EA029543B1 - Способ лечения, профилактики или уменьшения сердечно-сосудистых побочных эффектов тезофенсина - Google Patents
Способ лечения, профилактики или уменьшения сердечно-сосудистых побочных эффектов тезофенсина Download PDFInfo
- Publication number
- EA029543B1 EA029543B1 EA201491532A EA201491532A EA029543B1 EA 029543 B1 EA029543 B1 EA 029543B1 EA 201491532 A EA201491532 A EA 201491532A EA 201491532 A EA201491532 A EA 201491532A EA 029543 B1 EA029543 B1 EA 029543B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- tesofensin
- metoprolol
- obesity
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 48
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- VCVWXKKWDOJNIT-ZOMKSWQUSA-N tesofensine Chemical compound C1([C@H]2C[C@@H]3CC[C@@H](N3C)[C@@H]2COCC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VCVWXKKWDOJNIT-ZOMKSWQUSA-N 0.000 title abstract 4
- 229950009970 tesofensine Drugs 0.000 title abstract 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title description 3
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 claims abstract description 44
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 32
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 9
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 claims description 6
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 claims description 6
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 230000003893 regulation of appetite Effects 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 abstract description 25
- 230000037406 food intake Effects 0.000 abstract description 21
- 230000037396 body weight Effects 0.000 abstract description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 32
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 21
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 20
- 230000009471 action Effects 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 14
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 13
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 11
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 10
- 230000001639 hypophagic effect Effects 0.000 description 10
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 7
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 7
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- 206010063743 Hypophagia Diseases 0.000 description 5
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 5
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- -1 aconate Chemical compound 0.000 description 4
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 4
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 4
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002891 anorexigenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 description 3
- 239000003901 neurotransmitter uptake inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 3
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 230000015883 synaptic transmission, dopaminergic Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 1
- DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1CCC2CCC1N2 DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100044626 Caenorhabditis elegans kars-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 201000004239 Secondary hypertension Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 206010062119 Sympathomimetic effect Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 235000021229 appetite regulation Nutrition 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006583 body weight regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000028436 dopamine uptake Effects 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 230000020595 eating behavior Effects 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000004634 feeding behavior Effects 0.000 description 1
- 235000019525 fullness Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-O lysinium(1+) Chemical compound [NH3+]CCCCC([NH3+])C([O-])=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 229930010796 primary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000035924 thermogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективную комбинацию тезофенсина и метопролола, для предотвращения сердечно-сосудистых побочных эффектов тезофенсина, оставляя при этом незатронутой устойчивую ингибиторную эффективность тезофенсина на потребление пищи и потерю веса тела.
Description
Изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективную комбинацию тезофенсина и метопролола, для предотвращения сердечно-сосудистых побочных эффектов тезофенсина, оставляя при этом незатронутой устойчивую ингибиторную эффективность тезофенсина на потребление пищи и потерю веса тела.
029543 Β1
029543
Область техники
Настоящее изобретение относится к применению фармацевтических композиций, содержащих терапевтически эффективную комбинацию тезофенсина и метопролола, для предотвращения сердечнососудистых побочных эффектов тезофенсина, оставляя при этом незатронутой устойчивую ингибиторную эффективность тезофенсина на введение пищи и потерю веса тела.
Предшествующий уровень техники
В течение последних десятилетий заболеваемость ожирением возросла практически во всех этнических, расовых и социально-экономических слоях населения, включая оба пола и все возрастные группы. С ожирением сопряжено значительное повышение риска развития сахарного диабета 2-го типа, ишемической болезни сердца, гипертонии и многих других серьезных заболеваний и общей смертности, вызываемой всеми данными причинами. Поэтому задача снижения веса имеет решающее значение для страдающих ожирением пациентов. Таким образом, существует стимул для создания новых и альтернативных методов лечения для контроля ожирения.
Тезофенсин, т.е. (1К,2К,38,58)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.11октан], впервые описанный в патентном документе АО 97/30997, представляет собой тройной моноаминный ингибитор обратного поглощения, находящийся на стадии разработки, для лечения ожирения.
В патентном документе АО 2005/070427 описывается использование некоторых моноаминных ингибиторов обратного поглощения нейромедиаторов для достижения устойчивого снижения веса тела. В патентном документе АО 2009/065845 описывается использование некоторых моноаминных ингибиторов обратного поглощения нейромедиаторов для лечения расстройств, связанных с перееданием. В патентном документе АО 2009/080691 описывается использование некоторых моноаминных ингибиторов обратного поглощения нейромедиаторов в сочетании с дополнительными агентами против ожирения для лечения ожирения.
Тезофенсин эффективным образом вызывает потерю веса у отдельных лиц, страдающих ожирением, примерно вдвое большую, чем наблюдаемая в случае препаратов против ожирения, представленных на рынке в настоящее время. Результаты клинических исследований с применением тезофенсина также продемонстрировали, что соединение обладает довольно хорошим профилем безопасности и хорошо переносится организмом. Тем не менее, хотя никаких клинически значимых побочных действий на сердечно-сосудистую систему или изменений как кровяного давления, так и частоты сердечных сокращений выявлено не было, некоторое действие на сердечно-сосудистую систему было отмечено небольшим увеличением частоты сердечных сокращений и склонностью к повышению кровяного давления. Хотя подобные небольшие эффекты не несут непосредственного риска для пациента, были подняты некоторые вопросы медицинского и нормативного толка на основе экспериментальных исследований, свидетельствующих, что даже небольшие изменения параметров сердечно-сосудистой системы могут в долгосрочной перспективе иметь последствия на оценку пользы/риска для пациентов.
Данные доклинических и клинических испытаний свидетельствуют о том, что подавление аппетита является важным механизмом, с помощью которого тезофенсин оказывает свое надежное действие по снижению веса. Примечательно, что сильный гипофагический ответ (т.е. меньший аппетит, сокращение питания) на лечение тезофенсином демонстрируется как связанный с центральной стимуляцией норадренергической и дофаминергической нейротрансмиссии. Тем не менее, симпатомиметический механизм действия тезофенсина может также быть связан с повышенной частотой сердечных сокращений и артериальным давлением, наблюдаемыми в клинических условиях.
В патентном документе АО 2009/080693 описываются фармацевтические композиции, состоящие из определенных моноаминных ингибиторов повторного поглощения нейромедиаторов в сочетании с определенными бета-блокаторами, и в патентном документе АО 2011/100659 описывается способ нейтрализации повышения артериального давления, вызываемого действием лекарственных средств, или повышения сердцебиения путем введения антигипертензивных препаратов.
Поскольку подобные комбинированные препараты представляются заманчивыми, сочетания тезофенсина с антигипертензивными препаратами, представляющими различные механизмы действия, были исследованы. На основании данных экспериментов было обнаружено, что некоторые гипотензивные средства в действительности мешают проявлению эффекта тезофенсина, направленного против ожирения, и, таким образом, не подходят для подобной комплексной терапии. Более того, прочие антигипертензивные средства в действительности не в состоянии обратить увеличение систолического кровяного давления и частоту сердечных сокращений, вызываемых действием тезофенсина.
Метопролол, т.е. 1-(изопропиламино)-3[4-(2-метоксиэтил)фенокси]пропан-2-ол, выпускаемый под различными торговыми названиями, является ρί-селективным (адренергическим) рецепторным блокатором, обычно используемым при лечении различных расстройств сердечно-сосудистой системы, и в частности гипертонии.
Сущность изобретения
На настоящий момент неожиданным образом обнаружено, что применение метопролола в определенной комплексной терапии с тезофенсином для лечения ожирения демонстрирует многообещающие
результаты в плане профилактики сердечно-сосудистых побочных эффектов тезофенсина, оставляя при
- 1 029543
этом незатронутой устойчивую ингибиторную эффективность тезофенсина на введение пищи и потерю веса тела.
Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, профилактики или уменьшения сердечно-сосудистых побочных эффектов тезофенсина в живом организме животного, включая человека, при этом метод включает стадию введения в такой живой животный организм, нуждающийся в этом, терапевтически эффективного количества тезофенсина или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с метопрололом или его фармацевтически приемлемой солью.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению комбинации тезофенсина или его фармацевтически приемлемой соли и метопролола или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения, профилактики или уменьшения сердечнососудистых побочных эффектов тезофенсина у млекопитающих, включая человека.
В еще одном аспекте изобретение относится к применению набора составляющих компонентов, содержащего по меньшей мере две отдельные стандартные лекарственные формы (А) и (В), где форма (А) содержит тезофенсин или его фармацевтически приемлемую соль, и форма (В) содержит метопролол или его фармацевтически приемлемую соль, и дополнительно (С) инструкции по одновременному, последовательному или раздельному введению тезофенсина (А) и метопролола (В) пациенту, нуждающемуся в них.
Прочие цели настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области техники из последующего подробного описания и примеров.
Подробное описание изобретения
Тезофенсин является тройным моноаминным ингибитором повторного поглощения центрального действия (МЫ) с внутренним ингибиторным действием по отношению к норадреналину, серотонину и обладает функцией переноса дофамина. Когда делают поправку на плацебо и влияние рациона, длительное лечение тезофенсином приводит к потере веса примерно на 10% у пациентов, страдающих ожирением, что в два раза больше того, что достигается за счет препаратов против ожирения, представленных в настоящее время на рынке.
Действие тезофенсина против ожирения, вероятнее всего, объясняется дозозависимой гипофагией, вызываемой за счет стимуляции сытости, при предположении, что тезофенсин действует в качестве препарата для подавления аппетита, с выработкой отрицательного энергетического баланса. Кроме того, продемонстрировано, что тезофенсин также способствует увеличению ночной нормы расхода энергии у обследуемых индивидов. Данные результаты были недавно подтверждены и расширены в доклинических условиях, демонстрируя, что тезофенсин индуцирует надежную и устойчивую потерю веса при тестировании алиментарного ожирения (ΟΙΟ) на крысах, долгосрочное снижение веса тела которых вызывается подавлением аппетита с постепенным увеличением расхода энергии. Примечательно, что гипофагический эффект тезофенсина в крысах с ΌΙΟ критически зависит от стимулируемой α1адренорецепторной активности и в меньшей степени от дофаминовой Όι-рецепторной функции, что указывает на усиление центральной норадренергической и дофаминергической нейротрансмиссии, что составляет суть важных механизмов, лежащих в основе надежного действия тезофенсина по подавлению аппетита.
В целом, непрерывное лечение тезофенсином связано с проявлением незначительных побочных эффектов и с минимальным воздействием на сердечно-сосудистую систему, что свидетельствует о том, что тезофенсин может являться хорошо переносимым средством для долгосрочного лечения ожирения. Тем не менее, в этой связи дозозависящее повышение частоты сердечных сокращений и значительное повышение кровяного давления при испытании наибольших дозировок были зарегистрированы у страдающих ожирением больных. Поэтому авторы строят предположения относительно того, могут ли симпатомиметические эффекты тезофенсина также быть связаны с описываемыми воздействиями на сердечно-сосудистую систему.
Для решения данной гипотезы авторы одновременно проводили мониторинг воздействия на потребление пищи и регулирование веса тела в сочетании с параметрами сердечно-сосудистой системы в крысах с подключенными телеметрическими датчиками (т.е. крысы со спонтанной гипертензией) после введения животным тезофенсина в качестве самостоятельного компонента, или в лекарственных сочетаниях тезофенсина с антигипертензивными агентами, представляющими различные механизмы действия, т.е. метопролол (т.е. в1-адреноблокирующее средство) и телмисартан (т.е. блокатор рецепторов ангиотензина типа ΑΤΙ).
К настоящему моменту неожиданным образом обнаружено, что использование метопролола в определенной комплексной терапии в сочетании с тезофенсином для лечения ожирения или расстройств, связанных с ожирением, демонстрирует многообещающие результаты в плане профилактики воздействий тезофенсина на сердечно-сосудистую систему, оставляя при этом незатронутой устойчивую ингибиторную эффективность тезофенсина на введение пищи и потерю веса тела.
Ожирение и расстройства, связанные с ожирением.
Ожирение представляет собой заболевание, отличающееся тем, что избыток жира накапливается до
- 2 029543
такой степени, в которой это может оказывать негативное влияние на здоровье, приводя к сокращению
продолжительности жизни и/или к увеличению проблем со здоровьем. Индекс массы тела (ИМТ) - показатель, в котором сопоставляется вес и рост, позволяет определить людей как обладающих избыточной
массой тела (предожирение), в случае если величина их ИМТ составляет 25-30 кг/м2, и как страдающих
ожирением, в случае когда он больше чем 30 кг/м2.
В предпочтительном варианте осуществления комплексная терапия в соответствии с изобретением предполагается как удовлетворяющая требованиям для лечения субъектов, страдающих предожирением, т.е. характеризующихся величиной ИМТ в интервале 25-30 кг/м2.
В другом предпочтительном варианте осуществления комплексная терапия в соответствии с изобретением предполагается как удовлетворяющая требованиям для лечения субъектов, страдающих ожирением, т.е. характеризующихся величиной ИМТ более 30 кг/м2.
В контексте данного изобретения расстройством, связанным с ожирением, является расстройство или нарушение, выбираемое из группы, состоящей из расстройств, связанных с перееданием, нейрогенной булимии, булимии, компульсивного переедания, нарушенной регуляции аппетита, метаболического синдрома, диабета 2 типа, дислипидемии, атеросклероза и медикаментозного ожирения, например, наступающего после терапии с использованием антидепрессивных или антипсихотических препаратов.
Фармацевтически приемлемые соли.
Активные соединения для использования в соответствии с данным изобретением могут быть представлены в любой форме, удовлетворяющей требованиям для предполагаемого применения. Удовлетворяющие требованиям формы включают фармацевтически (т.е. физиологически) приемлемые соли и предлекарственную или пролекарственную форму соединений согласно изобретению.
Примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей включают, без ограничения, нетоксичные неорганические и органические соли, получаемые добавлением кислоты, такие как гидрохлорид, гидробромид, нитрат, перхлорат, фосфат, сульфат, формиат, ацетат, аконат, аскорбат, бензолсульфонат, бензоат, циннамат, цитрат, эмбонат, энантат, фумарат, глутамат, гликолат, лактат, малеат, малонат, манделат, метансульфонат, нафталин-2-сульфонат, фталат, салицилат, сорбат, стеарат, сукцинат, тартрат, толуол-п-сульфонат и тому подобное. Подобные соли могут быть получены способами, хорошо известными и описанными в данной области.
Примеры фармацевтически приемлемых катионных солей химического соединения согласно настоящему изобретению включают, без ограничения, соли натрия, калия, кальция, магния, цинка, алюминия, лития, холина, лизиния и соль аммония и т.п. из ряда химических соединений согласно настоящему изобретению, содержащих анионную группу. Подобные катионные соли могут быть получены способами, хорошо известными и описанными в данной области.
В контексте настоящего изобретения "ониевые соли" Ν-содержащих соединений также рассматриваются как фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительные "ониевые соли" включают алкилониевые соли, циклоалкилониевые соли и циклоалкилалкилониевые соли.
Примеры предлекарственной или пролекарственной форм химического соединения для использования в соответствии с настоящим изобретением включают примеры удовлетворяющих требованиям пролекарственных форм субстанции для использования в соответствии с изобретением, включают соединения, модифицированные по одной или нескольким реакционноспособным или способных к образованию производных групп исходного соединения. Особый интерес представляют соединения, модифицированные по карбоксильной группе, гидроксильной группе или аминогруппе. Примерами удовлетворяющих требованиям производных являются сложные эфиры или амиды.
