IT202000013573A1

IT202000013573A1 - Intermedi e processi per la preparazione di tolvaptan e suoi derivati

Info

Publication number: IT202000013573A1
Application number: IT102020000013573A
Authority: IT
Inventors: Daniele Vigo; Francesco Caputo; Francesco Colombo
Original assignee: Cambrex Profarmaco Milano S R L
Priority date: 2020-06-08
Filing date: 2020-06-08
Publication date: 2021-12-08
Also published as: WO2021249877A1; JP2023528624A; EP4161904A1

Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:

?INTERMEDI E PROCESSI PER LA PREPARAZIONE DI TOLVAPTAN E SUOI DERIVATI?

La presente invenzione riguarda nuovi intermedi per la sintesi di Tolvaptan o di suoi derivati farmacologicamente accettabili ed un processo per la loro preparazione che impiega detti intermedi.

Stato della tecnica

Tolvaptan, noto anche come N-[4-(7-cloro-5-idrossi-2,3,4,5-tetraidrobenzo [b] azepina-1,carbonil)-3-metil-fenil-2-metil-benzamide,ha la seguente formula:

Tolvaptan ? un antagonista non peptidico della vasopressina che blocca specificamente il legame dell'AVP (arginina vasopressina) ai recettori V2 del nefrone distale e che

viene impiegato per il trattamento dell'iponatriemia associata ad insufficienza cardiaca congestizia, cirrosi e sindrome dell'ormone antidiuretico inappropriato (SIADH).

Tolvaptan viene commercializzato come racemato.

Sono stati descritti vari approcci sintetici per la preparazione di Tolvaptan.

US 5 258 510 e US 5 559 230 descrivono composti benzoeterociclici tra cui Tolvaptan e suoi derivati e processi per la preparazione dei suddetti composti per riduzione del gruppo nitro a dare l?ammina corrispondente, secondo lo schema seguente:

Bioorganic & Medicinal Chemistry 7 (1999) 1743-1754, descrive le sintesi dei composti benzodiazepinici per condensazione di 7-cloro-1,2,3,4-tetraidro-5H-benzo[b]azepin-5-one con gli opportuni derivati dell'acido 4-nitro-benzoico a dare le relative ammidi. Il gruppo nitro viene quindi ridotto per fornire i derivati dell'anilina.

In particolare la sintesi di Tolvaptan comprende la riduzione in presenza di SnCl2 o H2 in presenza di PtO2, secondo lo schema seguente:

CN 102 060 769 descrive un processo di N-acilazione di 7-cloro-5-osso-2,3,4,5-tetraidro-1H-1-benzazepina con il cloruro dell?acido 2-metil-4-nitrobenzoico in presenza di N-metil morfolina come base:

IN2012MUM0634 descrive un processo per la preparazione del nitro derivato intermedio per la sintesi di Tolvaptan, comprendente la reazione della benzoazepina opportuna con nitro benzoil cloruro in un solvente organico, in a ssenza di una base:

CN 108 341 780 descrive l'idrogenazione catalitica del nitro derivato a dare l?ammina corrispondente in presenza di un sistema catalitico composto da cloruro metallico con Pd-C in cui il cloruro di metallo ? cloruro di litio o tricloruro di indio:

CN 106 883 175 descrive un metodo di preparazione di Tolvaptan che comprende la reazione di ammidazione tra la benzoazepina e 1-bromo-2-metil-4-nitrobenzene in presenza di PPh3 PdCl2 o Pd(OAc)2 e agente carbonilante seguita da riduzione in presenza di polvere di Fe e NH4Cl, e successiva reazione di acilazione e riduzione:

CN 102 382 053 descrive un processo per la preparazione del nitro derivato mediante reazione della benzazepina opportuna con nitrobenzoil cloruro in acetonitrile in presenza di NaOH, KOH, K2CO3, KHCO3, Na2CO3 o NaHCO3:

CN 104 418 803 descrive un processo di preparazione di Tolvaptan per reazione tra la benzoazepina opportuna e l?opportuno cloruro dell?acido

secondo lo schema:

Il suddetto cloruro dell?acido viene preparato a partire dalla riduzione dell?acido 2-metil-4-nitrobenzoico a dare l?ammina corrispondente che viene condensata con 2-metilbenzoil cloruro a dare l? acido 2-metil-4-(2-metilbenzil) benzoico successivamente attivato come cloruro.

Le sintesi di Tolvaptan attualmente note coinvolgono il passaggio attraverso nitro derivati che vengono successivamente ridotti a dare le corrispondenti ammine.

Diverse strutture chimiche sono state associate ad attivit? mutagena e cancerogena, tra le quali strutture aromatiche caratterizzate dalla presenza di gruppi nitro (Reg. Tox. and Farm. 44 (2006) 198?211; Current Computer-Aided Drug Design, 2006, 2, 1-19, (2) 169-176).

La presenza di composti nitro aromatici nelle vie di sintesi di prodotti farmaceutici rappresenta quindi un grosso problema dovuto alla potenziale mutagenicit? e genotossicit? degli intermedi e delle impurezze derivate che richiedono uno studio analitico oneroso e passaggi di purificazione raccomandati nelle linee guida ICH M7 relative ad impurit? mutagene con dati di cancerogenicit? positivi, che possono risultare anche molto impegnativi.

La Richiedente ha sviluppato un nuovo metodo di purificazione efficace dell?intermedio 1-(4-amino-2-metilbenzoil)-7-cloro-5-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1H-1-benzazepina che, secondo la via di sintesi tradizionale, ovvero impiegando nitrocomposti, contiene un quantitativo di impurezze potenziali mutagene (PMI) superiore a 5000 ppm. Detto sistema di purificazione consente di ottenere una riduzione di oltre 10 volte del contenuto dei PMI, ottenendo valori in linea con le richieste regolatorie.

Nonostante detta procedura di purificazione risulti efficace, essa richiede passaggi aggiuntivi che comportano un aumento dei costi di produzione. Rimane pertanto l?esigenza di trovare nuovi intermedi e differenti strategie di sintesi che non coinvolgano affatto l?utilizzo di composti nitro aromatici o il passaggio attraverso intermedi che contengano gruppi nitro soprattutto se legati a strutture aromatiche, al fine di evitare qualunque eventuale presenza di composti potenzialmente cancerogeni o mutageni.

Descrizione dell?invenzione

Abbiamo ora trovato nuovi intermedi per la sintesi di Tolvaptan o di suoi derivati farmacologicamente accettabili ed un processo per la loro preparazione con alta resa ed elevata purezza chimica, che esclude l?utilizzo di composti nitro aromatici.

Costituiscono pertanto un primo oggetto dell?invenzione nuovi intermedi di formula (I):

dove

X ? un atomo di alogeno o un gruppo O-solfonato;

X1 un atomo di alogeno;

W e W1 formano assieme un atomo di ossigeno (composti di formula (Ia))

oppure uno dei gruppi W e W1 ? idrogeno e l?altro ? un gruppo ORp (composti di formula (Ib))

dove Rp ? idrogeno o un gruppo protettivo dell?ossidrile;

oppure W e W1 rappresentano ? gruppo protettivo PG del gruppo

carbonilico (composti di formula (Ic))

In cui PG rappresenta preferibilmente un chetale o tiochetale, ciclico o

non ciclico. Esempi di composti Ic sono rappresentati dalle formule (Ic1), (Ic2),

(Ic3), (Ic4):

in cui

R e R<1>, uguali o diversi tra loro, sono scelti tra alchile C1-C6 lineare o ramificato; cicloalchile C5-C6 eventualmente sostituito da gruppi alchilici C1-C4; CH2-fenile, CH2-arile, CH2-eteroarile, con fenile, arile ed eteroarile eventualmente sostituiti con uno o pi? gruppi scelti tra alchile C1-C6 lineare o ramificato, alogeni, -NO2, gruppi -OR2 dove R2 ? scelto tra H, alchile C1-C6 lineare o ramificato, benzile eventualmente sostituito;

T ? CR<II>R<III>-(CR<IV>R<V>)n in cui n = 0-3, R<II>,R<III>,R<IV>,R<V >,uguali o diversi tra loro, sono scelti tra idrogeno, alchile C1-C6 lineare o ramificato; cicloalchile C5-C6 eventualmente sostituito da gruppi alchilici C1-C4; CH2-fenile, CH2-arile, CH2-eteroarile con fenile, arile ed eteroarile eventualmente sostituiti con uno o pi? gruppi scelti tra alchile C1-C6 lineare o ramificato, alogeno, NO2, gruppi -OR2 dove R2 ? scelto tra H, alchile C1-C6 lineare o ramificato, benzile eventualmente sostituito.

Preferibilmente X1 ? cloro, bromo e iodio; pi? preferibilmente cloro. Preferibilmente X ? bromo, iodio, metansolfonato, p-toluensolfonato, trifluorometansolfonato, pi? preferibilmente bromo, iodio o trifluorometansolfonato.

Preferibilmente Rp ? H o un gruppo protettivo dell?ossidrile, quale ad esempio acetile (Ac); benzoile (Bz); benzile (Bn); ?-metossietossimetiletere (MEM); dimetossitritil; [bis- (4-metossifenil) fenilmetil] (DMT); metossimetil etere (MOM); metossitritil [(4-metossifenil) difenilmetil] (MMT); p-metossibenzil etere (PMB); etere metiltiometilico (MTM); pivaloil (Piv); trifenilmetil (Tr); tetraidropiranil etere; tetraidrofuranil etere; silil derivati, preferibilmente scelti tra trimetilsilil (TMS), trietilsilil (TES), ter-butildimetilsilil (TBDMS), tri-iso-propilsilil (TIPS),tri-isopropilsililossimetil (TOM), dimetilisopropilsilil (IPDMS), dietilisopropilsilil (DEIPS), t-butildimetilsilil (TBS), t-Butildifenilsilil (TBDPS); alchileteri e alcossi eteri. Pi? preferibilmente Rp ? idrogeno o un gruppo tetraidropiranil, tetraidrofuranil, acetil, benzoil, pivaloil, trimetilsilil (TMS), trietilsilil (TES), ter-butildimetilsilil (TBDMS), tri-iso-propilsilil (TIPS), tri-iso-propilsililossimetil (TOM), dimetilisopropilsilil (IPDMS), dietilisopropilsilil (DEIPS), t-butildimetilsilil (TBS), t-butildifenilsilil (TBDPS). Ancor pi? preferibilmente Rp ? idrogeno.

