HU214337B

HU214337B - Eljárás 1,3,4-tiadiazin-2-on-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszer készítmények előállítására

Info

Publication number: HU214337B
Application number: HU9203332A
Authority: HU
Inventors: Rochus Jonas; Michael Klockow; Joachim Leibrock; Hans-Jochen Schliep; Christoph Seyfried; Michael Wolf
Original assignee: Merck Patentgesellschaft Mbh.
Priority date: 1991-10-23
Filing date: 1992-10-22
Publication date: 1998-03-02
Also published as: EP0539806B1; NO303013B1; NO924098L; ES2066540T3; JP3193789B2; PL171273B1; CA2081049A1; EP0539806A1; JPH05222017A; CZ263692A3; ATE116644T1; HUT67938A; NO924098D0; DE4134893A1; HU9203332D0; CZ281377B6; PL296314A2; AU2723192A; TW309518B; DE59201148D1

Abstract

A találmány (I) általánős képletű 1,3,4-tiadiazin-2-őn--származékők ésaz ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vőnatkőzik.Az (I) általánős képletben R1 és R2 egymástól függetlenül hidrőgénatőmőt vagy A-csőpőrtőt, R3 hidrőgénatőmőt, –OA– vagy –O–CmH2m+1-nXn-csőpőrtőt, R4 –O–CmH2m+1-nXn-csőpőrtőt, X flűőr- vagy klóratőmőt, A 1–6 szénatőmős alkilcsőpőrtőt jelent, m jelentése 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 és n jelentése 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 vagy 13. Az (I)általánős képletű vegyületek főszfődiészteráz IV enzim gátlóhatásűkkövetkeztében szívelégtelenség kezelésére alkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány (I) általános képletű l,3,4-tiadiazin-2-on-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben

R¹ és R² egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy A-csoportot,

R³ hidrogénatomot, -OA- vagy -O-C_mH2_m+]._nX_n-csoportot,

R⁴ -O-C_mH2_m+i-nX_n-csoportot,

X fluor- vagy klóratomot,

A 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, m jelentése 1,2, 3, 4, 5 vagy 6 és n jelentése 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 vagy 13. Az (I) általános képletű vegyületek foszfodiészteráz

IV enzim gátlóhatásuk következtében szívelégtelenség kezelésére alkalmazhatók.

A leírás terjedelme: 6 oldal (ezen belül 1 lap ábra)

HU 214 337 B

HU 214 337 Β

A találmány (I) általános képletű új 1,3,4-tiadiazin-2-onszármazékok és sóik, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben

R¹ és R² egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy

A-csoportot,

R³ hidrogénatomot, -OA- vagy -O-C_mH_2m+ i-_nX_n-csoportot,

R⁴ O-C_mH_2m+i._nX_n-csoportot,

X fluor- vagy klóratomot,

A 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, m jelentése 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 és n jelentése 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,12 vagy 13.

Tiadiazinon-származékok - többek között a DE 3 7 19 031 számú NSZK-beli közrebocsátási iratból ismertek.

A találmány célkitűzése az volt, hogy értékes tulajdonságokkal rendelkező új vegyületeket találjunk fel, különösen olyanokat, amelyek gyógyszerek előállítására alkalmasak.

Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek jó elviselhetőség mellet értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. E vegyületek különösen a szívizomerőre (pozitív inotróp hatás) gyakorolnak hatást; továbbá értágító hatásúak és ezáltal a vérátáramlást segítik elő. Az értágító és szívhatás kimutatható például altatott vagy ébrenlévő kutyákon, macskákon, majmokon vagy törpemalacokon, a pozitív inotróp hatás patkány, tengerimalac, macska vagy kutya izolált szívpreparátumain (például pitvar, kapilláris-izomzat, vagy átáramoltatott szív) is, olyan módszerekkel, amelyek a szakirodalomból ismeretesek [Arzneimittelforschung, 31. kötet (I) la. szám (1981), 141-170. oldal, vagy Schliep és munkatársai, 9. Nemzetközi Farmakológiai Kongresszus, London, előadás-kivonatok 9P].

A vegyületek alkalmazhatók továbbá asztmás megbetegedések kezelésére. Az asztmaellenes hatás kimutatható például T. Olsson módszerével [Acta Allergologica 26, 438—447(1971)].