Химические соединения для использования в соответствии с изобретением могут быть представлены в растворимой или нерастворимой формах в сочетании с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как вода, этанол и тому подобное. Растворимые формы могут также включать гидратированные формы, такие как моногидрат, дигидрат, полугидрат, тригидрат, тетрагидрат и тому подобное. В общем и целом, растворимые формы считаются эквивалентными нерастворимым формам для целей настоящего изобретения.
В то время как соединения для использования в соответствии с изобретением могут приниматься в виде неочищенного соединения является предпочтительным вводить активные ингредиенты при необходимости в виде физиологически приемлемых солей, в виде фармацевтической композиции в сочетании с одним или несколькими адъювантами, эксципиентами, носителями, буферными соединениями, разбавителями и/или прочими стандартными фармацевтическими вспомогательными веществами.
Дозировка соединения формулы I определяется как АФИ (Активный Фармацевтический Ингредиент), т.е. в расчете на свободное основание. Фактическая дозировка каждого из активных ингредиентов зависит от природы и тяжести заболевания, которое подвергают лечению, конкретного способа введения, формы введения, определяется по усмотрению лечащего врача и может быть изменена путем титрования дозировки, что касается детальных подробностей данного изобретения, для получения необходимого терапевтического эффекта.
На настоящий момент считается, что суточная дозировка тезофенсина должна составлять от примерно 0,1 до примерно 1 мг активного ингредиента, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 0,5
- 3 029543
мг активного ингредиента, подходит для терапевтического лечения. Суточная дозировка тезофенсина
может вводиться одной или несколькими дозами, например две в день. В одном варианте осуществления
суточная дозировка вводится одной дозой.
На настоящий момент предполагается, что суточная дозировка метопролола должна составлять от примерно 25 до примерно 200 мг активного ингредиента, предпочтительно от примерно 25 до примерно 100 мг активного ингредиента. Суточная дозировка метопролола может вводиться одной или несколькими дозами, например две в день. В одном варианте осуществления суточная дозировка вводится одной дозой.
Комплект составляющих лекарственного препарата.
В соответствии с изобретением также предлагается применение набора компонентов, содержащего по меньшей мере две отдельные стандартные лекарственные формы (А) и (В), отличающихся тем, что
(A) содержит тезофенсин или его фармацевтически приемлемую соль;
(B) содержит метопролол или его фармацевтически приемлемую соль; и дополнительно
(C) инструкции по одновременному, последовательному или раздельному введению тезофенсина (А) и метопролола (В) пациенту, который в них нуждается.
Тезофенсин для использования в соответствии с изобретением и метопролол для использования в соответствии с изобретением предпочтительно могут быть представлены в форме, удовлетворяющей требованиям для введения в сочетании с другими. Подобная мера нацелена на включение случаев, когда одна или другая из двух рецептур могут вводиться (необязательно неоднократно) до, после и/или в то же самое время, что и при введении другого компонента.
Также тезофенсин для использования в соответствии с изобретением и метопролол для использования в соответствии с изобретением могут вводиться в виде сочетания или по отдельности, или раздельно и последовательно, когда последовательное введение близко по времени или отдалено по времени. Данный способ может, в частности, включать, что две рецептуры вводятся (необязательно неоднократно) достаточно близко по времени, настолько, чтобы был возможен положительный эффект для пациента, больший в течение периода лечения соответствующего состоянии, чем если бы любая из двух рецептур вводилась (необязательно неоднократно) в виде самостоятельного компонента, в отсутствие другой рецептуры, в течение того же периода лечения. Определение того, обеспечивает ли сочетание больший положительный эффект в отношении и в течение периода лечения конкретного состояния, будет зависеть от состояния, подлежащего лечению или профилактике, но может быть осуществлено посредством стандартных процедур специалистом в данной области техники.
При использовании в данном контексте термины "вводимый одновременно" и "вводимый в то же самое время, что и" включают данные отдельные дозировки тезофенсина и вводятся в течение 48 ч, например 24 ч, друг относительно друга.
Приведение двух компонентов в сочетание друг с другом подразумевает, что компоненты (А) и (В) могут быть представлены в форме отдельных рецептур (т.е. независимо друг от друга), которые впоследствии собирают вместе для использования в соединении друг с другом в комплексной терапии; или упакованными и представленными вместе в форме отдельных компонентов "комбинированного пакета" для использования в сочетании друг с другом в комплексной терапии.
Методы терапии.
На настоящий момент считается, что суточная дозировка тезофенсина должна составлять от примерно 0,1 до примерно 1 мг активного ингредиента, предпочтительно от примерно 0,1 до 0,5 мг активного ингредиента, что удовлетворяет требованиям для терапевтического применения. Суточная дозировка тезофенсина может вводиться одной или несколькими дозами, например две в день. В одном варианте осуществления суточная дозировка вводится одной дозой.
На настоящий момент предполагается, что суточная дозировка метопролола должна составлять от примерно 25 до примерно 200 мг активного ингредиента, предпочтительно от примерно 25 до примерно 100 мг активного ингредиента. Суточная дозировка метопролола может вводиться одной или несколькими дозами, например две в день. В одном варианте осуществления суточная дозировка вводится в виде одной дозы.
Краткое описание чертежей
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано со ссылкой на прилагаемые чертежи, на которых
На фиг. 1 демонстрируется, что тезофенсин (при содержании 1,0-5,0 мг/кг, перорально) в зависимости от дозировки ингибирует потребление пищи, снижает массу тела и стимулирует двигательную активность у крыс с телеметрическими датчиками [График А: среднее суммарное потребление пищи (с 2часовыми интервалами), измеряемое в течение более 48 ч после разового дозирования тезофенсина или физиологического раствора. График В: среднее потребление пищи измеряется в течение более 48 ч, усредненное по 12-часовым темным и светлым фазовым интервалам соответственно. Графики С и Ό: чистый прирост массы тела с учетом относительного (%) и абсолютного значений (граммы) соответственно по сравнению с весом тела, измеряемым перед дозированием на день 0. График Е: средняя двигательная активность, измеряемая в течение более 48 ч, усредненная по 12-часовым темным и светлым фазовым
- 4 029543
интервалам соответственно. Темные и белые горизонтальные столбики ниже Ох указывают на 12часовые темные и светлые фазы соответственно. Аббревиатуры: УЕН - лекарственная среда; ТЕ8О - тезофенсин; *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 (по сравнению с УЕН)].
На фиг. 2 демонстрируется, что тезофенсин (при содержании 1,0-5,0 мг/кг, перорально) в зависимости от дозировки повышает частоту сердечных сокращений и артериальное давление у крыс с телеметрическими датчиками [График А: средний ритм сердечных сокращений ±СОС, усредненный по 12часовым интервалам. График В: среднее диастолическое артериальное давление, усредненное по 12часовым интервалам. График С: среднее систолическое артериальное давление, усредненное по 12часовым интервалам. Темные и белые горизонтальные столбики ниже Ох указывают на 12-часовые темные и светлые фазы соответственно. УЕН - лекарственная среда; ТЕ8О - тезофенсин; *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 (по сравнению с УЕН)].
На фиг. 3 демонстрируются дозозависимые эффекты метопролола (при содержании 10, 20 мг/кг, перорально) в комбинации с тезофенсином (при содержании 3,0 мг/кг, перорально), и что метопролол не влияет на гипофагический и весопонижающий эффекты тезофенсина, но блокирует тезофенсининдуцируемую двигательную активность у крыс с телеметрическими датчиками [График А: среднее суммарное потребление пищи (с 2-часовыми интервалами), измеряемое в течение более 48 ч после разового дозирования комбинаций метопролол+тезофенсин или физиологического раствора. График В: среднее потребление пищи измеряется в течение более 48 ч, усредненное по 12-часовым темным и светлым фазовым интервалам соответственно. Графики С и Ό: чистый прирост массы тела с учетом относительного (%) и абсолютного значений (граммы) соответственно по сравнению с весом тела, измеряемым перед дозированием на день 0. График Е: средняя двигательная активность, измеряемая в течение более 48 ч, усредненная по 12-часовым темным и светлым фазовым интервалам соответственно. Темные и белые горизонтальные столбики ниже Ох указывают на 12-часовые темные и светлые фазы соответственно. Сокращения: УЕН - лекарственная среда; ТЕ8О - тезофенсин; МЕТ - метопролол; **р<0,01, ***р<0,001 (по сравнению с сочетанием УЕН+УЕН); #р<0,05, ##р<0,01 (по сравнению с сочетанием УЕН+ТЕ8О 3,0)].
