JP2007291024A - ２−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン化合物の選択的製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 ２−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン化合物の選択的製造方法の提供
【解決手段】
【化１】

式（１）で表されるＮ−ヒドロキシフタルイミドを式（２）（式中、Ｒ^１，Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４はそれぞれ独立してC_１〜C_１２アルキル基、フェニル基またはベンジル基を表し、Xはハロゲン原子を表す）で表されるハロゲン化4級アンモニウム塩存在下、式（３）（式中、Ｒ^５、Ｒ^６はそれぞれ独立して水素原子、C_１〜C_４アルキル基を表し、但し、Ｒ^５、Ｒ^６のうち、少なくともひとつはC_１〜C_４アルキル基を表す。）で表されるオキシラン化合物と反応させ、式（４）（式中、Ｒ^５、Ｒ^６は前記と同様の意味を表す。）で表されるＮ−（２−ヒドロキシエトキシ）フタルイミド化合物を選択的に製造する方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、農医薬中間体として有用な２−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン化合物の製造方法に関わる。

オキシラン化合物を酸または塩基存在下でと酸素求核剤と反応させ、２−ヒドロキシエトキシ化合物類を製造することは一般的な方法であり、その際に添加剤として４級アンモニウム塩を使用できることが知られている。例えば、１，２−エポキシ−５−ヘキセンとアリルアルコールの水酸化ナトリウム存在下における反応では、硫酸水素テトラブチルアンモニウムが用いられる。（非特許文献１）一方、酸および塩基を使用せずアンモニウム塩を単独で添加して反応を実施した例としては、塩化テトラブチルアンモニウム存在下、１，２−エポキシ−３−フェニルチオプロパンと安息香酸またはピバル酸の反応が挙げられる。（非特許文献２）
本発明の主題であるＮ−ヒドロキシフタルイミドと非対称オキシラン化合物の反応による２−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン化合物の製造方法としては以下の方法が知られている。トリエチルアミン存在下Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとプロピレンオキシドとの反応による２−（２−ヒドロキシプロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオン、または１，２−エポキシブタンとの反応による２−（２−ヒドロキシブトキシ）イソインドリン−１，３−ジオンを製造した例（非特許文献３）、トリエチルアミン存在下Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとエピクロルヒドリンとの反応による２−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオンを製造した例（非特許文献４）が挙げられるが、いずれも収率が低く、反応に使用する非対称オキシラン化合物に由来する位置異性体生成比に関する記述はない。本発明者の追試によると、トリエチルアミン存在下におけるＮ−ヒドロキシフタルイミドとプロピレンオキシドとの反応では２−（２−ヒドロキシプロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオンと位置異性体である２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオンが生成し、その異性体比は６：１である。
また、オキシラン化合物とＮ−ヒドロキシフタルイミドとの反応において、４級アンモニウム塩を単独で添加剤として使用したＮ−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン化合物の製造方法は知られていない。
以上のように非対称オキシラン化合物とＮ−ヒドロキシフタルイミドから２−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン化合物を位置選択的に収率良く製造した例はない。
２−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン化合物より公知の方法で製造できる２−ヒドロキシエトキシアミン類もまた医農薬中間体として有用であり、効率的な２−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン化合物の製造方法が望まれている。
ジャーナル オブ オルガノメタリック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．）２００２年、第６６０巻，第２号，１３３ページ シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）１９８７年、第１０号、８９６ページ ファルマツィ（Ｐｈａｒｍａｚｉｅ），１９７０年、第２５巻，第７号，４００ページ ジャーナル オブ モレキュラー キャタリシス ビー：エンザイマティック（Ｊ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ Ｂ：Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ）２００１年、第１１号、２５５ページ

農医薬中間体として有用な２−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン化合物の効率的な選択的製造方法を見出すことである。

本発明者らはこのような状況に鑑み、鋭意検討した結果、非対称オキシラン化合物とＮ−ヒドロキシフタルイミドを酸および塩基の非存在下、ハロゲン化4級アンモニウム塩を添加し反応させることを特徴とする方法を見出し本発明に至った。
すなわち本発明は、
〔１〕 式（１）

で表されるＮ−ヒドロキシフタルイミドを式（２）

（式中、Ｒ¹，Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はそれぞれ独立してC₁〜C₁₂アルキル基、フェニル基またはベンジル基を表し、Xはハロゲン原子を表す）で表されるハロゲン化4級アンモニウム塩存在下、式（３）

（式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶はそれぞれ独立して水素原子、C₁〜C₄アルキル基を表し、但し、Ｒ⁵、Ｒ⁶のうち、少なくともひとつはC₁〜C₄アルキル基を表す。）で表されるオキシラン化合物と反応させることによる、式（４）