A vegyületeknek továbbá agyvédő (cerebroprotektív) hatásuk van, alkalmazhatóak emlékezetkiesés kezelésére; anti-depresszáns és lázcsillapító tulajdonságokkal is rendelkeznek.

A fentiek értelmében e vegyületek az ember- és állatgyógyászatban gyógyszerhatóanyagként alkalmazhatók. Felhasználhatók továbbá köztitermékként is további gyógyszerhatóanyagok előállítására.

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, mely képletben r',r²,r³ és R⁴ jelentése az előzőekben megadott,

Z jelentése bróm-, klór- vagy jódatom, vagy reacióképes észterezett hidroxilcsoport, egy (III) általános képletű vegyülettel, mely képletben

R⁵ jelentése nátrium- vagy káliumatom, vagy A- vagy ammóniumcsoport, és

A jelentése az előzőekben megadott, reagáltatunk és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű bázist savval kezelve egyik sójává alakítunk.

Az előzőekben és az alábbiakban R¹, R², R³, R⁴, R⁵,

A, X és Z csoportok és m és n paraméterek jelentése az (I), (II) és (III) általános képletekben megadottakkal egyezik, hacsak kifejezetten valami mást nem adunk meg.

Az általános képletekben az alkilcsoport előnyösen egyenes szénláncú, előnyösen 1,2,3 vagy 4 szénatomos és előnyösen metilcsoport, továbbá előnyösen etil- vagy propilcsoport, ezenkívül előnyösen izopropil-, butil-, izobutil-, szekunder-butil-, tercier-butil- vagy n-pentilvagy izopentilcsoport is.

Az alkoxiesoport előnyösen egyenes szénláncú, előnyösen 1, 2 vagy 3 szénatomos és előnyösen metoxicsoport, továbbá előnyösen etoxi- vagy propoxicsöpört, ezenkívül előnyösen például izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szekunder-butoxi-, tercier-butoxi-, pentoxivagy izopentoxiesoport.

Az R¹, R², R³ és R⁴ csoportok előnyös jelentése közelebbről a következő: R¹ hidrogénatom; R² metilvagy etilcsoport; R³ metoxicsoport és R⁴ difluor-metoxicsoport. Amennyiben az R³ és/vagy R⁴ csoportok jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor ezek előnyösen a fenilgyűrű 3- vagy 4-helyzetében állnak. Az X csoport előnyösen fluoratomot jelent. Az m és n paraméterek előnyös jelentése 1, 2 vagy 3, n előnyös jelentése azonban 4, 5, 6 vagy 7 is lehet.

A találmány tárgyát képezik különösen azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a megadott csoportok legalább egyike a következőkben megadott előnyös jelentéssel bír. E vegyületek egyes előnyös csoportjai az la- ld részképletekkel fejezhetőek ki, amelyek megfelelnek az (I) általános képletnek és amelyekben a közelebbről nem jelölt csoportoknak a jelentése az (I) általános képieméi megadottakkal egyezik, amelyekben azonban la képletben R³ a fenilgyűrű 4-es helyzetében, R⁴ a fenilgyűrű 3-as helyzetében van,

R¹ hidrogénatomot,

R² hidrogénatomot vagy alkilcsoportot,

R³ difluor-metoxi-csoportot,

R⁴ alkoxicsoportot jelent;

lb képletben R³ a fenilgyűrű 4-es helyzetében, R⁴ a fenilgyűrű 3-as helyzetében van,

R¹ hidrogénatomot,

R² metil- vagy etilcsoportot,

R³ difluor-metoxi-csoportot,

R⁴ alkoxicsoportot jelent;

Ic képletben R³ a fenilgyűrű 4-es helyzetében, R⁴ a fenilgyűrű 3-as helyzetében van,

R¹ hidrogénatomot,

R² metil- vagy etilcsoportot, jelent,

R³ difluor-metoxi-, trifluor-metoxi-, -OC₂H₅._nF_n csoportot, jelent, ahol n jelentése 1,2, 3,4 vagy 5 és

R⁴ alkoxicsoportot jelent;

HU 214 337 Β ld képletben R³ a fenilgyürü 4-es helyzetében, R⁴ a fenilgyürü 3-as helyzetében van,

R¹ jelentése hidrogénatom,

R² jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport,

R³ difluor-metoxi-, trifluor-metoxi-, ~OC7H5._nF_n,

-O₃7-_nF_n, -OC₄H₉._nF_n csoportot jelent, ahol n jelentése 1,2, 3,4 vagy 5, OC₃H₇._nF_n_és OC₄H₉._nF_n csoportok esetén még 6 vagy 7 és OC₄H₉__nF_n csoport esetében hasonlóképpen 8 vagy 9 és

R⁴ metoxi- vagy etoxicsoportot jelent.