На фиг. 4 демонстрируется, что метопролол в зависимости от дозировки блокирует тезофенсининдуцируемое повышение ритма сердечных сокращений и артериального давления у крыс с телеметрическими датчиками [График А: средний ритм сердечных сокращений ±СОС, усредненный по 12-часовым интервалам. График В: среднее диастолическое артериальное давление, усредненное по 12-часовым интервалам. График С: среднее систолическое артериальное давление, усредненное по 12-часовым интервалам. Темные и белые горизонтальные столбики ниже Ох указывают на 12-часовые темные и светлые фазы соответственно. Сокращения: УЕН - лекарственная среда; ТЕ8О - тезофенсин; МЕТ - метопролол; **р<0,01, ***р<0,001 (по сравнению с сочетанием УЕН+УЕН); #р<0,05, ##р<0,01, ###р<0,001 (по сравнению с сочетанием УЕН+ТЕ8О 3,0)].
На фиг. 5 демонстрируются дозозависимые эффекты телмисартана (при содержании 1,0, 3,0 мг/кг, перорально) в комбинации с тезофенсином (при содержании 3,0 мг/кг, перорально), и что не влияет на гипофагический и весопонижающий эффекты тезофенсина и не имеет никакого влияния на тезофенсининдуцированную двигательную активность у крыс с телеметрическими датчиками [График А: среднее суммарное потребление пищи (с 2-часовыми интервалами), измеряемое в течение более 48 ч после разового дозирования комбинации телмисартан+тезофенсин или физиологического раствора. График В: потребление пищи измеряется в течение более 48 ч, усредненное по 12-часовым темным и светлым фазовым интервалам соответственно. Графики С и Ό: чистый прирост массы тела с учетом относительного (%) и абсолютного значений (граммы) соответственно по сравнению с весом тела, измеряемым перед дозированием на день 0. График Е: средняя двигательная активность, измеряемая в течение 48 ч, усредненная по 12-часовым темным и светлым фазовым интервалам соответственно. Темные и белые горизонтальные столбики ниже Ох указывают на 12-часовые темные и светлые фазы соответственно. Сокращения: УЕН - лекарственная среда; ТЕ8О - тезофенсин; ТЕЬ - телмисартан; *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 (по сравнению с сочетанием УЕН+УЕН)].
На фиг. 6 демонстрируется влияние комплексной терапии препаратом на основе комбинации тезофенсин+телмисартан на ритм сердечных сокращений и артериальное давление у крыс с телеметрическими датчиками [График А: средний ритм сердечных сокращений ±СОС, усредненный по 12-часовым интервалам. График В: среднее диастолическое артериальное давление, усредненное по 12-часовым интервалам. График С: среднее систолическое артериальное давление, усредненное по 12-часовым интервалам. Темные и белые горизонтальные столбики ниже Ох указывают на 12-часовые темные и светлые фазы соответственно. Сокращения: УЕН - лекарственная среда; ТЕ8О - тезофенсин; ТЕЬ - телмисартан; *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 (по сравнению с сочетанием УЕН+УЕН); #р<0,05 (по сравнению с сочетанием УЕН+ТЕ8О 3,0)].
Примеры
Далее изобретение иллюстрируется со ссылкой на следующий пример, который не предполагается в каком-либо роде, как ограничивающий объем настоящего изобретения, как заявлено.
- 5 029543
Уход за животными и их содержание.
Пятимесячные самцы крыс породы 8ргадис-Эаи1су с нормальным артериальным давлением (508±18 г, Наг1ап, Хорст, Нидерланды) размещались в плексигласовых клетках с твердым дном с непылящей древесной стружкой и картонной трубкой. В содержащихся помещениях поддерживается 12часовой светлый/темный цикличный режим (отключение света 15:00 ч). Температура окружающей среды поддерживается на уровне 18,0-22,0°С, и относительная влажность воздуха поддерживается на уровне 40-60%. Тусклый красный свет является единственным источником освещения в темное время. Крысам устраивалось обильное стандартное кормление (продукт марки ЛИтотш 1324, 10% ккал от жира, энергетическая плотность 2,85 ккал на грамм, производства ЛИготт ОтЬН, Лаге, Германия), и предоставлялась вода. Все эксперименты были утверждены (разрешение № 2007/561-1343) и проводились в соответствии с руководящими принципами документа Лшта1 ЕхрептеШайоп ПърссЮгаЮ. МийЧгу о£ ίυδίίοο. Эсптагк.
Одновременное кормление в режиме реального времени и мониторинг сердечно-сосудистой системы крыс с телеметрическими датчиками.
Телеметрическая установка.
Крысам были имплантированы в лаборатории Наг1ап, Хорст, Нидерланды датчики дистанционной передачи производства фирмы Эа1а §аепсе 1п!егпайопа1 (ΌδΙ, δΐ. Раи1, υδΑ) модели РНуйоШ РА-С40 согласно описанию, предоставленному производителем. Вкратце, крысы были подвергнуты анестезии изофлураном, их кровь была насыщена кислородом, и проведена лапаротомия в асептических условиях. Катетер давления вставляли и запечатывали на месте с использованием продукта марки УеЛопб (3М, Сент-Пол, США) в изолированную брюшную аорту. Наконец, датчик дистанционной передачи разместили на верхней части кишечника, параллельно продольной оси тела, и прикрепили к стенке брюшной полости в месте, которое после брюшной мышцы и кожи было закрыто с использованием растворимых швов. Животным было дано время на полное послеоперационное восстановление перед пересылкой. Данные по артериальному давлению (систолическое и диастолическое артериальное давление) и ритму сердечных сокращений (пульс) собирали с частотой дискретизации 500 Гц с использованием аппарата модели ОаЕкщеЛ АКТ (ν.4.3) и программного обеспечения Ропетай (ν.5.0) (производства фирмы ΌδΙ, Сент-Пол, США) с использованием стандартов калибровки, поставляемых заводом для отдельных датчиков дистанционной передачи и Контрольного Устройства Атмосферного Давления (ΌδΙ, Сент-Пол, США), для обеспечения точных измерений артериального давления. Данные собирались непрерывно в течение 48 ч и складывались из 5-секундных интервалов.
Мониторинг крыс с телеметрическими датчиками в режиме реального времени.
После 2-3 недель восстановления после операции крысы были перемещены в полностью автоматизированные клетки для мониторинга потребления пищи (модель НМ-2 производства фирмы МВКоке, Фааборг, Дания), модифицированные для определения одновременного индивидуального потребления пищи (посредством микрочипа, смотрите ниже) и состояния сердечно-сосудистой системы (посредством телеметрии). Для комбинированного анализа телеметрии два приемника (модель КРС-1 производства фирмы Эа1а δ^ΐ'^5 1п!ета!юпа1, Сент-Пол, Миннесота) были помещены в нижней части каждой из клеток для мониторинга потребления пищи НМ-2, тем самым полностью покрывая область поверхности клетки. Модифицированные клетки для мониторинга потребления пищи НМ-2 были размещены в модифицированном проветриваемом шкафу со светонепроницаемыми дверями и комплектом осветителей для кабинетного контроля за циклом свет-темнота (модель δсаηЬи^ ВК, Крслунде, Дания), являющимися такими же, как в содержащемся помещении. Температура помещения поддерживалась на уровне 24,026,0°С, и относительная влажность воздуха поддерживалась на уровне 40-60%. Животные были приучены к системе мониторинга питания НМ-2 по меньшей мере за 5 дней до начала процедур по лечению препаратом. Непосредственно перед перемещением в другие полностью автоматизированные клетки для мониторинга потребления пищи крысам подкожно вводились микрочипы (#402575, ЕУЕТ, Хандерслев, Дания) для одновременного определения и отслеживания в режиме реального времени пищевого поведения каждого отдельного животного на протяжении всего эксперимента. Опорно-двигательная активность отслеживалась с помощью интегрированного инфракрасного датчика, размещенного над клеткой. О стандартных настройках блока управления НМ-2 сообщается после в дальнейших деталях7. Как препараты, так и физиологический раствор вводились за 30 мин до начала темного периода. Все крысы получали уход в таком же режиме в каждом отдельном эксперименте, т.е. был использован режим параллельного исследования, и был использован период вымывания не менее 5 дней между процедурами, для обеспечения восстановления базового уровня потребления пищи, двигательной активности, ритма биения сердца и кровяного давления. Основная клетка удалялась из системы для мониторинга потребления пищи НМ-2 на время процедуры введения препарата и возвращалась сразу после завершения введения лекарственного средства, после чего автоматизированный мониторинг пищевого поведения и параметров сердечнососудистой системы каждого отдельного животного возобновлялся. Вес тела измеряли каждый день. Анализы веса тела и микроструктурного потребления пищи проводили с использованием программного обеспечения представления данных (НМУ1е№, МВКоке, Фоборг, Дания).
