FI70890B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla guanidinotiazolfoereningar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla guanidinotiazolfoereningar Download PDFInfo
- Publication number
- FI70890B FI70890B FI800591A FI800591A FI70890B FI 70890 B FI70890 B FI 70890B FI 800591 A FI800591 A FI 800591A FI 800591 A FI800591 A FI 800591A FI 70890 B FI70890 B FI 70890B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- guanidinothiazol
- solution
- mixture
- methanol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 64
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 21
- -1 naphthoylamino group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 3
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000005184 naphthylamino group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)N* 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims 2
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 85
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 59
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 41
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 34
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 10
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 10
- HBAPPYPITGPMPF-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[2-(diaminomethylideneamino)-1,3-thiazol-4-yl]pentanimidate Chemical compound COC(=N)CCCCC1=CSC(NC(N)=N)=N1 HBAPPYPITGPMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- ZTEHTGMWGUKFNE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[2-(diaminomethylideneamino)-1,3-thiazol-4-yl]methylsulfanyl]propanimidate Chemical compound COC(=N)CCSCC1=CSC(N=C(N)N)=N1 ZTEHTGMWGUKFNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 5
- FSKYYRZENXOYAP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-cyanoethylsulfanylmethyl)-1,3-thiazol-2-yl]guanidine Chemical compound NC(=N)NC1=NC(CSCCC#N)=CS1 FSKYYRZENXOYAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FHKFQNWWGRESEI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-cyanobutyl)-1,3-thiazol-2-yl]guanidine Chemical compound NC(=N)NC1=NC(CCCCC#N)=CS1 FHKFQNWWGRESEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FWOWXWXECRYGOR-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(diaminomethylideneamino)-1,3-thiazol-4-yl]methylsulfanyl]-n'-methylsulfonylpropanimidamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC(=N)CCSCC1=CSC(NC(N)=N)=N1 FWOWXWXECRYGOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 3
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 3
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- LIOIEWPUGWMDPT-UHFFFAOYSA-N 1,6-dichlorohexan-2-one Chemical compound ClCCCCC(=O)CCl LIOIEWPUGWMDPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGEJTCZHQLIDMF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorobutyl)-1,3-thiazol-2-yl]guanidine Chemical compound NC(=N)NC1=NC(CCCCCl)=CS1 NGEJTCZHQLIDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGEZDRXXLRLJNU-UHFFFAOYSA-N [2-cyanoethylsulfanyl(1,3-thiazol-4-yl)methyl]thiourea Chemical compound N#CCCSC(NC(=S)N)C1=CSC=N1 OGEZDRXXLRLJNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IENVYYDJUAUCRS-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[2-(diaminomethylideneamino)-1,3-thiazol-4-yl]pentanimidate Chemical compound CCOC(=N)CCCCC1=CSC(NC(N)=N)=N1 IENVYYDJUAUCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKUQVTGNOBYJIF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[2-(diaminomethylideneamino)-1,3-thiazol-4-yl]pentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCC1=CSC(NC(N)=N)=N1 ZKUQVTGNOBYJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFHYHFAHYAJKDU-UHFFFAOYSA-N n'-cyano-3-[[2-(diaminomethylideneamino)-1,3-thiazol-4-yl]methylsulfanyl]propanimidamide Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NC#N)=CS1 DFHYHFAHYAJKDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTONQHQAXUYNSI-UHFFFAOYSA-N n'-cyano-5-[2-(diaminomethylideneamino)-1,3-thiazol-4-yl]pentanimidamide Chemical compound NC(=N)NC1=NC(CCCCC(=N)NC#N)=CS1 OTONQHQAXUYNSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- ZJOZQGURSDEMQX-UHFFFAOYSA-N (2-amino-1,3-thiazol-4-yl)methyl carbamimidothioate Chemical compound NC(=N)SCC1=CSC(N)=N1 ZJOZQGURSDEMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRPDUCSCOKJVKH-UHFFFAOYSA-N (e)-[1-amino-3-[[(n'-methylcarbamimidoyl)amino]-(1,3-thiazol-4-yl)methyl]sulfanylpropylidene]urea;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=O)N=C(N)CCSC(NC(N)=NC)C1=CSC=N1 XRPDUCSCOKJVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFUSOYKIDBRREL-NSCUHMNNSA-N (e)-but-2-en-1-amine Chemical compound C\C=C\CN QFUSOYKIDBRREL-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- DEVUYWTZRXOMSI-UHFFFAOYSA-N (sulfamoylamino)benzene Chemical compound NS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 DEVUYWTZRXOMSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOXPGSDFQWSNSW-UHFFFAOYSA-N (sulfamoylamino)methane Chemical compound CNS(N)(=O)=O NOXPGSDFQWSNSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDFUGJYDTVVFBO-UHFFFAOYSA-N (z)-[1-amino-3-[[2-(diaminomethylideneamino)-1,3-thiazol-4-yl]methylsulfanyl]propylidene]urea Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NC(N)=O)=CS1 DDFUGJYDTVVFBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJUZRVYAIZERFL-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-2-yl)guanidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC=CS1 AJUZRVYAIZERFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOQGICFDBKEGJR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorobutyl)-1,3-thiazol-2-yl]guanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC1=NC(CCCCCl)=CS1 AOQGICFDBKEGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNAYPRPPXRWGQO-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropanenitrile Chemical compound CC(Cl)C#N JNAYPRPPXRWGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUKZKDIALWRXTR-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylpropanimidamide Chemical compound CSC(C)C(N)=N CUKZKDIALWRXTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC(OC)=C1OC WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRNYOEGYIXYGFB-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)methylsulfanyl]propanenitrile Chemical compound NC1=NC(CSCCC#N)=CS1 PRNYOEGYIXYGFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKFZWGGAMNJZGN-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(diaminomethylideneamino)-1,3-thiazol-4-yl]methylsulfanyl]-n'-(dimethylsulfamoyl)propanimidamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)NC(=N)CCSCC1=CSC(NC(N)=N)=N1 MKFZWGGAMNJZGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAUMYKICKNTWID-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(diaminomethylideneamino)-1,3-thiazol-4-yl]methylsulfanyl]-n'-(methylsulfamoyl)propanimidamide Chemical compound CNS(=O)(=O)NC(=N)CCSCC1=CSC(N=C(N)N)=N1 VAUMYKICKNTWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBNBIQDPFCZDCN-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(diaminomethylideneamino)-1,3-thiazol-4-yl]methylsulfanyl]-n'-hydroxypropanimidamide Chemical compound NC(=N)NC1=NC(CSCCC(N)=NO)=CS1 GBNBIQDPFCZDCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAYVSMQUIRERCK-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(diaminomethylideneamino)-1,3-thiazol-4-yl]methylsulfanyl]-n-hydroxypropanamide Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(=O)NO)=CS1 UAYVSMQUIRERCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZAQSQHWIDTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(diaminomethylideneamino)-1,3-thiazol-4-yl]methylsulfanyl]-n-methylpropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC(=O)CCSCC1=CSC(NC(N)=N)=N1 QZAQSQHWIDTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXXXPVCYVHTQA-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(diaminomethylideneamino)-1,3-thiazol-4-yl]methylsulfanyl]propanamide Chemical compound NC(=O)CCSCC1=CSC(NC(N)=N)=N1 BLXXXPVCYVHTQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FANULGZDUAVRRS-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(diaminomethylideneamino)-1,3-thiazol-4-yl]methylsulfanyl]propanimidamide Chemical compound NC(=N)CCSCC1=CSC(NC(N)=N)=N1 FANULGZDUAVRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKYOBWLEENILLB-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[(n'-methylcarbamimidoyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl]methylsulfanyl]-n'-sulfamoylpropanimidamide Chemical compound CN=C(N)NC1=NC(CSCCC(=N)NS(N)(=O)=O)=CS1 GKYOBWLEENILLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHHDJHHNEURCNV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HHHDJHHNEURCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBCXAVLRBFHMFX-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(diaminomethylideneamino)-1,3-thiazol-4-yl]-n'-(propylsulfamoyl)pentanimidamide Chemical compound CCCNS(=O)(=O)NC(=N)CCCCC1=CSC(N=C(N)N)=N1 HBCXAVLRBFHMFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUMVKQPJJYDEPV-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(diaminomethylideneamino)-1,3-thiazol-4-yl]-n'-sulfamoylpentanimidamide Chemical compound NC(=N)NC1=NC(CCCCC(=N)NS(N)(=O)=O)=CS1 YUMVKQPJJYDEPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASXCXALZXYORND-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(diaminomethylideneamino)-1,3-thiazol-4-yl]-n-methylpentanamide Chemical compound CNC(=O)CCCCC1=CSC(NC(N)=N)=N1 ASXCXALZXYORND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSNWCUUVPSOBPE-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(diaminomethylideneamino)-1,3-thiazol-4-yl]pentanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)CCCCC1=CSC(NC(N)=N)=N1 JSNWCUUVPSOBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentanoyl chloride Chemical compound ClCCCCC(Cl)=O SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(4-hydroxybutyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCO)C3=CC=CC=C3C2=C1 UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- FEXNRDHQVQFXEN-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)N(C(CCSCC=1N=C(SC1)NC(=N)N)=N)C(C)=O Chemical compound C(C)(=O)N(C(CCSCC=1N=C(SC1)NC(=N)N)=N)C(C)=O FEXNRDHQVQFXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEGBVOZZKPFVFX-PAMPIZDHSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(CC)(=N)N Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(CC)(=N)N GEGBVOZZKPFVFX-PAMPIZDHSA-N 0.000 description 1
- BODJUCNKHZMMPJ-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C1(CCCCC1)NS(=O)(=O)NC(CCCCC=1N=C(SC1)NC(=N)N)=N Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C1(CCCCC1)NS(=O)(=O)NC(CCCCC=1N=C(SC1)NC(=N)N)=N BODJUCNKHZMMPJ-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- SXUUZEDHRIDKOJ-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.CS(=O)(=O)NC(CCSCC=1N=C(SC1)NC(=N)N)=O Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.CS(=O)(=O)NC(CCSCC=1N=C(SC1)NC(=N)N)=O SXUUZEDHRIDKOJ-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- KQYBQBSYVZULIV-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.NC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(CCCCC=1N=C(SC1)NC(=N)N)=N Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.NC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(CCCCC=1N=C(SC1)NC(=N)N)=N KQYBQBSYVZULIV-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- MAWQYIUGKWUHBY-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.S(=O)(=O)=C(C(=N)N)CCCC=1N=C(SC1)NC(=N)N Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.S(=O)(=O)=C(C(=N)N)CCCC=1N=C(SC1)NC(=N)N MAWQYIUGKWUHBY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- LMPJMSVOZGZOCP-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)NC(CCSCC=1N=C(SC1)NC(=N)N)=NN Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)NC(CCSCC=1N=C(SC1)NC(=N)N)=NN LMPJMSVOZGZOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101150056637 Hrh2 gene Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKRGLUGMSBLSJX-UHFFFAOYSA-N I.CSC(=N)NC1=NC(CSCCC#N)=CS1 Chemical compound I.CSC(=N)NC1=NC(CSCCC#N)=CS1 RKRGLUGMSBLSJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSANAPUYJHTACB-UHFFFAOYSA-N N'-(4-aminophenyl)sulfonyl-2-[2-(diaminomethylideneamino)-1,3-thiazol-4-yl]-2-methylsulfanylpropanimidamide Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(C(C)(C=1N=C(SC=1)NC(=N)N)SC)=N VSANAPUYJHTACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGWTBRZMCQISO-UHFFFAOYSA-N N'-(benzenesulfonyl)-3-[2-(diaminomethylideneamino)-1,3-thiazol-4-yl]-2-methylsulfanylpropanimidamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)NC(C(CC=1N=C(SC=1)NC(=N)N)SC)=N IDGWTBRZMCQISO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRZWUDMMMBKZTF-UHFFFAOYSA-N N(C(=N)N)C=1SC=C(N1)CSCCC(=O)NNCC(=O)O Chemical compound N(C(=N)N)C=1SC=C(N1)CSCCC(=O)NNCC(=O)O GRZWUDMMMBKZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMPBOUBFXFBRNA-UHFFFAOYSA-N N-[[1-amino-5-[2-(diaminomethylideneamino)-1,3-thiazol-4-yl]pentylidene]amino]acetamide Chemical compound C(C)(=O)NNC(CCCCC=1N=C(SC=1)NC(=N)N)=N UMPBOUBFXFBRNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003844 NSO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- CBZRIRQUDIUOBK-VIBDZMCESA-N O.C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(N)(=O)NNC(CCSCC=1N=C(SC1)NC(=N)N)=N Chemical compound O.C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(N)(=O)NNC(CCSCC=1N=C(SC1)NC(=N)N)=N CBZRIRQUDIUOBK-VIBDZMCESA-N 0.000 description 1
- XDMZMSKCFZRFIA-SPIKMXEPSA-N OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.NC(=N)NC1=NC(CCCCC(=N)NCC#C)=CS1 Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.NC(=N)NC1=NC(CCCCC(=N)NCC#C)=CS1 XDMZMSKCFZRFIA-SPIKMXEPSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- MLPYZQBWPBDLJL-UHFFFAOYSA-N [1-amino-5-[2-(diaminomethylideneamino)-1,3-thiazol-4-yl]pentylidene]urea;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.NC(=N)NC1=NC(CCCCC(=N)NC(N)=O)=CS1 MLPYZQBWPBDLJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDQUCWMQMWNPLR-UHFFFAOYSA-N [ethyl(sulfamoyl)amino]ethane Chemical compound CCN(CC)S(N)(=O)=O YDQUCWMQMWNPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003974 aralkylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004421 aryl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- VJRITMATACIYAF-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonohydrazide Chemical compound NNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VJRITMATACIYAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N benzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1 WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N benzoyl isocyanate Chemical compound O=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLIBJQGJVDHCNB-UHFFFAOYSA-N benzylsulfamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NCC1=CC=CC=C1 HLIBJQGJVDHCNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005348 benzylsulfamide Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- WDJQAYUPVJEQJW-UHFFFAOYSA-N chloroform;n,n-diethylethanamine;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl.CCN(CC)CC WDJQAYUPVJEQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- NQXSIMCIJSTZQB-UHFFFAOYSA-N cyanamide;urea Chemical compound NC#N.NC(N)=O NQXSIMCIJSTZQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKGXJRGLYVRVNE-UHFFFAOYSA-N diaminomethylidenethiourea Chemical compound NC(N)=NC(N)=S OKGXJRGLYVRVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 doseâresponse relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 230000027125 histamine-induced gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N hydron;2,4,5,6-tetrafluorobenzene-1,3-diamine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=C(F)C(N)=C(F)C(F)=C1F QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AALPPSRGMZDWBX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[(n'-methylcarbamimidoyl)amino]-(1,3-thiazol-4-yl)methyl]sulfanylpropanimidate Chemical compound COC(=N)CCSC(NC(N)=NC)C1=CSC=N1 AALPPSRGMZDWBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQGAGXDCWUOINM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[2-(diaminomethylideneamino)-1,3-thiazol-4-yl]sulfanyl]butanimidate Chemical compound COC(=N)CCCSC1=CSC(NC(N)=N)=N1 UQGAGXDCWUOINM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- FDIFWYQEJAEQBC-UHFFFAOYSA-N n'-(benzenesulfonamido)-5-[2-(diaminomethylideneamino)-1,3-thiazol-4-yl]pentanimidamide Chemical compound S1C(NC(=N)N)=NC(CCCCC(=N)NNS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 FDIFWYQEJAEQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSBLQQPYVMVSEN-UHFFFAOYSA-N n'-cyano-3-[[(n'-methylcarbamimidoyl)amino]-(1,3-thiazol-4-yl)methyl]sulfanylpropanimidamide Chemical compound N#CNC(=N)CCSC(NC(N)=NC)C1=CSC=N1 FSBLQQPYVMVSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFVFJORFTLHBCY-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(2-cyanoethylsulfanylmethyl)-1,3-thiazol-2-yl]carbamothioyl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(=S)NC1=NC(CSCCC#N)=CS1 NFVFJORFTLHBCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- WCVVIGQKJZLJDB-UHFFFAOYSA-N o-butylhydroxylamine Chemical compound CCCCON WCVVIGQKJZLJDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- DHGXIXIPKCFMNO-UHFFFAOYSA-N pent-1-yn-1-amine Chemical compound CCCC#CN DHGXIXIPKCFMNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFWGDKKNWGGJY-UHFFFAOYSA-N propanimidamide Chemical compound CCC(N)=N GNFWGDKKNWGGJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonimidic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C(F)(F)F KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 231100000691 up-and-down procedure Toxicity 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Î΀~ÏÏââ] KUULUTUSJULKAISU
Î (11 UTLĂGGNINGSSKRIFT 70 8 90 5Ÿ)Ÿ C (45) P-tr..tti tty (51) K».ik.*/int.ci.* C 07 D 277Î2 SUOMI âFINLAND (21) Patenttihakemus â Patentansöknlng 800591 (22) HakemispĂ€ivĂ€ â Ansökningsdag 27-02.80 (Fl) (23) AlkupĂ€ivĂ€â Glltighetsdag 27-02.80 (41) Tullut julkiseksi â Bllvit offentllg 07-09-80
Patentti- ja rekisterihallitus NĂ€htĂ€vĂ€kslpanon ja kuul.julkaisun pvm.â .n __ n.