Az (I) általános képletű vegyületek egyébként önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő, a szakirodalomban (például a tudományág alapvető gyüjtőmüveiben, így Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart) leírtak szerint, mégpedig olyan reakciókörülmények között, amelyek a nevezett reakciókra nézve ismeretesek és használatosak. Emellett alkalmazhatunk ehelyett közelebbről nem említett más önmagában ismert eljárásváltozatot is.

A (II) általános képletű vegyületekben R¹, R², R³ és R⁴ jelentése az előzőekben megadott, míg Z jelentése előnyösen klór- vagy brómatom. Abban az esetben, ha X reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot jelent, ez előnyösen 16 szénatomos alkilszulfoniloxicsoport, például 6—10 szénatomos metánszulfoniloxi- vagy arilszulfoniloxicsoport, például benzol-, p-toluol- vagy 1- vagy 2-naftalinszulfoniloxi-csoport.

A (III) általános képletű vegyületekben R⁵ jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport, de lehet nátrium- vagy káliumatom, vagy ammóniumcsoport is.

A kiindulási anyagokat kívánt esetben in situ is képezhetjük oly módon, hogy ezeket a reakciókeverékből nem izoláljuk, hanem azonnal továbbreagáltatjuk (I) általános képletű vegyületekké. Másrészt lehetséges a reakciót lépcsőzetesen is levezetni, amikor is további köztitemrékeket különíthetünk el.

A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok részben ismertek. Amennyiben újak önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. A (II) általános képletű ketonok például a megfelelő fenilszármazékokból Friedel-Crafts-szintézissel nyerhetők Y-CO-CR’R²-Z általános képletű vegyületekkel, mely képletben Y jelentése klór- vagy brómatom.

Közelebbről a (II) általános képletű ketonok reagáltatása (III) általános képletű vegyületekkel közömbös oldószerek jelenlétében, vagy anélkül -20 °C és mintegy +150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten történik. Oldószerként alkalmazhatók például szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol vagy mezitilén; halogénezett szénhidrogének, így diklórmetán, triklóretilén vagy klórbenzol; alkoholok, így metanol, etanol vagy izopropanol; glikolok és glikoléterek, így etilénglikol, dietilénglikol, 2-metoxietanol; nitrilek, így acetonitril; éterek, így tetrahidrofurán vagy dioxán; amidok, így dimetilformamid (DMF); szulfoxidok, így dimetilszulfoxid. Használhatók ezen oldószerek keverékei is.

Éppígy lehetséges olyan (I) általános képletű vegyületet, amely azonban R³ és/vagy R⁴ helyett egy vagy két szabadalmi leírásba hidroxilcsoportot tartalmaz, R³-Z, illetve R⁴-Z általános képletű vegyülettel, mely képletben R³, R⁴ és Z jelentése az előzőekben megadott, reagáltatni. A hidroxilcsoportok éterezése önmagában ismert módszerekkel történik a kémiai tudományok alapvető gyüj tőmüveiben (például Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; vagy Organic Reactions, John Wiley and Sons Inc., New York) leírtak szerint, mégpedig olyan reakciókörülmények között, amelyek nevezett reakciókra nézve ismeretesek és használatosak. Emellett más önmagában ismert, itt közelebbről nem említett élj árás változatokat is alkalmazhatunk.

Az (I) általános képletű vegyületeknek egy vagy több aszimmetriacentruma lehet. Ebben az esetben általában racemátként keletkeznek. A kapott racemátok önmagában ismert módon mechanikusan vagy kémiai úton optikai antipódokká választhatók szét. Előnyösen a racemátkeverékből optikailag aktív elválasztószerrel történő reakcióval diasztereomereket képezünk. Természetesen az is lehetséges, hogy (I) általános képletű vegyületet a fentebb leírt módszerekkel úgy állítunk elő, hogy optikailag aktív kiindulási anyagokat alkalmazunk.

