazo (cloasma), la toma de anticonceptivos o la menopausia.

Si bien la melanina juega un papel clave en la protección de la piel de la dañina radiación ultravioleta (UV), la producción y acumulación anormalmente altas de melanina en la piel pueden provocar hiperpigmentación. Aunque suele ser inofensiva, la hiperpigmentación de la piel, especialmente en la cara, generalmente se considera antiestética. Por lo tanto, la preocupación por la apariencia de la piel ha impulsado la investigación de productos cosméticos para blanquear la piel, que son capaces de reducir la pigmentación de la piel. Estos productos generalmente se usan para eliminar diferentes tipos de manchas de pigmento en la piel, o para aclarar un color de piel naturalmente oscuro o para prevenir la pigmentación de la piel.

Los mecanismos implicados en la pigmentación de la piel y los agentes de prevención de la piel se describen, por ejemplo, en Kumari et al., Melanogenesis inhibitors, Acta Derm. Venereol., 2018, 98, 924-931.

En el estado de la técnica se han descrito diferentes aproximaciones para obtener la despigmentación de la piel o el aclarado de la misma. Entre ellas, se pueden citar, la reducción de la producción de melanina por inhibición de la tirosinasa, la inhibición de la transferencia de melanosomas maduros por melanina que contiene a los queratinocitos, o la neutralización de las especies reactivas de oxígeno (ROS) en la piel (que activan la melanogénesis) y la reducción de la fotooxidación directa de la melanina preexistente mediante el empleo de antioxidantes.

En el artículo de L. Azcona, Problemas de pigmentación. Tratamiento, Farmacia Profesional, 2003, 17(1), 72-76 se describen los principales agentes activos empleados en tratamientos para la despigmentación cutánea. Entre ellos se describen la hidroquinona, el rucinol (4-nbutil resorcinol), la arbutina (derivado glucosado de la hidroquinona), el ácido azelaico, el ácido kójico, el ácido fítico, el N-acetil-4-S-cisteaminofenol, el extracto de Sohakuhi(Morus nigra),el extracto de regaliz(Glycyrrhiza gabra),el extracto de aloe(Aloe barbadensis),el extracto de acedera(Rumex occidentalis),el extracto de pillosella(Hieracium pilosela),el extracto de milenrama(Achillea millefolium),como inhibidores de la tirosinasa. También se describe el ácido lipoico, que inhibe la síntesis de melanina no enzimática y degrada la melanina enzimática, y el ácido retinoico (tretinoína) que disminuye la melanogénesis en los melanocitos activos. Antioxidantes como el ácido ascórbico y sus derivados, como el L-ascorbil fosfato de magnesio, reducen compuestos intermedios en la síntesis de la melanina, y también inhiben la tirosinasa.

En Bernardet al., Resveratrol: an original mechanism on tyrosinase inhibition,Int. J. Cosmet. Sci., 2000, 22(3), 219-226, se ha descrito que los polifenoles como el resveratrol tienen efectos aclaradores de la piel a través de la inhibición de la tirosinasa; y en la solicitud de patente española ES-A-2462565 se describe el uso dermocosmético del hidroxitirosol para inhibir la síntesis de melanina y reducir la coloración cutánea o aclarar, blanquear y/o producir despigmentación de la piel humana.

Algunas sustancias para aclarar la piel, como, por ejemplo, la leche de soja y los extractos de soja, y la niacinamida, se cree que inhiben la transferencia de melanosomas maduros por melanina que contiene a los queratinocitos, según se describe en Hakozakiet al.,The effect of niacinamide on reducing cutaneous pigmentation and suppression of melanosome transfer,Br. J. Dermatol., 20-31, y en Paineet al., An Alternative Approach to Depigmentation by Soybean Extracts via Inhibition of the PAR-2 Pathway,J. Invest. Dermatol., 2001, 116(4), 587 595.

Otra aproximación para eliminar manchas de la piel se basa en el empleo de a - y phidroxiácidos como el ácido glicólico, salicílico, o pirúvico como agentes despigmentantes gracias a un efectopeeling.

Los activos para aclarar la piel también pueden encontrarse en forma encapsulada. Por ejemplo, en la solicitud de patente internacional WO-A-88/09659 se describen liposomas que comprenden una combinación de hidroquinona y ácido kójico, y en la solicitud de patente internacional WO-A-2021/052647 se describe una composición para aclarar la piel que comprende esclareolida, ácido kójico, y ascorbil glucósido, en donde el ácido kójico está encapsulado en una micro- o nanocápsula que comprende un específico.

Los tratamientos de la piel son, en general, mediante la aplicación tópica de cremas o lociones, si bien en la solicitud de patente china CN-A-106511108 se describe una máscara que comprende resveratrol, proantocianidinas, e hidroxitirosol, como activos para aclarar la piel.

También se han descrito composiciones que comprenden péptidos en combinación otros activos para aclarar la piel, como, por ejemplo, en las solicitudes de patente europea EP-A-3988080 y EP-A-3928760.

A pesar de la diversidad de activos y composiciones para eliminar manchas de la piel y aclarar la misma descritas hasta ahora en el estado de la técnica, todavía subsiste la necesidad de disponer de composiciones más seguras, libres de efectos adversos y tóxicos indeseables, que, en particular, posean un fuerte efecto antimelanogénico, y así lograr un efecto mejorado con menores cantidades de principios activos y en un plazo de tiempo más reducido.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una combinación ternaria antimanchas para aclarar la piel.

En otro aspecto, la invención se refiere a nanocápsulas que comprenden dicha combinación.

En otro aspecto, la invención se refiere a una composición dermocosmética que comprende dichas nanocápsulas.

En otro aspecto, la invención se refiere al uso de dicha combinación y de dichas nanocápsulas para preparar una composición dermocosmética para el tratamiento de la piel humana.

FIGURAS

En la Figura 1 se presenta una imagen de la piel obtenida con un escáner Bio3D combinado con un sistema de imagen multiespectral al inicio del ensayo (D0) y otra imagen tras 56 días (D56) de tratamiento con una crema dermocosmética según se describe en el Ejemplo 6. Se puede observar claramente la reducción de la pigmentación de la piel como consecuencia del tratamiento con dicha crema.

En la Figura 2 se presenta una imagen de la piel obtenida con un escáner Bio3D combinado con un sistema de imagen multiespectral al inicio del ensayo (D0) y otra imagen tras 56 días (D56) de tratamiento con una crema dermocosmética según se describe en el Ejemplo 6. Se puede observar claramente la reducción del área de las manchas como consecuencia del tratamiento con dicha crema.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una combinación ternaria antimanchas para aclarar la piel humana que comprende:

a) hidroxitirosol en un porcentaje comprendido entre 20% (p/p) y 60% (p/p), preferiblemente entre 25% (p/p) y 55% (p/p), más preferiblemente entre 30% (p/p) y 50% (p/p), y todavía más preferiblemente entre 39% (p/p) y 43% (p/p),

b) ácido maslínico en un porcentaje comprendido entre 12% (p/p) y 45% (p/p), preferiblemente entre 18% (p/p) y 40% (p/p), más preferiblemente entre 20% (p/p) y 34% (p/p), y todavía más preferiblemente entre 25% (p/p) y 29% (p/p), y

c) vitamina C en un porcentaje comprendido entre 15% (p/p) y 50% (p/p), preferiblemente entre 20% (p/p) y 45% (p/p), más preferiblemente entre 25% (p/p) y 40% (p/p), y todavía más preferiblemente entre 30% (p/p) y 35% (p/p), expresado como ácido ascórbico equivalente;

en donde todos los porcentajes son con respecto al peso total de la combinación ternaria, y la suma de los porcentajes de los tres componentes es 100%.

En una realización, la combinación ternaria antimanchas consiste esencialmente en hidroxitirosol, ácido maslínico y vitamina C.

En una realización, la combinación ternaria antimanchas consiste en hidroxitirosol, ácido maslínico y vitamina C.

Los autores de la presente invención han desarrollado una combinación ternaria antimanchas para aclarar la piel que permite reducir la coloración cutánea, aclarar, blanquear y/o producir despigmentación de la piel humana. Si bien el proceso de reducción de melanina es un proceso complejo y sobre todo muy lento, sorprendentemente, dicha combinación consigue resultados estadísticamente significativos con respecto a la reducción de las manchas de la piel, al incremento de la luminosidad de la piel, a la reducción de la pigmentación y la mejora en la uniformidad del color de la piel en un período de tiempo reducido de 7 días. Estos resultados se observan de forma magnificada tras la aplicación de dicha combinación a lo largo de 14, 28 y 56 días.