Статистика.
- 6 029543
Данные загружались в стандартную программу графического и статистического анализа (СгарЬРаб РгЕш ν.4.03). Данные по весу тела рассчитывались как абсолютные значения (г) или относительное ежедневное увеличение веса тела (контрольный уровень=100%) до первого дня введения препарата (день 0). Увеличение веса тела и потребление пищи выражались в качестве среднего значения ±СОС у η отдельных животных. После получения данных телеметрии средние значения за 12-часовой период рассчитывали с использованием программы Мюгокой Ехсе1 2007. Наконец, статистический анализ и представление данных (среднее значение ±8ЕМ) проводили с использованием программы СгарЬРаб РгЕш ν.4.03). Все данные оценивались с использованием односторонней программы повторного измерения ΑΝΟνΑ с применением ретроспективного теста Тьюки для выполнения статистических сопоставлений между группами лечения. Р-величина менее 0,05 считалась статистически значимой.
Лекарственные средства.
Тезофенсин (8-азабицикло[3.2.1]октан, 3-[3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-[1й-(2эндо,экзо-3)]-2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат) является производным азабициклооктанцитрата, синтезирован на факультете медицинской химии, №иго8еагсй Α/8.
Метопролол и телмисартан были приобретены в фирме 81дта (Сен-Луис, МО). Тезофенсин и метопролол растворяют в 0,9%-ном солевом растворе, тогда как телмисартан растворяют в 1н. растворе ΝηΟΗ. а затем титруют 1н. НС1 до значения рН 7,4.
Все лекарственные средства вводят перорально (1,0 мл/кг). В экспериментах с комбинацией лекарственных средств тезофенсин и антигипертензивные препараты вводят одновременно (<1 мин друг после друга) в форме отдельных растворов лекарственных средств.
Результаты.
Воздействие на прием пищи и вес тела.
Однократный прием тезофенсина устойчиво вызывает снижение потребления пищи у крыс с телеметрическими датчиками (фиг. 1А и 1В). Потребление пищи у крыс, которым был введен тезофенсин, снижается в дозо- и времязависимом режиме при самой высокой пероральной дозировке (5,0 мг/кг) через 12 ч после введения дозировки потребления пищи на величину до приблизительно 50% от контрольного уровня (р<0,001). Гипофагическое действие тезофенсина сохраняется на протяжении до 12 ч (для всех дозировок) на протяжении до 24 ч (для 3,0-5,0 мг/кг) и на протяжении до 48 ч (для 5,0 мг/кг) после введения дозировки соответственно, после чего прием пищи вернулся к исходному уровню (фиг. 1В). Гипофагическое действие тезофенсина сопровождалось соответствующим дозозависимым сокращением веса тела (отрицательный прирост в весе тела) при самых высоких дозировках (3,0-5,0 мг/кг), приводя к значительной чистой потере веса тела на 1,0-1,5% (что эквивалентно 8-11 г в сравнении с весом тела крыс, которым вводилась только среда-носитель), которая является видимой на протяжении по меньшей мере 48 ч после введения препарата (фиг. 1С и 1Ό). Тезофенсин также в дозозависимой манере вызывал значительное, хотя и кратковременное, увеличение двигательной активности в дозировочном диапазоне 3,05,0 мг/кг (фиг. 1Е).
Средняя дозировка (3,0 мг/кг) тезофенсина была подобрана для дальнейшей характеризации при применении в исследовании комбинации лекарственных средств разового введения с гипотензивными средствами, метопрололом (фиг. 3) и телмисартаном (фиг. 5) соответственно. Данные исследования взаимодействия лекарственных средств выявили, что антигипертензивные лекарственные средства не продемонстрировали ни воздействие на регулирование потребления пищи или веса тела как таковых, ни также воздействия на тезофенсининдуцированное сокращение потребления пищи (фиг. 3А, 3В, 5А, 5В) и веса тела (фиг. 3С, 3Ό, 5С, 5Ό). В противоположность этому метопролол (фиг. 3Е, р<0,05 в сравнении только с тезофенсином), но не телмисартан (фиг. 5Е, р=0,98 в сравнении только с тезофенсином), полностью препятствует проявлению воздействия по стимулированию двигательной активности, обусловленного действием тезофенсина.
Воздействие на параметры сердечно-сосудистой системы.
Как и ожидалось, телеметрический мониторинг артериального давления и частоты сердечных сокращений показал четкий суточный ход (фиг. 2), при этом более высокое кровяное давление и частота сердечных сокращений наблюдались в ходе активного (ночного) периода.
Лечение разовым введением тезофенсина вызывало дозозависимое увеличение частоты сердечных сокращений при всех дозировках, которое продолжалось до 48 ч после введения (фиг. 2А). Схожим образом дозозависимое незначительное увеличение систолического артериального давления наблюдалось до 48 ч после введения лекарственного средства (3,0 и 5,0 мг/кг) (фиг. 2С). Воздействие 3,0 мг/кг тезофенсина на частоту сердечных сокращений и систолическое артериальное давление, тем самым, продолжалось дольше гипофагического воздействия 3,0 мг/кг тезофенсина. Тенденция к дозозависимому росту диастолического артериального давления также наблюдалась, хотя для наиболее высоких дозировок не было достигнуто статистического уровня значимости (р=0,204, фиг. 2В).
Исследования двух комбинаций лекарственных препаратов проводились с целью изучения, способно ли гипотензивное лечение предотвращать или сокращать вторичную гипертонию и повышать частоту
сердечных сокращений, вызываемые действием тезофенсина. Совместное лечение тезофенсином (3,0
- 7 029543
мг/кг) и в1-адреноблокирующим средством метопрололом (10 и 20 мг/кг) полностью обращало тезофенсининдуцированную тахикардию (фиг. 4А). Действие по сокращению частоты сердечных сокращений метопролола, однако, наблюдалось только в течение первых 24 ч после введения, в то время как частота сердечных сокращений нормализовалась до контрольного уровня для группы сочетаний метопролол+тезофенсин (фиг. 4А). Краткосрочное действие метопролола отражает его фармакокинетические свойства применительно к крысам. Нормализация систолического артериального давления наблюдалась также после совместного лечения метопрололом (20 мг/кг) в период до 24 ч (фиг. 4С). Аналогичным образом, увеличение диастолического давления в течение первой световой фазы (12-24 ч после лечения), вызванное действием тезофенсина, было обращено посредством совместного лечения метопрололом (20 мг/кг, фиг. 4В). При введении в качестве самостоятельного средства метопролол (20 мг/кг) не приводил к проявлению каких-либо существенных последствий для диастолического артериального давления в продолжении первых 24 ч (фиг. 4).