A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületeket és/vagy fiziológiailag elfogadható sóikat tartalmazó felhasználása gyógyászati készítmények előállítására. Eközben a vegyületeket legalább egy szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony vivő- és/vagy egyéb segédanyaggal és adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal kombinálva alkalmas kiszerelési formába hozzuk.

Ezek a készítmények az ember- és állatgyógyászatban gyógyszerként használhatóak. Vivőanyagként szerves és szervetlen vegyületek jöhetnek szóba, amelyek enteriális (például orális), parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelelnek és az új vegyületekkel szemben nem reagálnak; alkalmas hordozók például víz, növényi olajok, benzilalkohol, polietilénglikol, glicerintriacetát, zselatin, szénhidrátok, mint laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, vazelin. Orális alkalmazásra szolgálnak különösen a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, levek vagy cseppek, rektális alkalmazásra a kúpok, parenterális használatra oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok, helyi alkalmazásra kenőcsök, krémek vagy púder. Az új vegyületek fagyasztva is száríthatok és a kapott liofdizátumok használhatók például injekciós készítmények előállítására. A megadott készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy segédanyagokat, így csúsztató-, konzerváló- és/vagy térhálósító anyagokat, emulgeátorokat, az ozmotikus nyomás befolyásolására sókat, pufferanyagokat, színező-, íz- és/vagy aromaanyagokat alkalmazunk. Kívánt esetben tartalmazhatnak további hatóanyagokat is, így például egy vagy több vitamint.

Az (I) általános képletű vegyületek betegségek, különösen szívelégtelenség esetében, valamint az emberi és állati szervezetek terápiás kezelésére alkalmazhatók.

Emellett a találmány tárgyát képező vegyületeket rendszerint az ismert pozitív inotróp hatású anyagokhoz (például AMRINON) hasonlóan adagoljuk, előnyösen

HU 214 337 Β mintegy 1-100 mg, különösen 2-20 mg dózisegységekben. A napi adag előnyösen 0,02-2 mg testsúly-kilogrammonként. A minden egyes betegre vonatkozó speciális dózis azonban különböző tényezőktől függ, például az alkalmazott vegyület hatékonyságától, a kortól, a testtömegtől, általános egészségi állapottól, nemtől, a táplálkozástól, az adagolás idejétől és módjától, kiürülési sebességtől, a gyógyszer-kombinációtól és a kezelt betegség súlyosságától. Az orális adagolás előnyben részesítendő. A szívelégtelenség kezelésében eddig alkalmazott digitalisz-glikozidokhoz viszonyítva az (I) általános képletű vegyületek szélesebb spektrumú terápiás hatással és jobb perifériás tehermentesítéssel tűnnek fel.

A vegyületek foszfodiészteráz IV (PDE IV) enzimet gátló hatásának kimutatására tengerimalac szívén T. Olsson módszerével (Acta Allergologica 26, 438-447 /1971/) végeztünk kísérleteket, összehasonlítási alapként a technika állásából ismert 5-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-metil-3,6-dihidro-l,3,4-tiadiazon-2-ont [az alábbi táblázatban c)] alkalmazva, amely szerkezetileg közeláll a találmány szerinti vegyületekhez. A találmány szerinti vegyületek közül az 1. példa szerinti 5-[3-metoxi-4-(difluor-metoxi)-fenil]-6-etil-3,6-dihidro-l,3,4-tiadiazin-2-ont [a táblázatban a)] és a 7. példa szerinti (+)-5-[3-metoxi-4-(difluor-metoxi)-fenil]-6-etil-3,6-dihidro-l,3,4-tiadiazin-2-ont [a táblázatban b)] használtuk. Az eredményeket az alábbi táblázat mutatja.

Táblázat: PDE IV-gátlás, IC₅Q-értékek [mol/1]

Vegyület és példa	Megjegyzés	IC50 (mol/1)
a) (1)	racemát	4xl0-⁸
b) (7)	a) (+) -enan-
	tiomerje	3+10⁸
c)	ismert (racemát)	2 + 10 ⁷

A táblázat mutatja, hogy a találmány szerinti vegyületek lényegesen jobb hatással rendelkeznek, mint a szerkezetileg hozzájuk közel álló ismert hatóanyag.