En la presente descripción, así como en las reivindicaciones, las formas singulares "un”, "una” y "el” o "la” incluyen la referencia en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

En esta descripción, todos los porcentajes (%) se expresan en peso (p/p), a no ser que se indique lo contrario, y en las composiciones, la suma de los porcentajes de los diferentes componentes es ajustada para sumar el 100% en cada caso.

Los valores numéricos precedidos por el término "aproximadamente" o "alrededor” pretenden incluir también una cierta variación en torno a dicho valor, a saber, una variación de ±5% de la cantidad indicada. Los intervalos numéricos definidos por puntos extremos inferiores y superiores, mediante las expresiones "entre ... y ...” y "desde ... a ...” , incluyen también dichos puntos extremos indicados e incluyen también cualquier subintervalo más estrecho.

En el contexto de la invención, un agente activo cosmético o ingrediente activo cosmético es cualquier sustancia destinada a ser aplicada sobre la superficie corporal, en particular sobre la piel, cabello o uñas, para proporcionar un efecto cosmético. Un efecto cosmético se refiere a embellecer y/o mejorar la sensación o los aspectos sensoriales de la piel, cabello o uña normal, no enfermos. Los efectos cosméticos no implican ningún efecto terapéutico, es decir, los cosméticos no están destinados a prevenir o mejorar ninguna enfermedad. Un efecto cosmético es, por ejemplo, el blanqueo de la piel.

En el contexto de la invención, los términos "blanqueo", "aclarado" o "despigmentación" referidos a la piel humana, se usan indistintamente en el presente documento y se refieren al proceso de aclarar la piel hiperpigmentada, normalmente, para eliminar o reducir las manchas oscuras, defectos o marcas de la piel, incluyendo manchas de la edad, marcas posteriores al acné, tono de piel desigual, manchas de hiperpigmentación postinflamatoria o melasma y léntigo, por ejemplo.

En el contexto de la invención, una composición dermocosmética está dirigida al cuidado de la piel, cuyo objetivo es tratar determinadas afecciones no patológicas de la piel humana, con el fin de mejorar la apariencia dermatológica de la misma. Habitualmente, una composición dermocosmética se encuentra en un punto intermedio entre la categoría de cosmética y medicamentos, funcionando como complementos efectivos de tratamientos médicos y como potenciadores de algunos aspectos del ámbito de la belleza. De esta forma, una composición dermocosmética proporciona generalmente un método efectivo para prevenir y combatir problemas de la piel, como pueden ser las manchas. Generalmente, el usuario establece una rutina de cuidados prolongada en el tiempo para que la composición dermocosmética tenga el efecto deseado sobre la piel.

En la presente descripción, los términos "manchas", "marcas" y "defectos" son equivalentes y se usan indistintamente.

Combinación ternaria antimanchas

En un aspecto, la invención se refiere a una combinación ternaria antimanchas para aclarar la piel humana que comprende hidroxitirosol, ácido maslínico y vitamina C.

Hidroxitirosol

El hidroxitirosol es un compuesto fenólico que proviene del olivo(Olea europaea),en particular del fruto y de las hojas del mismo, y que es considerado un poderoso antioxidante. El nombre químico del hidroxitirosol es 2-(3,4-dihidroxifenil)etanol y el número de registro en la base de datos de Chemical Abstracts es 10597-60-1.

En la combinación de la invención, el hidroxitirosol se encuentra en forma pura o bien en forma de un extracto deOlea europaea.

El producto puro, generalmente con una pureza igual o superior al 98% determinada por HPLC, se encuentra disponible comercialmente a través, por ejemplo, de la compañía Sigma-Aldrich.

Extractos deOlea europeacon un contenido de hidroxitirosol de al menos el 40% (p/p) también se encuentran disponibles comercialmente, por ejemplo, a través de la compañía egactive cosmetics.

En una realización preferida, el hidroxitirosol se encuentra en forma de extracto deOlea europaea,preferiblemente el extracto comprende al menos un 40% (p/p) de hidroxitirosol.

Ácido maslínico

El ácido maslínico es un compuesto triterpénico que pertenece al grupo de los oleananos, y que proviene del olivo(Olea europaea),en particular del fruto y de las hojas del mismo. El nombre químico del ácido maslínico es ácido (4aS,6aS,6bR,8aR,10R,11R,12aR,12bR,14bS)-10,11-dihidroxi-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-octadecahidropicene-4a(2H)-carboxílico, y el número de registro en la base de datos de Chemical Abstracts es 4373-41-5.

En la combinación de la invención, el ácido maslínico se encuentra en forma pura o bien en forma de un extracto deOlea europaea.

El producto puro, generalmente con una pureza igual o superior al 98%, determinada por HPLC se encuentra disponible comercialmente a través, por ejemplo, de la compañía Sigma-Aldrich.

Extractos deOlea europeacon un contenido de ácido maslínico de al menos el 60% (p/p) también se encuentran disponibles comercialmente, por ejemplo, a través de la compañía egactive cosmetics.

En una realización preferida, el ácido maslínico se incorpora a la combinación de la invención en forma de extracto deOlea europaea,preferiblemente el extracto comprende al menos un 60% (p/p) de ácido maslínico.

Vitamina C

La vitamina C es el compuesto químico denominado ácido ascórbico o L-ascórbico, cuyo número de registro en la base de datos de Chemical Abstracts es 50-81-7. Se trata de una vitamina hidrosoluble que se encuentra en los cítricos, y en otras frutas y hortalizas.

En el contexto de la invención, el término "vitamina C” se refiere tanto a la vitamina C, esto es, al ácido ascórbico, como a cualquiera de sus derivados, en particular, al palmitato de ascorbilo, ascorbato sódico, ascorbato de tetraisopalmitato ácido 3-O-etil L-ascórbico, glucósido de ascorbilo, fosfato de ascorbilo magnésico, y fosfato de ascorbilo sódico.

La vitamina C se puede incorporar a la combinación de la invención como tal, esto es, como ácido ascórbico, o como uno de sus derivados. Entre los derivados apropiados para ser empleados en dicha combinación se encuentran, por ejemplo, palmitato de ascorbilo (ácido 6-O-palmitoil L-ascórbico, n° CAS 137-66-6), ascorbato sódico (L-ascorbato sódico, n° CAS 134-03-2), ascorbato de tetraisopalmitato (ascorbato de tetrahexildecilo, n° CAS 183476-82 6), ácido 3-O-etil L-ascórbico (n° CAS 86404-04-8), glucósido de ascorbilo (ácido 2-O-a-D-glucopiranosil L-ascórbico, n° CAS 129499-78-1), fosfato de ascorbilo magnésico (ácido 2-fosfato L-ascórbico sal de sesquimagnesio, n° CAS 1713265-25-8 del hidrato), y fosfato de ascorbilo sódico (ácido 2-fosfato L-ascórbico sal trisódica, n° CAS 66170-10-3).

En la combinación se la invención se emplea vitamina C seleccionada de entre ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ascorbato sódico, ascorbato de tetrahexildecilo, ácido 3-O-etil ascórbico, glucósido de ascorbilo, fosfato de ascorbilo magnésico, fosfato de ascorbilo sódico, y mezclas de los mismos; preferiblemente se emplea palmitato de ascorbilo.

La vitamina C y sus derivados se encuentran disponibles comercialmente, por ejemplo, a través de las compañías Sigma-Aldrich o Essentials of Australia.

Nanocápsulas

En un aspecto, la invención se refiere a nanocápsulas que comprenden:

a) la combinación ternaria antimanchas para aclarar la piel humana, b) un polímero biodegradable, y

c) al menos un ingrediente cosméticamente aceptable.

Polímero biodegradable

Un polímero biodegradable es generalmente un derivado de materias renovables, que presenta beneficios con respecto a los polímeros convencionales, derivados principalmente del petróleo, como, por ejemplo, polietileno, polipropileno, PVC, poliestireno, policarbonato y polimetacrilato de metilo. Dicho polímero biodegradable se caracteriza por presentar una naturaleza no tóxica, biocompatibilidad, degradabilidad, sostenibilidad, y una extrema hidrofilia, según se describe en, por ejemplo, Alaswadet al., Recent Advances inBiodegradable Polymers and Their Biological Applications: A Brief Review, Polymers, 2022, 14, 4924.

En el ámbito de la invención, el polímero biodegradable se selecciona, por ejemplo, de entre ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGA), copolímero de ácido láctico y ácido glicólico (PLGA), albúmina, policaprolactona (PCL), polibutirato adipato terftalato (PBAT), poliesteramidas (PEA), polihidroxivalerato (PHV) polialquilenoalcanoatos (PBS), y almidón termoplástico (TPS); preferiblemente entre ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGL), copolímero de ácido láctico y ácido glicólico (PLGA), albúmina, policaprolactona (PCL), y poliesteramidas (PEA); más preferiblemente entre ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGL), copolímero de ácido láctico y ácido glicólico (PLGA), y policaprolactona (PCL); y todavía más preferiblemente el polímero biodegradable es policaprolactona.