Preferibilmente R ed R<1 >sono scelti tra metile, etile, propile, isopropile, butile, isobutile, sec-butile, ter-butile, benzile, p-metilbenzile, p-metossibenzile, m-metossibenzile, p-nitrobenzile, p-clorobenzile, 3,4-dimetossibenzile, ciclopentile, cicloesile.

Preferibilmente, T ? scelto tra i gruppi CH2; CHR<III >dove R<III >? scelto tra idrogeno, un gruppo alchilico C1-C6, un gruppo fenile, un gruppo arile eventualmente sostituiti.

Preferibilmente R<III >? scelto tra H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, Ph; (CH2-CHR<IV>) dove R<IV >? un gruppo alchilico C1-C6, un gruppo fenile, un gruppo arile eventualmente sostituiti, preferibilmente (CH2-CHR<IV>) ? scelto tra (CH2-CHCH3), (CH2-CHC2H5), (CH3CH-CHCH3), (CH2-C(CH3)2-CH2).

Forme di realizzazione preferite dell? invenzione sono i composti di formula (IT)

dove X ? bromo, iodio o trifluorometansolfonato e W e W1 sono come sopra definiti.

Quando W e W1 assieme formano un atomo di ossigeno, i composti sono rappresentati dalla formula (ITa)

Quando uno di W e W1 ? idrogeno e l?altro ? un gruppo ORp, i composti sono rappresentati dalla formula (ITb),

dove Rp ? come sopra definito.

Quando W e W1 sono un gruppo protettivo del gruppo carbonilico, i composti sono rappresentati dalla formula (ITc)

dove PG ? come sopra definito e i composti ITc sono rappresentati dalle formule (ITc1), (ITc2), (ITc3), (ITc4):

in cui R e R<1 >e T sono come sopra definiti.

Nei composti di formula (ITb) Rp ? scelto preferibilmente tra idrogeno e tetraidropiranil, tetraidrofuranil, acetil, benzoil, pivaloil, trimetilsilil (TMS), trietilsilil (TES), ter-butildimetilsilil (TBDMS), tri-iso-propilsilil (TIPS), triiso-propilsililossimetil (TOM), dimetilisopropilsilil (IPDMS), dietilisopropilsilil (DEIPS), t-butildimetilsilil (TBS), t-butildifenilsilil (TBDPS); pi? preferibilmente Rp ? H.

Nei composti di formula (ITc1) e (ITc2) R ed R?, uguali o diversi tra loro, sono preferibilmente scelti tra metile, etile, propile, isopropile, butile, isobutile, sec-butile, ter-butile, benzile, p-metilbenzile, p-metossibenzile, m-metossibenzile, p-nitrobenzile, p-clorobenzile, 3,4-dimetossibenzile, ciclopentile, cicloesile, ancor pi? preferibilmente R ed R? sono scelti tra metile, etile, propile, isopropile.

Nei composti di formula (ITc3) e (ITc4) T ? scelto preferibilmente tra i gruppi (CH2-CHCH3), (CH2-CHC2H5), (CH3CH-CHCH3), (CH2-C(CH3)2-CH2).

Costituisce un oggetto dell? invenzione un processo per la preparazione di Tolvaptan e di suoi derivati farmacologicamente accettabili, che comprende: - la reazione di un composto di formula (IT) con un composto di formula (II) a dare un composto di formula (IIIT)

dove X ? scelto tra bromo, iodio, metansolfonato, p-toluensolfonato, trifluorometansolfonato; pi? preferibilmente bromo, iodio, trifluorometansolfonato e W e W1 sono come sopra definiti

in presenza di un catalizzatore a base di un metallo di transizione, di una base e in un opportuno solvente.

La reazione ? condotta ad una temperatura compresa tra la temperatura ambiente e la temperatura di riflusso del solvente.

Quando W e W1 rappresentano assieme un atomo di ossigeno, i composti (IT) e (IIIT) sono rappresentati dalle formule (ITa) e (IIITa):

Quando uno di W e W1 ? un gruppo ORp e l?altro ? idrogeno, i composti

di formula (IT) e (IIIT) sono rappresentati dalle formule (ITb) e (IIITb),

dove X e Rp sono come sopra definiti.

Quando W e W1 sono un gruppo protettivo del gruppo carbonilico, i composti di formula (IT) e (IIIT) sono rappresentati dalle formule (ITc) e (IIITc),

dove X e PG sono come sopra definiti.

Preferibilmente il catalizzatore del metallo di transizione ? scelto tra Ru, Rh, Pt, Pd e Cu, in forma metallica oppure in forma di ossidi, alogenuri, cianuri, alcossidi, carbossilati, sali opzionalmente complessati con opportuni ligandi, o in forma di complessi preformati con detti ligandi.

Preferibilmente il catalizzatore ? a base di Pd o Cu in forma metallica o di ossidi, alogenuri, cianuri, alcossidi, carbossilati e sali, opzionalmente complessati con opportuni ligandi, o in forma di complessi preformati di detti leganti, preferibilmente fosfinici o carbenici.

Preferibilmente la base ? scelta tra idrossidi, carbonati, bicarbonati, fosfati, monoidrogenofosfati, diidrogenofosfati, fluoruri e alcossidi, alchilsililammidi di metalli alcalini e alcalino terrosi e loro miscele.

Preferibilmente le basi sono scelte tra sodio carbonato, potassio carbonato, cesio carbonato, sodio bicarbonato, potassio bicarbonato, sodio idrossido, potassio idrossido, cesio idrossido, sodio fosfato, potassio fosfato, cesio fosfato, sodio ter-butilato, potassio ter-butilato, cesio ter-butilato, sodio fluoruro, cesio fluoruro, potassio fluoruro, litio bis(trimetilsilil)ammide, metilato di sodio; ancor pi? preferibilmente potassio fosfato; cesio carbonato; potassio carbonato; potassio idrossido; sodio ter-butilato; potassio ter-butilato; metilato di sodio, litio bis(trimetilsilil)ammide.

Preferibilmente i solventi sono scelti tra solventi apolari o polari aprotici, aromatici, alifatici, eterei, esterei, chetonici, alcolici, opzionalmente in presenza di acqua e loro miscele.

Esempi di solventi sono diclorometano, acetonitrile, dimetilsolfossido, solfolano, N-metilpirrolidone, dimetilformammide, tetraidrofurano, metiltetraidrofurano, dimetilacetammide, diossano, dimetossietano, toluene, xileni, cumene, cimene, valerolattone, ciclopentilmetiletere, metilisobutilchetone, etanolo, i-propanolo, metanolo, n-propanolo, n-butanolo, t-butanolo, sec-butanolo, alcol teramilico, loro miscele opzionalmente in presenza di acqua, pi? preferibilmente toluene, diossano, dimetossietano, t-butanolo, n-butanolo, alcol teramilico, dimetilformammide, tetraidrofurano, ciclopentilmetiletere N-metilpirrolidone, metil-tetraidrofurano, dimetilacetammide, o loro miscele opzionalmente in presenza di acqua.

E? preferito un catalizzatore a base di Pd metallico o suoi ossidi; alcossidi; carbossilati, preferibilmente acetato; alogenuri, preferibilmente Cl, Br e I; alchilsolfonati, arilsolfonati, preferibilmente metansolfonato, etansolfonato, p-toluensolfonato, triflato; e complessi di detti derivati con ligandi scelti tra fosfine terziarie e loro complessi pi-allilici, carbeni, sali e loro addotti con solventi e complessi di detti ligandi preformati, preferibilmente complessi fosfinici o carbenici.

Preferibilmente dette fosfine terziarie sono scelte tra tri-ter-butilfosfina, 2-(di-ter-butilfosfino)-1,1?-bifenile, 2-(di-ter-butilfosfino)-2?-metil-1,1?-bifenile, 2-(di-ter-butilfosfino)1,1?-binaftil, 2-dicicloesilfosfino-2?,6?-dimetossi-1,1?-bifenile, 2-dicicloesilfosfino-2?,6?-di-iso-propossi-1,1?-bifenile, N-fenil-2-(di-tert-butil fosfina)pirrolo, 1-fenil-2-(di-ter-butilfosfino)-1H-indene), (2-dicicloesilfosfino-2?,4?,6?-triisopropil-1,1?-bifenil)[2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)], (2-dicicloesilfosfino-2?,6?-dimetossi-1,1?-bifenil)[2-(2?-ammino-1,1?-bifenile)], [(2-di-tert-butilfosfino-2?,4?,6?-triisopropil-1,1?-bifenile)-2-(2?-ammino-1,1?-bifenile)], [(2-di-cicloesilfosfino-3,6-dimetossi-2?,4?,6?-triisopropil-1,1?-bifenil)-2-(2?-ammino-1,1?-bifenile)], [(2-di-tert-butilfosfino-3,6-dimetossi-2?,4?,6?-triisopropil-1,1?-bifenil)-2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)], (2dicicloesilfosfino-2?,6?-diisopropossi-1,1?-bifenil)[2-(2?-ammino-1,1?-bifenile)], cloro [(tri-ter-butilfosfina)-2-(2-amminobifenil)], cloro[(4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantene)-2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)], [2-(2'-ammino-1,1?-bifenile)][4-(di-ter-butilfosfino)-N, N-dimetilanilina](cloro), cloro(tricicloesilfosfina)[2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)], cloro[(pdimetilamminofenil)(di-tert-butilfosfina)], tri-tert-butilfosfina (cloro), cloro(2-dicicloesilfosfino-2?,6?-diisopropossi-1,1'-bifenil), cloro(2-dicicloesilfosfino-2?,6?-dimetossi-1,1'-bifenil), (2-dicicloesilfosfino-2?,4?,6?-triisopropil-3,6-dimetossi-1,1?-bifenil), (2-di-tert-butilfosfino-2?,4?,6?-triisopropil-1,1'-bifenil), (2-di-tert-butilfosfino-2?,4?,6?-triisopropil-1,1'-bifenil), [(R)-2,2?-bis(difenilfosfino)-1,1?-binaftalene], [4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanthene], tricicloesilfosfine, [5-(di-tert-butilfosfino)-1',3',5'-trifenil-1'H-1,4?-bipirazole]; tri-o-tolilfosfina, [2-(2'-ammino-1,1?-bifenil)][4-(di-tertbutilfosfino)-N,N-dimetilanilina], [(2-di-tert-butilfosfino-3,6-dimetossi-2?,4?,6?-triisopropil-1,1?-bifenil)-2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)], 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantene, (tricicloesilfosfina)[2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)], cloro(2-dicicloesilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1?-bifenil); (1,4-naftochinone)-[1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilidene], allilcloro-[1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilidene], allilcloro-[1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-diidroimidazol-2-ilidene], (3-fenilallilcloro)-[1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-diidroimidazol-2-ilidene]; pi? preferibilmente [(2-dicicloesilfosfino-3,6-dimetossi-2?,4?,6?-triisopropil-1,1?-bifenil)-2-(2?-ammino-1,1?-bifenile)], ), (2-dicicloesilfosfino-2?,4?,6?-triisopropil-1,1?-bifenil)[2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)] e cloro(2-dicicloesilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1?-bifenil).