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd oeh utl.skrlften publicerad lo.u/.oo (86) Kv. hakemus â Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus â BegĂ€rd prioritet 06.03-79, 23-06.79, 02.08.79 Japani-Japan(jp) 257^5/79, 79508/79, 98906/79 (71) Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., 5~1, Nihonbashi-Honcho, 2-chome, Chuo-ku, Tokyo, Japani-Japan(JP) (72) Yasufumi Hirata, Omiya-shi, SaitĂ€mĂ€, Isao Yanagisawa, Nerima-ku, Tokyo, Yoshio Ishii, Omiya-shi, Saitama, Shinichi Tsukamoto, ltabashi-ku, Tokyo, Noriki Ito, Iwatsuki-shi, Saitama, Yasuo Isomura, Yokohama-shi, Kanagawa, Masaaki Takeda, Urawa-shi, Saitama, Japani-Japan(JP) (7*0 Leitzinger Oy (5*0 MenetelmĂ€ valmistaa farmakologisesti arvokkaita gyanidinotiatsoliyhdis-teitĂ€ - Förfarande för framstĂ€11 ning av farmakologiskt vĂ€rdefulla guani-d i not iazolfören i ngar
Oheisen keksinnön kohteena on menetelmÀ valmistaa farmakologisesti arvokkaita gyanidinotiatsoliyhdisteitÀ, joiden kaava on
R-NH / V^<CH2>ârY-<CH2>n-A
V C=N-f if (I) H2 jossa R on vetyatomi tai alempi alkyy1iryhmĂ€, Y on rikkiatomi tai metyleeniryhmĂ€, m ja n ovat kumpikin kokonaisluku 1-3, A on ryhmĂ€ 2 70890 - NâRi tai -CONH-R4,
S
\ NH-R2 jossa Ri on vetyatomi, syranoryhmÀ, karbamoyy1iryhmÀ, ureidoryhmÀ, hydroksyyliryhmÀ, alempialkoksiryhmÀ, alempialkanoyyliryhmÀ, alempialkanoyyliaminoryhmÀ, bentsoyyli- tai naftoyy1iaminoryhmÀ, fenyyli- tai naftyylisulfamoyyliryhmÀ, aralkyyliryhmÀ, karboksi-metyyliryhmÀ tai ryhmÀ -S02_R3r jossa R3 on alempialkyyliryhmÀ, halogeeni-alempialkyyliryhmÀ, fenyyli- tai naftyyliryhmÀ, joka voi olla substituoitu aminoryhmÀllÀ, halogeeniatomilla, hydroksyyli-ryhmÀllÀ tai alemmalla alkoksiryhmÀllÀ, aminoryhmÀ, mono- tai di-alempialkyyliaminoryhmÀ, fenyyli- tai naftyyliaminoryhmÀ, C5_7-sykloalkyyliaminoryhmÀ tai aralkyyliaminoryhmÀ, R2 on vetyatomi, alempialkyyliryhmÀ, alempialkenyyliryhmÀ, alempi-alkynyyliryhmÀ, syanoryhmÀ tai alempialkanoyyliryhmÀ, ja R4 on vetyatomi, alempialkyyliryhmÀ, hydroksyyliryhmÀ tai su1f amoyy1i ryhmÀ.
EdellÀ mainitun yleiskaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat helposti happoadditiosuoloja ja ne esiintyvÀt myös tautomeereinÀ asemassa /N-R1
-C
\ nh-r2 joita happoadditiosuoloja voidaan kÀyttÀÀ lÀÀketieteellisiin tarkoituksiin. NÀitÀ suoloja ovat guanidinotiatsoliyhdisteiden suolat epÀorgaanisten happojen tai orgaanisten happojen kanssa. EpÀorgaanisista happosuoloista ovat esimerkkejÀ hydroklo-ridit, hydrobromidit ja sulfaatit jne. Erityisen hyödylli- 70890 sistÀ orgaanisen hapon suoloista ovat esimerkkejÀ suolat alifaattis-ten karboksyylihappojen, kuten etikkahapon, maleiinihapon, fumaari-hapon jne. kanssa.
TÀmÀn keksinnön ensimmÀinen tunnusmerkki on/ ettÀ tÀllÀ keksinnöllÀ aikaansaaduilla yhdisteillÀ on mahahappoa inhiboiva aktiivisuus, jonka aiheuttaja ei ole antikolinergiinen aktiivisuus. Koska tavanomaiset kaupallisesti saatavissa olevat mahahapon erittymistÀ inhiboivat aiheet perustuvat enimmÀkseen antikolinergiiniseen aktiivisuuteen, ja koska antikolinergiinisella aktiivisuudella on vÀitetty olevan ei-toivottuja sivuvaikutuksia, tÀmÀn keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiÀ uuden tyyppisinÀ mahahapon erittymistÀ inhiboivina aineina.
TÀmÀn keksinnön toinen tunnusmerkki on, ettÀ erÀÀt tÀmÀn keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat aktiivisuuden, joka inhiboi mahahapon erittymistÀ histamiini ^-reseptorin kautta. Ash ja Schild, "Brit.
J. of Pharmacol. Chemother", 2J, 427(1966) ja Black et ai.; "Nature", 236, 385(1972) ovat ehdottaneet, ettÀ histamiinireseptorit luokitellaan ^-reseptoreihin ja ei-H1~reseptoreihin eli H2~reseptoreihin. H2~reseptori vÀlittÀÀ histamiinin vaikutuksen mahahapon erittymiseen ja sydÀmen lyöntinopeuteen eristetyssÀ marsun eteisessÀ. Tavanomaiset anti-histamiinit, kuten mepyramiini eivÀt inhiboi nÀitÀ histamii-nivaikutuksia, mutta H2-reseptoreiden salpaajat, kuten metiamidi, vaikuttavat niiden vastaisesti.
Koska histamiini H2~reseptorein salpaaja omaa aktiivisuuden, joka inhiboi mahahapon peruserittymistÀ ja gastriinin tai ruoan indusoi-maa mahahapon erittymistÀ, sitÀ voidaan kÀyttÀÀ mahahapon ylieritty-misen aiheuttaman mahahaavan ja pohjukaissuolen haavan hoitoon.
Aineina, joilla on tÀmÀn keksinnön mukaisten yhdisteiden tunnusmerkit, tunnetaan tÀhÀn mennessÀ belgialaisten patenttien numerot 804,145; 866,156; 867,105; 867,594; ja USA-patentin n:o 3,950,333, jne. yhdisteet. TÀmÀn keksinnön yhdisteet ovat kuitenkin kaikki uusia yhdisteitÀ, joilla nÀihin tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna on erilaiset rakenteet ja paremmat farmakologiset vaikutukset.
TÀmÀn keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa oraalisesti tai parenteraalisesti, parhaiten kuitenkin oraalisesti. Keksinnön mukaisia 70890 yhdisteitÀ kÀytetÀÀn vapaina emÀksinÀ tai niiden farmakologisesti hyvÀksyttÀvinÀ suoloina. YleensÀ niitÀ kÀytetÀÀn lÀÀke- tai farmaseuttisina seoksina kantoaineiden tai laimentimien kanssa, joita voidaan yleensÀ kÀyttÀÀ lÀÀkeaineiden valmistamiseen. Oraalisessa antamistavassa on kaikkein tarkoituksenmukaisinta kÀyttÀÀ tÀmÀn keksinnön mukaisia lÀÀkeseoksia kapseleina tai tabletteina, mutta niitÀ voidaan kÀyttÀÀ myös kestovaikutteisina valmisteina. Seoksia voidaan lisÀksi kÀyttÀÀ sokeripÀÀllysteisinÀ valmisteina tai siirappeina. Niiden annokset oraalisessa antamistavassa ovat 50 - 800 mg per pÀivÀ, tarkoituksenmukaisesti annettuna 1-4 erillisenÀ annoksena .
TÀmÀn keksinnön yleiskaavan I mukaiset yhdisteet inhiboivat histamiinilla indusoitua mahahapon erittymistÀ, mikÀ osoitetaan seuraavien testien avulla.
(i) Mahahapon erittyminen anestetisoiduilla koirilla:
Sekarotuisia koiria, joiden paino oli 8 - 15 kg, paastotettiin 24 tuntia ja anestetisoitiin intravenöösisti pentobarbitaalilla (30 mg/ kg). Pyloruksen ja esofaguksen ligatoinnin jÀlkeen ruostumattomasta terÀksestÀ oleva kanyyli työnnettiin mahan vatsanpuoleisen seinÀmÀn lÀpi (Okabe, S. et ai.: Japan J. Pharmacol. 2T_, 17-22, 1977). Maha-neste valutettiin painovoiman vaikutuksesta talteen mahakanyylin kautta joka viidestoista minuutti. Testattavat yhdisteet annettiin intravenöösisti sen jÀlkeen, kun mahahapon erittyminen, joka indusoitiin infuusioima11a jatkuvasti intravenöösisti histamiinia (160 pg/kg-h), saavutti tasapainotilan. Mahanesteen happamuus mitattiin automaattisella titrauslaitteella (Kyoto Electronics Manufacturing Co., AT-107) titraamalla 0,05 N natriumhydroksidilla. LÀÀkkeen antamista edeltÀvÀn hapon tuoton ja hapon minimituoton, joka tavallisesti saavutettiin 45 minuutin kuluessa lÀÀkkeen antamisen jÀlkeen, vÀlisestÀ erosta laskettiin mahahapon erittymisen prosentuaalinen estyminen kullakin lÀÀkeannoksella. Hapon tuottoa 50 % estÀvÀ annos saatiin annos-reaktiokÀyrÀstÀ, jossa inhibiitio oli piirretty puoli-logaritsimisesti annosta vastaan. Tulokset on esitetty taulukossa I pystyrivissÀ (A).
(ii) Mahahapon erittyminen rotilla, joilla pylorus ligatoitu:
Wistar urosrottia, joiden paino oli noin 200 g ja joita pidettiin 5 70890 omissa hÀkeissÀÀn, paastotettiin 24 tuntia, mutta niille annettiin vapaa pÀÀsy veden ÀÀreen ennen kokeita. Pylorus ligatoitiin eetteri-anestesia alla Shay et ai. menetelmÀllÀ (Gastroenterol. 5, 43-61, 1945) . Testattavat yhdisteet annettiin intraduodenaalisesti vÀlittömÀsti pyloruksen ligatoinnin jÀlkeen. ElÀimet tapettiin 4 tuntia lÀÀkkeen antamisen jÀlkeen ja mahan sisÀltö kerÀttiin talteen. Maha-nesteen happamuus mitattiin automaattisella titrauslaitteella (Kyoto Electronics Manufacturing Co., AT-107) titraamalla 0,05 N natriumhydroksidilla. Kullakin lÀÀkeannoksella laskettiin mahahapon erittymisen prosentuaalinen estyminen vertailuryhmÀn ja kÀsitellyn ryhmÀn hapon tuotosta. ED5Q-arvot mÀÀritettiin probit-menetelmÀllÀ. Tulokset on esitetty taulukossa I pystyrivissÀ (B).