В ходе последующего исследования комбинаций лекарственных препаратов тезофенсин и блокатор ΑΤΙ-рецепторов телмисартан были подвергнуты исследованию. Что касается исследования метопролола, аналогичная (3,0 мг/кг) дозировка тезофенсина, как было обнаружено, значительно увеличивает частоту сердечных сокращений. Совместное лечение телмисартаном (1,0 и 3,0 мг/кг) не обращала возрастание частоты сердечных сокращений после введения тезофенсина, и для самой высокой дозировки телмисартана в сочетании с тезофенсином авторы наблюдали значительное увеличение частоты сердечных сокращений по сравнению только лишь с введением тезофенсина (фиг. 6А). Хотя совместное лечение телмисартаном, как было обнаружено, подавляет увеличение диастолического и систолического артериального давления, создаваемого действием тезофенсина, оно не приводило к предотвращению в значительной мере тезофенсининдуцированной гипертонии (р>0,05 в сравнении только с тезофенсином, фиг. 6В, 6С). Использование телмисартана в качестве самостоятельного средства (3,0 мг/кг) не оказывало никакого влияния на частоту сердечных сокращений и артериальное давление (фиг. 6).
Обсуждение.
Потеря веса зачастую сопровождается увеличением воспринимаемого голода и ощущением аппетита, которые идентифицируются как важный прогностический фактор повторного набора веса, и подавление функции аппетита поэтому считается довольно важной задачей для устойчивой потери веса.
Недавние клинические и доклинические исследования также продемонстрировали, что тезофенсин действует как сильный лекарственный препарат для подавления аппетита, вызывая чувство сытости и ощущение наполненности, которые, как полагают, является ключевым механизмом, лежащим в основе надежного действия тезофенсина, направленного против ожирения.
Следовательно, настоящие данные по тезофенсининдуцированной анорексии в крысах с телеметрическими датчиками также поддерживают данную точку зрения. Тезофенсин в дозозависимой манере вызвал быстрый гипофагический отклик, продолжавшийся до 12-48 ч, в зависимости от вводимой дозировки. Длительное анорексигенное воздействие тезофенсина предполагает, что биологически активный первичный метаболит М1 (также являющийся тройным ΜΚΙ) тезофенсина способствовал гипофагическому и сокращающему вес воздействиям на крыс, поскольку М1 метаболит демонстрирует значительно более высокие устойчивые концентрации и большие величины Τ1/2 у грызунов.
В противоположность этому у человека стационарная концентрация М1 в плазме примерно на 60% ниже в сравнении с тезофенсином, что означает, что вклад М1 в общую активность может быть ниже для людей. Кроме того, предполагается, что повышенный энергетический метаболизм может потенциально способствовать надежной потере веса, индуцируемой тезофенсином. Соответственно недавнее исследование методом дыхательной калориметрии засвидетельствовало умеренное возрастание окисления жиров и ночного термогенеза после краткосрочного лечения тезофенсином у людей с избыточным весом или страдающих умеренным ожирением. Кроме того, в то время как крысы с ΌΙΘ демонстрируют долгосрочное устойчивое снижение веса тела при соблюдении непрерывного режима лечения тезофенсином, гипофагия представляется наиболее выраженной в течение первой недели лечения с последующим постепенным развитием толерантности к анорексигенному действию тезофенсина, что, таким образом, напрямую согласуется с косвенными клиническими результатами.
В настоящем исследовании тезофенсин дозозависимым образом повышал двигательную активность в течение первых 12 ч темной фазы, и поэтому можно постулировать, что возросшая двигательная активность могла способствовать потере веса в случае крыс с телеметрическими датчиками, например, вызывая изменения в поведении, отвечающем за поиск пищи или расход энергии. Тем не менее, гипофагическое действие тезофенсина было более сильным и длящимся дольше (до 48 ч) в сравнении со способностью тезофенсина стимулировать двигательную активность (до 12 ч). В связи с этим вполне вероятно, что различные временные фармакодинамические параметры потребления пищи и двигательной активности связаны с фармакокинетическими параметрами тезофенсина.
В сравнении с тезофенсином метаболит М1 характеризуется более длительным Τ1/2 (смотри выше)
со способностью ингибирования повторного поглощения транспорта дофамина от четырех до пяти раз
ниже в ίη νίνο, наличие которого доказывает, что метаболит не вносит значительного вклада в тезофенсининдуцированную двигательную активность. Кроме того, свидетельство того, что метопролол полно- 8 029543
стью предотвращает стимулирующее действие двигательной системы тезофенсина без ущерба для эффективности тезофенсина для гипофагии и снижения веса тела, указывает на то, что умеренное повышение двигательной активности не способствуют повышению энергетического метаболизма. Из этих данных авторы заключают, что эффекты опорно-двигательного аппарата не характеризовались каким-либо влиянием на действие тезофенсина по подавлению аппетита и потере веса. Кроме того, может быть выдвинуто предположение, что метопролол противопоставлен по действию тезофенсининдуцированной двигательной активности за счет косвенного воздействия на стриарную дофаминергическую нейротрансмиссию, поскольку различные βι-блокаторы, как сообщается, ингибируют высвобождение дофамина полосатыми телами крыс.
Доклиническое обнаружение воздействия тезофенсина на сердечно-сосудистую систему у находящихся в сознании и свободно передвигающихся крыс соответствует клиническим результатам, также демонстрирующим значительные дозозависимые повышения частоты сердечных сокращений при применении дозировок меньших, чем требуется для повышения диастолического и систолического артериального давления. Примечательно, что действие на сердечно-сосудистую систему продолжалось дольше, чем гипофагическое действие, которое следовало за разовым введением тезофенсина. Поскольку тезофенсин и М1 метаболит демонстрируют равноэффективную способность к ингибированию повторного поглощения норадреналина ίη νίίτο, вероятнее всего метаболит М1 способствовал проявлению воздействия тезофенсина на сердечно-сосудистую систему.
По тому как блокировка β ^адренорецепторов совместным введением метопролола полностью предотвращала воздействие тезофенсина на сердечно-сосудистую систему, это убедительно свидетельствует о том, что норадренергический компонент тезофенсина, ингибирующий повторное поглощение, является наиболее важным фактором для проявления неблагоприятных последствий для сердечно-сосудистой системы от применения тезофенсина.
Повлияло бы применение тезофенсина на кровяное давление и частоту сердечных сокращений у страдающих ожирением крыс, не отражается в настоящем докладе, и данный вопрос должен ожидать дальнейших исследований. Следует также отметить, что нынешние наблюдения ограничены случаем разовых проявлений действия тезофенсина и не исключают того, что изменение параметров сердечнососудистой системы у крыс с телеметрическими датчиками после длительного лечения тезофенсином может в более большей степени воспроизводить клинические данные. Также, будучи хорошо согласующимся с данными клинических и доклинических отчетов, тезофенсин вызывал сильный гипофагический ответ с соответствующей потерей веса тела у крыс с телеметрическими датчиками. Использование крыс с нормальным весом, которых кормили кормом, эффективность и временная картина тезофенсининдуцированной гипофагии и снижения веса, наблюдаемых в настоящем исследовании, согласуются с аналогичными результатами для случая крыс с ΌΙΘ, что указывает на разовые действия тезофенсина, направленные против ожирения, также могут изучаться у крыс с телеметрическими датчиками, не страдающих ожирением.
В целом, применяемая ίη νίνο экспериментальная установка, использованная в настоящем исследовании, делающая возможным улучшенный синхронный мониторинг сердечно-сосудистой системы и параметров, характеризующих потребление пищи, в режиме реального времени, представляет собой основу рациональной и обоснованной методологии для одновременного изучения значимых с клинической точки зрения действий, направленных против ожирения и затрагивающих жизненно важные функции, лекарственных препаратов по борьбе с ожирением.
Интересно, что нынешние результаты предполагают наличие различных фармакодинамических профилей комплексной терапии на основе сочетания тезофенсин+в1-блокатор в сравнении с сибутрамином, двойным ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина. Сибутрамин демонстрирует довольно невысокую скорость потери веса и значительно повышает частоту сердечных сокращений и кровяное давление у пациентов с ожирением, что является серьезным поводом для опасения при клиническом задействовании сибутрамина.