Sono preferiti catalizzatori a base di Pd scelti fra cloro(2-dicicloesilfosfino-2?,4?,6?-triisopropil-1,1?-bifenil)[2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)]palladio(II) addotto con THF; cloro(2-dicicloesilfosfino-2?,6?-dimetossi-1,1?-bifenil)[2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)]palladio(II) addotto con 1.5 THF; [(2-di-tert-butilfosfino-2?,4?,6?-triisopropil-1,1?-bifenil)-2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)]palladio(II) metansolfonato addotto con MTBE; [(2-dicicloesilfosfino-3,6-dimetossi-2?,4?,6?- triisopropil-1,1?-bifenil)-2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)]palladio(II)metansolfonato; [(2-di-tert-butilfosfino-3,6-dimetossi-2?,4?,6?-triisopropil-1,1?-bifenil)-2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)]palladio(II)metansolfonato; (2-dicicloesilfosfino-2?,6?-diisopropossi-1,1?-bifenil)[2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)]palladio(II)metansolfonato; cloro[(tritert-butilfosfina)-2-(2-amminobifenil)]palladio(II); cloro[(4,5-bis(difenilfosfina)-9,9-dimetilxantene)-2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)]palladio(II); [2-(2'-ammino-1,1?-bifenil)][4-(di-tert-butilfosfino)-N,N-dimetilanilina](cloro)palladio(II); cloro(tricicloesilfosfina)[2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)]palladio(II); cloro(crotil)(2-dicicloesilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1?-bifenil)palladio(II); cloro(crotil)[(p-dimetilamminofenil)(di-tertbutilfosfina)]palladio(II); tri-tert-butilfosfina(cloro) (crotil)palladio(II); cloro(crotil)(2-dicicloesilfosfino-2?,6?-diisopropoxi-1,1'-bifenil)palladio(II); cloro(crotil)(2-dicicloesilfosfino-2?,6?-dimetossi-1,1'-bifenil)palladio(II); crotil(2-dicicloesilfosfino-2?,4?,6?-triisopropil-3,6-dimetossi-1,1?-bifenil)palladio(II)triflate; allil(2-di-tert-butilfosfino-2?,4?,6?-triisopropil-1,1'-bifenil) palladio(II)triflate; allil[(R)-2,2?-bis(difenilfosfino)-1,1?-binaftalene]palladio(II) cloruro; allil[4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantene]palladio(II)cloruro; cloro (crotil)(tricicloesilfosfina)palladio(II); allil[5-(di-tert-butilfosfino)-1',3',5'-trifenil-1'H-1,4?-bipirazolo]palladio(II)triflato; cloro(crotil)(tri-otolilfosfina)palladio(II), [(2-di-tert-butilfosfino-3,6-dimetossi-2?,4?,6?-triisopropil-1,1?-bifenil)-2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)]palladio(II)metansolfonato, [2-(2'-ammino-1,1?-bifenil)][4-(di-tertbutilfosfino)-N,N-dimetilanilina](cloro)palladio(II),

cloro(tricicloesilfosfina)[2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)]palladio(II),

sodioesacloropalladato(IV)tetraidrato, potassio esacloropalladato(IV), palladio(II)cloruro, palladio(II)bromuro, palladio(II)acetato, palladio(II)acetilacetonato, diclorobis(benzonitrile)palladio(II), diclorobis(acetonitrile)palladio(II), diclorobis(trifenilfosfina)palladio(II), diclorotetraamminopalladio(II), dicloro(cicloocta-1,5-diene)palladio(II), palladio(II)trifluoroacetato, tris(dibenzilideneacetone)dipalladio(0), tris(dibenzilideneacetone)dipalladio(0) addotto con cloroformio, tetrakis(trifenilfosfina)palladio(0); (1,4-naftochinone)-[1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilidene]palladio(0), allilcloro-[1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilidene]palladio(II), allilchloro-[1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-diidroimidazol-2-ilidene]palladio(II), (3-fenilallilcloro)-[1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-diidroimidazol-2-ilidene]palladio(II); pi? preferibilmente [(2-di-cicloesilfosfino-3,6-dimetossi-2?,4?,6?-triisopropil-1,1?-bifenil)-2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)]palladio(II)metansolfonato, (2-dicicloesilfosfino-2?,4?,6?-triisopropil-1,1?-bifenil)[2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)]palladio(II) metansolfonato e cloro(crotil)(2-dicicloesilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1?-bifenil)palladio(II).

In una ulteriore forma di realizzazione preferita viene utilizzato un catalizzatore a base di Cu metallico o suoi derivati scelti tra ossidi; alcossidi; carbossilati, preferibilmente acetato; alogenuri, preferibilmente Cl, Br e I; cianuri; alchilsolfonati, arilsolfonati, preferibilmente metansolfonato, etansolfonato, p-toluensolfonato, triflato; e complessi di detti derivati con ligandi scelti tra diammine, composti di-carbonilici, amminoacidi, sali e loro addotti con solventi.

Preferibilmente i ligandi di detti catalizzatori a base di Cu sono scelti tra beta-chetoesteri C1-C6 opzionalmente sostituiti; dichetoni C1-C6 opzionalmente sostituiti, amminoacidi, alchildiamine C1-C6, cicloalchildiamine C4-C8 opzionalmente sostituite, arildiammine, eteroarildiammine; opzionalmente sostituite sugli atomi di azoto e opzionalmente sostituite sugli atomi di carbonio, in cui sostituenti su C e su N sono uguali o diversi tra loro e sono scelti tra H, gruppi alchilici C1-C4, gruppi arilici, gruppi ossidrilici, gruppi ORa in cui Ra ? scelto tra gruppi C1-C4 alchilici e gruppi arilici.

Preferibilmente i ligandi sono scelti tra etilendiammina, N-N'-dimetileltilendiammina, 1,2-cicloesildiammina, N-N'-dimetil-1,2-cicloesilendiammina, prolina, 4-idrossi prolina, glicina, N,N-dimetil glicina, bis-(2-idrossietil)glicina, 2-(dimetilammino) etanolo, acido picolinico, N-metil prolinato di metile.

Pi? preferibilmente vengono utilizzati catalizzatori a base di Cu scelti fra Cu metallico, CuI- N-N'-dimetileltilendiammina, 1,2-cicloesildiammina, N-N'-dimetil-1,2-cicloesilendiammina, CuI-N,N-dimetil glicina.

Costituisce un oggetto dell? invenzione un processo per la preparazione di Tolvaptan e suoi derivati farmacologicamente accettabili che comprende ulteriormente la preparazione dei composti di formula (I).

I composti di formula (I) vengono preparati secondo l?invenzione attraverso un processo che comprende la reazione di composti di formula (IV)

con composti di formula (V):

in presenza di un opportuno solvente;

ad una temperatura compresa tra la temperatura ambiente e la temperatura di riflusso del solvente;

dove X, X1, W e W1 hanno i significati sopra riportati e

X3 ? scelto tra atomi di alogeno, OH, gruppi O-solfonati; gruppi OR5 in cui R5 ? scelto tra alchili C1-C6 lineari o ramificati; cicloalchili C5-C6; opzionalmente sostituiti con gruppi alchilici C1-C4; alchenilici C3-C9; fenili, naftili, etero-arili, opzionalmente sostituiti; preferibilmente X3 ? scelto tra cloro, bromo, iodio, metansolfonato, p-toluensolfonato, trifluorometansolfonato; pi? preferibilmente X3 ? scelto tra cloro, bromo e iodio.

Esempi di solventi sono diclorometano, acetonitrile, dimetilsolfossido, solfolano, N-metilpirrolidone, N-butilpirrolidone, dimetilformammide, tetraidrofurano, 2-metiltetraidrofurano, diossano, dimetossietano, ciclopentilmetiletere, toluene, xileni, cumene, cimene, valerolattone, metilisobutilchetone, etanolo, i-propanolo, metanolo, n-propanolo, n-butanolo, t-butanolo, sec-butanolo, alcol teramilico o loro miscele opzionalmente in presenza di acqua. Preferibilmente detti solventi sono scelti tra toluene, diossano, dimetossietano, ciclopentilmetiletere, t-butanolo, n-butanolo, alcol teramilico, dimetilformammide, tetraidrofurano, metil-tetraidrofurano, dimetilacetammide, N-metilpirrolidone, N-butilpirrolidone e miscele di detti solventi tra loro opzionalmente in presenza di acqua.