(iii) Akuutti toksisuus hiirillÀ: LÀÀkeaineet injisoitiin intravenöösisti ICR uroshiirille, joiden paino oli noin 35 g, 0, ml/10 mg/10 sekunnin nopeudella ja elÀimiÀ tarkkailtiin 7 pÀivÀÀ. LD^-arvot mÀÀritettiin up and down-menetel-mÀllÀ kÀyttÀmÀllÀ 10 elÀintÀ. Tulokset on esitetty taulukossa 1 pystyrivissÀ (C).
70890 > \ ⹠·Î
âąH rH
I>1 O' >1 Md
Ai *3· h oo r-~ m m p p
\ - - - - - - Ï P
tn Md >f IN h IB CN -a- \d) â» E ·â< -s- lo en ** ui en Op
O 'â iâI (N 'âI rH »H -H CO
w -P P H
OP -H Î -H
m *h iH ,c
Âą3---1 >1 N O
P) ÂŁi >i tn
P MO P
Ï P (fl
g *3 -H
â P P
ΰ -H \
O H C H
M ^ >1 H iâI
O iâ >i(0 >i H r-, tn co ^ ^ m m h > >,
>i · - - r-~ vo - O P
CiTiHO^-rOfO to ·» Ï âą (N vo vo oo en P Ï g
(Ohi (n in (OP O
-n i i i -O in h .â»H tr> 00 II H H P â
CQ H X (Î OO 00 O g Î H CU
o 3 \ - - o cn - hx: Hp âąn P tn O CO «. «. H VO l>i >iU)
H g ' - VO Îâ· (N <N LO >iH
- O 1C P-T3 P P r- h Ï ÎŠ Ă td H O oo cn r- oo von h e ^
p O' m â > v - v >iH O
O -H Q O °° CM ÎÎ CN ON >i(0 CC
PS H W HH H* H P x ÎÏ
Ί 3 ΠC
p g g H H
Ί I C (0 ΠN- ro ro x
3 --- n 3 C
3 tn C \ m tn g tn 3 Ï i-o
-H 3 e ÎÎ o C VO
> tn h i n (0 n
H H g \ ON >1 H
h > >i · = - en -
P H P > <z no I VO
A! H P · I oi vo (0 P H H o H C â 00 X M rnvovor-- - (n h h i
P (0 Ί O' - ' - - CM - >|p CN C
Ί X O (H O O H CM >1 C \-H
in (0 â e \ p Ï ip
âąH > < O tn +I+I+I+I +|+| Ï P C
tx> Î ÎȘ 'â' 0-. 33. g (0 I Ï
O (fl (0â· r-Hn-m ro cn i&i OP
H Ci .C ------ I C(0 0 H (OOOOONVDOOrOLD ^ < H0u
Ai id ,c in h h ro ro ien Î
(OtniOQ ro OD HC
E I S W C e Ί P CM <0 e ro in
ro an >1 Ί â 3 H
4-1 in C H tn (0
I H P I H
e 2 H M (M (0 Ί H Ï h H ·· H in ·· tn
Î H Ci H H -âI
ra ~ â g>iHgoj (0 in tn ^ â. h >Îč h h λ
O· :(0 :(0 tn to â. â. CP(0 C
h g g mo :(0 tn tn â Ci C
ra Ί Ί g g MO MO C 3 CO
tn --- Ï Ï g g Ïη(0 Ï e
1 --00) C C Ai C H
CM · · -H H H iâI
1C CM ro . . H H H C H H
âą CMCMcnCOHCCM HTJmO h -h h «< h « <0 h mo ta Ci H H H H C H ff) -H C Î H >i O Ai A! Ai Ai Î g (0 >i g ÎŻÏ
Ai Ί Ai AS Ai Ai Ï H Ï ÎŠ 3 >Îč ΊΥ
Ai P CCPCPPP K O' g Ai â 3 tn ΊΊΊΊÎÏίη
*-l H g e g g H g H
3 -Ă H H H H Î-H T3 (0 x! m ui in n n ie n h cn E-i >1 W W W W >1â |x M * 7 70890 TĂ€mĂ€n keksinnön yleiskaavan I mukaiset guanidinotiatsoliyhdisteet voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillĂ€.
ValmistusmenetelmĂ€ 1: »X V1 â Îœ' \ ' / r2-nh2 \ / R1-nh2 in, \ / ma «
R-NHN //V(CU2,.-Y-<CH2)n-CCN"ni I
YllÀ olevissa kaavoissa R* on alempi alkyyliryhmÀ, ja R, Rj, R2» Y, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellÀ.
TĂ€mĂ€ menetelmĂ€ suoritetaan joko niin, ettĂ€ lĂ€htöaineena kĂ€ytetty kaavan IIj mukainen yhdiste ja reaktiivinen mÀÀrĂ€ kaavan IIIj mukaista amiinia saatetaan reagoimaan, tai saatetaan reagoimaan lĂ€htöaineena kĂ€ytetty kaavan II2 mukainen yhdiste ja reaktiivinen mÀÀrĂ€ kaavan III2 mukaista amiinia. TĂ€ssĂ€ menetelmĂ€ssĂ€ kĂ€ytetyt, kaavojen ÎÎÎÏ tai III2 esittĂ€mĂ€t amiinit ovat amiineja, jotka pystyvĂ€t tuottamaan haluttua tuotetta ÎÏ reagoidessaan lĂ€htöaineena kĂ€ytetyn yhdisteen IIj tai II2 kanssa.
Kaavan IIIi mukaisista amiineista ovat esimerkkejÀ ammoniakki (ammoniumkloridi); alempi alkyyliamiini, kuten metyyliamiini, dimetyyliamiini, etyyliamiini, isopropyyliamiini, jne.; alempi alkenyyliamiini, kuten allyyliamiini, 2-butenyyliamiini, jne.; alempi alkynyyliamiini, kuten propargyyliamiini, pentynyyliamiini, jne.; ja vastaavat. Kaavan III2 mukaisista amiineista ovat esimerkkejÀ ammoniakki (ammoniumkloridi); syanamidi; urea, hydroksyyli- 8 70890 amiini; o-alempi alkyylihydroksiamiini, kuten o-metyylihydroksyyli-amiini, o-butyylihydroksyyliamiini, jne.; alempi asyyliamiini, kuten asetamidi, jne.; asyylihydratsiini, kuten asetyylihydratsiini, bentsoyylihydratsiini, jne.; bentseenisulfonyylihydratsiini; semi-karbatsidi; aralkyyliamiini, kuten bentsyyliamiini, fenetyyliamiini, jne.; alempi alkyylisulfonamidi, kuten metaanisulfonamidi, etaani-sulfonamidi, jne.; halogeeni alempi alkyylisulfonamidi, kuten trifluorimetaanisulfonamidi, jne.; substituoitu tai substituoimaton aryylisulfonamidi, kuten bentseenisulfonamidi, p-klooribentseeni-sulfonamidi, p-aminobentseenisulfamidi, jne.; sulfamidi; alempi alkyylisulfamidi, kuten metyylisulfamidi, dietyylisulfamidi, jne.; aryylisulfamidi, kuten fenyylisulfamidi, naftyylisulfamidi, jne.; aralkyylisulfamidi, kuten bentsyylisulfamidi, jne.; glysiini: ja vastaavat.
Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi orgaaniset liuottimet, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli, kloroformi, eetteri, tetrahydrofuraani, bentseeni, jne. Suositeltavaa on, ettÀ liuottimet eivÀt sisÀllÀ vettÀ. Reaktio-lÀmpötila ei ole erityisesti rajoitettu, mutta reaktio suoritetaan parhaiten huoneen lÀmpötilassa tai lÀmmittÀmÀllÀ. Suositeltavaa on myös, ettÀ reaktiosysteerai on neutraali-emÀksinen.
ValmistusmenetelmĂ€ 2: r-niix â(en.,) -Y-(CIU -ci0 »4-»h2 m, Κ R-WH\ 70890 9
EdellÀ olevissa kaavoissa R, R', R^, Y, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellÀ.
TÀmÀ menetelmÀ suoritetaan saattamalla lÀhtöaineena kÀytetty kaavan II2 mukainen yhdiste ja reaktiivinen mÀÀrÀ kaavan III^ mukaista amiinia reagoimaan keskenÀÀn. LÀhtöaineena kÀytetty kaavan II^ mukainen yhdiste saadaan hydrolysoimalla tavanomaisella menetelmÀllÀ kaavan 11^ tai II2 mukainen lÀhtöyhdiste, jossa R^ tai R^ on vetyatomi. Kaavan III mukaisista amiineista ovat esimerkkejÀ ammoniakki; 3 . alempi alkyyliamiini, kuten metyyliamiini, etyyliamiini, isopropyyli- amiini, jne.; hydroksyyli amiini; ja vastaavat. Reaktio-olosuhteet, kuten liuotin, reaktiolÀmpötila jne. ovat samoja kuin valmistusmenetelmÀssÀ 1.
TÀmÀn keksinnön mukaista tuotetta voidaan lisÀksi valmistaa myös muilla menetelmillÀ, kuten menetelmÀllÀ, jossa halutun tuotteen I ryhmÀt R^ tai R2 muunnetaan toisekseen, ja vastaavat menetelmÀt. Seuraavassa on annettu esimerkkimenetelmiÀ.
âN-Ri (i) Kaavan I mukainen haluttu tuote (kun A on ryhmĂ€ -C ), N nh-r2 jossa on karbamoyyli ryhmĂ€, saadaan johtamalla kuivaa kloorivety-kaasua alkoholin lĂ€pi, joka sisĂ€ltÀÀ kaavan I mukaista yhdistettĂ€, jossa on syanoryhmĂ€, samalla jÀÀhdyttĂ€en tai kĂ€sittelemĂ€llĂ€ tĂ€mĂ€ yhdiste vĂ€kevĂ€llĂ€ suolahapolla.
*N-Ri , (ii) Haluttu kaavan I mukainen tuote (jossa A on ryhmĂ€ -C â ), \nh-r2 jossa R^ ja R^ tarkoittavat samaa alempaa asyyliryhmÀÀ, saadaan saattamalla reagoimaan keskenÀÀn alempi asyylihalogenidi ja kaavan I mukainen yhdiste, jossa sekĂ€ R^ ettĂ€ R2 tarkoittavat vetyatomia.
(iii) Haluttu kaavan I mukainen tuote (jossa A on ryhmÀ -CN ), nh-r4 jossa R4 on -SC>2NH2, saadaan hydrolysoimalla kaavan I mukainen yhdiste siinÀ tapauksessa, ettÀ A on ryhmÀ _C^N-R1 , jossa R^ on sulfamoyyli- x NH-R2 ryhmÀ ja R2 on vetyatomi.
TÀmÀn keksinnön mukaisia menetelmiÀ selitetÀÀn lÀhemmin seuraavien esimerkkien avulla. Seuraavissa esimerkeissÀ lyhennykset sp. anal., NMR ja massi., tarkoittavat vastaavasti sulamispistettÀ, alkuaineana- lyysin tuloksia, ytimen magneettista resonanssispektriÀ ja massaspek- triÀ.
70890
Esimerkki 1 h2n. /N ^noh
^ J CH âSCH_ CH_C
H2N X âą2 4,72 g metyyli 3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/propioni-imi-daattia liuotettiin 35 mitÀÀn metanolia ja sen jĂ€lkeen liuokseen lisĂ€ttiin 25 ml vapaan hydroksyyliamiinin metanoliliuosta, joka oli valmistettu kĂ€sittelemĂ€llĂ€ 1,2 g hydroksyyliamiini-hydrokloridia 0,93 g:11a natriummetoksidia. Seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lĂ€mpötilassa, minkĂ€ jĂ€lkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa. Muodostunut jÀÀnnös puhdistettiin pylvĂ€skromatograafisesti kĂ€yttĂ€mĂ€llĂ€ kehitysliuottimena kloroformin ja metanolin seosta. Tuote kiteytettiin uudelleen metanoli-asetonista, jolloin saatiin 1,3 g 3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyy-litio/propioniamidoksiimia. Tuotteella on seuraavat fysikokemialliset ominaisuudet: (i) Sulamispiste: 177 - 179°C (hajoaa) (ii) Alkuaineanalyysi Cg Hi4N60S2.1/4H20:
C H N
Laskettu: 34,46 % 5,24 % 30,14 %
Saatu: 34,78 % 5,23 % 30,06 % TÀssÀ esimerkissÀ raaka-aineena kÀytetty metyyli 3-/(2-guanidino-tiatsol-4-yyli)metyylitio/propioni-imidaatti valmistettiin seuraavalla menetelmÀllÀ.
M CH_SCHâCHâCN
N 2 2 2 (a) H,N--ÎŹ l|
Xs^
Seokseen, joka sisÀlsi 490 ml vettÀ ja 320 ml etanolia, liuotettiin typpivirrassa 98,1 g S-(2-aminotiatsol-4-yylimetyyli)isotiourea 2-hydrokloridia (kts. 11J. Amer. Chem. Soc.", 6_8, 2155-2159 (1946)) .
70890 11
Siihen lisÀttiin 37,0 g klooripropionitriiliÀ, minkÀ jÀlkeen seos jÀÀhdytettiin O - 10°C:een ja seokseen lisÀttiin tipottain liuos, joka sisÀlsi 45,1 g natriumhydroksidia 450 ml:ssa vettÀ- Sen jÀlkeen seosta sekoitettiin 1 tunti O - lO°C:ssa ja vielÀ 1 tunti huoneen lÀmpötilassa. Muodostunut tuote uutettiin neljÀ kertaa 600 ml:11a kloroformia.
Saatu kloroformikerros pestiin vedellÀ ja kuivattiin vedettömÀllÀ magnesiumsulfaatilla. Liuotin vÀkevöitiin alipaineessa ja saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 47,2 g 3-(2-aminotiatsol-4-yylimetyylitio)propionitriiliÀ, sp. 104 - 106°C.
(b)
s N ^x,CH2SCH2CH2CN
jT~\_ 11 / i!
^ ^-CONHCNH âI
50 g S-(2-aminotiatsol-4-yylimetyylitio)propionitriiliÀ liuotettiin 500 ml:aan asetonia- Liuokseen lisÀttiin 45 g bentsoyyli-isosyanaattia, minkÀ jÀlkeen seosta refluksoitiin kuumentamalla 5 tuntia. Sen jÀlkeen liuotin vÀkevöitiin alipaineessa ja saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 79,4 g 3-/2-(3-bentsoyylitiourei-do)tiatsol-4-yylimetyylitio/propionitriiliÀ neulamaisina kiteinÀ, sp. 158 - 160°C.