Клинические исследования у страдающих ожирением пациентов с повышенным артериальным давлением выявили, что лечение сибутрамином в сочетании с комплексным лечением на основе сочетаний блокатор Са2+-каналов+ингибиторы АПФ или метопролол+гидрохлортиазид соответственно значительно ослабляло действие сибутрамина, направленное против ожирения. Последнее сочетание оказывало наиболее негативное влияние на эффективность сибутрамина по снижению веса, что может быть объяснено общим наблюдением, согласно которому β-блокаторы могут вызвать увеличение веса рег 8е.
В противоположность этому терапия с применением метопролола существенно не затрагивала действие сибутрамина, направленное против ожирения, и метаболическое действие в исследовании, проводимом на пациентах, страдающих ожирением, с нормальным артериальным давлением, оставляя пока до сих пор нерешенным вопрос относительно того, способно ли комбинированное лечение β ^блокаторами снижать побочное действие сибутрамина на сердечно-сосудистую систему у страдающих ожирением субъектов. В данном контексте следует отметить, что анорексигенные эффекты сибутрамина, как полагают, тесно связаны со стимулированной α1- и β1-адренорецепторной функциями, так как проявлению
- 9 029543
сибутрамининдуцированной гипофагии препятствуют празозин и метопролол соответственно.
Прямыми следствиями из данных исследований может являться то, что лекарственные препараты против ожирения, характеризующиеся норадренергической активностью, потенциально будут обладать меньшей эффективностью действия против ожирения в случае применения в сочетании с β-блокаторами для уменьшения каких-либо симпатических воздействий на сердечно-сосудистую систему. Однако настоящее исследование предполагает, что данное явление может не иметь места для тезофенсина, поскольку комплексное лечение метопрололом не влияет на действие тезофенсина, направленное против ожирения. Следовательно, данное наблюдение указывает на четкое разграничение по фармакодинамическому признаку между двумя различными и важными механизмами действия тезофенсина, а именно действие, направленное против ожирения, связанное с βι-стимуляцией адренорецепторов, и воздействие на сердечно-сосудистую систему, связанное с расширенной функцией βι-адренорецепторов. βιадренорецепторный эффект тезофенсина, как предполагается, является вторичным по отношению к блокировке гипоталамического синаптического обратного поглощения норадреналина, ведущего к ингибированию внутригипоталамических сигнальных цепей, отвечающих за аппетит, что вызывает отклик сытости.
В отличие от этого наиболее вероятно, что воздействие тезофенсина на сердечно-сосудистую систему в настоящее время опосредовано повышенным периферическим норадренергическим тонусом. Также в отличие от сибутрамина анорексигенное действие тезофенсина требует стимулирования функций как βι-адренорецепторов, так и рецепторов дофамина Όι для достижения полной подавляющей аппетит активности у крыс с ΌΙΘ, что, следовательно, косвенно указывает на возможность того, что лечение тезофенсином приводит к задействованию дофаминергической нейротрансмиссии. Этот вывод уместен, так как люди, страдающие ожирением, характеризуются наличием признаков нарушения центральной дофаминергической активности, которые, как полагают, провоцируют поведение, сопряженное с перееданием для компенсирования пониженного гедонического голода.
У здоровых добровольцев тезофенсин блокирует нейронный транспорт поглощения дофамина (ΌΑΤ) в дозах, вызывающих потерю веса у индивидов, страдающих ожирением. Данный факт указывает на то, что дофаминстимулирующее действие тезофенсина участвует в эффекте опосредования снижения веса.
В заключение, авторы продемонстрировали, что комбинированное лечение тезофенсином и метопрололом сохраняет эффективность действия тезофенсина, направленного против ожирения, в то же время предотвращая повышение частоты сердечных сокращений и артериального давления у крыс. Данные выводы допускают возможность того, что комбинированное антигипертензивное лечение с применением тезофенсина также может быть эффективным применительно к пациентам, страдающим ожирением.
Claims (7)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ лечения, профилактики или уменьшения сердечно-сосудистых побочных эффектов тезофенсина, применяемого для лечения, профилактики или частичного снятия симптомов ожирения или расстройства, связанного с ожирением, у мелкопитающего, включая человека, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества тезофенсина или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с метопрололом или его фармацевтически приемлемой солью.
- 2. Способ по п.1, в котором расстройство, связанное с ожирением, является расстройством или нарушением, выбираемым из группы, состоящей из расстройств, связанных с перееданием, нейрогенной булимии, булимии, компульсивного переедания, нарушенной регуляции аппетита, метаболического синдрома, диабета 2 типа, дислипидемии, атеросклероза и медикаментозного ожирения.
- 3. Способ по п.1, в котором суточная дозировка тезофенсина составляет от 0,1 до 1 мг АФИ.
- 4. Способ по п.1, в котором суточная дозировка метопролола составляет от 25 до 200 мг АФИ.
- 5. Способ по п.1, в котором человек имеет величину индекса массы тела более 30 кг/м2.
- 6. Применение комбинации тезофенсина или его фармацевтически приемлемой соли и метопролола или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для осуществления способа по пп.1-3.
- 7. Применение набора для осуществления способа по пп.1-3, содержащего по меньшей мере две отдельные стандартные лекарственные формы (А) и (В), где(Α) содержит тезофенсин или его фармацевтически приемлемую соль; и(B) содержит метопролол или его фармацевтически приемлемую соль; и дополнительно(C) инструкции по одновременному, последовательному или раздельному введению тезофенсина (А) и метопролола (В).- 10 029543СЗ Лекарственная среда В Тезофенсин 1,0 мг/кг
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261599623P | 2012-02-16 | 2012-02-16 | |
| DKPA201270076 | 2012-02-16 | ||
| PCT/EP2013/052941 WO2013120935A1 (en) | 2012-02-16 | 2013-02-14 | Pharmaceutical compositions for combination therapy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201491532A1 EA201491532A1 (ru) | 2015-01-30 |
| EA029543B1 true EA029543B1 (ru) | 2018-04-30 |
Family
ID=48983571
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201491532A EA029543B1 (ru) | 2012-02-16 | 2013-02-14 | Способ лечения, профилактики или уменьшения сердечно-сосудистых побочных эффектов тезофенсина |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US9211271B2 (ru) |
| EP (1) | EP2814473B1 (ru) |
| JP (1) | JP6203760B2 (ru) |
| CN (3) | CN104244935A (ru) |
| AU (1) | AU2013220424B2 (ru) |
| CA (1) | CA2864264C (ru) |
| DK (1) | DK2814473T3 (ru) |
| EA (1) | EA029543B1 (ru) |
| ES (1) | ES2704987T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20190050T1 (ru) |
| LT (1) | LT2814473T (ru) |
| PL (1) | PL2814473T3 (ru) |
| SI (1) | SI2814473T1 (ru) |
| WO (1) | WO2013120935A1 (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2704987T3 (es) * | 2012-02-16 | 2019-03-21 | Saniona As | Composiciones farmacéuticas para terapia de combinación |
| WO2015099796A1 (en) * | 2013-12-28 | 2015-07-02 | Intel Corporation | System and method for device action and configuration based on user context detection from sensors in peripheral devices |