Los polímeros biodegradables se encuentran disponibles comercialmente a través de diversas compañías, como, por ejemplo, BASF, Perstorp, Corbion, o Chemours.

Ingrediente cosméticamente aceptable

Cosméticamente aceptable, en el ámbito de la invención, significa que las composiciones, formulaciones o componentes descritos son adecuados para usar en contacto con la piel humana sin toxicidad indebida, incompatibilidad, inestabilidad, respuesta alérgica y similares.

Las nanocápsulas comprenden al menos un ingrediente cosméticamente aceptable. Generalmente, dicho ingrediente se selecciona de entre tensioactivos, emulsionantes, compuestos lipídicos, emolientes, factores de consistencia, espesantes, estabilizantes, hidrótropos, conservantes, antioxidantes, esencias, colorantes, compuestos siliconados, grasas, ceras, lecitinas, fosfolípidos, agentes filmógenos, y mezclas de los mismos; preferiblemente se selecciona de entre tensioactivos, emulsionantes, compuestos lipídicos (por ejemplo, aceite vegetal, triglicéridos, diglicéridos, monoglicéridos), agentes filmógenos, y mezclas de los mismos. En una realización más preferida, el ingrediente cosméticamente aceptable es la combinación de estearato de sorbitano, alcohol polivínilico, y triglicéridos de los ácidos cáprico y caprílico.

Ejemplos de ingredientes cosméticamente aceptables se citan en particular en elInternational Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbookpublicado porCosmetic, Toiletry, and Fragrance Association(CTFA). Ingredientes cosméticamente aceptables, así como sus características, también se pueden encontrar en Roweet al.,Ed.,Handbook of Pharmaceutical Excipients,Pharmaceutical Press, London, 2003.

En una realización, las nanocápsulas están en forma sólida, preferiblemente en forma pulverulenta. Generalmente, el tamaño medio (D50) de las nanocápsulas se encuentra comprendido entre 400 y 700 nm, preferiblemente entre 500 y 600 nm, con un índice de polidispersión de aproximadamente 0,5. La distribución del tamaño de las partículas se puede determinar mediante la técnica de dispersión de luz dinámica, que permite determinar el tamaño de partículas comprendido entre 1 nm y 10 micras, por ejemplo, con un equipo Zetasizer de la compañía Malvern.

Las nanocápsulas comprenden generalmente entre un 5% (p/p) y un 20% (p/p), preferiblemente entre un 7% (p/p) y un 18% (p/p), más preferiblemente entre un 10% (p/p) y un 15% (p/p), de la combinación ternaria; entre un 50% (p/p) y un 70% (p/p), preferiblemente entre un 52% (p/p) y un 68% (p/p), más preferiblemente entre un 55% (p/p) y un 65% (p/p), de un polímero biodegradable; y entre un 15% (p/p) y un 35% (p/p), preferiblemente entre un 20% (p/p) y un 30% (p/p), más preferiblemente entre un 23% (p/p) y un 28% (p/p), de un componente cosméticamente aceptable. Los porcentajes se refieren al peso total de las nanocápsulas, y los porcentajes de los componentes suman el 100% (p/p).

En otra realización, las nanocápsulas están en forma de dispersión en un vehículo acuoso, preferiblemente agua. Generalmente, la dispersión comprende las nanocápsulas en forma sólida a una concentración comprendida entre el 0,05% (p/p) y el 2% (p/p), preferiblemente entre el 0,1% (p/p) y el 2% (p/p), más preferiblemente entre el 0.15% (p/p) y el 0,5% (p/p), y más preferiblemente alrededor del 0,2% (p/p).

La dispersión de las cápsulas comprende generalmente un ingrediente cosméticamente aceptable que se selecciona de entre tensioactivos, emulsionantes, espesantes, secuestrantes, antioxidantes, estabilizantes, hidrótropos, conservantes, cosolventes, antiespumantes, y mezclas de los mismos.

En una realización preferida, el ingrediente cosméticamente aceptable se selecciona de entre espesantes, antioxidantes, conservantes, y mezclas de los mismos.

En una realización más preferida el ingrediente cosméticamente aceptable comprende un espesante, un antioxidante, y uno o más conservantes.

Entre los espesantes que se pueden emplear, se encuentra goma xantana, carbómero, etilcelulosa, hydroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carragenato, quitosano, goma guar, y mezclas de los mismos. En una realización preferida, el espesante es goma xantana. El contenido de espesante en la dispersión generalmente se encuentra comprendido entre el 0,1% (p/p) y el 5% (p/p), preferiblemente entre el 0,2% (p/p) y el 2% (p/p), y más preferiblemente entre el 0,4% (p/p) y el 1% (p/p).

Entre los antioxidantes que se pueden emplear, se encuentra tocoferol, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), ácido ascórbico, ascorbato sódico, palmitato de ascorbilo, bisulfito sódico, metabisulfito sódico, sulfito sódico, ácido fítico, fitato sódico, y mezclas de los mismos. En una realización preferida, el antioxidante es fitato sódico. El contenido de antioxidante en la dispersión generalmente se encuentra comprendido entre el 0,01% (p/p) y el 0,5% (p/p), preferiblemente entre el 0,02% (p/p) y el 2% (p/p), y más preferiblemente entre el 0,05% (p/p) y el 0,1% (p/p).

Entre los conservantes que se pueden emplear, se encuentran cloruro de benzalconio, ácido benzoico, benzoato sódico, benzoato potásico, alcohol bencílico, butilparabén, propilparabén, metilparabén, clorohexidina, ácido sórbico, sorbato potásico, ácido propiónico, propionato potásico, fenoxietanol, y mezclas de los mismos. En una realización preferida, el conservante se selecciona de entre sorbato potásico, benzoato sódico, y mezcla de los mismos. El contenido de conservante, o mezcla de conservantes, en la dispersión generalmente se encuentra comprendido entre el 0,1% (p/p) y el 5% (p/p), preferiblemente entre el 0,2% (p/p) y el 2% (p/p), y más preferiblemente entre el 0,4% (p/p) y el 1,5% (p/p).

Habitualmente, la dispersión de nanocápsulas se emplea en composiciones dermocosméticas a una dosis comprendida entre el 0,5% (p/p) y el 5% (p/p), preferiblemente entre el 1% (p/p) y el 2% (p/p), sobre el peso total de la composición dermocosmética.

Procedimiento para preparar las nanocápsulas

Las nanocápsulas se pueden preparar de acuerdo con procedimientos descritos en el estado de la técnica, como, por ejemplo, en la solicitud de patente europea EP-A-0349428, o en Diyanatet al., Preparation and characterization of polycaprolactone nanocapsules containingpretilachlor as a herbicide nanocarrier,Envir. Sci. Poll. Res., 2019, 26, 21579-21588.

El procedimiento comprende, generalmente:

1) adicionar una fase orgánica sobre una fase acuosa bajo agitación, en donde la fase orgánica comprende un polímero biodegradable, un compuesto lipídico, un tensioactivo, un agente filmógeno, la combinación ternaria, y un disolvente orgánico, y la fase acuosa comprende agua, opcionalmente un tensioactivo,

2) eliminar el disolvente a presión reducida.

El tensioactivo en la fase orgánica es habitualmente un tensioactivo con un balance hidrófilolipófilo (HLB) bajo, preferiblemente comprendido entre 3 y 6, como, por ejemplo, estearato de sorbitano.

En tensioactivo en la fase acuosa es habitualmente un tensioactivo con un HLB alto, preferiblemente comprendido entre 8 y 18, como, por ejemplo, monooleato de sorbitano etoxilado con 20 moles de óxido de etileno.

Ejemplos de tensioactivos con diferentes valores de HLB se encuentran en, por ejemplo, X. Domingo,A guide to the surfactants world,Edicions Proa, Barcelona, 1995, y en Roweet. al., op. cit.

El disolvente orgánico se selecciona generalmente de entre metanol, etanol, isopropanol, acetona, y mezclas de los mismos.

Composición dermocosmética

Un aspecto de la invención se refiere a una composición dermocosmética que comprende las nanocápsulas de la invención.

La composición dermocosmética comprende:

a) nanocápsulas, que comprenden la combinación ternaria de hidroxitirosol, ácido maslínico y vitamina C, y

b) un componente cosméticamente aceptable.

En una realización, la composición dermocosmética contiene al menos un componente cosméticamente aceptable, que en el contexto de la invención se selecciona de un vehículo cosméticamente aceptable, un componente activo cosmético adicional, un ingrediente cosmético adicional, y mezclas de los mismos.