A következő előállítási példákban a „szokásos feldolgozás” az alábbiakat jelenti:

Amennyiben szükséges vizet, vagy híg nátriumhidroxid-oldatot adagolunk, az elegyet szerves oldószerrel, így etilacetáttal, kloroformmal vagy diklórmetánnal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a terméket kromatográfiásan és/vagy kristályosítással tisztítjuk.

Az előzőekben és az alábbiakban minden hőmérsékletet °C-ban adunk meg.

1. példa

7,0 g l-[3-metoxi-4-(difluor-metoxi)-fenil]-2-bróm~ bután-1 -ont [ 1 -(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-bután-1 -ónból klór-difluor-metánnal történő éterezéssel, majd ezt követő brómozással állítjuk elő] 50 ml acetonitrilben oldunk, majd 2,6 g hidrazino-tiohangyasav-metil-észtert adagolva a reakcióelegyet 2 órán át forraljuk. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd az reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk.

5-[3-metoxi-4-(difluor-metoxi)-fenil]-6-etil-3,6-dihidro-l,3,4-tiadiazin-2-ont kapunk. Op. 97 °C.

2. példa

Az 1. példához hasonlóan hidrazino-tiohangyasav-metil-észtert 1 -[4-(difluor-metoxi)-3-metoxi-fenil]-2-bróm-etán-1-ónnal reagáltatva: 5-[3-metoxi-4-(diíluor-metoxi-fenil]-3,6-dihidro-1,3,4-tiadiazin-2-o nt kapunk, op. 120 °C.

3. példa (nem tartozik az oltalmi körhöz)

5,4 g 5-(3-metoxi-4-hidroxi-fenil)-6-etil-3,6-dihidro1,3,4-tiadiazin-2-on [ 1 -(4-hidroxi-3 -metoxi-fenil)-2-bróm-bután-1 -ont hidrazino-tiohangyasav-metil-észterrel reagáltatva állítjuk elő] tetrahidrofurános oldatához egy egyenértéknyi 3-jód-l,l,2,2,3-pentafluor-propánt adagolunk, majd a reakciókeveréket 2 órán át forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot a szokásos módon feldolgozzuk. 5-[3-metoxi-4-(l, 1,2,2,3-pentafluor-propoxi)-fenil]-6-etil-3,6-dihidro-1,3,4-tiadiazin-2-ont kapunk.

4. példa

Az 1. példához hasonlóan hidrazino-tiohangyasavmetil-észtert l-[bisz-3,4-(difluor-metoxi)-fenil-2-bróm-etán-1-ónnal reagáltatva 5-[bisz-3,4-(difluor-metoxi)-fenil]-3,6-dihidro-1,3,4-tiadiazin-2-ont állítunk elő.

5. példa

Az 1. példához hasonlóan hidrazino-tiohangyasav-metil-észtert l-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-2-bróm-bután-1-ónnal reagáltatva 5-[4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-6-etil-3,6-dihidro-l,3,4-tiadiazin-2-ont kapunk, op. 102 °C.

Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: l-[3-metoxi-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-2-bróm-bután-1-ónnal:

5-[3-metoxi-4-(2,2,2-trifluo-etoxi)-fenil]-6-etil-3,6-dihidro-l,3,4-tiadiazin-2-on, op. 123-125 °C;

l-[ 3-metoxi-4- (2,2,2-trifluor-etoxi) -fenil-2-bróm-etán-1-ónnal:

5-[3-metoxi-4-(2,2,2-trifluo-etoxi)-fenil]-3,6-dihidro-l,3,4-tiadiazin-2-on, op. 120 °C;

l-[3-(2,2,2-triíluor-etoxi)-4-metoxi-fenil]-2-bróm-bután-1-ónnal:

5-[3-(2,2,2-trifluor-etoxi)-4-metoxi-fenil]-6-etil-3,6-dihidro-1,3,4-tiadiazin-2-on, op. 120-121 °C;

l-(3-difluor-metoxi-4-metoxi-fenil)-2-bróm-bután-1-ónnal:

5-(3-difluor-metoxi-4-metoxi-fenil)-6-etil-3,6-dihidro-l,3,4-tiadiazin-2-on, op. 105 °C.