(c) s N ch2sch2ch2cn " -/' 7"
h2ncnh âC I
80 g 3-/2- (3-bentsoyylitioureido) -tiatsol-4-yy limetyy li tio/propionit-riiliĂ€ liuotettiin seokseen, jossa oli 1400 ml asetonia ja 350 ml metanolia. Liuokseen lisĂ€ttiin toinen liuos, joka sisĂ€lsi 20 g kalium-karbonaattia 300 ml:ssa vettĂ€. Seosta sekoitettiin 5 tuntia 50°C:ssa. Sen jĂ€lkeen liuottimet vĂ€kevöitiin alipaineessa, muodostunut jÀÀnnös lisĂ€ttiin 2000 ml:aan jÀÀvettĂ€ ja tĂ€mĂ€n jĂ€lkeen sekoitettiin 24 tuntia. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 53,3 g 3-(2-tioureidotiatsol-4-yylimetvylitio)propionitriiliĂ€, sula- 12 â 70890 mispiste 135 - 137°C.
(d) sch3 n ch2sch2ch2cn
1 _/ 'll -HI
HN=C-NH -C
\s/ 15 g 3-(2-tioureidotiatsol-4-yylimetyylitio)propionitriiliÀ liuotettiin 200 mitÀÀn etanolia ja liuokseen lisÀttiin 12,4 g jodimetyyliÀ. Sen jÀlkeen seosta refluksoitiin kuumentaen 1 tunti. Liuotin vÀkevöi-tiin alipaineessa ja saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 20,9 g 3-/2-(S-metyyli-isotioureido)tiatsol-4-yyli-metyylitio/pr-opionitriili-hydrojodidia, sulamispiste 148 - 149°C (hajoaa) .
N CH SCH CH CN
h2nn _r il H-N \
S
20 g (0,05 moolia) 3-/2-(S-metyyli-isotioureido)tiatsol-4-yylimetyyli-tio/propionitriili-hydrojodidia ja 2,68 g (0,05 moolia) ammoniumklo-ridia liuotettiin 200 mitÀÀn metanolia, joka sisÀlsi 17,0 g (1,0 moolia) ammoniakkia. Liuosta kuumennettiin suljetussa putkessa 15 tuntia 80 - 90°Ct ssa.
Reaktioseoksen jÀÀhdyttÀmisen jÀlkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatuun jÀÀnnökseen lisÀttiin 200 ml vettÀ ja seos tehtiin alkaliseksi lisÀÀmÀllÀ kaliumkarbonaatin kyllÀstettyÀ vesiliuosta. Muodostunut ruskea sakka otettiin talteen suodattamalla, kuivattiin ilmassa ja kiteytettiin uudelleen asetonista, jolloin saatiin 6,2 g 3-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyylitio)propionitriiliÀ, sulamispiste 132°C.
13 70890 (f) s
H2N \ / ÎȘÎ NH
/ C=N A ^ h2n \ÎÎș ch2sch2ch2c och3 10 g 3-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyylitio)propionitriiliĂ€ liuotettiin seokseen, joka sisĂ€lsi 60 ml vedetöntĂ€ metanolia ja 120 ml vedetöntĂ€ kloroformia. Liuos jÀÀhdytettiin O - 10°C:een typpivirrassa ja sen lĂ€pi johdettiin kuivaa kloorivetykaasua 3 tuntia. TĂ€mĂ€n jĂ€lkeen liuoksen annettiin seistĂ€ suljetussa astiassa 20 tuhtia O -4°C:ssa.
Liuottimet tislattiin pois alipaineessa ja vÀkevöity jÀÀnnös kaadettiin 200 ml:aan jÀÀvettÀ, joka sisÀlsi 30 g kaliumkarbonaattia. Seos uutettiin kolme kertaa 150 ml:11a kloroformia, joka sisÀlsi 20 % metyyli-alkoholia .
Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömÀllÀ magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alipaineessa, jolloin saatiin 10,3 g metyyli-3-/ (2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylit.io/propioni-imidaattia.
Esimerkki 2
Noudattamalla esimerkin 1 mukaista reaktiomenetelmÀÀ valmistettiin seuraava yhdiste-
S
2 ^ C=N -^ I NOCH
H N ^ \λ >
n2w N CH0SCH_CH_C
2 2 2 \nh2
CHCOOH 1 1/4 II
CHCOOH
o-metyyli-3-/ (2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/propioniamidoksiimi-maleaatti.
s 14 70890
Reaktiossa kÀytetty amiini: H2NOCH3
Tuoteen fysikokemialliset ominaisuudet: (i) Sulamispiste: 161 - 164°C.
(ii) Alkuaineanalyysi C, .H..0-N,Sâl/2H_0: 14 z 1 o 6 * *
C H N
Laskettu: 38,00 % 5,01 % 18,99 %
Saatu: 38,04 % 4,94 % 19,31 %
Esimerkki 3 /NH2
N CH,SCH9CH C
H2 S
10 ml etanoliliuosta, joka sisÀlsi 0,28 g syanamidia, lisÀttiin 1,9 g:aan etyyli 3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/-propioni-imi-daattia ja seoksen annettiin seistÀ yön yli huoneen lÀmpötilassa.
Sen jÀlkeen liuotin tislattiin alipaineessa pois reaktioseoksesta ja saatu jÀÀnnös puhdistettiin kromatograafisesti silikageelipylvÀÀssÀ kÀyttÀmÀllÀ kehitysliuottimena kloroformin ja metanolin seosta, jolloin saatiin 1,35 g N-syano-3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/pro-pioniamidiinia. Tuotteella on seuraavat fysikokemialliset ominaisuudet: 1
Sulamispiste: 102,5 - 104°C (uudelleenkiteytys metanoli-eetteristÀ).
(ii) Alkuaineanalyysi, C9Hi3N7S2:
C H N
Laskettu: 38,15 % 4,62 % 34,60 %
Saatu: 37,84 % 4,59 % 34,26 %
Esimerkit 4-8
Noudattamalla esimerkin 3 mukaista reaktiomenetelmÀÀ valmistettiin seuraavat yhdisteet: 15 70890
Esimerkki 4: NH_ / 2
N CH_SCH_CH C
/ 2 2 2 %
H_N x // I NCH C=CH
1 C=N--\ 11 - \ h2n s N-(2-propinyyli)-3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/-propioni-amidiini.
Reaktiossa kÀytetty amiini: H2NCH2ChCH Tuotteen fysikokemialliset ominaisuudet: (i) Massaspektri: m/e 296 (M+) (ii) NMR-spektri (DMSO-d^ + CD^OD) Ύ: 2,30 (2H, tl 2,70 (2H, t)SCH2CH2), 2,83 (1H, t, CH^CH) 3,60 (2H, S, )>- CH2S") , 3,70 (2H, d, NCf^CflCH) , 6,48 (1H, S, A )
S H
Esimerkki 5: /NH2 N ch2Sch2ch2C yâλ N-bentsyy li-3-/ (2-guanidinotiatsol-4-yyli) me tyyli tio/propioni amidiini . Reaktiossa kĂ€ytetty amiini: H2NCH2â< >
Tuotteen fysikokemialliset ominaisuudet: (i) Massaspektri: m/e 241 (M-NHâCHâC^Hc)
Z ZOO
70890 (ii) NMR-spektri (DMSO-dg): ÎŽ: 2,38 (2H, O SCH CH ) f 3,60 (2H, S, >-CH2s"),
2,75 (2H, tJ
4,17 (2H, S, NCH2 V\ ), 6,45 (1H, S, ),
H H H
7,30 (5H, S, -0-H } *
H H
Esimerkki 6: /NH2 N ^ CH0SCH0CH»C .HC1 H N /, " r 1 2 2 %
2 ' C=N _/ I NH
V" X s ^ 3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/propioniamidiini. hydrokloridi. Reaktiossa kÀytetty amiini: NH^Cl Tuotteen fysikokemialliset ominaisuudet: (i) Sulamispiste: 109 - 112°C.
(ii) Alkuaineanalyysi, CgH^NgS^Cl:
C H N
Laskettu: 32,59 % 5,13 % 28,51 %
Saatu: 32,33 % 5,01 % 28,28 %
Esimerkki 7: ^NH2 N CH0SCH0CH C ,-- / '"v" 2 2 2 ^ / \\ HN // I xN-NHC0â\_/ ^ C=N -C ' X-' ^ \ / H2N s N-bentsoyyli-3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyvlitio/propioniamidrat- soni.
70890 17
Reaktiossa kÀytetty amiini: H nnhCO-'^ y
Tuotteen fysikokemialliset ominaisuudet: (i) Sulamispiste: 103 - 106°C.
(ii) Alkuaineanalyysi, ci5Hi9N7OS2:
C H N
Laskettu: 47,73 % 5,01 % 25,97 %
Saatu: 47,43 % 5,00 % 25,72 %
Esimerkki 8: NH0 / 2
M CH2SCH2CH2C
H~N.^ // j ÎÎȘ-NHCOOCH- C=N âC 1 -3 H2N' N-asetyyli-3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/propioniamidrat-soni .
Reaktiossa kÀytetty amiini: H^NHCOCH^.
Tuotteen fysikokemialliset ominaisuudet: (i) Sulamispiste: 163 - 166°C.
(ii) Alkuaineanalyysi, cioHi7N7OS2 :
C H N
Laskettu: 38,08 % 5,43 % 31,09 %
Saatu: 37,86 % 5,62 % 30,73 %
Esimerkki 9 NH2 -9ÎĄÎ
N CH SCH-CH.C
hm / ~T ^NC0NHâ C=N- H2N' 70890 18 0,5 g N-syano-3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/propioniami-diinia liuotettiin seokseen, joka sisĂ€lsi 15 ml etanolia ja 10 ml kloroformia. Liuoksen lĂ€pi johdettiin kuivaa kloorivetykaasua 1,5 tuntia samalla jÀÀhdyttĂ€en jÀÀvedellĂ€ ja sen jĂ€lkeen reaktioseos vĂ€kevöitiin alipaineessa. JÀÀnnökseen lisĂ€ttiin 10 ml etanolia ja seos vĂ€kevöitiin uudelleen alipaineessa. Muodostunut sakka liuotettiin pieneen mÀÀrÀÀn etanolia, minkĂ€ jĂ€lkeen siihen lisĂ€ttiin eetteriĂ€ ja seoksen annettiin seistĂ€ yön yli. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 0,55 g N-karbamoyyli-3-/(2-guanidino-tiĂ€tso1-4-yyli)metyylitio/propioniamidiini.di-hvdrokloridia. Tuottee 1-la on seuraavat fysikokemialliset ominaisuudet: (i) Sulamispiste: 171 - 173°C.
(ii) Alkuaineanalyysi, CgH^^N^S20Cl2J
C H N
Laskettu: 28,88 % 4,58 % 26,19 %
Saatu: 28,73 % 4,64 % 25,78 %
Esimerkki 10
S
CH NH / \ ^ ON â,»«
2 N nCH_SCH CH9C
nh2 6,4 g metyyli 3-(2-metyyliguanidinotiatsol-4-yylimetyylitio)propioni-imidaattia liuotettiin 30 ml:aan etanolia, liuokseen lisÀttiin 0,9 g syanamidia ja seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lÀmpötilassa.
TÀmÀn jÀlkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu jÀÀnnös puhdistettiin tÀmÀn jÀlkeen pylvÀskromatograafisesti kÀyttÀmÀllÀ kehitysliuottimena kloroformin ja metanolin seosta. KiteyttÀmÀllÀ uudelleen etanolista saatiin 2,0 g N-syano-3-(2-metyyliguanidino-tiatsol-4-yylimetyylitio)propioniamidiinia, sulamispiste 144 - 145°C.
Alkuaineanalyysi,
C H N
Laskettu: 40,39 % 5,08 % 32,97 %
Saatu: 40,13 % 5,00 % 32,68 % 70890 19
Esimerkki 11 ch .. m, â J C=N -f i NH ' \ A -^NC0NH2 2 X N CH0SCH0CHâC .2HC1 2 2 2 'nh2 1.0 g N-syano-3-(2-metyyliguanidinotiatsol-4-yylimetyylitio)propioni-amidiinia liuotettiin seokseen, joka sisĂ€lsi 20 ml etanolia, 30 ml kloroformia ja 10 ml metanolia. Liuos jÀÀhdytettiin 0 - 5°C:een ja sen lĂ€pi johdettiin tunnin ajan kloorivetykaasua, minkĂ€ jĂ€lkeen liuottimet tislattiin pois alipaineessa. Muodostunut jÀÀnnös kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 1,2 g N-karbamoyyli-3-(2-metyyliguanidinotiatsol-4-yylimetyylitio)-propioniamidiini.di-hydrokloridia, sulamispiste 180 - 182°C.
Alkuaineanalyysi, cioh;l9N7OS2C12.1/2H20:
C H N
Laskettu: 30,23 % 5,07 % 24,68 %
Saatu: 30,52 % 5,06 % 24,41 %-
Esimerkki 12
S
c=n ^ 1 x. mHs°2 N CH-SCH-CH-C '-f Πz * NNH2 2.0 g metyyli 3-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyylitio)propioni-imidaat-tia ja 1,21 g bentseenisulfonyylihydratsiinia liuotettiin 49 ml:aan metanolia. Liuosta sekoitettiin huoneen lÀmpötilassa 24 tuntia, minkÀ jÀlkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa. Muodostunut jÀÀnnös puhdistettiin pylvÀskromatograafisesti kÀyttÀmÀllÀ kehitysliuoksena kloroformin ja metanolin seosta, jolloin saatiin 1,2 g N-bentseeni-sulfonyyli-3-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetvylitio)-propioniamidratso-nia, sulamispiste 159,5 - 161°C.
70890 20
Alkuaineanalyysi, c^4H^gN70 S3:
C H N
Laskettu: 40,66 % 4,63 % 23,71 %
Saatu: 40,30 % 4,54 % 23,46 %
Esimerkki 13 S ._ H 2 N . /
^ C=N-6 I NCH2COOH
H2 N N CH~SCH0CH_C
2 2 2 \
N NH
2 2 g metyyli 3-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyylitio)propioni-imidaat-tia suspendoitiin 20 ml:aan metanolia ja sen jÀlkeen suspensioon lisÀttiin liuos, joka sisÀlsi 0,5 g glysiiniÀ 5 ml:ssa vettÀ. Seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lÀmpötilassa ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Muodostunut jÀÀnnös kiteytettiin uudelleen veden ja asetonin seoksesta, jolloin saatiin 1,0 g 3-(2-guanidinotiatsol- 4-yylimetyylitio)propioniamidinoglysiiniÀ, sulamispiste 140 - 141°C (hajoaa) .