In una forma di realizzazione preferita dell?invenzione X1 ? un atomo di cloro.

In una forma di realizzazione preferita dell?invenzione, il processo di preparazione di Tolvaptan comprende ulteriormente la riduzione dei composti di formula (ITa) a dare i composti di formula (ITb)

in cui Rp ? idrogeno o un gruppo protettivo dell?ossidrile e X ha i significati sopra riportati,

in presenza di un agente riducente in un opportuno solvente, eventualmente seguita dalla protezione del gruppo ossidrile.

Alternativamente, il processo per la preparazione di Tolvaptan dell?invenzione comprende ulteriormente la protezione del gruppo carbonilico dei composti di formula (ITa) a dare i composti di formula (ITc):

dove PG ? come sopra definito e i composti ITc sono rappresentati dalle formule (ITc1), (ITc2), (ITc3), (ITc4) sopra riportate,

per reazione dei composti di formula (ITa) con opportuni alcoli, tioli, dioli, di-tioli, nelle opportune condizioni di reazione secondo metodi noti e descritti ad esempio in ?Greene's Protective Groups in Organic Synthesis ? IV ed.?.

In una ulteriore forma di realizzazione dell?invenzione, il processo di preparazione di Tolvaptan comprende ulteriormente la riduzione del composto di formula (IVTa) con opportuni agenti riducenti a dare il composto di formula (IVTb),

opzionalmente seguita dalla protezione del gruppo ossidrilico, e successiva reazione con il composto di formula (V) a dare i rispettivi composti (ITb)

in cui X, X3 e Rp hanno i significati sopra descritti.

Preferibilmente Rp ? scelto tra idrogeno e tetraidropiranil, tetraidrofuranil, acetil, benzoil, pivaloil, trimetilsilil (TMS), trietilsilil (TES), ter-butildimetilsilil (TBDMS), tri-iso-propilsilil (TIPS), tri-isopropilsililossimetil (TOM), dimetilisopropilsilil (IPDMS), dietilisopropilsilil (DEIPS), t-butildimetilsilil (TBS), t-butildifenilsilil (TBDPS).

Preferibilmente gli agenti riducenti utilizzati sono scelti tra LiAlH4, NaBH4, Zn(BH4)2, BH3, Red-Al e LiBH4, o B2H6 in solventi scelti tra acido acetico, alcoli (ad es. metanolo, etanolo, isopropanolo, ecc.), idrocarburi (ad es. esano, cicloesano, ecc.), eteri (es. dietilenglicole dimetiletere, diossano, tetraidrofurano, metil-tetraidrofurano, dietil etere, ecc.), esteri (es. acetato di etile, acetato di metile, ecc.), solventi polari aprotici (es. dimetilformammide, ecc.) in miscela tra loro o con acqua .

L?opzionale reazione di protezione del gruppo OH viene condotta sui composti di formula (VITb) secondo metodi noti, descritti ad esempio in ?Greene's Protective Groups in Organic Synthesis ? IV ed.?.

Alternativamente il processo di preparazione di Tolvaptan, comprende ulteriormente la protezione dei composti di formula (IVTa) a dare i composti di formula (IVTc)

seguita dalla reazione dei composti di formula (IVTc) con composti di

f ormula (V) a dare i composti di formula (ITc):

dove PG ? scelto tra chetali e tiochetali, ciclici e non ciclici e i composti

(IVTc) sono rappresentati dalle formule (IVTc1), (IVTc2), (IVTc3), (IVTc4)

e i composti ITc sono rappresentati dalle formule (ITc1), (ITc2), (ITc3),

(ITc4);

in presenza di un opportuno solvente, ad una temperatura compresa tra

la temperatura ambiente e la temperatura di riflusso del solvente.

Preferibilmente i composti (IVTc) vengono ottenuti per reazione dei

composti di formula (IVTa) con opportuni alcoli, tioli, dioli, di-tioli, nelle opportune condizioni di reazione secondo metodi noti e descritti ad esempio in ?Greene's Protective Groups in Organic Synthesis ? IV ed.?.

Costituisce pertanto un ulteriore oggetto dell?invenzione il processo di preparazione di Tolvaptan che comprende:

a) la reazione di composti di formula (IVT) con composti di formula (V):

dove X, X3 , W e W1hanno i significati sopra riportati

in presenza di un opportuno solvente, ad una temperatura compresa tra la temperatura ambiente e la temperatura di riflusso del solvente;

b) la reazione di un composto di formula (IT) con un composto di formula (II) a dare un composto di formula (IIIT)

in presenza di un catalizzatore a base di un metallo di transizione, di una base e in un opportuno solvente ad una temperatura compresa tra la temperatura ambiente e la temperatura di riflusso del solvente.

Preferibilmente nello step a) solventi apolari o polari aprotici, aromatici, alifatici, eterei, esterei, chetonici, alcolici, opzionalmente in presenza di acqua e loro miscele.

Nello stadio b) le basi, i solventi e i catalizzatori preferiti sono gli stessi di quelli sopra indicati per la reazione fra i composti di formula ITc e II.

Costituisce inoltre un oggetto dell?invenzione l?uso di composti di formula (I):

in cui X, X1 e W e W1 hanno i significati sopra descritti

in un processo per la preparazione di Tolvaptan e suoi derivati e farmacologicamente accettabili.

Costituiscono un ulteriore oggetto dell? invenzione composizioni farmaceutiche comprendenti Tolvaptan o suoi derivati farmacologicamente accettabili, ottenuti secondo il processo sopradescritto, in miscela con uno o pi? additivi farmaceutici convenzionali.

Il processo dell?invenzione si ? rivelato quindi una alternativa sorprendentemente vantaggiosa poich? consente di evitare l?utilizzo di intermedi contenenti gruppi nitro, e quindi tutti gli inconvenienti legati alla formazione di sostanze potenzialmente cancerogene e mutagene.

Nelle sue forme di attuazione preferite, il processo per la preparazione di Tolvaptan dell?invenzione ? rappresentato dallo schema seguente:

Allo scopo di meglio illustrare la presente invenzione vengono ora forniti

i seguenti esempi.

BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE

Figura 1: Spettro <1>H-NMR di 7-Cloro-1,2,3,4-tetraidro-1-(2-metil-4-bromobenzoil)-5H-1-benzazepin-5-one (Esempio 3)

Figura 2: Spettro <13>C-NMR di 7-Cloro-1,2,3,4-tetraidro-1-(2-metil-4-bromobenzoil)-5H-1-benzazepin-5-one (Esempio 3)

Figura 3: Spettro <1>H-NMR di 4-bromo-2-metilfenil-(7-cloro-5-idrossi-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[b]azepin-1-il)metanone (Esempio 4)

Figura 4: Spettro <13>C-NMR di 4-bromo-2-metilfenil-(7-cloro-5-idrossi-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[b]azepin-1-il)metanone (Esempio 4)

Figura 5: Spettro <1>H-NMR di Tolvaptan (Esempio 9)

Figura 6: Spettro <13>C -NMR di Tolvaptan (Esempio 9)

METODI ANALITICI

Analisi diffrattometriche a raggi X - metodo delle polveri (XRPD) I campioni, prima di essere analizzati, sono stati sottoposti ad una blanda macinazione in mortaio d?agata e quindi analizzati mediante diffrattometria a raggi X (metodo delle polveri - XRPD), con le seguenti caratteristiche strumentali:

- diffrattometro Philips modello PW1800/10

- software elaborazione dati X?Pert High Score - v. 2.0a (PANalytical) - radiazione Cu K? (K?1=1.54060? K?2=1.54439?)

- monocromatore grafite

- slitta automatica divergente

- potenza generatore: 45Kv, 35mA

- intervallo di scansione: 2?- 65? 2?

- velocit? di scansione (step): 0.02? 2?/sec

- tempo di conteggio per step: 1.0 sec

I campioni sono analizzati nell?intervallo di scansione: 2?- 65? 2?.

Analisi DSC (Differential Scanning Calorimetry)

Le analisi DSC sono state condotte utilizzando lo strumento DSC 822e di METTLER TOLEDO. Gli esperimenti sono stati condotti con una rampa di riscaldamento di 10,0?C /min nel range 30-350?C e con flusso di azoto di 40 ml/min. Sono stati utilizzati crogioli di alluminio da 40 ?L con coperchio forato.

Analisi IR (Infrared Spectroscopy)

Gli spettri IR sono stati registrati utilizzando uno spettrofotometro JASCO FT-IR 460 Plus. I campioni sono stati preparati macinando circa 5 mg di campione con circa 500 mg di KBr ed analizzati nel range 4000-400 cm-1 con una risoluzione di 4 cm-1.

Analisi NMR (Nuclear Magnetic Resonance)

Le analisi NMR sono state eseguite utilizzando uno strumento Bruker Avance 300MHz.

Esempio 1

Purificazione di 1-(4-amino-2-metilbenzoil)-7-cloro-5-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1H-1-benzazepina per eliminazione impurezze potenzialmente mutagene

In un pallone di reazione caricare 1-(4-amino-2-metilbenzoil)-7-cloro-5-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1H-1-benzazepina cloridrato (50.0 g, titolo 65%) con acqua (500ml). Scaldare a circa 60?C e mantenere a temperatura per 15 minuti. Filtrare la sospensione ottenuta su Dicalite (Filtro pressato PALL) lavando il filtro con altra acqua calda (50 ml). Raffreddare il filtrato a circa 20?C ed estrarlo con una miscela di toluene:acetonitrile 1:1 (3x 150 ml). Si separano le fasi e sulla fase acquosa viene caricato diclorometano (250 ml). Sul sistema bifasico si gocciola Idrossido di sodio 30% (50 ml) mantenendo una temperatura di circa 20?5?C. Agitare la sospensione per 30 minuti a circa 20?C. Separare le fasi ed estrarre la fase acquosa con altro diclorometano (2x100 ml). Riunire le fasi organiche e concentrarle nel pieno fino ad un volume residuo di 200 ml. Addizionare acetonitrile (150 ml) e concentrare nuovamente nel pieno fino ad un volume residuo di 200 ml. Raffreddare la sospensione a 20?C in 1 ora e mantenere a temperatura per 30 minuti. Recuperare il solido mediante filtrazione su buchner lavando con acetonitrile (50 ml). Dopo essiccamento (45?C per 16 ore) si ottengono 23,7g di 1-(4-amino-2-metilbenzoil)-7-cloro-5-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1H-1-benzazepina come solido giallo (Resa 81%, Titolo 100%, Purezza HPLC 99,8%). Il contenuto di impurezza NITRO (1-(4-nitro-2-metilbenzoil)-7-cloro-5-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1H-1-benzazepina) ? minore di 50 ppm.