（式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶は前記と同様の意味を表す。）で表されるＮ−（２−ヒドロキシエトキシ）フタルイミド化合物の製造方法。
〔２〕Ｒ⁵が水素原子であり、Ｒ⁶がメチル基である請求項１記載の化合物（４）の製造方法。
〔３〕Ｘが臭素原子である請求項１記載の化合物（４）の製造方法。
〔４〕式（２）で表されるハロゲン化４級アンモニウム塩が、テトラブチルアンモニウムブロミドである請求項１記載の化合物（４）の製造方法。
〔５〕Ｒ⁵が水素原子であり、Ｒ⁶がメチル基であり、式（２）で表されるハロゲン化４級アンモニウム塩が、テトラブチルアンモニウムブロミドである請求項１記載の化合物（４）の製造方法。
である。

本発明の製造方法により、農医薬の製造中間体として重要な２−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン化合物を容易に、しかも高選択に製造することが出来る。

本発明における、化合物中の置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶を具体的に例示する。
〔置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴の具体例〕
メチル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピル、ノルマルブチル、イソブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチル、ノルマルペンチル、ノルマルヘキシル、ノルマルヘプチル、ノルマルオクチル、ノルマルノニル、ノルマルデシル、ノルマルウンデシル、ノルマルドデシル、フェニル、ベンジル
〔置換基Ｒ⁵およびＲ⁶の具体例〕
水素原子、メチル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピル、ノルマルブチル、イソブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチル
本発明では光学異性体が存在する場合もあり、その光学異性体はすべて本発明化合物に含まれる。
本発明で使用するＮ−ヒドロキシフタルイミドは公知であり、例えば特開２００３−０８１９４１、特開２００２−０４７２７０に従い製造できる。また式（２）で表されるハロゲン化４級アンモニウム塩は公知であり種々のものが入手可能である。本発明におけるハロゲン化４級アンモニウム塩を以下に具体的に例示するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
〔ハロゲン化４級アンモニウム塩の具体例〕
テトラメチルアンモニウムフルオリド、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラメチルアンモニウムヨージド、テトラエチルアンモニウムフルオリド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムヨージド、テトラプロピルアンモニウムフルオリド、テトラプロピルアンモニウムクロリド、テトラプロピルアンモニウムブロミド、テトラプロピルアンモニウムヨージド、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、トリメチルベンジルアンモニウムフルオリド、トリメチルベンジルアンモニウムクロリド、トリメチルベンジルアンモニウムブロミド、トリメチルベンジルアンモニウムヨージド、トリエチルベンジルアンモニウムフルオリド、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、トリエチルベンジルアンモニウムブロミド、トリエチルベンジルアンモニウムヨージド、トリエチルメチルアンモニウムフルオリド、トリエチルメチルアンモニウムクロリド、トリエチルメチルアンモニウムブロミド、トリエチルメチルアンモニウムヨージド、トリメチルエチルアンモニウムフルオリド、トリメチルエチルアンモニウムクロリド、トリメチルエチルアンモニウムブロミド、トリメチルエチルアンモニウムヨージド、メチルトリブチルアンモニウムフルオリド、メチルトリブチルアンモニウムクロリド、メチルトリブチルアンモニウムブロミド、メチルトリブチルアンモニウムヨージド、 ヘキシルトリメチルアンモニウムフルオリド、ヘキシルトリメチルアンモニウムクロリド、ヘキシルトリメチルアンモニウムブロミド、ヘキシルトリメチルアンモニウムヨージド、メチルトリオクチルアンモニウムフルオリド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、メチルトリオクチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムヨージド、テトラデシルアンモニウムフルオリド、テトラデシルアンモニウムクロリド、テトラデシルアンモニウムブロミド、テトラデシルアンモニウムヨージド、フェニルトリメチルアンモニウムフルオリド、フェニルトリメチルアンモニウムクロリド、フェニルトリメチルアンモニウムブロミド、フェニルトリメチルアンモニウムヨージド、デシルトリメチルアンモニウムフルオリド、デシルトリメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、デシルトリメチルアンモニウムヨージド
本発明で使用する式（３）で表されるオキシラン化合物は公知であり、種々のものが入手可能である。本発明におけるオキシラン化合物を以下に具体的に例示するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
〔オキシラン化合物の具体例〕
プロピレンオキシド、１，２−エポキシブタン、１，２−エポキシペンタン、１，２−エポキシヘキサン、イソブチレンオキシド、１，２−エポキシ−２−メチルブタン、１，２−エポキシ−３−メチルブタン
本発明は反応式１により実施できる。
〔反応式１〕