Alkuaineanalyysi , cioH16N6°2S2 · 21/41^0:
C H N
Laskettu: 33,65 % 5,79 % 23,55 %
Saatu: 33,82 % 5,43 % 23,65 %
Esimerkki 14 S \ H2N\ / >
C=N -( I
H2N^ ^NCN
CHâSCH CH,C
^ NHCN
70890 5/1 g metyyli 3-(2-guanidinotiatsol-4-metyylitio)propioni-imidaattia liuotettiin 35 ml:aan metanolia ja liuokseen lisÀttiin 0,9 g syan-amidia. Sen jÀlkeen sekoitettiin seosta huoneen lÀmpötilassa 24 tuntia ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Muodostunut jÀÀnnös puhdistettiin pylvÀskromatograafisesti kÀyttÀmÀllÀ kehitysliuottimena kloroformin ja metanolin seosta, jolloin saatiin 4,8 g N-syano-3-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyylitio)propioniamidiinia ja 0,3 g N ,N 1 -disyano3-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitiopropioniamidiinia, sulamispiste 223 - 224°C (hajoaa).
Massaspektri: (FD-menetelmĂ€); m/e 309 (M+ + 1) NMR (dgDMSO): 6 2,5-2,8 (4H,m, - SCH2CH2-), 3,75 (2H,s, -CH2S-) 7,10 (lH,s, ~TĂ) , 8,10 (4H, lev.s, S2N'c=N-) NN 52n^
Esimerkki 15 H N S \ ' C-N -^ | « H .N·' N JL NNC0NHo 2 N N ^ 2 CH-SCH_CH C 2 2 2 \ nh2
Liuokseen, joka sisÀlsi 246,6 mg kalium tert.-butoksidia 10 mlrssa vedetöntÀ metalia, lisÀttiin 245,3 mg semikarbatsidi-hydrokloridia jÀÀhdyttÀen jÀissÀ. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia huoneen lÀmpötilassa, minkÀ jÀlkeen siihen lisÀttiin 540 mg metyyli 3-/(2-guanidino-tiatsol-4-yyli)tiometyyli/-propioni-imidaattia. Seosta sekoitettiin 2 pÀivÀÀ huoneen lÀmpötilassa ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Muodostunut jÀÀnnös puhdistettiin pylvÀskromatograafisesti silika-geelillÀ kÀyttÀmÀllÀ kloroformin ja metanolin seosta, jolloin saatiin 0,4 g N-karbamoyyliamino3-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyvlitio/-propioniamidiinia. Tuote liuotettiin 5 raitaan metanolia ja liuokseen lisÀttiin 0,4 g maleiinihappoa. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia, minkÀ jÀlkeen liuotin tislattiin pois. JÀÀnnökseen lisÀttiin 20 ml asetonia ja liukenematon aines erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 0,3 g N-karbamoyyliamino-3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyyli-tio/propioniamidiini.dimaleaatti-mono-hydraattia, sulamispiste 109 - 111°C.
V:·» 70890
Alkuaineanalyysi, NQS O: -L / 26 ö z
C H N S
Laskettu: 36,04 % 4,59 % 19,79 % 11,30 %
Saatu: 36,01 % 4,53 % 19,55 % 11,37 %
Esimerkki 16 H2N.^ /S"·· C=Nâ/ |
h2N- ^ NCN
N CH2SCH2CH2C ^
NHCH
3 5,2 g metyyli N-syano-3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/pro-pioni-imidaattiin lisÀttiin 50 ml 40-prosenttisen metyyliamiinin metanoliliuosta ja seoksen annettiin seistÀ 20 tuntia huoneen lÀmpötilassa. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Muodostunut jÀÀnnös puhdistettiin pylvÀskromatograafisesti kÀyttÀmÀllÀ kehitysliuottimena kloroformin ja metanolin seosta. NÀin puhdistettu tuote muunnettiin maleaatiksi asetonissa ja kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 1,0 g N-syano-N'-3-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyylitio)pro-pioniamidiinia, sulamispiste 159 - 161°C.
Alkuaineanalyysi, ci6H21 N^0gS2· 1/2H20:
C H N
Laskettu: 39,99 % 4,61 % 20,40 %
Saatu: 39,89 % 4,69 % 20,24 %
EsimerkissÀ lÀhtöaineena kÀytetty metyyli (iN-syano-3-/(2-guanidino-tiatsol-4-yyli)metyylitio/}propioni-imidaatti saadaan seuraavalla menetelmÀllÀ .
7,5 g 3-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyylitio)propionitriiliÀ liuotettiin seokseen, joka sisÀlsi 90 ml kuivattua kloroformia ja 40 ml kuivattua metanolia. Liuos jÀÀhdytettiin 0 - 10°C:een typpivirrassa ja sen lÀpi johdettiin 25 g kloorivetykaasua. TÀmÀn jÀlkeen liuoksen annettiin seistÀ 48 tuntia O - lO°C:ssa. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja muodostunut jÀÀnnös liuotettiin 50 ml:aan kuivattua 23 70890 metanolia. Liuokseen lisÀttiin 1,3 g syanamidia, minkÀ jÀlkeen seosta sekoitettiin 3,5 tuntia huoneen lÀmpötilassa. TÀmÀn jÀlkeen liuotin vÀkevöitiin alipaineessa ja muodostuneeseen jÀÀnnökseen lisÀttiin 50 ml jÀÀvettÀ, johon oli liuotettu 12 g kaliumkarbonaattia. Tuote uutettiin kolme kertaa 50 ml:11a kloroformia. Saatu uute kuivattiin vedettömillÀ magnesiumsulfaatilla ja sen jÀlkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa.
Esimerkki 17
h2n^ c=n_/ N
η/' \A 'nhcoch3. 1 CHCOOH
CH2SCH CH?C x 2 l|
1 Î ^NCOCHj CHCOOH
1,2 g 3-/2-guanidinotiatsol-4-yylimetyylitio/propioniamidiinia liuotettiin 10 ml:aan dimetyyliformamidia. Liuokseen lisÀttiin 0,4 g trietyy-liamiinia ja seos jÀÀhdytettiin alle 15°C. Seokseen lisÀttiin tipottain liuos, joka sisÀlsi 1,4 g asetyylikloridia 3 ml:ssa kloroformia.
Sen jÀlkeen seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lÀmpötilassa ja liuotin tislattiin pois. Muodostuneeseen jÀÀnnökseen lisÀttiin liuos, joka sisÀlsi 0,8 g kaliumkarbonaattia 2 ml:ssa vettÀ. Vesi tislattiin pois ja jÀÀnnös pylvÀskromatografoitiin silikageelillÀ. Tuote kehitettiin kloroformin ja metanolin seoksella. Eluentti tislattiin pois, jolloin saatiin 0,3 g N,N·-diasetyyli-3-(2-guanidinotiatsol-4-yyli-metyylitio)propioniamidiinia. Tuote lisÀttiin liuokseen, joka sisÀlsi 0,2 g maleiinihappoa 10 ml:ssa asetonia, minkÀ ijÀlkeen sekoitettiin 30 minuuttiÀ huoneen lÀmpötilassa. Muodostunut sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 0,2 g N,N1-diasetyyli-3-(2-guanidino-tiatsol-4-yylimetyylitio)propioniamidiini.l/2maleaatti.H O, sulamispiste 180 - 181°C.
Alkuaineanalyysi, ci4H22N6S2°5:
C H N S
Laskettu: 40,19 % 4,52 % 20,00 % 15,30 %
Saatu: 39,91 % 4,53 % 20,01 % 15,27 % 70890 24
Esimerkki 18
S
H,N v ^ 2 x c=nâ<: i H2N"^ N ^ \ .HCl ch2schâch_c 2 1 XNHCH3 3 g metyyli 3-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyylitio)propionaattia liuotettiin 30 ml:aan 40-prosenttisen metyyliamiinin metanoliliuosta. Liuoksen annettiin seistĂ€ 24 tuntia huoneen lĂ€mpötilassa, minkĂ€ jĂ€i-keen liuotin tislattiin pois alipaineessa. Muodostunut jÀÀnnös puhdistettiin pylvĂ€skromatograafisesti kĂ€yttĂ€mĂ€llĂ€ kehitysliuottimena kloroformin ja metanolin seosta. NĂ€in puhdistettu tuote muunnettiin hydrokloridiksi kĂ€sittelemĂ€llĂ€ suolahapolla ja kiteytettiin uudelleen isopropanolin ja etyyliasetaatin seoksesta, jolloin saatiin 1,5 g N-metyyli-3-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyylitio)-propioniamidi-hydrokloridia, sulamispiste 126 - 127°C.
Alkuaineanalyysi, C^H^N^OS^l C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 34,89 5,20 22,60
Saatu: 34,51 5,19 22,55
EsimerkissÀ lÀhtöaineena kÀytetty metyyli 3-(2-guanidinotiatsol-4-yyli-metyylitio)propionaatti valmistettiin seuraavalla menetelmÀllÀ.
10 g 3-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyylitio)propionitriiliÀ liuotettiin seokseen, joka sisÀlsi 60 ml metanolia ja 120 ml kloroformia.
Liuos jÀÀhdytettiin 0 - 10°C:een ja sen lÀpi johdettiin 30 g kloori-vetykaasua. Liuoksen annettiin seistÀ 20 tuntia O - 10°C:ssa. Reak-tiosekseen lisÀttiiaO,7 ml vettÀ ja seoksen annettiinuseistÀ 20 tuntia huoneen lÀmpötilassa. TÀmÀn jÀlkeen reaktioseos lisÀttiin 250 ml:aan jÀÀvettÀ, joka sisÀlsi 120 g kaliumkarbonaattia. Seos uutettiin neljÀ kertaa 100 ml:11a kloroformia, joka sisÀlsi 20 % metanolia. Saatu uute vÀkevöitiin alipaineessa ja jÀÀnnös puhdistettiin pylvÀskromatograafisesti kÀyttÀmÀllÀ kehitysliuottimena kloroformin ja metanolin seosta, jolloin saatiin 5,0 g metyyli 3-(2-guanidino-tiatsol-4-yylimetyylitio)propionaattia, sulamispiste 106 - 107°C.
25 70890
Esimerkki 19 «2«. /s \ -C=N ΠA /
2 \. CH0SCH0CH0C
N 2 2 2 v
NHOH
Noudattamalla esimerkin 18 mukaista menetelmÀÀ mutta kÀyttÀmÀllÀ metyyliamiinin asemesta hydroksyyliamiinia saatiin 3-(2-guanidino-tiatsol-4-yylimetyylitio)propionihydroksamiinihappoa.
Tuotteella on seuraavat fysikokemialliset ominaisuudet: (i) Sulamispiste: 155 - 156°C.
(ii) NMR (DMSO-dg) 6: 2,24 (2H, t, -CHj-C ) 2,66 (2H, t, -SCH2CH2-) 3,58 (2H, s, -CH2S-) 6,48 (1H, s, (iii) Massaspektri (FD menetelmÀ) m/e 276 (M+ + 1)
Esimerkki 20 h2n\ ys 7 > c=n âe ' h7n^ v A. o
N S
CH-SCH-CH-C
i 1 1 X NH2 5,0 g metyyli 3-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyylitio) propioni-imidaat-tia liuotettiin seokseen, joka sisÀlsi 30 ml etanolia ja 30 ml vettÀ. Liuoksen annettiin seistÀ 20 tuntia 40°C:ssa, minkÀ jÀlkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa. Muodostunut jÀÀnnös puhdistettiin pylvÀs-kromatograafisesti kÀyttÀmÀllÀ kloroformin ja metanolin seosta. KiteyttÀmÀllÀ uudelleen metanolista saatiin 3,2 g 3-(2-guanidinotiatsol- 4-yylimetyylitio)propioniamidia, sulamispiste 193 - 194°C (hajoaa).
26 70890
Alkuaineanalyysi, C8H13N50S2:
C H N
Laskettu: 37,05 % 5,05 % 27,00 %
Saatu: 36,97 % 5,06 % 26,84 %
Esimerkki 21 H2N\
C=N -(. M
h.n" \ HC1 * N CH-SCH-CH-C * w * x nhso2nh2 2,5 g N-sulfamoyyli-3-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyylitio)propioni-amidiinia liuotettiin 50 ml:aan IN suolahappoa. Liuosta sekoitettiin 2 tuntia 40°C:ssa, minkÀ jÀlkeen saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen metanolin ja etyyliasetaatin seoksesta, jolloin saatiin 1,65 g 3-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyyli-tio)propionyylisulfamidi-hydrokloridia, sulamispiste 166 - 167°C.