6. példa

Kromatográfiás enantiomer-elválasztással királis álló fázist (CHIRASPHER^r) alkalmazva racém 5-(3-metoxi-4-difluor-metoxi-fenil)-6-etil-3,6-dihidro-1,3,4-tiadia zin-2-onból op. 97 °C; 1. példa szerinti nyerhető) kiindulva: (+)-5-(3-metoxi-4-difluor-metoxi-fenil)-6-etil-3,6-dihidro-1,3,4-tiadiazin-2-ont

HU 214 337 Β és (-)-5-(3-metoxi-4-difluor-metoxi-fenil)-6-etil-3,6— dihidro-1,3,4-tiadiazin-2-ont kapunk.

Analóg módon racém 5-[3-(2,2,2-trifluor-etoxi)-4-metoxi-fenil]-6-etil-3,6-dihidro-1,3,4-tiadiazin-2-onból (op. 120-121 °C; 5. példa szerint nyerhető) kiindulva:

(+)-5-[3-(2,2,2-trifluor-etoxi)-4-metoxi-fenil]-6-etil-3,6-dihidro-1,3,4-tiadiazin-2-ont és (-)-5-[3-(2,2,2-trifluo-etoxi)-4-metoxi-fenil]-6-etil-3,6-dihidro-1,3,4-tiadiazin-2-ont kapunk.

Az alábbi példák (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek savaddíciós sóit tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkoznak.

A) példa: tabletták kg 5-[3-metoxi-4-(difluor-metoxi)-fenil]-6-etil-3,6-dihidro-l,3,4-tiadiazin-2-on, 10 kg laktóz, 6 kg mikrokristályos cellulóz, 6 kg burgonyakeményítő, 1 kg polivinilpirrolidon, 0,8 kg talkum és 0,1 kg magnéziumsztearát keverékét a szokásos módon tablettákká préseljük oly módon, hogy minden tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmazzon.

B) példa: drazsék

Az A) példa szerint tablettákat préselünk, melyeket ezt követően szokásos módon szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, vivőanyagból és színezőanyagból készített bevonattal látunk el.

C) példa: kapszulák kg 5-(3-metoxi-4-difluor-metoxi-fenil)-3,6-dihidro-l,3,4-tiadiazin-2-ont szokásos módon kemény zselatin kapszulákba töltünk oly módon, hogy minden kapszula 5 mg hatóanyagot tartalmazzon.

D) példa: ampullák kg 5-(3-metoxi-4-difluor-metoxi-fenil)-3,6-dihidro-l,3,4-tiadiazin-2-on 30 liter 1,2-propándiollal készített oldatát sterilre szűrjük, ampullákba fejtjük, steril körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Az ampullánként! hatóanyag-mennyiség 2 mg.

Fentiekhez hasonló módon készítünk bármely az (I) általános képletnek megfelelő egy vagy több hatóanyagot és/vagy ezek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóit tartalmazó tablettákat, drazsékat, kapszulákat és ampullákat.

Claims

1. Eljárás (I) általános képletű l,3,4-tiadiazin-2-on-származékok és sóik előállítására - az (I) általános képletben R¹ és R² egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy

A-csoportot,

R³ hidrogénatomot, -OA- vagy -O-C_mH_2m+i._nX_n-csoportot,

R⁴ -0-C_mH_2nl+1__nX_n-csoportot,

X fluor- vagy klóratomot,

A 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, m jelentése 1,2, 3, 4, 5 vagy 6 és n jelentése 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 vagy 13-, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, mely képletben

R¹, R², R³ és R⁴ jelentése a fenti,

Z jelentése bróm-, klór- vagy jódatom vagy egy reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, egy (III) általános képletű vegyülettel, mely képletben R⁵ jelentése nátrium- vagy káliumatom, vagy A- vagy ammónium-csoport és

A jelentése a fenti reagáltatunk és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű bázist savval kezelve egyik sójává alakítunk.

2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet és/vagy annak fiziológiailag elfogadható sóját legalább egy szilárd, folyékony vagy félfolyékony vivő- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt alkalmas kiszerelési formába hozunk.

HU 214 337 Β Int. C1ÁC 07 D 285/16

H₂N—NH-CS—OR⁵