本反応において使用する試剤および反応条件は以下の通りであるがこれらに限定されるものではない。
（３）は（１）に対して通常０．９倍モルないし溶媒量、好ましくは０．９ないし２倍モル使用される。
（２）は（１）に対し通常０．００１〜５．０倍モル、好ましくは０．００１〜１．０倍モル使用される。
本反応は無溶媒でも進行するが、必要に応じて溶媒を使用できる。溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエン等の炭化水素類、四塩化炭素、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼン等のハロゲン系炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジグライム、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド類、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン等のウレア類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド類および水、並びにこれらの混合溶媒があげられる。
反応温度は通常−９０ないし２００℃、好ましくは０ないし１００℃である。

反応時間は通常０．０５ないし２００時間、好ましくは０．５ないし１００時間である。
本発明では目的物である（４）が極めて高選択的に生成するが、（４）の異性体である（５）が生成する場合、（５）を生成物から除去するためには、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、蒸留、再結晶等の分離方法を用いることができる。

以下、本発明を実施例を挙げて具体的に述べるが、本発明はこれによって限定されるものではない。
〔実施例１〕
２−（２−ヒドロキシプロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオンの製造（１）
プロピレンオキシド１１６．２ｇ（２．０ｍｏｌ）をトルエン３００ｇに溶解しテトラブチルアンモニウムブロミド１６．１ｇ（０．０５ｍｏｌ）を加え５０℃に昇温した。この溶液にＮ−ヒドロキシフタルイミド１６．３ｇ（０．１ｍｏｌ）を加えたところ、２時間で反応液中のＮ−ヒドロキシフタルイミドが消失した。この操作を２〜３時間の間隔で８回繰り返した後、プロピレンオキシド１１．６ｇ（０．２ｍｏｌ）を再度加え１時間撹拌した後、上述の操作を２回繰り返し、総計１６１．３g（１．０ｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシフタルイミドを投入した。この時点で反応液を高速液体クロマトグラフィー［分析条件、 カラム：ウォーターズ製アトランティス、溶離液：メタノール／０．０３（ｖ／ｖ）％リン酸水＝２０：８０、カラム温度：４０℃、流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ、測定波長２５４ｎｍ］にて分析すると、表題化合物（保持時間３５分）が相対面積比９２％で生成しており、表題化合物とその異性体２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（保持時間３４分）の生成比（以下異性対比と記述する）は１３：１であった。反応液を２０℃まで冷却し一晩撹拌した後、減圧下、過剰のプロピレンオキシドを留去し、同温度で３０分間熟成した。生じた沈殿を濾取し、トルエン３０ｇで洗浄後、減圧下乾燥することにより、表題化合物１９９．６ｇ（収率８４．６％、純度９３．９％、異性体比５３：１）を白色結晶として得た。
〔実施例２〕
２−（２−ヒドロキシプロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオンの製造（２）
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド３３０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を２−ブタノン３ｍｌに懸濁させ、この溶液にテトラブチルアンモニウムブロミド３２０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）とプロピレンオキシド２３０ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）を加えた後、２５℃で２２時間反応させた。反応液を高速液体クロマトグラフィー［分析条件、カラム：ウォーターズ製アトランティス、溶離液：メタノール／０．０３（ｖ／ｖ）％リン酸水＝２０：８０、カラム温度：４０℃、流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ、測定波長２５４ｎｍ］で分析したところ、表題化合物（保持時間３５分）が相対面積比７８％で生成していることを確認した。異性体比は３８：１であった。
〔実施例３〕
２−（２−ヒドロキシプロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオンの製造（３）
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド３３０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を２−ブタノン３ｍｌに懸濁させ、この溶液にテトラブチルアンモニウムヨージド３７０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）とプロピレンオキシド２３０ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を加えた後、２５℃で２２時間反応させた。反応液を高速液体クロマトグラフィー［分析条件、カラム：ウォーターズ製アトランティス、溶離液：メタノール／０．０３（ｖ／ｖ）％リン酸水＝２０：８０、カラム温度：４０℃、流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ、測定波長２５４ｎｍ］で分析したところ、表題化合物（保持時間３５分）が相対面積比８７％で生成していることを確認した。異性体比は３９：１であった。
〔実施例４〕
２−（２−ヒドロキシプロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオンの製造（４）
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド３３０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）をトルエン３ｍｌに懸濁させ、この溶液にテトラブチルアンモニウムブロミド３２０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）とプロピレンオキシド２３０ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃で６時間反応させた。反応液を高速液体クロマトグラフィー［分析条件 カラム：ウォーターズ製アトランティス、溶離液：メタノール／０．０３（ｖ／ｖ）％リン酸水＝２０：８０、カラム温度：４０℃、流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ、測定波長２５４ｎｍ］で分析したところ、表題化合物（保持時間３５分）が相対面積比９１．５％で生成していることを確認した。異性体比は２５：１であった。
〔比較例〕
トリエチルアミンを用いた２−（２−ヒドロキシプロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド１６３ｇ（１ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２８０ｍｌに懸濁させ、この溶液にトリエチルアミン５ｇ（０．０５ｍｏｌ）とプロピレンオキシド１１６ｇ（２ｍｏｌ）を加えた後、４３℃で１．５時間、室温で１５時間、７０℃で５時間３０分反応させた。反応溶液を室温まで冷却後、水２５０ｍｌを加え酢酸エチルで抽出（５００ml×３）し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧下にて留去したところ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む固体２２９．０ｇが得られた。得られた固体を高速液体クロマトグラフィー［分析条件、カラム：ウォーターズ製アトランティス、溶離液：メタノール／０．０３（ｖ／ｖ）％リン酸水＝２０：８０、カラム温度：４０℃、流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ、測定波長２５４ｎｍ］にて分析したところ、異性体比は６：１であった。
〔参考例１〕
１−（アミノオキシ）プロパン−２−オール塩酸塩の製造（１）
氷冷下、濃塩酸１０．０ｇに２−（２−ヒドロキシプロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオン５．０g（２２．６ｍｍｏｌ）を加え１５℃に昇温後、同温度で３日間撹拌した。濃塩酸１５．０ｇをさらに加え２０時間撹拌した後、４０℃で１０時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、ロート上残渣を希塩酸で洗浄した。濾液を減圧下濃縮すると１−（アミノオキシ）プロパン−２−オール塩酸塩が２．８３ｇ（収率９８％、２２．２ｍｍｏｌ）得られた。白色固体。融点９５−９８℃
〔参考例２〕
１−（アミノオキシ）プロパン−２−オール塩酸塩の製造（２）
２−（２−ヒドロキシプロポキシ）イソインドリン−１，３−ジオン１１８g（０．５３ｍｏｌ）をエタノール２９０ｇとクロロホルム２９０ｇの混合溶媒へ懸濁させた。次いでこの溶液を冷却し、ヒドラジン・一水和物２７．０ｇ（０．５４ｍｏｌ）を１０℃以下で滴下し、滴下終了後２０℃にて一晩反応させた。反応液を再度冷却し１５℃以下で濃塩酸５６ｇを加え得られたスラリーを濾過した。ロート上残渣を希塩酸５０ｍｌで３回洗浄し、得られた濾液を減圧下濃縮した。濃縮液に１N塩酸２３６ｇを加え、生じた固体を濾別、再度減圧下濃縮し、濃縮液にエタノール２３６ｇを加え生じた固体を濾別した。得られたエタノール溶液へジエチルエーテル２３６ｇを加えることにより生じた固体を濾取後、減圧下乾燥すると、表題化合物が６８．９ｇ（０．５３ｍｏｌ、収率１００％）で得られた。