Alkuaineanalyysi, CgH^NgO SgCl.HjO:
C H N
Laskettu: 24,46 % 4,36 % 21,39 %
Saatu: 24,78 % 4,23 % 21,61 %
Esimerkki 22
S
H_N / |
2 ^ ON -< I
H N \ & NS0 NH
2 N ^ CH2SCH2CH2C
4,09 g metyyli 3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/propioni-imidaattia liuotettiin 30 ml:aan metanolia. Sen jĂ€lkeen refluksoitu-vaan liuokseen lisĂ€ttiin 15 ml metanoliliuosta, joka sisĂ€lsi 2,88 g sulfamidia. Seosta refluksoitiin noin 3 tuntia, minkĂ€ jĂ€lkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jÀÀnnös puhdistettiin pylvĂ€skromato- i'' 27 70890 graafisesti silikageelillĂ€ kĂ€yttĂ€mĂ€llĂ€ kehitys liuottimena kloroformin ja metanolin seosta (20 : 1 â^10 : 1). NĂ€in saatiin 3,26 g N-sulfamoyyli-3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/propioniamidii-nia. Tuotteella on seuraavat fysikokemialliset ominaisuudet: i) Sulamispiste: 163 - 164°C.
ii) Alkuaineanalyysi, C0Hi5N7°2S3:
C H N
Laskettu: 28,48 % 4,48 % 29,06 %
Saatu: 28,37 % 4,48 % 28,97 % iii) NMR-spektri (DMSO-dg) 6: 2,50 (2H, m, -SCH2CH2-), 2,65 (2H, m, -SCH2CH2~), 3,60 (2H, s, 1 ) , ch2s- 6,45 (1H, s, ) V* iv) Massapsketri: (FD-menetelmÀ), m/e 338
Esimerkki 23
S
H_N ^ NS0oCHo HCCOOH
â N-C=N^ I li li
2 N XCH2SCH2CH2C-NH2. HCCOOH
a) 1,27 g metyyli 3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/propioni-imidaattia ja 0,86 g metaanisulfonamidia liuotettiin 10,2 ml:aan metanolia. Liuoksen annettiin reagoida 48 tuntia huoneen lĂ€mpötilassa, minkĂ€ jĂ€lkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa. Muodostunut jÀÀnnös puhdistettiin pylvĂ€skromatograafisesti silikageelillĂ€ kĂ€yttĂ€mĂ€llĂ€ kloroformin ja metanolin seosta (20 : 1 --> 10 : 1), jolloin saatiin 1,44 g amorfista N-metaanisulfonyyli-3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)-metyylitio/propioniamidiinia. Tuotteella on seuraavat fysikokemialliset ominaisuudet: i) NMR-spektri (CD^OD) ÎŽ: ('r -V â 70890 28 2,58 (2H, d, -SCH2CH2- ), 2,78 (2H, d, -SCH2CH2- ), 2,91 (3H, s, -CH, ), 3,67 (2H, s, I ), "s H ^CH2S- 6,50 (1H, s, -/ V" ) .
cH2s~ ii) Massaspektri (EI-menetelmÀ): m/e 336.
b) NÀin saatu N-metaanisulfonyyli-3-/(2-guanidinotiatsol-4-yy11)-metyylitio/propioniamidiini liuotettiin asetoniin ja sen jÀlkeen liuokseen lisÀttiin tipottain asetoniliuos, joka sisÀlsi 0,5 g maleiinihappoa. TÀllöin saostui kiteitÀ, jotka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin N-metaanisulfonyyli-3-/(2-guanidino-tiatsol-4-yyli) -metyylitio/propioniamidiihi-maleaattia. Tuotteella on seuraavat fysikokemialliset ominaisuudet: i) Sulamispiste: 195 - 197°C.
ii) Alkuaineanalyysi, ci3H2oN6°6S3:
C H N
Laskettu: 34,51 % 4,45 % 18,57 %
Saatu: 34,64 % 4,49 % 18,12 %
Esimerkki 24 ^ C=N ^ ^NS02-<Q) H2N NN ^ CH,SCH,CH9C ^ '-' ^ NH2 800 mg metyyli 3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio)propioni-iidaattia ja 590 mg bentseenisulfonamidia liuotettiin 8 ml:aan meta-nolia. Liuoksen annettiin reagoida 24 tuntia huoneen lĂ€mpötilassa, minkĂ€ jĂ€lkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa. Muodostunut jÀÀnnös ^puhdistettiin pylvĂ€skromatograafisesti silikageelillĂ€ kĂ€yttĂ€mĂ€llĂ€ kloroformin ja metanolin seosta (20 : 1â» 10 : 1), jolloin saatiin 855 mg amorfista N-bentseenisulfonyyli-3-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)-metyylitio-propioniamidiinia. Tuotteella on seuraavat fysikokemialliset ominaisuudet: 70890 29 i) NMR-spektri (DMSO-d,) ÎŽ: 2,60 (4H, m, -S-CH2CH2C v ), 3,55 (2H, s, s_ > »
S H
6,40 (1H, s, If ), 7,50 (3H, m, S02^/^âS ),
H
H
7,80 (2H, m, S02-p * *
H
ii) Massaspektri (FD-menetelmÀ): m/e 398 Esimerkki 25
S
H2 CH^SCH^CH-C
1 £ N NH2 1 g metyyli 3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/propioni-imidaat-tia ja 0,38 g metaanisulfonamidia liuotettiin 10 ml:aan metanolia ja liuoksen annettiin reagoida 48 tuntia huoneen lÀmpötilassa. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Muodostunut jÀÀnnös liuotettiin 3 ml:aan etanolia ja liuoksen annettiin jÀÀhtyÀ, jolloin saostui valkoisia kiteitÀ. Kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,7 g N-metaanisulfonyyli-3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)-metyylitio/propioniamidiiinia. Tuotteella on seuraavat fysikokemial-liset ominaisuudet: i) Sulamispiste 117 - 118°C.
ii) NMR-spektri (CD30D) ÎŽ: 30 2,60 (2H, m, -SCH2CH2C ), 70890 2,80 (2H, m, -SCH2CH2C ), 2,92 (3H, s, S02CH3 ), 3,66 (2H, s, K ),
CH-S
/ Î- 6,50 (1H, s, ) .
N ^
Esimerkki 26
S
H2N - C=N / il / V NH
H2N " \ S NS02 Y _ / 2 N CH<jSCH~CH_C '- 2 ' nh2 1 g metyyli 3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/propioni-imidaat-tia ja 0,69 g p-aminobentseenisulfonamidia liuotettiin 10 ml:aan etanolia ja liuoksen annettiin reagoida 48 tuntia huoneen lÀmpötilassa, minkÀ jÀlkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa. Muodostunut jÀÀnnös puhdistettiin kromatograafisesti silikageelipylvÀÀssÀ kÀyttÀmÀllÀ klorofromin ja metanolin seosta (20 : 1-»10 : 1) , jolloin saatiin 1,2 g N-(p-aminobentseenisulfonyyli)-2-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)-metyylitio-propioniamidiinia amorfisena kiinteÀnÀ ainee.a Tuotteella on seuraavat fysikokemialliset ominaisuudet.
NMR-spektri (DMSO-dg) 6: 2,50 (2H, m, -SCH2CH2C ), 2,64 (2H, m, -SCH2CH2C ), 3,56 (2H, s, A ) , 5,68 (2H, s O NH2 ) ,
S S
6,40 (1H, s, If ) , 70890 31
H
6,54 (2H, d, NH2 ),
H
6,80 (4H, s, Nâ2\ ), nh2- c=n"
H
7,44 (2H, d, *\/"NH2 ), ^âąNSO - 7,74, 8,38 (2H, s, -C ) N nh2
Esimerkit 27 - 28
Noudattamalla esimerkin 26 menetelmiÀ valmistettiin seuraavat yhdisteet.
Esimerkki 27: ch3hn s-n h2n- ^NSOzNH2 Πnch»sch ch9c * 1 NH2 N-sulfamoyyli-3-/(2-metyyliguanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/pro-pioniamidiini.
Reaktiossa kÀytetty amiini: H2NS02m2 Tuotteen fysikokemialliset ominaisuudet: i) Sulamispiste: 163 - 164°C (uudelleenkiteytetty metanolista).
ii) Alkuaineanalyysi, CgH17N702S3:
C H N
Laskettu: 30,76 % 4,88 % 27,90 %
Saatu: 30,47 % 4,84 % 27,60 % 70890 32
Esimerkki 28:
Î2Î >=Î '^(1 ^ NS02NH2 H N N^NcH0SCH2CH2CH2C
1 2 l Π\ NH^ N-sulfamoyyli-4-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/butyramidiini. Reaktiossa kÀytetty amiini: I^NSC^NI^
Tuotteen fysikokemialliset ominaisuudet: i) Sulamispiste: 159 - 161°C (uudelleenkiteytys etanolista).
ii) Alkuaineanalyysi, CgH^N^S^O^
C H N
Laskettu: 30,76 % 4,88 % 27,90 %
Saatu: 30,39 % 4,86 % 27,01 %
Esimerkit 29 - 32
Noudattamalla esimerkin 23 menetelmÀÀ valmistettiin seuraavat yhdisteet :
Esimerkki 29:
a) S
h2n>. / ^ /ÎÎ â C=N \ A ^ NS02NHCH2-A/
H-N N CH0SCH_CH0C
2 2 2 2 ^ nh2 N-bentsyylisulfamoyyli-3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/-propioniamidiini.
b) Edellisen maleaatti.
70890 33
Reaktiossa kÀytetty amiini: i^NSC^NHCI^ O
Tuotteiden fysikokemialliset ominaisuudet: a) i) NMR-spektri (DMSO-dg): ÎŽ: 2,50 (2H, m, SCH2CH2C ), 2,64 (2H, m, SCH_2CH2C ), 3,60 (2H, s, X ) , ch2s- 4,02 (2H, d, CH2 -O -
S H
6,46 (1H, s, -ζ X~ ) / N''' CH2S- 6,82 (4H, s, --2N\ c=n_ > ' h2n ' 7,18 (1H, q, S02NHCH2 -(/ V\ ) ,
H v_ H
7,24 (5H, s, / h ) *
H XH
7,50, 8,30 (2H, s, -C. ) .
nh2 b) i) Sulamispiste: 160 - 162°C.
ii) Alkuaineanalyysi, C,QH~cN 0 S_: ±y 2. b / o 3
C H N
Laskettu: 41,98 % 4,64 % 18,04 %
Saatu: 41,79 % 4,64 % 17,90 % 70890 34
Esimerkki 30: a) S.
H N / - CH3
/ V ' . NSO N N
H N ' /'N 'f 2 N CH
2 N CHâSCH_CH C U 3 2 2 2 N Nh2 N-dimetyylisulfamoyyli-3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/-propioniamidiini.
b) Edellisen maleaatti.
CH T
Reaktiossa kĂ€ytetty amiini: H7NS0âN v 2 nch3
Tuotteiden fysikokemialliset ominaisuudet: a) i) NMR-spektri (DMS0-dg): Ύ: 259 (6H, d, ' C-3 ) f "c»3 2,5-2,8 (4H, m, SCH2CH2), 3,64 (2H, s, Achs > ' S Ph 6,50 (1H, s, _/ "ip ) , \λ 6,84 (4H, s, H2N.
h2n ^ C N ' '
7,70, 8,36 (2H, s, -C^H
b) i) Sulamispiste: 183 - 186°C.
ii) Alkuaineanalyysi, C .H _N 0CS :
JL 4 2. j / 6 J
C H N
Laskettu: 34,92 % 4,81 % 20,30 %
Saatu: 34,82 % 4,76 % 19,96 % 70890 35
Esimerkki 31: H2N v / > 3s ^NS02CF3
2 N ^CH,SCH0CH_C CHCOOH
Î ^ 2 "* NH 2 I1
NH2 CHCOOH
N-trifluorimetaanisulfonyyli-3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyyli-tio/propioniamidiini-dimaleaatti.
Reaktiossa kÀytetty amiini: H2NSO2CF2 i) Sulamispiste: 168 - 170°C (uudelleenkitevtys metyylietyyliketo- nista) ii) Alkuaineanalyysi, C^7H21N6°10S3F3:
C H N
Laskettu: 32,80 % 3,40 % 13,50 %
Saatu: 32,70 % 3,46 % 14,00 %
Esimerkki 32: a) Âź H0N\ / ~~Î C=N ( ' ^ NSO-NHCH-, H n" V ^23
2 CH-SCH-CH C
* * Z N NH2 N-metyylisulfamyyli-3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/-propioniamidiini.
b) Edellisen maleaatti.
Reaktiossa kĂ€ytetty amiini: H2NSO2NHCH2 Tuotteiden fysikokemialliset ominaisuudet: a) i) NMR-spektri (DMSO-dg): 6: 2,45 (2H, d, NHCH^ ), Î f: ..- 36 2,55 (2Î , n f SCH3CH9âC ^ )» 70890 2,70 (2H, m, SCH9CH9-Ct ), 3,60 (2H, s, â/ ''"jl ) f
΀ÎȘ ^*CH2S
6.46 (1H, s, Oc! 6.46 (1H, q, SO2NHCH3 ),
H2N
6,80 (4H, s, C=N- ), /
H2N
nso2 7,48, 8,26 (2H, s, -C ^ ) , ^ NH2
b) i) Sulamispiste: 181 - 184°C
ii) Alkuaineanalyysi, C13H21N7O5S3:
C H N
Laskettu: 33,40 % 4,53 « 20,97 %
Saatu : 33,36 % 4,43 % 20,68 %
Esimerkki 33
^ NCN
i *NH H,NV /V (C,,2>4CX
! H2NN * (CU2i4C _ 2 C=N â f J XNH2 j C-M -/ jf \OCH -* - Vs>
I H2n' * J! H2N S
0,6 g syanamidia lisÀttiin 10 ml:aan metanoliliuosta, joka sisÀlsi 2,5 g metyyli 5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentanoimidaattia, ja liuosta sekoitettiin huoneen lÀmpötilassa 1,5 tuntia. Liuotin tis-1 lÀttiin pois ja jÀÀnnökseen lisÀttiin 10 ml asetonia. Saostuneet kiteet erotettiin suodattamalla ja tuote puhdistettiin kÀyttÀmÀllÀ dimetyyliforamidi-vettÀ. Puhdistettu tuote liuotettiin seokseen, joka sisÀlsi 0,7 ml etikkahappoa, 8 ml etanolia ja 16 ml vettÀ, ja liuokseen lisÀttiin 11,6 ml N-NaOH-liuosta. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 1,9 g N-syano-5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentanoamidiinia.
i) Sulamispiste: 195 - 196°C
ii) Alkuaineanalyysi, C10H15N7S
C H N
Laskettu: 45,27 % 5,70 % 36,95 %
Saatu : 45,13 % 5,82 % 36,62 % TÀssÀ esimerkissÀ lÀhtöaineena kÀytety metyyli 5-(2-guanidinotiatsol- 4-yyli)pentanoimidaatti valmistettiin seuraavalla menetelmÀllÀ.
37 7 0 8 9 0 (a) ckch2)4coci -^ ckch2) 4coch2ci 30 ml eetteriliuosta, joka sisÀlsi 8 g 5-kloorivaleryylikloridia, lisÀttiin tipottain ja sekoittaen -5-0 C:ssa 300 ml:aan diatso-metaanin eetteriliuosta, joka oli valmistettu 43 g:sta p-tosyyli-N-metyyli-N-nitrosoasetamidia. Liuoksen annettiin seistÀ samassa lÀmpötilassa 2 tuntia. Reaktioliuoksen lÀpi 0°C:ssa johdettiin kloorivety-kaasua ja liuoksen annettiin seistÀ samassa lÀmpötilassa 0,5 tuntia. Liuokseen lisÀttiin 100 ml vettÀ ja eetterikerros erotettiin. Vesi-kerros uutettiin kaksi kertaa 100 ml:11a eetteriÀ. Eetterikerrokset yhdistettiin ja saatu eetteriliuos kuivattiin vedettömÀllÀ magnesium-sulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jÀÀnnös tislattiin alipaineessa, jolloin saatiin 8,2 g l,6-dikloori-2-heksanonia, kp. 120 -125°C (14 mmHg).