Esempio 2

2-metil-4-bromo-Benzoil cloruro

In un pallone sotto azoto vengono caricati nell?ordine: acido 2-metil-4-bromo-benzoico, (60.5 g, 1.0 eq); toluene (424 ml) e dimetilformammide (0.44 ml, 0.02 eq). La sospensione viene portata a 70?C sotto agitazione. Si addiziona gocciolando tionilcloruro (36,8 g; 1.1 eq) mantenendo una temperatura di circa 70?5?C. Si lascia reagire a circa 70?C per 2 ore. A reazione conclusa si porta la soluzione a circa 50?C e si distilla in vuoto fino ad un volume residuo di 181 ml. Il prodotto in soluzione viene direttamente sottoposto al passaggio di sintesi successivo. Teorico ottenuto 65,7 g di 2-metil-4-bromo-Benzoil cloruro.

Esempio 3

7-Cloro-1,2,3,4-tetraidro-1-(2-metil-4-bromobenzoil)-5H-1-benzazepin-5-one

In un pallone sotto azoto vengono introdotti nell?ordine: 7-cloro-5-oxo-2,3,4,5-tetraidro-1H-1-benzazepina (50.0 g 1.0 eq) e toluene (200 ml). Sulla sospensione ottenuta si gocciola in circa 15 minuti a circa 20?C 2-metil-4-bromo-benzoil cloruro (65,7 g, 1.1 eq) in soluzione di toluene ottenuta nell?esempio 2. Si porta la sospensione a riflusso (110?C) per circa 3 ore sotto agitazione. A reazione conclusa si raffredda la soluzione a circa 20?C. Sulla miscela si gocciola bicarbonato di sodio 5% (250 ml) mantenendo la temperatura a circa 20?5?C. Si separano le fasi e si lava la fase acquosa con acido cloridrico 0.5 M (250 ml) e successivamente con acqua (250 ml). La fase organica viene poi concentrata in vuoto fino ad ottenere un solido con peso costante. Si sono ottenuti 95,4g del composto del titolo come solido bianco sporco (Resa 95%; Purezza HPLC 97%).

Solvente: DMSO-d6 a 80?C

<1>H-NMR (in ppm rispetto al TMS): 2.00 (2H, t, J = 6 Hz); 2.30 (3H, s, -CH3); 2.79 (2H, t, J = 6 Hz); 3.88 (2H, m); 7.00 ? 7.50 (4H, m, aromatici); 7.48 (1H, s); 7.61 (1H, s).

<13>C-NMR (in ppm rispetto al TMS): 18.6 (CH3); 22.0 (CH2); 39.7 (CH2); 46.9 (CH2); 122.3; 128.1 (CH); 128.3 (CH); 128.7 (CH); 130.8 (CH); 132.2; 132.3 (CH); 133.0 (CH); 135.2; 136.5; 137.6; 139.4; 167.1 (CONR); 200.4 (C=O).

Esempio 4

4-bromo-2-metilfenil-(7-cloro-5-idrossi-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[b]azepin-1-il)metanone

In un pallone sotto azoto vengono introdotti nell?ordine: NaBH4 (8,2 g; 1.0 eq) con metil-tetraidrofurano (682ml). Sulla sospensione in agitazione si addiziona 7-Cloro-1,2,3,4-tetraidro-1-(2-metil-4-bromobenzoil)-5H-1-benzazepin-5-one (85,3 g; 1.0 eq). Si raffredda la sospensione a 5?C e si questa si gocciola lentamente una soluzione di metanolo (25,5 ml; 2.9 eq) in metiltetraidrofurano (85ml) mantenendo i 5?C. Si lascia reagire per 2h a 5?C. A reazione conclusa si gocciola lentamente sulla miscela di reazione acetone (56,3 ml; 3.5 eq) a 5?C, si lascia rinvenire a 20?C e si agita per 30 min. Si addiziona gocciolando acido cloridrico 1.0M (512 ml) e si agita per altri 30 min a 20?C e si separano le fasi. La fase organica viene concentrata in vuoto fino ad un volume residuo di 256 ml. Sulla soluzione concentrata si addiziona acetonitrile (427 ml). Si concentra nel pieno fino ad un volume residuo di 341ml, si raffredda a 20?C, si agita per 1 ora e si filtra il solido su buchner rilavando con altro acetonitrile (85 ml). Si sono ottenuti 71,2 g di 4-bromo-2-metilfenil-(7-cloro-5-idrossi-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[b]azepin-1-il)metanone come solido bianco sporco (Resa 83%; Purezza HPLC 99.6%).

Solvente: DMSO-d6

<1>H-NMR (in ppm rispetto al TMS): 1.52 e 2.12 (2H, m); 1.75 e 1.96 (2H, m); 2.33 (3H, s, -CH3); 2.70 e 4.62 (2H, m); 4.88 (1H, m); 5.70 (1H, d, J = 4 Hz, exch, OH); 6.73 (1H, d, J = 8 Hz); 6.78 (1H, d, J = 8 Hz); 7.00 ? 7.15 (2H, m); 7.40 (1H, bs); 7.50 (1H, bs).

<13>C-NMR (in ppm rispetto al TMS): 18.9 (CH3); 25.6 (CH2); 35.4 (CH2); 45.9 (CH2); 69.4 (CH); 121.7; 125.1 (CH); 126.7 (CH); 127.7 (CH); 127.8 (CH); 129.3 (CH); 132.8 (CH); 135.5; 137.8; 138.1; 144.9; 167.4 (CONR).

Esempio 5

2-metil-benzoilammide

In un pallone sotto azoto vengono caricati nell?ordine: acido 2-metilbenzoico, (50.0 g, 1.0 eq); toluene (350 ml) e dimetilformammide (0.57 ml, 0.02 eq). La sospensione viene portata a 70?C sotto agitazione. Si addiziona gocciolando tionilcloruro (29.5 g; 1.1 eq) mantenendo una temperatura di circa 70?5?C. Si lascia reagire a circa 70?C per 2 ore. A reazione conclusa si porta la soluzione a circa 50?C e si distilla in vuoto fino ad un volume residuo di 150 ml. Il prodotto in soluzione viene gocciolato su una miscela di metiltetraidrofurano (150 ml) e ammoniaca 30% (150 ml) mantenendo una temperatura di 20?5?C. Si agita per circa 1 ora a circa 20?C e si separano le fasi. Si lava la fase organica con sodio bicarbonato 5% (200 ml). La fase organica viene concentrata in vuoto fino ad ottenere un solido con peso costante. Si sono ottenuti 46,6 g di 2-metil-benzoilammide come solido bianco o (Resa 94%; Purezza HPLC 98%).

Esempio 6

N-[4-[(7-cloro-2,3,4,5-tetraidro-5-oxo-1H-1-benzazepin-1-il)carbonil]-3-metilfenil]-2-metil-benzammide

In un pallone sotto azoto caricare nell?ordine: 7-cloro-1,2,3,4-tetraidro-1-(2-metil-4-bromobenzoil)-5H-1-benzazepin-5-one (1,0 g, 1.0 eq), 2-metilbenzoilammide (0.379 g, 1.1eq), cloro(crotil)(2-dicicloesilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1?-bifenil)palladio(II) (0.034 g, 2% mol) e potassio fosfato (0.757 g, 1.4 eq). Si effettuano 3 cicli vuoto/azoto e infine si carica toluene (10ml) precedentemente degasato con azoto. Si porta la sospensione a circa 80?C e si lascia reagire per circa 20?C. Conversione maggiore del 90% con una purezza del prodotto pari al 71%.

Esempio 7

TOLVAPTAN grezzo

In pallone sotto azoto caricare sodioboroidruro (6,00 g, 1.05 eq), metiltetraidrofurano (270 ml) e raffreddare la sospensione a 5?C. Sulla miscela ottenuta si gocciola, mantenendo una temperatura di circa 5?5?C, N-[4-[(7-cloro-2,3,4,5-tetraidro-5-oxo-1H-1-benzazepin-1-il)carbonil]-3-metilfenil]-2-metil-benzammide (67,3 g, 1.0 eq) in soluzione di toluene e metiltetraidrofurano ottenuta nell?esempio 5. Separatamente preparare una miscela di metanolo (19.5 ml) in metil-tetraidrofurano (67 ml) e gocciolarla sulla miscela di reazione in circa 30 minuti mantenendo una temperatura di circa 5?5?C. Si lascia reagire a circa 5?C per circa 2 ore. A reazione completa gocciolare sulla miscela acetone (39.1 ml, 3.5 eq) mantenendo una temperatura di circa 5?5?C. Lasciar rinvenire a 20?C ed agitare a detta temperatura per 30 minuti. Lavare la fase organica con acido cloridrico 0.5 M (2x400ml). Concentrare la fase organica in vuoto fino ad un volume residuo di 270 ml e gocciolare questa soluzione su metil-terbutil etere (670 ml). Agitare la sospensione per 16 ore a circa 20?C e recuperare il solido formatosi mediante filtrazione su Buchner, lavando con altro MTBE (135 ml). Dopo essiccamento a circa 45?C per 16 ore, si sono ottenuti 54,2 g di TOLVAPTAN grezzo come solido bianco (Resa su due step 80% , Purezza HPLC 99.8%).