本発明は農医薬製造中間体として有用な２−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン化合物を選択的に製造する方法として有用である。

Claims (5)

1. 式（１）
   

   

   
   で表されるＮ−ヒドロキシフタルイミドを式（２）
   

   

   
   （式中、Ｒ¹，Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴はそれぞれ独立してC₁〜C₁₂アルキル基、フェニル基またはベンジル基を表し、Xはハロゲン原子を表す）で表されるハロゲン化4級アンモニウム塩存在下、式（３）
   

   

   
   （式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶はそれぞれ独立して水素原子、C₁〜C₄アルキル基を表し、但し、Ｒ⁵、Ｒ⁶のうち、少なくともひとつはC₁〜C₄アルキル基を表す。）で表されるオキシラン化合物と反応させることによる、式（４）
   

   

   
   （式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶は前記と同様の意味を表す。）で表される２−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン化合物の製造方法。
2. Ｒ⁵が水素原子であり、Ｒ⁶がメチル基である請求項１記載の化合物（４）の製造方法。
3. Xが臭素原子である請求項１記載の化合物（４）の製造方法。
4. 式（２）で表されるハロゲン化４級アンモニウム塩が、テトラブチルアンモニウムブロミドである請求項１記載の化合物（４）の製造方法。
5. Ｒ⁵が水素原子であり、Ｒ⁶がメチル基であり、式（２）で表されるハロゲン化４級アンモニウム塩が、テトラブチルアンモニウムブロミドである請求項１記載の化合物（４）の製造方法。