<b> N ^yiCH2\C1 H2*K // Y -HC1
C1CH2C0(CH2) 4C1--> ^ C=N â^ M
H2N s Y
16,4 g guanyylitioureaa lisÀttiin 200 mlraan asetoniliuosta, joka sisÀlsi 23,5 g 1,6-dikloori-2-heksanonia, ja liuosta sekoitettiin 2 pÀivÀÀ. Liuotin tislattiin pois ja jÀÀnnös puhdistettiin kromato-graafisesti silikageelipylvÀÀssÀ kÀyttÀmÀllÀ kehitinliuottimena kloroformin ja metanolin seosta, jolloin saatiin 2-guanidino-4-(4-klooributyyli)tiatsoli-hydrokloridia (tÀmÀn tuotteen sulamispiste on 113 - 114°C etanolin ja eetterin seoksesta uudelleenkiteyttÀmisen jÀlkeen). TÀmÀ hydrokloridi liuotettiin 300 ml:aan vettÀ ja liuokseen lisÀttiin 100 ml vesiliuosta, joka sisÀlsi 17,4 g kaliumkarbonaattia. Saatu liuos uutettiin 500 ml:11a, 200 ml:11a ja 200 ml:11a kloroformia. Uutteet yhdistettiin ja kuivattiin vedettömÀllÀ kaliumkarbonaatilla ja liuotin tislattiin pois. Saadut kiteet kiteytettiin uudelleen eetterin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 20 g 2-guanidino-4-(4-klooributyyli)tiatsolia, sulamispiste 83 - 84°C.
38 70890 (e) N^(CH2>4C1 hn H2N ^ S ^ H2N * 4,9 g natriumsyanidia lisÀttiin 24 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja saatua seosta kuumennettiin 70°C:ssa. Liuokseen lisÀttiin 70 - 75°C:ssa sekoittaen 19,5 g 2-guanidino-4-(4-klooributyyli)tiatsolia ja liuosta sekoitettiin samassa lÀmpötilassa 3 tuntia. Reaktioliuos jÀÀhdytettiin ja liuokseen lisÀttiin 100 ml kloroformia. Liukenematon aines erotettiin suodattamalla ja jÀÀnnös puhdistettiin kromatograafisesti silika-geelipylvÀÀssÀ kÀyttÀmÀllÀ kehitysliuottimena kloroformin ja metanolin seosta, jolloin saatiin 15 g 2-guanidino-4-(4-syanobutyyli)tiatsolia. Tuoteen sulamispiste on 104 - 105°C etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta uudelleenkiteyttÀmisen jÀlkeen.
(d) NH
N (CH ) C
V \ // 0CH3
C=N â\ I
h2n ^ ' S ^ 10 g 2-guanidino-4-(4-syanobutyyli)tiatsolia suspendoitiin seokseen, jossa oli 60 ml metanolia ja 110 ml kloroformia. Liuoksen lÀpi johdettiin kloorivetykaasua -5 - +5°C:ssa 2 tunnin ajan.samalla sekoittaen. Saadun ^liuoksen annettiin seistÀ 2 pÀivÀÀ 5°C:ssa ja liuotin tislattiin pois. JÀÀnnös suspendoitiin kloroformin ja metanolin seokseen ja suspensio kaadettiin jÀÀveteen, joka sisÀlsi 60 g kaliumkarbonaattia. Kloroformikerros erotettiin ja vesikerros uutettiin kolme kertaa 150 ml:11a kloroformia. Uutteet yhdistettiin ja kuivattiin vedettömÀllÀ kaliumkarbonaatilla. Liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 11 g metyyli 5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentanoimidaattia, sulamispiste 143 - 145°C.
Esimerkki 34; 39 70890
^ NCN
N (CH2,4C n H2N Ï / NH2
,, ^ - -\ J
^ NCONH
N . (CH )4C
H2N\ /, "T^ 2 NNH2 . 2HC1 C=N -< 1 H N X \
* S
1 g N-syano-5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentanoamidiinia suspendoi-tiin seokseen, joka sisÀlsi 20 ml metanolia ja 30 ml kloroformia. Suspension lÀpi johdettiin 1,5 tunita kloorivetykaasua -5 - +5°C:ssa ja liuos vÀkevöitiin alipaineessa, öljymÀinen jÀÀnnös kiteytettiin uudelleen metanolin ja eetterin seoksesta, joka sisÀlsi pienen mÀÀrÀn vettÀ. NÀin saatiin 1,1 g N-karbamoyyli-5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)-pentanoamidiini-dihydrokloridi-monohydraattia, sulamispiste 148 -150°C.
Alkuaineanalyysi , C^QH^^N^0S.2HC1.H20
C H N
Laskettu: 32,09 5,65 26,20
Saatu: 32,10 5,65 26,06
Esimerkki 35 ^.NS05NH9 N \ ^ (CH ~) . C A ΠN NHL· 2 ^ C=N -< I 2 H2N ' \ > 1,3 g metyyli 5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentanoimidaattia ja 1,1 g sulfamidia liuotettiin 4,3 ml:aan metanolia. Liuoksen annettiin seistÀ yön yli huoneen lÀmpötilassa. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jÀÀnnös puhdistettiin kromatograafisesti silikageelipylvÀÀssÀ kÀyttÀmÀllÀ kehitysliuottimena asetonin ja metanolin seosta. Saadut kiteet 40 70890 liuotettiin seokseen, joka sisÀlsi 0,4 ml etikkahappoa, 4 ml etanolia ja 8 ml vettÀ. Liuos kÀsiteltiin aktiivihiilellÀ. Suodokseen lisÀttiin 6,6 ml N-NaOH ja saostuneet kiteet otettiin taleen suodattamalla, jolloin saatiin 0,70 g N-sulfamoyyli-5-(2-guanidinotiatsol- 4-yyli)pentanoamidiinia, sulamispiste 156 - 157°C.
Alkuaineanalyysi, CQH N o sâ y i / /22
C H N
Laskettu: 33,84 5,36 30,70
Saatu: 33,55 5,45 30,24
Noudattamalla edellisessÀ esimerkissÀ esitettyÀ reaktiomenetelmÀÀ saatiin N-propyylisulfamyyli-5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentanoamidiinia, sulamispiste 173 - 175°C (reaktiokomponentti: H2NSO2NH(CI^)2CH3* reaktiolÀmpötila, -aika ja reaktio-olosuhteet: refluksoiden kuumentaen, 5 tuntia).
^ NSO^NHCH CH,CH?
H N N (CH-).C
H2NX /, V 2 4 \ C=N~(' || âą2 \ s/'
Alkuaineanalyysi, ci2H23N7°2S2
C H N
Laskettu: 39,87 6,41 27,12
Saatu: 40,09 6,48 26,87
Esimerkki 36
M ^NH
, 'V-(CH2)4C
H~N // TT \ NH~ .HCl
^ C=N -\ I
s2n' \ / 0,084 g ammoniumkloridia lisÀttiin 5 ml:aan metanoliliuosta, joka sisÀlsi 0,64 g metyyli 5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentanoimidaattia, ja liuosta sekoitettiin huoneen lÀmpötilassa yön yli. Reaktioliuokseen lisÀttiin 5 ml asetonia ja saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla. Saadut kiteet kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta etanolista, jolloin saatiin 0,37 g 5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentanoami-diini-hydrokloridia.
4i 70890
Alkuaineanalyysi, C.H N S.HC1 y 16 6
Laskettu 39,06 6,19 30,36
Saatu: 39,16 6,30 30,17
Esimerkki 37 _ ^NS02-//^ Vnh2 N (CH2) 4C n '-'
h0Nv // NH2 CH-C00H
2 XC=N-< »I '1
H2N^ CH-COOH
0,64 g metyyli 5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentanoimidaattia ja 0,27 g p-aminobentseenisulfonamidia lisÀttiin 5 ml:aan etanolia ja liuos refluksoitiin kuumentaen 5 tuntia. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jÀÀnnös puhdistettiin kromatograafisesti silikageelipylvÀÀssÀ kÀyttÀmÀllÀ kehitysliuottimena kloroformi-metanolia. Saatu tuote liuotettiin asetoniin ja muodostuneeseen liuokseen lisÀttiin asetoni-liuosta, joka sisÀlsi 0,4 g maleiinihappoa. Saostuneet kiteet kiteytettiin uudelleen metanoli-eetteristÀ, jolloin saatiin 0,51 g N-(4-aminobentseenisulfonyyli)-5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentanoami-diini-maleaattia, sulamispiste 143 - 146°C.
Alkuaineanalyysi, C19H25N7°6S2 C H N
Laskettu: 44,61 4,93 19,17
Saatu: 44,89 4,96 18,67
Noudattamalla edellĂ€ olevassa esimerkissĂ€ annettua reaktiomenetelmÀÀ (reĂ€ktiokomponentti: O -S0 NH ^ ' saatiin N-fenâ/ylisulfonvyli-5- (2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentanoamidiini-maleiinihappoasuolaa, sulamispiste 162 - 164°C.
42 7 0 8 9 0 Î-ö /," Y(CH^NH2 H2N I,
CH-COOH
Alkuaineanalyysi, C,nH_.N 0 S~: 19 24 g 6 2
C H N
Laskettu: 45,96 4,87 16,92
Saatu: 45,67 4,92 16,81
Noudattamalla edellĂ€ olevaa reaktiomenetelmÀÀ (reaktiokomponentti: H2NSO2NHâ^H^) , saatiin N-sykloheksyylisulfamyyli-5-(2-guanidino- tiatsol-4-yyli)pentanoamidiini-maleiinihapposuola, sulamispiste 130 - 131°C.
N ^NSO2NH~0 H0N / V^CH-J.C.
2 \ // 2 4 S MU
C=N -( I â2 CH-COOH
R2N" 'Il
CH-COOH
Alkuaineanalyysi, C2.9H3iN7°6S2â
C H N
Laskettu: 44,09 6,04 18,94
Saatu: 44,05 6,00 18,66
Esimerkki 38
- NCHâC-CH
M * 2
um / (CHt ) *C CH-COOH
H2N\ /' \ 24 XNH. . 2 l|
C=N \ 11 2 CH-COOH
H2N^ s - 0,64 g metyyli 5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentanoimidaattia liuotettiin 5 ml:aan metanolia ja liuokseen lisÀttiin 0,09 g propargyyliamiinia, minkÀ jÀlkeen annettiin seistÀ yön yli huoneen lÀmpötilassa. Liuotin tislattiin pois ja jÀÀnnös puhdistettiin kromatograafisesti 43 70890 silikageelipylvÀÀssÀ kÀyttÀmÀllÀ kehitysliuottimena kloroformi-meta-noli-trietyyliamiinia. Saatu öljymÀinen tuote liuotettiin asetoniin ja liuokseen lisÀttiin asetoniliuos, joka sisÀlsi 0,4 g maleiinihappoa. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 0,14 g N-propargyyli-5-(2-guani-dinotiatsol-4-yyli)pentanoamidiini-dimaleaattia.
Alkuaineanalyysi, C20H26N6°8S:
C H N
Laskettu: 47,05 5,13 16,46
Saatu: 46,75 5,20 16,34
Noudattamalla edellÀ olevassa esimerkissÀ annettua reaktiomenetelmÀÀ (reaktiokomponentti: -O»· saatiin N-bentsyyli-5-(2-guani- dinotiatsol-4-yyli) pentanoniamidiini-di-maleaattia, sulamifcptste 92 - 94°C. / \
N /â2-0 H0N . /, 2l A CH-COOH
C=Nâ< I 2 . 2
HjN ^ ' ___" CH-COOH
Alkuaineanalyysi, c24H3oN6°8S:
C H N
Laskettu: 51,24 5,37 14,94
Saatu: 50,76 5,35 14,82
Esimerkki 39 NS0oC-,Hc N ^225 H2N , ''y-" 4C \ X C=Nâ/' I âą2
v" ÎJ
0,17 g etaanisulfonamidia ja 0,64 g metyyli 5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentanoimidaattia lisÀttiin 5 ml:aan metanolia ja liuos refluk-soitiin 5 tuntia kuumentaen. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jÀÀnnös puhdistettiin kromatograafisesti silikageelipylvÀÀssÀ 70890 44 kÀyttÀmÀllÀ kehitysliuottimena kloroformi-metanolia, jolloin saatiin 0,36 g N-etyylisulfonyyli-5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentnoamidii-nia, sulamispiste 115 - 116°C.
Alkuaineanalyysi, cnH20N6°2S2 C H N
Laskettu: 39,74 6,06 25,28
Saatu: 39,70 6,07 25,12
Esimerkki 40 â NNHCOCH-, # 3
N (CH ) C
Nnâ2 H2N ^ S ^ 0,64 g metyyli 5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentanoimidaattia liuotettiin 5 ml:aan metanolia ja liuokseen lisĂ€ttiin 0,27 g asetyylihydrat-siinia. Reaktioliuosta sekoitettiin huoneen lĂ€mpötilassa yön yli ja saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla. Saatu tuote pestiin etanoli-eetterillĂ€, jolloin saatiin 0,27 g N-asetyyli-5-(2-guanidino-tiatsol-4-yyli)pentanoamidratsonia, sulamispiste 157 - 159°C.
Alkuaineanalyysi, C^jH^gN^OS:
C H N
Laskettu: 44,43 6,44 32,97
Saatu: 44,06 6,37 32,60
Noudattamalla edellÀ olevassa esimerkissÀ annettua reaktiomenetelmÀÀ (reaktiokomponentti: H2NNHSO2 -o ), saatiin N-bentseenisulfonyyli- 5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentanoamidratsonia, sulamispiste 206 -207°C.