Un vehículo (o soporte) cosméticamente aceptable es un vehículo en el que los ingredientes cosméticos se disuelven, emulsionan, dispersan o suspenden. Dicho vehículo se selecciona de entre agua, un vehículo no acuoso miscible en agua, como, por ejemplo, etanol o isopropanol, y un vehículo no acuoso no miscible en agua, como por ejemplo aceite vegetal, ésteres grasos, triglicéridos de cadena media, o alcanos. Preferiblemente, la composición dermocosmética incluye agua como vehículo.

En una realización, el ingrediente activo cosmético adicional puede seleccionarse, por ejemplo, de entre agentes calmantes y cicatrizantes de la piel, agentes antienvejecimiento de la piel, agentes humectantes de la piel, agentes antiarrugas, agentes antifibrinolíticos, agentes antiatrofia, agentes suavizantes de la piel, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes antimicrobianos, agentes antiinflamatorios, agentes antipruriginosos, agentes anestésicos externos, agentes queratolíticos, captadores de radicales libres, agentes antiseborreicos, agentes anticaspa, agentes que modulan la diferenciación, proliferación o pigmentación de la piel y agentes que aceleran la penetración, agentes estimulantes de la síntesis de macromoléculas dérmicas o epidérmicas y/o que impidan su degradación, agentes estimulantes de la proliferación de fibroblastos y/o queratinocitos o estimulantes de la diferenciación de queratinocitos, relajantes musculares, agentes antipolución y/o antirradicales, agentes adelgazantes, agentes anticelulíticos, agentes que actúan sobre la microcirculación, agentes que actúan sobre el metabolismo energético de las células, filtros solares y/o o compuestos de protección solar, agentes de maquillaje, agentes antisépticos, activos desodorantes, astringentes cosméticos, agentes antiacné, agentes antiaglomerantes, enzimas, inhibidores enzimáticos, agentes inductores de enzimas, coenzimas, extractos de plantas, extractos de tejidos vegetales, extractos de semillas de plantas, vitaminas, aceites vegetales, ceramidas, péptidos, biocidas cosméticos, desnaturalizantes, compuestos astringentes, formadores de película, vitaminas y derivados de las mismas, agentes exfoliantes, lignanos, absorbentes de UV, protector solar soluble en agua, antitranspirante, antioxidantes, depilatorio, protector solar soluble en grasa, agente de reestructuración de la piel, antialérgicos, antiirritantes, estimulantes del sistema inmunitario, supresores del sistema inmunitario, repelentes de insectos, lubricantes, fotoestabilizadores, y mezclas de los mismos.

El ingrediente cosmético adicional se selecciona, por ejemplo, de entre tensioactivos, humectantes, emulsionantes, compuestos lipídicos, emolientes, factores de consistencia, espesantes, estabilizantes, hidrótropos, cosolventes, secuestrantes, tampones, conservantes, perfumes, colorantes, siliconas, grasas, ceras, lecitinas, fosfolípidos, factores de protección solar UV, agentes filmógenos, autobronceadores, reafirmantes, pigmentos, colorantes, ácidos y bases para ajustar el pH, y mezclas de los mismos.

En una realización preferida, la composición cosmética contiene un ingrediente cosmético adicional seleccionado del grupo que consiste en tensioactivos, humectantes, cosolventes, emulsionantes, lípidos, compuestos emolientes, factores de consistencia, agentes espesantes, siliconas, perfumes, hidrótropos, conservantes, y mezclas de los mismos.

La composición dermocosmética se aplica preferiblemente sobre la piel por vía tópica.

La composición dermocosmética puede presentarse en cualquier forma habitualmente empleada para la aplicación tópica. Dicha composición se puede presentar en forma de una amplia variedad de tipos de productos que incluyen, entre otros, composiciones sólidas y líquidas tales como soluciones acuosas, soluciones hidroalcohólicas, soluciones oleosas, lociones, cremas, geles, barras, jabones, aerosoles, ungüentos, pastas, polvos, espumas, mousses, leches, bálsamos, pomadas, emulsiones de aceite en agua, emulsiones de agua en aceite, emulsiones múltiples (agua/aceite/agua o aceite/agua/aceite), microemulsiones, nanoemulsiones, dispersiones, suspensiones, o toallitas. Dichas formas de presentación y los procedimientos para prepararlas son bien conocidos por el experto en la materia, y se describe, por ejemplo, en C. Faulí, Tratado de Farmacia Galénica, Luzan 5, Madrid, 1993, o en Remington,The Science and Practice of Pharmacy,20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000.

La composición dermocosmética de la presente invención puede formularse en forma de solución. Las soluciones pueden incluir preferiblemente un disolvente acuoso, por ejemplo, entre aproximadamente el 75 % (p/p) y aproximadamente el 98 % (p/p) o entre aproximadamente el 75 % (p/p) y aproximadamente el 85 % (p/p) de un disolvente acuoso cosméticamente aceptable. Dicho disolvente puede incluir, además de agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicol, mezclas de los mismos y similares. En una realización, la composición tópica útil en la presente invención se puede formular como una solución que contiene un emoliente. Tal composición contiene preferiblemente entre aproximadamente 2% (p/p) y aproximadamente 50% (p/p) de un emoliente. Como se usa aquí, "emolientes" se refiere a materiales usados para la prevención o el alivio de la sequedad, así como para la protección de la piel.

Se puede preparar una loción a partir de una solución. Las lociones contienen típicamente entre alrededor del 1% (p/p) y alrededor del 20% (p/p) de un emoliente y entre alrededor del 50% (p/p) y alrededor del 90% (p/p) de agua.

Otro tipo de producto puede ser una crema. Una crema normalmente comprende entre alrededor del 5% (p/p) y alrededor del 50% (p/p) de un emoliente y entre alrededor del 45% (p/p) y alrededor del 95% (p/p) de agua.

Otro tipo de producto puede ser una pomada. Una pomada puede estar constituida por una base simple de aceites vegetales o de hidrocarburos semisólidos. Una pomada puede contener entre aproximadamente el 2 % (p/p) y aproximadamente el 100 % (p/p) de un emoliente, y entre aproximadamente el 0,1 % (p/p) y aproximadamente el 5 % (p/p) de un agente espesante.

La composición dermocosmética de la presente invención también puede formularse preferiblemente como emulsión. En una realización, la composición cosmética contiene agua y una fase lipófila y se presenta en forma de emulsión o dispersión, como por ejemplo el aceite en agua (O/W), agua en aceite (W/ tipo O), emulsión múltiple (W/O/W o O/W/O), o emulsión tipo PIT, o microemulsión. Si el vehículo es una emulsión, entre aproximadamente el 1% (p/p) y aproximadamente el 10% (p/p) del vehículo debe estar formado por uno o más emulsionantes. Los emulsionantes pueden ser no iónicos, aniónicos, catiónicos o anfóteros.

La composición dermocosmética de la presente invención también puede formularse como un gel. Los agentes gelificantes adecuados para geles acuosos incluyen, entre otros, gomas naturales, polímeros y copolímeros de ácido acrílico y acrilato, y derivados de celulosa (por ejemplo, hidroximetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa). Los agentes gelificantes adecuados para aceites (tales como aceites vegetales, ésteres) incluyen, entre otros, ceras, sílices modificadas, derivados de celulosa, poliamidas, poliuretanos y derivados del ácido L-glutámico. Dichos geles normalmente comprenden entre aproximadamente el 0,1% (p/p) y aproximadamente el 20% (p/p) de dichos agentes gelificantes.

La composición dermocosmética de la presente invención también puede formularse en forma sólida, como, por ejemplo, una barra a base de cera, una máscara de pestañas, una composición de pastilla de jabón, un polvo, o una toallita.

La composición dermocosmética de la invención comprende entre el 0,5% (p/p) y el 5% (p/p), preferiblemente entre el 1% (p/p) y el 2% (p/p), sobre el peso total de la composición dermocosmética, de la dispersión de nanocápsulas que comprende las nanocápsulas en forma sólida a una concentración comprendida entre el 0,05% (p/p) y el 2% (p/p), preferiblemente entre el 0,1% (p/p) y el 2% (p/p), más preferiblemente entre el 0.15% (p/p) y el 0,5% (p/p), y más preferiblemente alrededor del 0,2% (p/p).

Uso dermocosmético de la combinación

En otro aspecto, la invención se refiere al uso de dicha combinación ternaria y de dichas nanocápsulas para preparar una composición dermocosmética para aclarar la piel humana.

En una realización, la composición dermocosmética se emplea para reducir la formación de melanina y/o la oxidación de la misma.

