JP2010077030A - Manufacturing method of 2-chloromethyl-6-methylpyridine - Google Patents
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Abstract
【課題】温和な条件で収率良く、農園芸用殺菌剤等の原料化合物として有用な高純度の２−クロロメチル−６−メチルピリジンの製造方法を提供する。
【解決手段】塩基の存在下、２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドとオキシ塩化リンとを反応させる２−クロロメチル−６−メチルピリジンの製造方法、また、前記塩基がアミン化合物であり、その共役酸の水中でのｐＫａが６．０〜１２．０である上記２−クロロメチル−６−メチルピリジンの製造方法、さらにまた、農園芸用殺菌剤の原料化合物として用いる上記２−クロロメチル−６−メチルピリジンの製造方法を提供する。
【選択図】なしThe present invention provides a process for producing high-purity 2-chloromethyl-6-methylpyridine useful as a raw material compound such as an agricultural and horticultural fungicide under good conditions and good yield.
A process for producing 2-chloromethyl-6-methylpyridine in which 2,6-dimethylpyridine-N-oxide and phosphorus oxychloride are reacted in the presence of a base, and the base is an amine compound, The method for producing 2-chloromethyl-6-methylpyridine, wherein the conjugate acid has a pKa in water of 6.0 to 12.0, and the 2-chloromethyl used as a raw material compound for agricultural and horticultural fungicides A method for producing -6-methylpyridine is provided.
[Selection figure] None
Description
本発明は、農薬、医薬、高分子原料として有用な２−クロロメチル−６−メチルピリジンの製造方法に関し、特に農園芸用殺菌剤の原料化合物に適した高純度２−クロロメチル−６−メチルピリジンの製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing 2-chloromethyl-6-methylpyridine useful as an agrochemical, pharmaceutical, or polymer raw material, and particularly high purity 2-chloromethyl-6-methyl suitable as a raw material compound for agricultural and horticultural fungicides. The present invention relates to a method for producing pyridine.
世界的人口の増加に対応して、食料増産に寄与する効果的な農薬の開発及びその提供は時代の要請であり急務である。その要請に応えるために、例えば人体に対して安全でしかも薬害を生ずることなく、作物の細菌による発病を予防する、新規な農園芸用殺菌剤の研究開発が活発に進められ、工業的規模での生産が試みられている。具体的に、うどんこ病、ふ枯病、灰色かび病などの予防に極めて効果的な殺菌剤が開発され、具体的な化合物が開示されている（特許文献１参照）。なかでも、同特許公報中に開示された例示化合物番号Ａ−２８６（具体的な化学構造は後述する。）は特に殺菌効果が高いことが確認され評価されている（非特許文献１参照）。その原料化合物として２−クロロメチル−６−メチルピリジンが必要であり、上記高薬効を示す殺菌剤を広範かつ大量に提供するために、該原料化合物の高純度かつ高収率な工業的製造法が望まれる。 In response to the growing global population, the development and provision of effective pesticides that contribute to increased food production is an urgent and urgent need. In order to meet this demand, for example, research and development of new agricultural and horticultural fungicides that are safe for the human body and prevent phytotoxicity and prevent disease caused by bacteria in crops are actively promoted on an industrial scale. Production has been attempted. Specifically, a bactericidal agent that is extremely effective in preventing powdery mildew, mildew, gray mold, etc. has been developed, and a specific compound has been disclosed (see Patent Document 1). Among them, the exemplified compound number A-286 (specific chemical structure will be described later) disclosed in the patent publication is confirmed and evaluated to have a particularly high bactericidal effect (see Non-Patent Document 1). 2-Chloromethyl-6-methylpyridine is required as a raw material compound, and in order to provide a broad and large amount of the above-mentioned fungicidal agent, an industrial production method of the raw material compound with high purity and high yield Is desired.