45 jr\ 70890 *NNHSO < > H N â >v^(CH,) .C i >-=- , 24\Nh2 H2N ^
Alkuaineanalyysi, ci5H2iN7°2S2:
C H N
Laskettu: 43,55 5,35 24,79
Saatu: 45,33 5,38 24,79
Esimerkki 41 N (CHJ âC0NHCHo / 2 4 3
H2N ^ /' I
C=N -\ H2N " \ ^ 1 ml metyyliamiinin 40-prosenttista metanoliliuosta lisÀttiin 0,27 g:aan 5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)propionihapon etyyliesteriÀ ja liuoksen annettiin seistÀ huoneen lÀmpötilassa 2 pÀivÀÀ. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin metanolilla ja sen jÀlkeen eetterillÀ, jolloin saatiin 0,21 g N-metyyli 5-(2-guani-dinotiastsol-4-yyli)pentaanihappoamidia. TÀmÀ tuote kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta metanolista, jolloin saatiin puhdistettua tuotetta, sulamispiste: 22 8 - 232°C.
Alkuaineanalyysi, cioH17N5OS:
C H N
Laskettu: 47,04 6,71 27,43
Saatu: 46,86 6,54 27,68 TÀssÀ esimerkissÀ lÀhtöaineena kÀytetty 5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)-pentaanihapon etyyliesteri valmistettiin seuraavalla menetelmÀllÀ.
i ·.* ' V' 46 (a) H N ,N (CH2) 4Cx C=n7/ ' OCH2CH3 H2N^ \ / 2 g 2-guanidino-4-(4-syanobutyyli)tiatsolia suspendedtiin seokseen, joka sisÀlsi 15 ml etanolia ja 25 ml kloroformia, ja liuoksen lÀpi johdettiin kloorivetykaasua 2 tunnin ajan -5 - +5°C:ssa samalla sekoittaen. Saadun liuoksen annettiin seistÀ 4 pÀivÀÀ 5°C:ssa ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. JÀÀnnös suspendoitiin etanoliin ja suspensio kaadettiin jÀveteen/ joka sisÀlsi 15 g kaliumkarbonaattia. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellÀ ja eetterillÀ, jolloin saatiin 2,1 g etyyli 5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentanoimidaattia, sulamispiste 138 - 139°C.
<b)
N (CH ) C
H2N\ Y OCH2CH3 N. ^ (CH0) .COOCH-CH-,
**>·.-('T
H N \ I
2 s 30 ml etanolia ja 3 ml vettÀ lisÀttiin 1,2 g:aan etyyli 5-(2-guanidino-tiatsol-4-yyli)pentanoimidaattia. Saatu liuos tehtiin vahvasti happa-meksi etanolipitoisella suolahapolla ja lÀmmitettiin 10 minuuttia 50°C:ssa. JÀÀhdyttÀmisen jÀlkeen reaktioliuokseen lisÀttiin 30 ml kloroformia ja 30 ml vettÀ. Liuos tehtiin alkaliseksi kaliumkarbonaatilla ja kloroformikerros erotettiin. Vesikerros uutettiin edelleen kaksi kertaa 20 ml:11a kloroformia. Kloroformikerrokset yhdistettiin ja kuivattiin vedettömÀllÀ magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jÀÀnnös puhdistettiin pylvÀskromatograafisesti kÀyttÀmÀllÀ kehitysliuottimena kloroformi-metanolia, jolloin saatiin 2,0 g 5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentaanihapon etyyliosteriÀ. TÀmÀ tuote kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin puhdistettua tuotetta, sulamispiste 109 - HO°C.
70890 47
Esimerkki 42
. NOH
N \ h2nx // r C=N â< 1 H N ^ 2 fa 0,13 g hydroksyyliamiinihydrokloridia ja 0,117 g natriumhydroksidia liuotettiin 5 ml:aan metyylialkoholia. Liuokseen lisĂ€ttiin 0,64 g metyyli 5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentanoimidaattia, minkĂ€ jĂ€lkeen reaktioseoksen annettiin seistĂ€ 3 pĂ€ivÀÀ huoneen lĂ€mpötilassa. Reak-tioseoksen liuotin tislattiin pois ja jÀÀnnös kiteyttiin lisÀÀmĂ€llĂ€ etyylialkoholia ja vettĂ€. Saadut kiteet liuotettiin seokseen, joka sisĂ€lsi 0,4 ml etikkahappoa, 4 ml etyylialkoholia ja 8 ml vettĂ€, ja liuos kĂ€siteltiin aktiivihiilellĂ€. Suodokseen lisĂ€ttiin 6,6 ml 1 N natriumhydroksidia ja saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 0,24 g 5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentano-amidoksiimia, sulamispiste 167 - 168°C.
Alkuaineanalyysi, CnH.,N OS: y 16 6
C H N
Laskettu: 42,17 6,29 32,79
Saatu: 42,24 6,39 32,47.
Claims (1)
- 48 70890 Patenttivaatimus MenetelmĂ€ valmistaa farmakologisesti arvokkaita gyanidinotiatsoli-yhdisteitĂ€, joiden kaava on R-NH^ ^N>s^(CH2)in-Y-(CH2)n-A C=N-/ J H2N^ jossa R on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmĂ€, Y on rikkiatomi tai metyleeniryhmĂ€, m ja n ovat kumpikin kokonaisluku 1-3, A on ryhmĂ€ N-Rj tai -CONH-R4, -c^ ^ nh-r2 jossa Rx on vetyatomi, syanoryhmĂ€, karbamoyyliryhmĂ€, ureidoryhmĂ€, hydroksyyliryhmĂ€, alempialkoksiryhmĂ€, alempialkanoyyliryhmĂ€, alempialkanoyyliaminoryhmĂ€, bentsoyyli- tai naftoyyliaminoryhmĂ€, fenyyli- tai naftyylisulfamoyyliryhmĂ€, aralkyyliryhmĂ€, karboksi-metyyliryhmĂ€ tai ryhmĂ€ -SO2-R3, jossa R3 on alempialkyyliryhmĂ€, halogeeni-alempialkyyliryhmĂ€, fenyyli- tai naftyyliryhmĂ€, joka voi olla substituoitu aminoryhmĂ€llĂ€, halogeeniatomilla, hydroksyyli-ryhmĂ€llĂ€ tai alemmalla alkoksiryhmĂ€llĂ€, aminoryhmĂ€, mono- tai di-a1empiaikyyliaminoryhmĂ€, fenyyli- tai naftyyliaminoryhmĂ€, C5_7-sykloalkyyliaminoryhmĂ€ tai aralkyyliaminoryhmĂ€, R2 on vety-atomi, alempialkyyliryhmĂ€, alempialkenyyliryhmĂ€, alempialkynyyli-ryhmĂ€, syanoryhmĂ€ tai alempialkanoyyliryhmĂ€, ja R4 on vetyatomi, alempialkyyliryhmĂ€, hydroksyyliryhmĂ€ tai sulfamoyyliryhmĂ€, tunnettu siitĂ€, ettĂ€ saatetaan reagoimaan keskenÀÀn yhdiste, jonka kaava on X R-NB //Ï (CH2)ro-Y-(CH2)n-C C=NâA |T O-Râ H2N^ jossa R' on alempialkyyliryhmĂ€, X on happiatomi, N-Rx tai N-R2 ja R, Rj, R2, Y, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellĂ€ olevassa kaavassa, ja amiini, jonka kaava on R1-NH2, R2-NH2 tai R4-NH2» joissa Rl, R2 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellĂ€. 70890 * · \ 49 Pörfarande för framstĂ€llning av farmakologiakt vĂ€rdefulla guani-dinotiazolföreningar med formeln R"NH\ / Î\Îł^Î2 (CH2)n-A c=N-( J h2n^ dĂ€r R Ă€r en vĂ€teatom eller en lĂ€gre alkylgrupp, Y Ă€r en svavel-atom eller en metylengrupp, m ooh n Ă€r bĂ€gge ett heltal 1-3» A Ă€r en grupp N-R., eller -CONH-R. nnh-r2 dĂ€r R^ Ă€r en vĂ€teatom, en cyanogrupp, en karbamoylgrupp, en ureidogrupp, en hydroxylgrupp, en lĂ€gre alkoxigrupp, en lĂ€gre alkanoylgrupp, en lĂ€gre alkanoylaminogrupp, en benzoyl- eller naftoylaminogrupp, en fenyl- eller naftylsulfamoylgrupp, en aralkylgrupp, en karboximetylgrupp eller en grupp -SC^Rj» dĂ€r R^ Ă€r en lĂ€gre alkylgrupp, en halogen-lĂ€grealkylgrupp, en fenyl-eller naftylgrupp, som kan vara subatituerad med en aminogrupp, en halogenatom, en hydroxylgrupp eller en lĂ€gre alkoxigrupp, en aminogrupp, en mono- eller di-lĂ€grealkylaminogrupp, en fenyl-eller naftylaminogrupp, en C^_y-cykloalkylaminogrupp eller aralkylaminogrupp, R2 Ă€r en vĂ€teatom, en lĂ€gre alkylgrupp, en lĂ€gre alkenylgrupp, en lĂ€gre alkynylgrupp, en cyanogrupp eller en lĂ€gre alkanoylgrupp, ooh R^ Ă€r en vĂ€teatom, en lĂ€gre alkylgrupp, en hydroxylgrupp eller en sulfamoylgrupp, kĂ€nnetecknat dĂ€rav, att bringaa att reagera inbördea en förening med formeln Î'ÎÎ\. f V0-R· «2» \Δ^
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2574579 | 1979-03-06 | ||
| JP2574579A JPS55118476A (en) | 1979-03-06 | 1979-03-06 | Novel amidine derivative and its preparation |
| JP7950879A JPS565469A (en) | 1979-06-23 | 1979-06-23 | Novel amidine derivative and its preparation |
| JP7950879 | 1979-06-23 | ||
| JP54098906A JPS6056143B2 (ja) | 1979-08-02 | 1979-08-02 | ăąăăžăłèȘć°äœăȘăăłă«ăăźèŁœé æł |
| JP9890679 | 1979-08-02 | ||
| KR800000932 | 1980-03-06 | ||
| KR1019800000932A KR830002478B1 (ko) | 1979-03-06 | 1980-03-06 | ê”Źìëëë ž í°ììĄž íí©ëŹŒì ì ìĄ°ë°©ëČ |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI800591A7 FI800591A7 (fi) | 1980-09-07 |
| FI70890B true FI70890B (fi) | 1986-07-18 |
| FI70890C FI70890C (fi) | 1986-10-27 |
Family
ID=27458372
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI800591A FI70890C (fi) | 1979-03-06 | 1980-02-27 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla guanidinotiazolfoereningar |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT374800B (fi) |
| AU (1) | AU534329B2 (fi) |
| DK (1) | DK157132C (fi) |
| FI (1) | FI70890C (fi) |
| GR (1) | GR67011B (fi) |
| PT (1) | PT70899A (fi) |
| YU (1) | YU42966B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4306698A (en) * | 1980-10-16 | 1981-12-22 | General Electric Company | Cable stress/strain relief |
| YU47057B (sh) * | 1988-05-06 | 1994-12-28 | Krka Tovarna Zdravil N.Sol.O. | Postupak za dobijanje 3-///2-/(diaminometilen)amino/-4-tiazolil/metil/tio/-n-sulfamoilpropionamidina |
-
1980
- 1980-02-25 AT AT0103080A patent/AT374800B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-27 FI FI800591A patent/FI70890C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-02-28 AU AU55975/80A patent/AU534329B2/en not_active Expired
- 1980-03-03 GR GR61334A patent/GR67011B/el unknown
- 1980-03-04 PT PT70899A patent/PT70899A/pt unknown
- 1980-03-05 DK DK093580A patent/DK157132C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-03-06 YU YU622/80A patent/YU42966B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU5597580A (en) | 1980-09-11 |
| GR67011B (fi) | 1981-05-18 |
| YU62280A (en) | 1983-02-28 |
| DK93580A (da) | 1980-09-07 |
| DK157132B (da) | 1989-11-13 |
| FI70890C (fi) | 1986-10-27 |
| DK157132C (da) | 1990-04-16 |
| ATA103080A (de) | 1983-10-15 |
| PT70899A (en) | 1980-04-01 |
| YU42966B (en) | 1989-02-28 |
| AU534329B2 (en) | 1984-01-19 |
| AT374800B (de) | 1984-05-25 |
| FI800591A7 (fi) | 1980-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2951675C2 (de) | Guanidinothiazolverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittelzubereitungen | |
| US4362736A (en) | Guanidinothiazole compounds, and medical compositions containing them | |
| EP0003640B1 (en) | Antisecretory guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI76795C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider samt nya mellanprodukter. | |
| DE3851986T2 (de) | AminsÀure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen. | |
| PL113082B1 (en) | Method of guanidine derivatives preparation | |
| CA1076579A (en) | Pharmacologically active guanidine derivatives | |
| IE48221B1 (en) | Antisecretory thiadiazole derivatives,processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them | |
| Anglada et al. | Inhibitors of gastric acid secretion: N-sulphonyl formamidines in a series of new histamine H2-receptor antagonists | |
| PL98615B1 (pl) | Sposob wytwarzania amidyn z mostkiem metylenowym | |
| FI70890B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla guanidinotiazolfoereningar | |
| US4141899A (en) | 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridine derivatives | |
| HU176611B (en) | Process for producing substituted amidino derivatives | |
| US4728655A (en) | Sulfonamidines, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| KR830002478B1 (ko) | ê”Źìëëë ž í°ììĄž íí©ëŹŒì ì ìĄ°ë°©ëČ | |
| US4548944A (en) | Guanidino-heterocyclyl-phenyl-amidines and salts thereof | |
| SE455096B (sv) | 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo /5,4-c/-pyridinderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande nemnda derivat | |
| US4446142A (en) | Substituted oxadiazoles and thiadiazoles, and methods of preparation and use thereof | |
| HU193827B (en) | Process for preparing thieno- and furo/2,3-c/pyrrole derivatives | |
| US4118567A (en) | 3-Morpholino-2-heterocyclic-thiopropanamides | |
| CA1297875C (en) | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine h -receptor antagonists activity | |
| NZ203605A (en) | Thiazole derivatives and anti-ulcer pharmaceutical compositions | |
| SI8010622A8 (sl) | Postopek pridobivanja gvanidintiazolnih spojin | |
| DE3441086A1 (de) | 3,4-diazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DK149952B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et aminoalkylfuranderivat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: YAMANOUCHI PHARMACEUTICAL CO., LTD |