En una realización, la composición dermocosmética se emplea para reducir el área de las manchas de la piel, reducir el contraste de las manchas oscuras frente a la piel, reducir la pigmentación de la piel, el número de manchas de la piel, aumentar la luminosidad de la piel, o aumentar la uniformidad de la piel.

Un aspecto de la invención se refiere a dicha combinación ternaria y dichas nanocápsulas para uso en el tratamiento dermocosmético para aclarar la piel humana.

Un aspecto de la invención se refiere a un método para aclarar la piel humana que comprende el uso de dicha combinación ternaria y dichas nanocápsulas.

En una realización, la composición dermocosmética se aplica por vía tópica sobre la piel, preferiblemente la piel de la cara y las manos.

La frecuencia de la aplicación de la composición dermocosmética de la invención es generalmente 1 a 3 veces, preferiblemente 2 veces, al día durante un período de entre 1 y 12 semanas, preferiblemente entre 1 y 8 semanas.

El efecto de la combinación ternaria para aclarar la piel se puede determinar por medio de la medición de la pigmentación de la piel (ITA), el área de manchas oscuras, el número de manchas oscuras, el contraste de las manchas oscuras frente a la piel, y la uniformidad de la piel, por ejemplo, mediante un colorímetro, según se describe, por ejemplo, en Lyet al., Research Techniques Made Simple: Cutaneous Colorimetry: A Reliable Technique for Objective Skin Color Measurement,J. Invest. Dermatol., 2020, 140(1), 3-12, o mediante un escáner Bio3D combinado con un sistema de imagen multiespectral, según se describe en Mulloret al.,Bio blue light scanner para evaluación de eficacia despigmentante, anti-manchas y anti-ojeras, npc, 2019, XLVIII (368), 4-9.Blue Light.

Dicho efecto también se puede determinar mediante una evaluación clínicain vivode las personas que reciben la aplicación de la composición dermocosmética de la invención. Por ejemplo, se pueden efectuar valoraciones de expertos a diferentes tiempos posteriores a la primera aplicación para evaluar la luminosidad de la piel y las manchas oscuras. Para determinar la luminosidad de la piel se puede definir una escala de clasificación con fotografías de la piel con diferente grado de luminosidad, en donde el grado 1 correspondía a ausencia de luminosidad, y el grado 5 a piel muy brillante. Así mismo, se puede definir una escala de clasificación para determinar las manchas oscuras, que comprendía fotografías de la piel sin manchas oscuras (grado 1), hasta el grado 5, que correspondía a muchas manchas oscuras.

La combinación ternaria tiene un efecto sobre la producción de melanina en melanocitos irradiados con luz ultravioleta. Así, tal como se describe en los Ejemplos, en el grupo control de melanocitos irradiado con luz ultravioleta, sin tratamiento con la combinación ternaria, la producción de melanina se incrementa un 31%, mientras que se produce una reducción del 49% en el grupo de melanocitos tratado con la combinación ternaria de la invención, que es comparable al 42% obtenido en el grupo de melanocitos tratado con hidroquinona.

Por tanto, de forma sorprendente, la combinación ternaria de la invención reduce la formación de melanina con una eficacia comparable al de la hidroquinona. Este compuesto se emplea como control positivo, puesto que se trata de un principio activo indicado para el aclarado gradual de las manchas de la piel, siempre bajo prescripción médica o farmacéutica.

Teniendo en cuenta que el proceso de reducción de melanina es un proceso complejo y sobre todo muy lento, resulta sorprendente que los resultados obtenidos mediante el tratamiento de solo 7 días con una crema que contiene un 2% (p/p) de la dispersión de nanocápsulas, como la preparada en el Ejemplo 2,sean estadísticamente significativos con respecto a la reducción de las manchas de la piel, al incremento de la luminosidad de la piel, a la reducción de la pigmentación y a la mejora en la uniformidad del color de la piel.

Así, el tratamiento de solo 7 días con dicha crema conduce a una reducción del área de la mancha de aproximadamente el 10% y del contraste de manchas oscuras frente a la piel de aproximadamente el 8%. Los resultados valorados a períodos de tiempo más largos también son concluyentes sobre la eficacia aclarante de la piel de la combinación ternaria de la invención, en particular, se producen aumentos en el valor de ITA, lo que indica una disminución en la pigmentación de la piel, en la luminosidad de la piel, y en la uniformidad de la piel, así como una reducción en el área de las manchas oscuras, en el número de manchas oscuras de la piel, y en el contraste de las manchas oscuras vs la piel.

En cuanto a la compatibilidad y aceptabilidad de la piel, ninguno de los voluntarios mostró cualquier problema de aceptabilidad de la piel o manifestó una reacción cutánea durante el tratamiento.

Los estudios efectuados en piel humana, empleando nanocápsulas de la invención cargadas con un marcador fluorescente, revelan que dichas nanocápsulas son capaces de penetrar en las capas basales de la epidermis y, con ello, alcanzar las células objetivo.

A continuación, se proporcionan varios ejemplos a modo ilustrativo, aunque no limitativo de la invención.

EJEMPLOS

Ejemplo 1: Cápsulas de la combinación ternaria antimanchas en polvo

El procedimiento para la preparación de las nanocápsulas de polycaprolactona fue adaptado del procedimiento descrito en Diyanatet al., Preparation and characterization of polycaprolactone nanocapsules containing pretilachlor as a herbicide nanocarrier,Envir. Sci. Poll. Res., 2019, 26, 21579-21588.

Se prepararon nanocápsulas de la combinación antimanchas, que comprendían un 60% (p/p) de policaprolactona, como agente encapsulante, un 10% (p/p) de palmitato de ascorbilo (equivalente a un 4,25% (p/p) de ácido ascórbico), un 6,0% (p/p) de un extracto deOleaeuropaeaque contiene un 60% (p/p) de ácido maslínico (corresponde a un 3,6% (p/p) de ácido maslínico), un 14% (p/p) de un extracto deOlea europaeaque contiene un 40% (p/p) de hidroxitirosol (corresponde a un 5,6% (p/p) de hydroxitirosol), un 5% (p/p) de alcohol polivinílico, un 2,5% (p/p) de triglicéridos de cadena media, y un 2,5% (p/p) de estearato de sorbitano.

Al final del procedimiento, se obtuvo una composición pulverulenta formada por nanocápsulas que comprendían la combinación antimanchas de la invención. El tamaño medio (D50) de las nanocápsulas estaba comprendido entre 400 y 700 nm, con un índice de polidispersión de aproximadamente 0,5. La distribución del tamaño de las partículas fue determinado con un equipo Zetasizer de la compañía Malvern.

En el ensayo de estabilidad a 12 meses efectuado tanto a temperatura ambiente (22 °C-25 °C) como a 40 °C, se comprobó que el tamaño de las cápsulas permaneció sustancialmente invariable.

La dosis recomendada de esta composición pulverulenta se encuentra comprendida entre el 0,0002% /(p/p) y el 0,0004% (p/p).

Ejemplo 2 : Dispersión con cápsulas de la combinación ternaria antimanchas

Las nanocápsulas en forma sólida obtenidas en el Ejemplo 1 se dispersaron, bajo agitación a temperatura ambiente, en una solución acuosa que contenía agua, goma xantana, como espesante, fitato sódico, como antioxidante, y benzoato sódico y sorbato potásico, como conservantes.

La dispersión obtenida comprendía un 0,2% (p/p) de las nanocápsulas en forma sólida del Ejemplo 1, un 98,385% (p/p) de agua, un 0,5% (p/p) de goma xantana, un 0,085% (p/p) de fitato sódico, 0,45% (p/p) de benzoato sódico y un 0,38% (p/p) de sorbato potásico.

En el ensayo de estabilidad efectuado a 12 meses tanto a temperatura ambiente (22 °C-25 °C) como a 40 °C, se comprobó que el tamaño de las cápsulas permaneció sustancialmente invariable.

La dosis recomendada de esta dispersión en una composición dermocosmética se encuentra comprendida entre el 0,5% (p/p) y el 5% (p/p), preferiblemente entre el 1% (p/p) y el 2% (p/p) Ejemplo 3 : Crema dermocosmética con nanocápsulas de la combinación ternaria antimanchas

Una crema dermocosmética con la dispersión de nanocápsulas del Ejemplo 2 tiene la composición de la Tabla I:

TABLA I

La crema se puede preparar de acuerdo con un procedimiento convencional de preparación de cremas cosméticas.