Esempio 8

TOLVAPTAN grezzo

In un pallone sotto azoto caricare nell?ordine: 4-bromo-2-metil-(7-cloro-5-idrossi-2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[b]azepin-1-il)metanone (20.0 g; 1.0 eq), 2-metil-benzoilammide (6,85 g, 1.0 eq), [(2-di-cicloesilfosfino-3,6-dimetossi-2?,4?,6?-triisopropil-1,1?-bifenil)-2-(2?-amino-1,1?-bifenil)]palladio (II) metansolfonato (0.92g, 2% mol) e potassio fosfato (15,1 g, 1.4 eq). Si effettuano 2 cicli vuoto/azoto e da ultimo si carica toluene (100 ml) precedentemente degasato gorgogliando azoto. Si effettuano nuovamente 2 cicli vuoto/azoto e si porta la sospensione a 50?C per 20 ore. Una volta completata la reazione si raffredda a 20?C, si addiziona acqua (120 ml), si agita per 15 minuti e si separano le fasi riestraendo la fase acquosa con altro metiltetraidrofurano (40ml). Si riuniscono le fasi organiche e si concentrano in vuoto fino ad un volume residuo di 80ml. La soluzione concentrata viene gocciolata su metil-terbutil etere (200ml) e si agita a 20?C per 16 ore (precipitazione lenta). Si recupera il solido su buchner rilavandolo con altro metil terbutil etere (40 ml). Dopo essiccamento si ottengono 18,4 g di Tolvaptan grezzo come solido bianco sporco (Resa 81%; Purezza 95,5%).

Esempio 9

TOLVAPTAN

In un pallone sotto azoto caricare TOLVAPTAN grezzo (50.0 g) e etanolo (600 ml). Portare a riflusso ottenendo una soluzione limpida. Agitare a riflusso per 30 minuti circa poi concentrare nel pieno fino ad un volume residuo di 250 ml. Mantenere a riflusso per altri 30 minuti e raffreddare gradualmente in 1 ora a circa 20?C. Lasciar agitare a 20?C per 1 ora e recuperare il solido ottenuto mediante filtrazione su buchner rilavando con etanolo preraffreddato (100 ml). Dopo essiccamento a circa 60?C per 16 ore si sono ottenuti 42,0 g di TOLVAPTAN come solido bianco (Resa 84%, Purezza 99,9%).

Solvente: DMSO-d6

<1>H-NMR (in ppm rispetto al TMS): 1.52 e 2.12 (2H, m); 1.75 e 1.96 (2H, m); 2.35 (6H, s, 2 CH3); 2.68 e 4.70 (2H, m); 4.92 (1H, m); 5.71 (1H, d, J = 4 Hz, OH); 6.77 (2H, m, aromatici); 7.07 (1H, d, J = 8 Hz); 7.25 - 7.50 (5H, m, aromatici); 7.52 (1H, bs); 7.62 (1H, bs); 10.27 (1H, bs, NH).

<13>C-NMR (in ppm rispetto al TMS): 19.3 (CH3); 19.6 (CH3); 25.7 (CH2); 35.3 (CH2); 45.8 (CH2); 69.5 (CH); 115.9 (CH); 120.9 (CH); 125.0 (CH); 125.6 (CH); 126.5 (CH); 126.7 (CH); 127.2 (CH); 129.4 (CH); 129.6 (CH); 130.5 (CH); 131.5; 131.7; 135.2; 136.0; 137.0; 138.7; 139.4; 144.9; 167.9 (CON); 168.2 (CON).

Esempi 10-35

Procedura generale per la reazione di preparazione dei composti di formula III:

In un pallone sotto azoto vengono caricati nell?ordine: 1.0 eq di composto di formula ITaBr in cui X = Br o composto di formula ITbBr in cui X = Br, ammide di formula (II), base (1.4eq) e il catalizzatore. Si effettuano 2 cicli vuoto-azoto. Sulla miscela di solidi viene caricato il solvente precedentemente degasato gorgogliando azoto per 30 minuti. La miscela viene posta sotto agitazione, si effettuano altri due cicli vuoto-azoto e si porta il sistema alla temperatura di esercizio sotto azoto.

a) A: cloro (crotil) (2-dicicloesilfosfino-2', 4', 6'-triisopropil-1,1'-bifenil) palladio (II)

B: cloro [(4,5-bis (difenilfosfino) -9,9-dimetilxantene) -2- (2'-ammino-1,1'-bifenile)] palladio (II)

C: (2-dicicloesilfosfino-2?,4?, 6?-triisopropil-1,1?-bifenil) [2- (2?-ammino-1,1?-bifenil)] palladio (II) metansolfonato D: [(2-di-terz-butilfosfino-2?,4?,6?-triisopropil-1,1?-bifenil)-2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)] palladio (II) metansolfonato Ad E: [(2-di-cicloesilfosfino-3,6-dimetossi-2?,4?,6?-triisopropil-1,1?-bifenil)-2-(2?-ammino-1,1 ?-difenil)] palladio (II) metan b) I solventi in miscela sono da considerarsi in rapporto 1:1 in volume

TERTAM: alcol teramilico

TOL: Toluene

Esempi 36-39

Procedura generale per la reazione di preparazione dei composti di formula III:

In un pallone sotto azoto vengono caricati nell?ordine: 1.0 eq di composto di formula ITaBr in cui X = Br o composto di formula ITbBr in cui X = Br, ammide di formula (II) 1,1 eq, K3PO4 (1.4 eq), CuI (10% moli) ed il legante (20% moli). Si effettuano 2 cicli vuoto-azoto. Sulla miscela di solidi viene caricata DMF (5 Volumi) precedentemente degasata gorgogliando azoto per 30 minuti. La miscela viene posta sotto agitazione, si effettuano altri due cicli vuoto-azoto e si porta il sistema alla temperatura di esercizio (100?C) sotto azoto monitorando periodicamente il progresso della reazione medianti controlli HPLC.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula (I):

dove X ? un atomo di alogeno o un gruppo O-solfonato; X1 un atomo di alogeno; W e W1 formano assieme un atomo di ossigeno (composti di formula (Ia))

oppure uno dei gruppi W e W1 ? idrogeno e l?altro ? un gruppo ORp (composti di formula (Ib))

dove Rp ? idrogeno o un gruppo protettivo dell?ossidrile; oppure W e W1 rappresentano ? gruppo protettivo PG del gruppo carbonilico (composti di formula (Ic))

PG rappresenta preferibilmente un chetale o tiochetale, ciclico o non ciclico, in tal caso i composti Ic sono rappresentati dalle formule (Ic1), (Ic2), (Ic3), (Ic4):

in cui R e R<1>, uguali o diversi tra loro, sono scelti tra alchile C1-C6 lineare o ramificato; cicloalchile C5-C6 eventualmente sostituito da gruppi alchilici C1-C4;CH2-fenile, CH2-arile, CH2-eteroarile, con fenile, arile ed eteroarile eventualmente sostituiti con uno o pi? gruppi scelti tra alchile C1-C6 lineare o ramificato, alogeni, -NO2, gruppi -OR2 dove R2 ? scelto tra H, alchile C1-C6 lineare o ramificato, benzile eventualmente sostituito; T ? CR<II>R<III>-(CR<IV>R<V>)n in cui n = 0-3, R<II>,R<III>,R<IV>,R<V >,uguali o diversi tra loro, sono scelti tra idrogeno, alchile C1-C6 lineare o ramificato; cicloalchile C5-C6 eventualmente sostituito da gruppi alchilici C1-C4; CH2-fenile, CH2-arile, CH2-eteroarile con fenile, arile ed eteroarile eventualmente sostituiti con uno o pi? gruppi scelti tra alchile C1-C6 lineare o ramificato, alogeno, NO2, gruppi -OR2 dove R2 ? scelto tra H, alchile C1-C6 lineare o ramificato, benzile eventualmente sostituito.
2. Composti secondo la rivendicazione 1 in cui: X1 ? scelto tra cloro, bromo e iodio; preferibilmente cloro; X ? scelto tra bromo, iodio, metansolfonato, p-toluensolfonato, trifluorometansolfonato, preferibilmente bromo, iodio o trifluorometansolfonato; Rp ? scelto tra H e gruppi protettivi dell?ossidrile scelti tra acetile; benzoile; benzile; ?-metossietossimetiletere; dimetossitritil; [bis-(4-metossifenil) fenilmetil]; metossimetil etere; metossitritil [(4-metossifenil) difenilmetil]; p-metossibenzil etere; etere metiltiometilico; pivaloil; trifenilmetil (Tr); tetraidropiranil etere; tetraidrofuranil etere; silil derivati scelti tra trimetilsilil, trietilsilil, ter-butildimetilsilil, tri-iso-propilsilil, tri-iso-propilsililossimetil, dimetilisopropilsilil, dietilisopropilsilil, t-butildimetilsilil, t-butildifenilsilil; alchileteri e alcossi eteri; pi? preferibilmente Rp ? scelto tra idrogeno e tetraidropiranil, tetraidrofuranil, acetil , benzoil, pivaloil, trimetilsilil, trietilsilil, ter-butildimetilsilil, tri-isopropilsilil, tri-iso-propilsililossimetil, dimetilisopropilsilil, dietilisopropilsilil, t-butildimetilsilil, t-butildifenilsilil; pi? preferibilmente Rp ? H; R ed R<1 >sono scelti tra metile, etile, propile, isopropile, butile, isobutile, sec-butile, ter-butile, benzile, p-metilbenzile, p-metossibenzile, m-metossibenzile, p-nitrobenzile, p-clorobenzile, 3,4-dimetossibenzile, ciclopentile, cicloesile; pi? preferibilmente R ed R? sono metile, etile, propile, isopropile; T ? scelto tra i gruppi CH2; CHR<III >dove R<III >? scelto tra idrogeno, un gruppo alchilico C1-C6, un gruppo fenile, un gruppo arile, eventualmente sostituiti, preferibilmente R<III >? scelto tra H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, Ph; (CH2-CHR<IV>) dove R<IV >? un gruppo alchilico C1-C6, un gruppo fenile, un gruppo arile, eventualmente sostituiti, preferibilmente (CH2-CHR<IV>) ? scelto tra (CH2-CHCH3), (CH2-CHC2H5), (CH3CH-CHCH3), (CH2-C(CH3)2-CH2).
3. Processo per la preparazione di Tolvaptan e suoi derivati farmacologicamente accettabili, che comprende: - la reazione di un composto di formula (IT) con un composto di formula (II) a dare un composto di formula (IIIT)