上記原料化合物となる２−クロロメチル−６−メチルピリジンを製造する一般的な方法として、２，６−ジメチルピリジンを塩素化する方法が知られている。たとえば、（１）四塩化炭素中、炭酸ナトリウムの存在下で塩素を作用させる方法（非特許文献２参照）、（２）四塩化炭素中、ベンゾイルパーオキシドの存在下でＮ−クロロコハク酸イミドを作用させる方法（非特許文献３参照）、（３）２，６−ジメチルピリジンを塩酸塩水溶液として、光塩素化する方法（特許文献２参照）などが知られている。また、（４）２，６−ジメチルピリジンをＮ−オキシドとしたのち、塩化パラトルエンスルホネートを反応させる方法（非特許文献４参照）が知られている。 As a general method for producing 2-chloromethyl-6-methylpyridine as the raw material compound, a method of chlorinating 2,6-dimethylpyridine is known. For example, (1) a method of reacting chlorine in carbon tetrachloride in the presence of sodium carbonate (see Non-patent Document 2), (2) N-chlorosuccinimide in carbon tetrachloride in the presence of benzoyl peroxide. There are known a method of acting (see Non-Patent Document 3), (3) a method of photochlorinating 2,6-dimethylpyridine as a hydrochloride aqueous solution (see Patent Document 2), and the like. Further, (4) a method of reacting 2,6-dimethylpyridine with N-oxide and then reacting with p-toluenesulfonate is known (see Non-Patent Document 4).
しかしながら、上記（１）〜（３）の２，６−ジメチルピリジンを塩素化する方法では、人体や農作物に対して毒性の高い四塩化炭素等を使用する必要があったり、２，６−（ビス）クロロメチル体やジクロロメチル体が生成したりするため、収率が良くない（具体的に、方法（１）では目的化合物の収率５７％、方法（２）では収率１６％、方法（３）では収率３３．７％の結果が開示されている。）。上記（４）の方法では、収率７２％という高収率で目的化合物を得ることができるが、無溶媒ないし少量の溶媒中で加熱すると急激に反応して目的物が生成するために、工業的製造法として反応を制御することが難しく、特に安全性の確保に慎重を要する。またこの方法（４）は、ベンゼン等の溶媒を使用すると全く目的物が得られないという反応挙動において予測しがたい点がある。このように、これら従来の製造方法は、前記の要請に応える２−クロロメチル−６−メチルピリジンの工業的製造方法として十分とはいえない。 However, in the above methods (1) to (3) for chlorinating 2,6-dimethylpyridine, it is necessary to use carbon tetrachloride or the like which is highly toxic to the human body and agricultural products, or 2,6- ( The yield is not good because bis) chloromethyl or dichloromethyl is produced (specifically, the yield of the target compound is 57% in the method (1), and the yield is 16% in the method (2)). (3) discloses a yield of 33.7%.) In the above method (4), the target compound can be obtained with a high yield of 72%. However, when heated in a solvent-free or small amount of solvent, the target compound is produced by a rapid reaction, so that It is difficult to control the reaction as a typical production method, and it is particularly necessary to ensure safety. Further, this method (4) has a point that it is difficult to predict in the reaction behavior that a target product cannot be obtained at all when a solvent such as benzene is used. As described above, these conventional production methods are not sufficient as an industrial production method of 2-chloromethyl-6-methylpyridine which meets the above-mentioned demand.
ところで、ジクロロメタン中で２−メチルピリジン−Ｎ−オキシドにトリエチルアミンとオキシ塩化リンを同時に反応させて、２−クロロメチルピリジンを製造する方法が開示されている（非特許文献５参照）。この方法で得られる化合物は２−クロロメチルピリジンであり、上記の農園芸用殺菌剤等に有用な２−クロロメチル−６−メチルピリジンではない。またこの文献には、２−クロロメチルピリジンの収率が開示されているものの、その単離方法、不純物の内容等についての記載はなく、前記の要請に応え特に農薬原料として有用な高純度のクロロメチルピリジン化合物の工業的な製造に適用可能であるかは分からない。
本発明者らは、上記の非特許文献５の記載に従って追試を行った。その結果、２−クロロメチルピリジン以外に、２−クロロメチル−６−クロロピリジン等の不純物が相当量副生していることを確認した（後記比較例１参照）。さらに工業化を考慮し、この反応について溶媒量を減少させて行ったところ、不純物の生成が大幅に増大した。 The present inventors performed a supplementary test according to the description of Non-Patent Document 5 above. As a result, it was confirmed that in addition to 2-chloromethylpyridine, a considerable amount of impurities such as 2-chloromethyl-6-chloropyridine were by-produced (see Comparative Example 1 described later). Further, in consideration of industrialization, when the amount of the solvent was reduced for this reaction, the generation of impurities was greatly increased.