| US9579288B2 (en) * | 2015-03-03 | 2017-02-28 | Saniona A/S | Tesofensine and beta blocker combination formulations |
| WO2017121432A1 (en) | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Saniona A/S | Tesofensine and metoprolol for treatment of hypertension |
| MX381130B (es) | 2016-09-07 | 2025-03-12 | Saniona As | Composiciones de tesofensina. |
| MX2021008208A (es) | 2019-01-07 | 2021-11-17 | Saniona As | Tesofensina para la reduccion del peso corporal para pacientes con sindrome de prader-willi. |
| CN110297826B (zh) * | 2019-05-31 | 2020-12-11 | 南京理工大学 | 基于json动态解析卫星遥测数据的方法 |
| CA3176183A1 (en) | 2020-04-22 | 2021-10-28 | Jorgen Drejer | Treatment of hypothalamic obesity |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992016197A1 (en) * | 1991-03-18 | 1992-10-01 | Sepracor Inc. | Composition and method containing optically pure (s) metoprolol |
| WO2009080693A2 (en) * | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Neurosearch A/S | Pharmaceutical composition comprising tesofensine or its analogue and a beta blocker |
| WO2011100659A2 (en) * | 2010-02-12 | 2011-08-18 | Kitov Pharmaceutical Ltd. | Ameliorating drug-induced elevations in blood pressure by adjunctive use of antihypertensive drugs |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3238414B2 (ja) | 1996-02-22 | 2001-12-17 | ニューロサーチ・アクティーゼルスカブ | トロパン―誘導体、その製造方法及びその使用方法 |
| CA2553649A1 (en) | 2004-01-22 | 2005-08-04 | Neurosearch A/S | Compounds for the sustained reduction of body weight |
| US20110118304A1 (en) | 2007-11-20 | 2011-05-19 | Neurosearch A/S | Method for treating over-eating disorders |
| US20100317572A1 (en) | 2007-12-20 | 2010-12-16 | Neurosearch A/S | Pharmaceutical composition comprising tesofensine or its analogue and an anti-obesity compound |
| ES2704987T3 (es) * | 2012-02-16 | 2019-03-21 | Saniona As | Composiciones farmacéuticas para terapia de combinación |
| US9579288B2 (en) * | 2015-03-03 | 2017-02-28 | Saniona A/S | Tesofensine and beta blocker combination formulations |
-
2013
- 2013-02-14 ES ES13703834T patent/ES2704987T3/es active Active
- 2013-02-14 PL PL13703834T patent/PL2814473T3/pl unknown
- 2013-02-14 JP JP2014557034A patent/JP6203760B2/ja active Active
- 2013-02-14 EA EA201491532A patent/EA029543B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-02-14 DK DK13703834.5T patent/DK2814473T3/en active
- 2013-02-14 WO PCT/EP2013/052941 patent/WO2013120935A1/en not_active Ceased
- 2013-02-14 US US14/379,032 patent/US9211271B2/en active Active
- 2013-02-14 HR HRP20190050TT patent/HRP20190050T1/hr unknown
- 2013-02-14 AU AU2013220424A patent/AU2013220424B2/en not_active Ceased
- 2013-02-14 CN CN201380020405.5A patent/CN104244935A/zh active Pending
- 2013-02-14 CN CN201810580312.2A patent/CN108853071A/zh active Pending
- 2013-02-14 SI SI201331313T patent/SI2814473T1/sl unknown
- 2013-02-14 CA CA2864264A patent/CA2864264C/en active Active
- 2013-02-14 CN CN201810575583.9A patent/CN108434129A/zh active Pending
- 2013-02-14 EP EP13703834.5A patent/EP2814473B1/en active Active
- 2013-02-14 LT LTEP13703834.5T patent/LT2814473T/lt unknown
-
2015
- 2015-11-10 US US14/936,963 patent/US9387184B2/en active Active
-
2016
- 2016-07-11 US US15/206,477 patent/US20170007557A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-02-27 US US15/906,350 patent/US20180185304A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-07-27 US US17/386,098 patent/US20220016055A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992016197A1 (en) * | 1991-03-18 | 1992-10-01 | Sepracor Inc. | Composition and method containing optically pure (s) metoprolol |
| WO2009080693A2 (en) * | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Neurosearch A/S | Pharmaceutical composition comprising tesofensine or its analogue and a beta blocker |
| WO2011100659A2 (en) * | 2010-02-12 | 2011-08-18 | Kitov Pharmaceutical Ltd. | Ameliorating drug-induced elevations in blood pressure by adjunctive use of antihypertensive drugs |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ASTRUP ARNE; MEIER DIETER H; MIKKELSEN BIRGIT O; VILLUMSEN JOHN S; LARSEN THOMAS M: "Weight loss produced by tesofensine in patients with Parkinson's or Alzheimer's disease.", OBESITY RESEARCH, NATURE PUBLISHING GROUP,, US, vol. 16, no. 6, 1 June 2008 (2008-06-01), US, pages 1363 - 1369, XP009113542, ISSN: 1930-7381, DOI: 10.1038/oby.2008.56 * |
| ASTRUP, A. ; MADSBAD, S. ; BREUM, L. ; JENSEN, T.J. ; KROUSTRUP, J.P. ; LARSEN, T.M.: "Effect of tesofensine on bodyweight loss, body composition, and quality of life in obese patients: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial", THE LANCET (LETTERS TO THE EDITOR), THE LANCET PUBLISHING GROUP, GB, vol. 372, no. 9653, 29 November 2008 (2008-11-29), GB, pages 1906 - 1913, XP025710771, ISSN: 0140-6736, DOI: 10.1016/S0140-6736(08)61525-1 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20170007557A1 (en) | 2017-01-12 |
| US20180185304A1 (en) | 2018-07-05 |
| EP2814473A1 (en) | 2014-12-24 |
| US20220016055A1 (en) | 2022-01-20 |
| US9387184B2 (en) | 2016-07-12 |
| US9211271B2 (en) | 2015-12-15 |
| HK1204946A1 (en) | 2015-12-11 |
| PL2814473T3 (pl) | 2019-06-28 |
| US20160074344A1 (en) | 2016-03-17 |
| SI2814473T1 (sl) | 2019-03-29 |
| CN104244935A (zh) | 2014-12-24 |
| CN108434129A (zh) | 2018-08-24 |
| HRP20190050T1 (hr) | 2019-03-08 |
| CA2864264A1 (en) | 2013-08-22 |
| LT2814473T (lt) | 2019-01-25 |
| AU2013220424B2 (en) | 2017-03-23 |
| ES2704987T3 (es) | 2019-03-21 |
| JP6203760B2 (ja) | 2017-09-27 |
| CN108853071A (zh) | 2018-11-23 |
| WO2013120935A1 (en) | 2013-08-22 |
| EA201491532A1 (ru) | 2015-01-30 |
| JP2015508765A (ja) | 2015-03-23 |
| US20150025107A1 (en) | 2015-01-22 |
| EP2814473B1 (en) | 2018-10-10 |
| CA2864264C (en) | 2020-05-05 |
| DK2814473T3 (en) | 2019-01-28 |
| AU2013220424A1 (en) | 2014-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA029543B1 (ru) | Способ лечения, профилактики или уменьшения сердечно-сосудистых побочных эффектов тезофенсина | |
| AU2010306114B2 (en) | Compositions comprising tramadol and celecoxib in the treatment of pain | |
| JP6858716B2 (ja) | 心筋ミオシン活性化剤と洞房結節Ｉｆ電流阻害剤の併用療法 | |
| IL182767A (en) | S - myrtazapine for the treatment of hot flashes | |
| JP2022549833A (ja) | 経口速放出性医薬組成物および減量治療の方法 | |
| Esmat et al. | Comparative study between transdermal fentanyl and melatonin patches on postoperative pain relief after lumber laminectomy, a double-blind, placebo-controlled trial | |
| WO2006083710A2 (en) | Use of 5-ht4 agonist for treating delayed gastric emptying which may be induced by a proton pump inhibitor | |
| US20110263631A1 (en) | Combination of a serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor and an opioid agonist for the treatment of pain | |
| EP2760448A1 (en) | Pharmaceutical composition for the prevention and/or treatment of muscle atrophy | |
| US20170049718A1 (en) | Drug for treatment of tinnitus patients | |
| EA028400B1 (ru) | Способ профилактики и лечения ожирения и избыточного веса и связанных с ними нарушений | |
| US20170049717A1 (en) | Drug for treatment of tinnitus patients | |
| TW201103546A (en) | New use of 5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide derivatives | |
| HK1104235B (en) | S-mirtazapine for the treatment of hot flush |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG TJ TM |