dove X ? scelto tra bromo, iodio, metansolfonato, p-toluensolfonato, trifluorometansolfonato; pi? preferibilmente bromo, iodio, trifluorometansolfonato e W e W1 sono come sopra definiti in presenza di un catalizzatore a base di un metallo di transizione, di una base e in un opportuno solvente ad una temperatura compresa tra la temperatura ambiente e la temperatura di riflusso del solvente.
4. Processo secondo la rivendicazione 3 in cui il catalizzatore a base di un metallo di transizione ? scelto tra Ru, Rh, Pt, Pd e Cu, in forma metallica, e loro derivati scelti tra ossidi, alogenuri, cianuri, alcossidi, carbossilati e sali, opzionalmente complessati con opportuni ligandi, e complessi preformati di detti ligandi con detti metalli di transizione; preferibilmente catalizzatori a base di Pd o catalizzatori a base di Cu, metallici o loro derivati scelti tra ossidi, alogenuri, cianuri, alcossidi, carbossilati e sali, opzionalmente complessati con opportuni ligandi, o complessi di detti ligandi preformati, preferibilmente fosfinici o carbenici; la base ? scelta tra idrossidi, carbonati, bicarbonati, fosfati, monoidrogenofosfati, diidrogenofosfati, fluoruri e alcossidi, alchilsililammidi di metalli alcalini e alcalino terrosi, e loro miscele, preferibilmente le basi sono scelte tra sodio carbonato, potassio carbonato, cesio carbonato, sodio bicarbonato, potassio bicarbonato, sodio idrossido, potassio idrossido, cesio idrossido, sodio fosfato, potassio fosfato, cesio fosfato, sodio ter-butilato, potassio ter-butilato, cesio ter-butilato, sodio fluoruro, cesio fluoruro, potassio fluoruro, litio bis(trimetilsilil)ammide, metilato di sodio; ancor pi? preferibilmente potassio fosfato; cesio carbonato; potassio carbonato; potassio idrossido; sodio ter-butilato; potassio ter-butilato; metilato di sodio, litio bis(trimetilsilil)ammide; i solventi sono scelti tra solventi apolari o polari aprotici, aromatici, alifatici, eterei, esterei, chetonici, alcolici, opzionalmente in presenza di acqua e loro miscele, preferibilmente scelti tra diclorometano, acetonitrile, dimetilsolfossido, solfolano, N-metilpirrolidone, dimetilformammide, tetraidrofurano, metil-tetraidrofurano, dimetilacetammide, diossano, dimetossietano, toluene, xileni, cumene, cimene, valerolattone, ciclopentilmetiletere, metilisobutilchetone, etanolo, i-propanolo, metanolo, n-propanolo, n-butanolo, t-butanolo, sec-butanolo, alcol teramilico, o loro miscele opzionalmente in presenza di acqua, preferibilmente detti solventi sono scelti tra toluene, diossano, dimetossietano, t-butanolo, n-butanolo, alcol teramilico, dimetilformammide, tetraidrofurano, ciclopentilmetiletere, N-metilpirrolidone, metil-tetraidrofurano, dimetilacetammide. 5. Processo secondo le rivendicazioni 3-4 in cui il catalizzatore ? a base di Pd metallico o suoi derivati scelti tra ossidi; alcossidi; carbossilati, preferibilmente acetato; alogenuri, preferibilmente Cl, Br e I; alchilsolfonati, arilsolfonati, preferibilmente metansolfonato, etansolfonato, p-toluensolfonato, triflato; e complessi di detti derivati con ligandi scelti tra fosfine terziarie e loro complessi pi-allilici, carbeni, sali e loro addotti con solventi e complessi di detti ligandi preformati, preferibilmente complessi fosfinici o carbenici preformati; preferibilmente dette fosfine terziarie sono scelte tra tri-ter-butilfosfina, 2-(di-ter-butilfosfino)-1,1?-bifenile, 2-(di-ter-butilfosfino)-2?-metil-1,1?-bifenile, 2-(di-ter-butilfosfino)1,1?-binaftil, 2-dicicloesilfosfino-2?,6?-dimetossi-1,1?-bifenile, 2-dicicloesilfosfino-2?,6?-di-iso-propossi-1,1?-bifenile, N-fenil-2-(di-tert-butil fosfina)pirrolo, 1-fenil-2-(di-ter-butilfosfino)-1H-indene), (2-dicicloesilfosfino-2?,4?,6?-triisopropil-1,1?-bifenil) [2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)], (2-dicicloesilfosfino-2?,6?-dimetossi-1,1?-bifenil) [2-(2?-ammino-1,1?-bifenile)], [(2-di-ter t-butilfosfino-2?,4?,6?-triisopropil-1,1?-bifenile)-2-(2?-ammino-1,1?-bifenile)], [(2-di-cicloesilfosfino-3,6-dimetossi-2?,4?,6?-triisopropil-1,1?-bifenil)-2-(2?-ammino-1,1?-bifenile)], [(2-di-terz-butilfosfino-3,6-dimetossi-2?,4?,6?-triisopropil-1,1?-bifenil)-2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)], (2-dicicloesilfosfino-2?,6?-diisopropossi-1,1?-bifenil)[2-(2?-ammino-1,1?-bifenile)], cloro [(tri-ter-butilfosfina) -2- (2-amminobifenil)], cloro[(4,5-bis (difenilfosfino) -9,9-dimetilxantene)-2- (2?-ammino-1,1?-bifenil)], [2-(2'-ammino-1,1?-bifenile)] [4-(di-ter-butilfosfino)-N, N-dimetilanilina](cloro), cloro (tricicloesilfosfina) [2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)], cloro [(pdimetilamminofenil)(di-tert-butilfosfina)], tri-tet-butilfosfina (cloro), cloro (2-dicicloesilfosfino-2?,6?-diisopropoxi-1,1'-bifenil), cloro (2-dicicloesilfosfino-2?,6?-dimetoxi-1,1'-bifenil), (2-dicicloesilfosfino-2?,4?,6?-triisopropil-3,6-dimetoxi-1,1?-bifenil), (2-di-tert-butilfosfino-2?,4?,6?-triisopropil-1,1'-bifenil), (2-di-tert-butilfosfino-2?,4?,6?-triisopropil-1,1'-bifenil), [(R)-2,2?-bis(difenilfosfino)-1,1?-binaftalene], [4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanthene], tricicloesilfosfine, [5-(di-tert-butilfosfino)-1',3',5'-trifenil-1'H-1,4?-bipirazole]; tri-o-tolilfosfina, [2-(2'-ammino-1,1?-bifenil)][4-(di-tertbutilfosfino)-N,N-dimetilanilina], [(2-di-tert-butilfosfino-3,6-dimetossi-2?,4?,6?-triisopropil-1,1?-bifenil)-2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)], 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantene, (tricicloesilfosfina)[2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)], cloro (2-dicicloesilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1?-bifenil); (1,4-naftochinone)-[1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilidene], allilcloro-[1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilidene], allilchloro-[1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-diidroimidazol-2-ilidene], (3-fenilallilcloro)-[1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-diidroimidazol-2-ilidene]; preferibilmente [(2-dicicloesilfosfino-3,6-dimetossi-2?,4?,6?-triisopropil-1,1?-bifenil)-2-(2?-ammino-1,1?-bifenile)], (2-dicicloesilfosfino-2?,4?,6?-triisopropil-1,1?-bifenil)[2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)] e cloro(2-dicicloesilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1?-bifenil); pi? preferibilmente catalizzatori a base di Pd scelti fra : cloro(2-dicicloesilfosfino-2?,4?,6?-triisopropil-1,1?-bifenil)[2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)]palladio(II) addotto con THF; cloro(2-dicicloesilfosfino-2?,6?-dimetoxi-1,1?-bifenil)[2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)]palladio(II) addotto con 1.
5 THF; [(2-di-tert-butilfosfino-2?,4?,6?-triisopropil-1,1?-bifenil)-2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)]palladio(II) metansolfonato addotto con MTBE; [(2-dicicloesilfosfino-3,6-dimetossi-2?,4?,6?- triisopropil-1,1?-bifenil)-2-(2?-ammino-1,1? -bifenil)]palladio(II) metansulfonato; [(2-di-tert-butilfosfino-3,6-dimetoxi-2?,4?,6?-triisopropil-1,1?-bifenil)-2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)]palladio(II) metansolfonato; (2-dicicloesilfosfino-2?,6?-diisopropoxi-1,1?-bifenil)[2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)]palladio(II) metansolfonato; cloro[(tritert-butilfosfina)-2-(2-amminobifenil)]palladio(II); cloro[(4,5-bis(difenilfosfina)-9,9-dimetilxantene)-2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)] palladio(II); [2-(2'-ammino-1,1?-bifenil)][4-(di-tert-butilfosfino)-N,Ndimetilaniline](cloro)palladio(II); cloro(tricicloesilfosfina)[2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)]palladio(II); cloro (crotil)(2-dicicloesilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1?-bifenil)palladio(II); cloro (crotil) [(p-dimetilamminofenil) (di-tertbutilfosfina)]palladio(II); tri-tert-butilfosfina (cloro) (crotil) palladio(II); cloro (crotil) (2-dicicloesilfosfino-2?,6?-diisopropoxi-1,1'-bifenil)palladio(II); cloro (crotil)(2-dicicloesilfosfino-2?,6?-dimetossi-1,1'-bifenil)palladio(II); crotil (2-dicicloesilfosfino-2?,4?,6?-triisopropil-3,6-dimetossi-1,1?-bifenil) palladio(II) triflate; allil (2-di-tert-butilfosfino-2?,4?,6?-triisopropil-1,1'-bifenil) palladio(II) triflate; allil [(R)-2,2?-bis(difenilfosfino)-1,1?-binaftalene] palladio(II) cloruro; allil [4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantene] palladio(II) cloruro; cloro (crotil)(tricicloesilfosfina) palladio(II); allil [5-(di-tert-butilfosfino)-1',3',5'-trifenil-1'H-1,4?-bipirazolo] palladio(II) triflato; cloro (crotil) (tri-otolilfosfina) palladio(II), [(2-di-tert-butilfosfino-3,6-dimetossi-2?,4?,6?-triisopropil-1,1?-bifenil)-2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)]palladio(II) metansolfonato, [2-(2'-ammino-1,1?-bifenil)][4-(di-tert-butilfosfino)-N,N-dimetilanilina] (cloro) palladio(II), cloro (tricicloesilfosfina)[2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)] palladio(II), sodio esacloropalladato(IV) tetraidrato, potassio esacloropalladato(IV), palladio(II) cloruro, palladio(II) bromuro, palladio(II) acetato, palladio(II) acetilacetonato, diclorobis(benzonitrile)palladio(II), diclorobis(acetonitrile)palladio(II), diclorobis(trifenilfosfina)palladio(II), diclorotetraamminopalladio(II), dicloro(cicloocta-1,5-diene)palladio(II), palladio(II)trifluoroacetato, tris(dibenzilideneacetone)dipalladio (0), tris(dibenzilideneacetone)dipalladio (0) addotto con cloroformio, tetrakis(trifenilfosfina)palladio (0); (1,4-naftochinone)-[1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilidene] palladio (0), allilcloro-[1,3-bis(2,6diisopropilfenil)imidazol-2-ilidene] palladio (II), allilchloro-[1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-diidroimidazol-2-ilidene] palladio (II), (3-fenilallilcloro)-[1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-diidroimidazol-2-ilidene] Palladio (II); pi? preferibilmente [(2-di-cicloesilfosfino-3,6-dimetossi-2?,4?,6?-triisopropil-1,1?-bifenil)-2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)]palladio(II)metansolfonato, (2-dicicloesilfosfino-2?,4?,6?-triisopropil-1,1?-bifenil)[2-(2?-ammino-1,1?-bifenil)]palladio(II) metanesolfonato e cloro(crotil)(2-dicicloesilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1?-bifenil)palladio(II).
6. Processo secondo le rivendicazioni 3-4 in cui il catalizzatore ? a base di Cu, scelto tra Cu metallico e suoi derivati scelti tra ossidi; alcossidi; carbossilati, preferibilmente acetato; alogenuri, preferibilmente Cl, Br e I; cianuri; alchilsolfonati, arilsolfonati, preferibilmente metansolfonato, etansolfonato, p-toluensolfonato, triflato; e complessi di detti derivati con ligandi scelti tra diammine, composti di-carbonilici, amminoacidi, sali e loro addotti con solventi; preferibilmente i ligandi sono scelti tra beta-chetoesteri C1-C6 opzionalmente sostituiti; dichetoni C1-C6 opzionalmente sostituiti, amminoacidi, alchildiamine C1-C6, cicloalchildiamine C4-C8 opzionalmente sostituite, arildiammine, eteroarildiammine; opzionalmente sostituite sugli atomi di azoto e opzionalmente sostituite sugli atomi di carbonio, in cui sostituenti su C e su N sono uguali o diversi tra loro e sono scelti tra H, gruppi alchilici C1-C4, gruppi arilici, gruppi ossidrilici, gruppi ORa in cui Ra ? scelto tra gruppi C1-C4 alchilici e gruppi arilici; pi? preferibilmente i ligandi sono scelti tra etilendiammina, N-N'-dimetiletilendiammina, 1,2-cicloesildiammina, N-N'-dimetil-1,2-cicloesilendiammina, prolina, 4-idrossi prolina, glicina, N,N-dimetil glicina, bis-(2-idrossietil)glicina, 2-(dimetilammino) etanolo, acido picolinico, N-metil prolinato di metile; ancor pi? preferibilmente Cu metallico, CuI-N-N'-dimetileltilendiammina, CuI-1,2-cicloesildiammina, CuI-N-N'-dimetil-1,2-cicloesilendiammina, CuI-N,N-dimetil glicina.
7. Processo secondo le rivendicazioni 3-6 che comprende la reazione di composti di formula (IV) con composti di formula (V):