Ejemplo 4 : Ensayoin vitrocon melanocitos epidérmicos humanos

Se cultivaron melanocitos epidérmicos humanos normales en placas de 48 pozuelos, a una densidad de 2x104 células/pozuelo, durante una noche en un incubador de CO<2>a 37 °C en el medio de cultivoMelanocyte Grnwth Médium(PromoCell, R.F.A.). A continuación, se eliminó el medio de cultivo y se reemplazó con medio fresco y las células se cultivaron durante 96 horas en presencia de una mezcla que contenía 0,0003% (p/p) de hidroxitirosol, 0,00001% (p/p) de ácido maslínico y 0,001% (p/p) de vitamina C. La hidroquinona a una concentración del 10-8% (p/p) fue ensayada como control positivo. Para imitar la exposición a la luz solar, las células fueron irradiadas con luz ultravioleta las últimas 48 horas en 4 ciclos de 15 minutos de duración. Las medidas de irradiación indicaron una dosis total de 2,5 J/cm2. La melanina fue extraída mediante la adición de hidróxido sódico 1 M e incubación a 60 °C durante 1 h. La melanina fue cuantificada por la absorbancia medida a 405 nm, según se describe, por ejemplo, en Kolliaset al., Spectroscopic characteristics of human melanin in vivo,J. Invest. Dermatol., 1985, 85(1), 38-42.

En paralelo se llevó a cabo un ensayo de viabilidad celular empleando el colorante bromuro de 3-(4,5-dimetilltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (Ensayo MTT), para normalizar los valores de melanina a los niveles de células, y así corregir las posibles interferencias debidas a pequeñas variaciones en el número de células en cada pozuelo.

Se observó que la producción de melanina se incrementó un 31% en el grupo control de melanocitos irradiado con luz ultravioleta, se produjo una reducción del 49% en el grupo de melanocitos tratado con la combinación ternaria de la invención, y de un 42% en el grupo de melanocitos tratado con hidroquinona.

Por tanto, se comprobó que la combinación ternaria de la invención reduce la formación de melanina con una eficacia comparable al de la hidroquinona.

Ejemplo 5 : Ensayoin vivode tratamiento de la piel con la combinación ternaria encapsulada al 1%

El objetivo de este ensayo era evaluar in vivo los efectos de una crema dermocosmética, que contenía un 1% (p/p) de la combinación ternaria encapsulada del Ejemplo 2, en la luminosidad de la piel, manchas oscuras y pigmentación de la piel(Individual Topology Angle,ITA), después de la aplicación tópica en 20 voluntarios durante 56 días.

Veinte voluntarias, con edades comprendidas entre los 40 y los 65 años, se inscribieron en un programa de 56 días tratamiento tópico. Cada voluntario se aplicó dicha crema, dos veces al día en la cara.

La pigmentación de la piel (ITA) se midió mediante un Colorimeter® CL 400 (Courage Kazaka electronic GmbH), cuya aplicación se describe en, por ejemplo, Lyet al., op. cit.,y las mediciones se realizaron antes de la primera aplicación (D0), y 28 días (D28) y 56 días (D56) después de la primera aplicación.

Adicionalmente, se incluyeron valoraciones de expertos en D0, D28 y D56 posteriores a la primera aplicación para evaluar la luminosidad de la piel y las manchas oscuras. Para determinar la luminosidad de la piel se definió una escala de clasificación con fotografías de la piel con diferente grado de luminosidad, en donde el grado 1 correspondía a ausencia de luminosidad, y el grado 5 a piel muy brillante. Así mismo, se definió una escala de clasificación para determinar las manchas oscuras, que comprendía fotografías de la piel sin manchas oscuras (grado 1), hasta el grado 5, que correspondía a muchas manchas oscuras. Las evaluaciones se realizaronin vivopara cada uno de los voluntarios.

Finalmente, los voluntarios llenaron en un cuestionario de autoevaluación (test de uso) a los 28 y 56 días. Durante el estudio se incluyó una vigilancia dermatológica.

Los resultados mostraron que el tratamiento con una crema, que contenía la combinación ternaria encapsulada al 1%, aumentó el valor de ITA (lo que indica una disminución en la pigmentación de la piel) en un 29,5 % ± 5,9 % y en un 26,1 % ± 5,9 % después de 28 días y 56 días, respectivamente.

En cuanto a la evaluación de expertos, la luminosidad de la piel y la aparición de manchas oscuras fueron determinados después del tratamiento con dicha crema. Los resultados mostraron que la luminosidad de la piel aumentó en un 48,3% ± 10,12% y 80,8% ± 10,12% después de 28 días y 56 días después de dicho tratamiento, respectivamente. Por otro lado, la evaluación pericial también determinó que dicho tratamiento disminuyó las manchas oscuras en un 22,8 % ± 3,4 % después de 56 días.

En cuanto a la compatibilidad y aceptabilidad de la piel, ninguno de los voluntarios mostró cualquier problema de aceptabilidad de la piel o manifestó una reacción cutánea durante el tratamiento.

La eficacia de la combinación ternaria se presenta en la Tabla II:

TABLA II

a: variación media estadísticamente significativa con respecto al control (D0) b: variación máxima obtenido en un voluntario con respecto al control (D0)

Ejemplo 6 : Ensayoin vivode tratamiento de la piel con la combinación ternaria encapsulada al 2%

El objetivo de este ensayo era evaluar in vivo los efectos de una crema dermocosmética, que contenía un 2% (p/p) de la combinación ternaria encapsulada del Ejemplo 2, en las manchas oscuras, uniformidad de la piel, pigmentación de la piel (ITA) y luminosidad de la piel después de la aplicación tópica en 31 voluntarios durante 56 días.

Treinta y una voluntarias, con edades comprendidas entre los 19 y los 67 años, se inscribieron en un programa de 56 días tratamiento tópico. Cada voluntario se aplicó dicha crema, dos veces al día en la cara.

La pigmentación de la piel (ITA), el área de manchas oscuras, el número de manchas oscuras, el contraste de las manchas oscuras frente a la piel, y la uniformidad de la piel se midieron utilizando equipo apropiado, y las mediciones se realizaron antes de la primera aplicación (D0), y 7 días (D7), 14 días (D14), 28 días (D28) y 56 días (D56) después de la primera aplicación.

Para dichas determinaciones se empleó un escáner Bio3D combinado con un sistema de imagen multiespectral, según se describe en Mulloret al., op. cit.

Adicionalmente, se incluyeron valoraciones de expertos en D0, D7, D14, D28 y D56 posteriores a la primera aplicación para evaluar la luminosidad de la piel y las manchas oscuras. Para determinar la luminosidad de la piel se definió una escala de clasificación con fotografías de la piel con diferente grado de luminosidad, en donde el grado 1 correspondía a ausencia de luminosidad, y el grado 5 a piel muy brillante. Así mismo, se definió una escala de clasificación para determinar las manchas oscuras, que comprendía fotografías de la piel sin manchas oscuras (grado 1), hasta el grado 5, que correspondía a muchas manchas oscuras. Las evaluaciones se realizaron in vivo para cada uno de los voluntarios.

Finalmente, los voluntarios llenaron en un cuestionario de autoevaluación (test de uso) a los 7, 14, 28 y 56 días. Durante el estudio se incluyó una vigilancia dermatológica.

Los resultados mostraron que el tratamiento con una crema, que contenía la combinación ternaria encapsulada al 2%, aumentó el valor de ITA (lo que indica una disminución en la pigmentación de la piel) en un 3,2% ± 1,2%, 2,6% ± 1,2%, 6,0% ± 1,2% y 5,5% ± 1,2% a los 7, 14, 28 y 56 días, respectivamente. En la Figura 1 se presenta la imagen obtenida con el escáner Bio3D combinado con un sistema de imagen multiespectral al inicio del ensayo (D0) y tras 56 días (D56), y se puede observar claramente la reducción de la pigmentación de la piel como consecuencia del tratamiento con una crema de la invención.

También se observó que el tratamiento con el producto redujo el área de manchas oscuras en un 9,4% ± 2,5%, 11,3% ± 2,5%, 15,2% ± 2,5% y 17,7% ± 2,5% a los 7, 14, 28 y 56 días, respectivamente. En la Figura 2 se presenta la imagen obtenida con el escáner Bio3D combinado con un sistema de imagen multiespectral al inicio del ensayo (D0) y tras 56 días (D56), y se puede observar claramente la reducción del área de las manchas como consecuencia del tratamiento con una crema de la invención.

Los resultados también demostraron que el tratamiento redujo el número de manchas oscuras en 10,4% ± 3,9% y 14,7% ± 3,9% después de 28 y 56 días, respectivamente.

También se determinó el efecto del tratamiento con el encapsulado de la invención al 2% en el contraste de las manchas oscuras frente a la piel. En este sentido, se encontró que dicho tratamiento redujo el contraste de manchas oscuras frente a la piel en un 8,3% ± 3,6%, 8,4% ± 3,6% y 11,4% ± 3,6% después de 14, 28 y 56 días, respectivamente. Se calculo la uniformidad de la piel en respuesta al tratamiento, que es un parámetro que es proporcionalmente opuesto al contraste de las manchas oscuras vs la piel, y se observó que dicho tratamiento aumentó la uniformidad de la piel en un 8,3% ± 3,6%, 8,4% ± 3,6% y 11,4% ± 3,6% a los 14, 28 y 56 días, respectivamente.