in presenza di un opportuno solvente ad una temperatura compresa tra la temperatura ambiente e la temperatura di riflusso del solvente; dove X, X1, W e W1 hanno i significati sopra riportati e X3 ? scelto tra atomi di alogeno, OH, gruppi O-solfonati; gruppi OR5 in cui R5 ? scelto tra alchili C1-C6 lineari o ramificati; cicloalchili C5-C6; opzionalmente sostituiti con gruppi alchilici C1-C4; alchenilici C3-C9; fenili, naftili, etero-arili, opzionalmente sostituiti; preferibilmente X3 ? scelto tra cloro, bromo, iodio, metansolfonato, p-toluensolfonato, trifluorometansolfonato; pi? preferibilmente X3 ? scelto tra cloro, bromo e iodio.
8. Processo secondo la rivendicazione 7 in cui in cui i solventi sono scelti tra solventi apolari o polari aprotici, aromatici, alifatici, eterei, esterei, chetonici, alcolici, opzionalmente in presenza di acqua e loro miscele, preferibilmente diclorometano, acetonitrile, dimetilsolfossido, solfolano, N-metilpirrolidone, N-butilpirrolidone, dimetilformammide, tetraidrofurano, 2-metiltetraidrofurano, diossano, dimetossietano, ciclopentilmetiletere, toluene, xileni, cumene, cimene, valerolattone, ciclopentilmetiletere, metilisobutilchetone, etanolo, i-propanolo, metanolo, n-propanolo, n-butanolo, t-butanolo, sec-butanolo, alcol teramilico, o loro miscele opzionalmente in presenza di acqua, preferibilmente toluene, diossano, dimetossietano, ciclopentilmetiletere, t-butanolo, n-butanolo, alcol teramilico, dimetilformammide, tetraidrofurano, metil-tetraidrofurano, dimetilacetammide, N-metilpirrolidone, N-butilpirrolidone e miscele di detti solventi tra loro, opzionalmente in presenza di acqua.
9. Processo secondo le rivendicazioni 7-8 in cui il composto di formula IV in cui W e W1 formano un atomo di ossigeno (Formula IVTa ) ? fatto reagire con un composto di formula (V) in cui X1 ? un atomo di cloro, a dare un composto

di formula (ITa):
10. Processo secondo le rivendicazioni 7-8 in cui il composto di formula IV in cui W ? un gruppo ORp e W1 ? idrogeno (Formula (IVT) ? fatto reagire con un composto di formula (V) in cui X1 ? un atomo di cloro a dare i composti di (ITb)
11. Processo secondo le rivendicazioni 7-8 in cui il composto di formula IV in cui W ? un gruppo OPG e W1 ? idrogeno (Formula (IVTc) ? fatto reagire con un composto di formula (V) in cui X1 ? un atomo di cloro a dare i composti di formula (ITc)

dove X, X3 e PG hanno i significati sopra riportati.
12. Processo secondo le rivendicazioni 7-10 che comprende ulteriormente la riduzione dei composti di formula (ITa); a dare i composti di formula (ITb) in cui Rp ha i significati sopra indicati

in presenza di un agente riducente in un opportuno solvente, eventualmente seguita dalla protezione del gruppo ossidrile.
13. Processo secondo le rivendicazioni 7-10 che comprende ulteriormente la riduzione del composto di formula (IVTa) con opportuni agenti riducenti a dare il composto di formula (IVTb),

opzionalmente seguita dalla protezione del gruppo ossidrilico, e successiva reazione con il composto di formula (V) a dare i rispettivi composti

(ITb) in cui X, X3 e Rp hanno i significati sopra descritti.
14. Processo secondo la rivendicazione 11 che comprende ulteriormente la protezione dei composti di formula (IVTa) a dare i composti di formula (IVTc)

in cui X, X3 e PG hanno i significati sopra descritti.
15. Processo secondo le rivendicazioni 12-13 in cui gli agenti riducenti sono scelti tra LiAlH4, NaBH4, Zn(BH4)2, BH3, Red-Al e LiBH4, o B2H6 in solventi scelti tra acido acetico, alcoli, preferibilmente metanolo, etanolo, isopropanolo, idrocarburi, preferibilmente esano, cicloesano, eteri, preferibilmente dietilenglicole dimetiletere, diossano, tetraidrofurano, metil-tetraidrofurano, dietil etere, esteri preferibilmente acetato di etile, acetato di metile, solventi polari aprotici preferibilmente dimetilformammide o miscele di detti solventi tra loro o con acqua.
16. Processo secondo le rivendicazioni 3-15 che comprende: a) la reazione di composti di formula (IVT) con composti di formula

(V): dove X, X3, W e W1hanno i significati sopra riportati in presenza di un opportuno solvente; ad una temperatura compresa tra la temperatura ambiente e la temperatura di riflusso del solvente; b) la reazione di un composto di formula (IT) con un composto di formula (II) a dare un composto di formula (IIIT)

in presenza di un catalizzatore a base di un metallo di transizione, di una base e in un opportuno solvente ad una temperatura compresa tra la temperatura ambiente e la temperatura di riflusso del solvente.
17. Uso di composti di formula (I):

in cui X, X1,W e W1 hanno i significati sopra descritti in un processo per la preparazione di Tolvaptan e suoi derivati farmacologicamente accettabili.