En cuanto a la evaluación de expertos, la luminosidad de la piel y la aparición de manchas oscuras fueron determinados después del tratamiento. Los resultados mostraron que la luminosidad de la piel aumentó en un 44,6% ± 5,9%, 68,3% ± 5,9% y 78,0% ± 5,9% después de 14, 28 y 56 días de tratamiento, respectivamente. Por otro lado, la evaluación pericial también determinó que el tratamiento disminuyó las manchas oscuras en un 18,1% ± 2,1%, 24,0% ± 2,1% y 34,5% ± 2,1% a los 14, 28 y 56 días de tratamiento, respectivamente.

En cuanto a la compatibilidad y aceptabilidad de la piel, ninguno de los voluntarios mostro cualquier problema de aceptabilidad de la piel o manifestó una reacción cutánea durante el tratamiento.

La eficacia de la combinación ternaria se presenta en la Tabla III:

TABLA III

a: variación media estadísticamente significativa con respecto al control (D0) b: variación máxima obtenido en un voluntario con respecto al control (D0)

Los resultados correspondientes al subgrupo de voluntarios asiáticos (5 personas) se resumen en la Tabla IV:

TABLA IV

a: variación media estadísticamente significativa con respecto al control (D0) b: variación máxima obtenido en un voluntario con respecto al control (D0) Ejemplo 7 : Ensayo de penetración en la piel de la combinación ternaria encapsulada El objetivo de este ensayo era determinar la capacidad de penetración en la piel de las nanocápsulas que contienen la combinación ternaria de la invención.

Se ensayaron tres lotes de nanocápsulas obtenidas de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, pero sin la presencia de los activos de la combinación ternaria, que presentaban las características de la Tabla V:

TABLA V

Se aplicaron 0,6 mg de cada uno de los lotes de nanocápsulas dispersadas en 200 pL de PBS, que contenían verde de indocianina como colorante, junto a un control que era solamente PBS, a cuatro zonas de piel. Tras 24 horas a la temperatura de 37 °C, se obtuvieron criosecciones de parafina de la piel tratada y se analizaron con un microscopio de fluorescencia Leica, para determinar la penetración de las nanocápsulas en la piel.

Se observó que todos los lotes de nanocápsulas penetraron en la piel, llegando a las capas basales de la epidermis, y con ello alcanzando las células objetivo. También se observó que la mayoría de las nanocápsulas pasaron a través del estrato córneo. Finalmente, se comprobó que dichas nanocápsulas no indujeron citotoxicidad en la piel.

Claims (38)

REIVINDICACIONES

1. - Una combinación ternaria antimanchas para aclarar la piel humana, caracterizada porque comprende:

a) hidroxitirosol en un porcentaje comprendido entre 20% (p/p) y 60% (p/p), preferiblemente entre 25% (p/p) y 55% (p/p), más preferiblemente entre 30% (p/p) y 50% (p/p), y todavía más preferiblemente entre 39% (p/p) y 43% (p/p),

b) ácido maslínico en un porcentaje comprendido entre 12% (p/p) y 45% (p/p), preferiblemente entre 18% (p/p) y 40% (p/p), más preferiblemente entre 20% (p/p) y 34% (p/p), y todavía más preferiblemente entre 25% (p/p) y 29% (p/p), y

c) vitamina C en un porcentaje comprendido entre 15% (p/p) y 50% (p/p), preferiblemente entre 20% (p/p) y 45% (p/p), más preferiblemente entre 25% (p/p) y 40% (p/p), y todavía más preferiblemente entre 30% (p/p) y 35% (p/p), expresado como ácido ascórbico equivalente;

en donde todos los porcentajes son con respecto al peso total de la combinación ternaria, y la suma de los porcentajes de los tres componentes es 100%.

2. - La combinación ternaria según la reivindicación 1, caracterizada porque el hidroxitirosol se encuentra en forma pura o en forma de extracto deOlea europaea.

3. - La combinación ternaria según la reivindicación 2, caracterizada porque el hidroxitirosol se encuentra en forma de extracto deOlea europaea.

4. - La combinación ternaria según la reivindicación 3, caracterizada porque el extracto deOlea europaeacomprende al menos un 40%(p/p) de hidroxitirosol.

5. - La combinación ternaria según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el ácido maslínico se encuentra en forma pura o bien en forma de un extracto deOlea europaea.

6. - La combinación ternaria según la reivindicación 5, caracterizada porque el ácido maslínico se encuentra en forma de extracto deOlea europaea.

7. - La combinación ternaria según la reivindicación 6, caracterizada porque el extracto deOlea europaeacomprende al menos un 60% (p/p).

8. - La combinación ternaria según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la vitamina C se selecciona de entre ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ascorbato sódico, ascorbato de tetrahexildecilo, ácido 3-O-etil ascórbico, glucósido de ascorbilo, fosfato de ascorbilo magnésico, fosfato de ascorbilo sódico, y mezclas de los mismos

9. - La combinación ternaria según la reivindicación 8, caracterizada porque la vitamina C es palmitato de ascorbilo.

10. - Nanocápsulas, caracterizadas porque comprenden:

a) la combinación ternaria antimanchas para aclarar la piel humana de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9,

b) un polímero biodegradable, y

c) al menos un ingrediente cosméticamente aceptable.

11. - Las nanocápsulas según la reivindicación 10, caracterizadas porque el polímero biodegradable se selecciona de entre ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGA), copolímero de ácido láctico y ácido glicólico (PLGA), albúmina, policaprolactona (PCL), polibutirato adipato terftalato (PBAT), poliesteramidas (PEA), polihidroxivalerato (PHV) polialquilenoalcanoatos (PBS), y almidón termoplástico (TPS); preferiblemente entre ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGL), copolímero de ácido láctico y ácido glicólico (PLGA), albúmina, policaprolactona (PCL), y poliesteramidas (PEA); más preferiblemente entre ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGL), copolímero de ácido láctico y ácido glicólico(PLGA), y policaprolactona (PCL); y todavía más preferiblemente el polímero biodegradable es policaprolactona.

12. - Las nanocápsulas según la reivindicación 10 o 11, caracterizadas porque el ingrediente cosméticamente aceptable se selecciona de entre tensioactivos, emulsionantes, compuestos lipídicos, emolientes, factores de consistencia, espesantes, estabilizantes, hidrótropos, conservantes, antioxidantes, esencias, colorantes, compuestos siliconados, grasas, ceras, lecitinas, fosfolípidos, agentes filmógenos, y mezclas de los mismos; preferiblemente se selecciona de entre tensioactivos, emulsionantes, compuestos lipídicos, agentes filmógenos, y mezclas de los mismos.

13. - Las nanocápsulas según la reivindicación 12, caracterizadas porque el ingrediente cosméticamente aceptable es la combinación de estearato de sorbitano, alcohol polivínilico, y triglicéridos de los ácidos cáprico y caprílico.

14. - Las nanocápsulas según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizadas porque se encuentran en forma sólida, preferiblemente en forma pulverulenta.

15. - Las nanocápsulas según la reivindicación 14, caracterizadas porque el tamaño medio (D50) de las nanocápsulas se encuentra comprendido entre 400 y 700 nm, preferiblemente entre 500 y 600 nm, determinado mediante la técnica de dispersión de luz dinámica.

16. - Las nanocápsulas según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, caracterizadas porque comprenden entre un 5% (p/p) y un 20% (p/p), preferiblemente entre un 7% (p/p) y un 18% (p/p), más preferiblemente entre un 10% (p/p) y un 15% (p/p), de la combinación ternaria; entre un 50% (p/p) y un 70% (p/p), preferiblemente entre un 52% (p/p) y un 68% (p/p), más preferiblemente entre un 55% (p/p) y un 65% (p/p), de un polímero biodegradable; y entre un 15% (p/p) y un 35% (p/p), preferiblemente entre un 20% (p/p) y un 30% (p/p), más preferiblemente entre un 23% (p/p) y un 28% (p/p), de un componente cosméticamente aceptable, en donde los porcentajes se refieren al peso total de las nanocápsulas, y los porcentajes de los componentes suman el 100% (p/p).

17. - Las nanocápsulas según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 16, caracterizadas porque están en forma de dispersión en un vehículo acuoso, preferiblemente agua.

18. - Las nanocápsulas según la reivindicación 17, caracterizadas porque la dispersión comprende las nanocápsulas en forma sólida a una concentración comprendida entre el 0,05% (p/p) y el 2% (p/p), preferiblemente entre el 0,1% (p/p) y el 2% (p/p), más preferiblemente entre el 0.15% (p/p) y el 0,5% (p/p), y más preferiblemente alrededor del 0,2% (p/p).

19. - Las nanocápsulas según la reivindicación 17 o 18, caracterizadas porque la dispersión comprende un ingrediente cosméticamente aceptable que se selecciona de entre tensioactivos, emulsionantes, espesantes, secuestrantes, antioxidantes, estabilizantes, hidrótropos, conservantes, cosolventes, antiespumantes, y mezclas de los mismos; preferiblemente se selecciona de entre espesantes, antioxidantes, conservantes, y mezclas de los mismos; más preferiblemente el ingrediente cosméticamente aceptable comprende un espesante, un antioxidante, y uno o más conservantes.

20. - Las nanocápsulas según la reivindicación 19, caracterizadas porque el espesante se selecciona de entre goma xantana, carbómero, etilcelulosa, hydroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carragenato, quitosano, goma guar, y mezclas de los mismos; preferiblemente el espesante es goma xantana.

21. - Las nanocápsulas según la reivindicación 20, caracterizadas porque el contenido de espesante en la dispersión se encuentra comprendido entre el 0,1% (p/p) y el 5% (p/p), preferiblemente entre el 0,2% (p/p) y el 2% (p/p), y más preferiblemente entre el 0,4% (p/p) y el 1% (p/p).

22. - Las nanocápsulas según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, caracterizadas porque el antioxidante se selecciona de entre tocoferol, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), ácido ascórbico, ascorbato sódico, palmitato de ascorbilo, bisulfito sódico, metabisulfito sódico, sulfito sódico, ácido fítico, fitato sódico, y mezclas de los mismos; preferiblemente el antioxidante es fitato sódico.

23. - Las nanocápsulas según la reivindicación 20, caracterizadas porque el contenido de antioxidante en la dispersión se encuentra comprendido entre el 0,01% (p/p) y el 0,5% (p/p), preferiblemente entre el 0,02% (p/p) y el 2% (p/p), y más preferiblemente entre el 0,05% (p/p) y el 0,1% (p/p).

24. - Las nanocápsulas según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, caracterizadas porque el conservante se selecciona de entre cloruro de benzalconio, ácido benzoico, benzoato sódico, benzoato potásico, alcohol bencílico, butilparabén, propilparabén, metilparabén, clorohexidina, ácido sórbico, sorbato potásico, ácido propiónico, propionato potásico, fenoxietanol, y mezclas de los mismos; preferiblemente el conservante se selecciona de entre sorbato potásico, benzoato sódico, y mezcla de los mismos.

25. - Las nanocápsulas según la reivindicación 24, caracterizadas porque el contenido de conservante, o mezcla de conservantes, en la dispersión se encuentra comprendido entre el 0,1% (p/p) y el 5% (p/p), preferiblemente entre el 0,2% (p/p) y el 2% (p/p), y más preferiblemente entre el 0,4% (p/p) y el 1,5% (p/p).

26. - Una composición dermocosmética caracterizada porque comprende:

a) nanocápsulas según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 25, y

b) un componente cosméticamente aceptable.

27. - La composición dermocosmética según la reivindicación 26, caracterizada porque contiene al menos un componente cosméticamente aceptable seleccionado de entre un vehículo cosméticamente aceptable, un componente activo cosmético adicional, un ingrediente cosmético adicional y mezclas de los mismos.

28. - La composición dermocosmética según la reivindicación 27, caracterizada porque el vehículo se selecciona de entre agua, un vehículo no acuoso miscible en agua, y un vehículo no acuoso no miscible en agua; preferiblemente, el vehículo es agua.

29. - La composición dermocosmética según la reivindicación 27, caracterizada porque el ingrediente activo cosmético adicional se selecciona de entre agentes calmantes y cicatrizantes de la piel, agentes antienvejecimiento de la piel, agentes humectantes de la piel, agentes antiarrugas, agentes antifibrinolíticos, agentes antiatrofia, agentes suavizantes de la piel, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes antimicrobianos, agentes antiinflamatorios, agentes antipruriginosos, agentes anestésicos externos, agentes queratolíticos, captadores de radicales libres, agentes antiseborreicos, agentes anticaspa, agentes que modulan la diferenciación, proliferación o pigmentación de la piel y agentes que aceleran la penetración, agentes estimulantes de la síntesis de macromoléculas dérmicas o epidérmicas y/o que impidan su degradación, agentes estimulantes de la proliferación de fibroblastos y/o queratinocitos o estimulantes de la diferenciación de queratinocitos, relajantes musculares, agentes antipolución y/o antirradicales, agentes adelgazantes, agentes anticelulíticos, agentes que actúan sobre la microcirculación, agentes que actúan sobre el metabolismo energético de las células, filtros solares y/o o compuestos de protección solar, agentes de maquillaje, agentes antisépticos, activos desodorantes, astringentes cosméticos, agentes antiacné, agentes antiaglomerantes, enzimas, inhibidores enzimáticos, agentes inductores de enzimas, coenzimas, extractos de plantas, extractos de tejidos vegetales, extractos de semillas de plantas, vitaminas, aceites vegetales, ceramidas, péptidos, biocidas cosméticos, desnaturalizantes, compuestos astringentes, formadores de película, vitaminas y derivados de las mismas, agentes exfoliantes, lignanos, absorbentes de UV, protector solar soluble en agua, antitranspirante, antioxidantes, depilatorio, protector solar soluble en grasa, agente de reestructuración de la piel, antialérgicos, antiirritantes, estimulantes del sistema inmunitario, supresores del sistema inmunitario, repelentes de insectos, lubricantes, fotoestabilizadores, y mezclas de los mismos.

30. - La composición dermocosmética según la reivindicación 27, caracterizada porque el ingrediente cosmético adicional se selecciona de entre tensioactivos, humectantes, emulsionantes, compuestos lipídicos, emolientes, factores de consistencia, espesantes, estabilizantes, hidrótropos, cosolventes, secuestrantes, tampones, conservantes, perfumes, colorantes, siliconas, grasas, ceras, lecitinas, fosfolípidos, factores de protección solar UV, agentes filmógenos, autobronceadores, reafirmantes, pigmentos, colorantes, ácidos y bases para ajustar el pH, y mezclas de los mismos; preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en tensioactivos, humectantes, cosolventes, emulsionantes, lípidos, compuestos emolientes, factores de consistencia, agentes espesantes, siliconas, perfumes, hidrótropos, conservantes, y mezclas de los mismos.

31. - La composición dermocosmética según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 30, caracterizada porque se presenta en forma sólida o líquida.

32. - La composición dermocosmética según la reivindicación 31, caracterizada porque se presenta en forma de soluciones acuosas, soluciones hidroalcohólicas, soluciones oleosas, lociones, cremas, geles, barras, jabones, aerosoles, ungüentos, pastas, polvos, espumas, mousses, leches, bálsamos, pomadas, emulsiones de aceite en agua, emulsiones de agua en aceite, emulsiones múltiples (agua/aceite/agua o aceite/agua/aceite), microemulsiones, nanoemulsiones, dispersiones, suspensiones, o toallitas.

33. - La composición dermocosmética según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 32, caracterizada porque comprende la dispersión de nanocápsulas de cualquiera de las reivindicaciones 10 a 25 a una dosis comprendida entre el 0,5% (p/p) y el 5% (p/p), preferiblemente entre el 1% (p/p) y el 2% (p/p), sobre el peso total de la composición dermocosmética.

34. - Uso de la combinación ternaria, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y de las nanocápsulas, según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 25 para preparar una composición dermocosmética para aclarar la piel humana.

35. - El uso según la reivindicación 34, caracterizado porque la composición dermocosmética se usa para reducir la formación de melanina y/o la oxidación de la misma.

36. - El uso según la reivindicación 34, caracterizado porque la composición dermocosmética se usa para para reducir el área de las manchas de la piel, reducir el contraste de las manchas oscuras frente a la piel, reducir la pigmentación de la piel, el número de manchas de la piel, aumentar la luminosidad de la piel, o aumentar la uniformidad de la piel.

37. - El uso según cualquiera de las reivindicaciones 34 a 36, caracterizado porque la composición dermocosmética se aplica por vía tópica sobre la piel, preferiblemente la piel de la cara y las manos.

38. - El uso según cualquiera de las reivindicaciones 34 a 37, caracterizado porque la frecuencia de la aplicación de la composición dermocosmética de la invención es generalmente 1 a 3 veces, preferiblemente 2 veces, al día durante un período comprendido entre 1 y 12 semanas, preferiblemente entre 1 y 8 semanas.