農園芸用殺菌剤としての効能についていうと、本発明の製造方法の目的生成物である２−クロロメチル−６−メチルピリジンを原料化合物としたもの（下記例示化合物Ａ−２８６）の代わりに、上記非特許文献５に開示された２−クロロメチルピリジンを原料として得たもの（下記例示化合物Ａ−２２５）は、殺菌予防効果において劣る。具体的には、両者ともに灰色かび病予防効果はＡクラス（発病をみとめず）であるが、コムギふ枯病の予防効果については化合物Ａ−２８６がＡクラス（発病をみとめず）に対して、化合物Ａ−２２５はＢクラス（発病面積５％未満）である（上記特許文献１参照）。このように、両者はとりわけ農園芸殺菌剤の原料化合物としたときに商業的ないし社会的に有意な差がある。
上記の従来技術の課題及び本発明者らが得た知見に鑑み、本発明は、温和な条件で収率良く、しかも農園芸用殺菌剤の原料化合物等として有用な高純度の２−クロロメチル−６−メチルピリジンの効率的な製造方法の提供を目的とする。 In view of the above-mentioned problems of the prior art and the knowledge obtained by the present inventors, the present invention provides high-purity 2-chloromethyl which is good in yield under mild conditions and useful as a raw material compound for agricultural and horticultural fungicides. An object is to provide an efficient method for producing -6-methylpyridine.
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討した結果、２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドに、塩基の存在下、オキシ塩化リンを反応させると、温和な条件で収率良く２−クロロメチル−６−メチルピリジンが得られることを見出し、本発明を完成した。 As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have found that when 2,6-dimethylpyridine-N-oxide is reacted with phosphorus oxychloride in the presence of a base, the yield of 2- It was found that chloromethyl-6-methylpyridine was obtained, and the present invention was completed.
すなわち本発明は下記の製造方法に係るものである。
（１）塩基の存在下、２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドとオキシ塩化リンとを反応させることを特徴とする２−クロロメチル−６−メチルピリジンの製造方法。
（２）前記塩基がアミン化合物であり、その共役酸の水中でのｐＫａが６．０〜１２．０である（１）に記載の２−クロロメチル−６−メチルピリジンの製造方法。
（３）前記塩基が第３アミン化合物であり、その共役酸の水中でのｐＫａが６．０〜１２．０である（１）又は（２）に記載の２−クロロメチル−６−メチルピリジンの製造方法。
（４）２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド１モルに対して、オキシ塩化リン１．０〜２．０モル、塩基１．０〜２．０モルを反応させることを特徴とする（１）〜（３）のいずれか１項に記載の２−クロロメチル−６−メチルピリジンの製造方法。
（５）前記２−クロロメチル−６−メチルピリジンを農園芸用殺菌剤の原料化合物として用いることを特徴とする（１）〜（４）のいずれか１項に記載の２−クロロメチル−６−メチルピリジンの製造方法。
That is, the present invention relates to the following production method.
(1) A process for producing 2-chloromethyl-6-methylpyridine, which comprises reacting 2,6-dimethylpyridine-N-oxide with phosphorus oxychloride in the presence of a base.
(2) The method for producing 2-chloromethyl-6-methylpyridine according to (1), wherein the base is an amine compound and the pKa of the conjugate acid in water is 6.0 to 12.0.
(3) The 2-chloromethyl-6-methylpyridine according to (1) or (2), wherein the base is a tertiary amine compound and the pKa of the conjugate acid in water is 6.0 to 12.0. Manufacturing method.
(4) It is characterized by reacting 1.0 to 2.0 mol of phosphorus oxychloride and 1.0 to 2.0 mol of base with 1 mol of 2,6-dimethylpyridine-N-oxide (1 The manufacturing method of 2-chloromethyl-6-methylpyridine of any one of (1)-(3).
(5) The 2-chloromethyl-6 according to any one of (1) to (4), wherein the 2-chloromethyl-6-methylpyridine is used as a raw material compound for an agricultural and horticultural fungicide. -Method for producing methylpyridine.
本発明の製造方法によれば、温和な条件で収率良く、しかも農園芸用殺菌剤等の原料化合物として有用な高純度の２−クロロメチル−６−メチルピリジンを製造することができる。また、上記の２−クロロメチル−６−メチルピリジンを毒性のある反応原料や特別な工程制御等を要さずに効率的に製造することができ、工業的規模の生産に好適に対応しうるという優れた作用効果を奏する。さらに、本発明の製造方法で得られる上記２−クロロメチル−６−メチルピリジンを原料化合物として用いた農園芸用殺菌剤は、人体に対して安全であり、作物に対して薬害を生ずることなく、灰色かび病やコムギふ枯病といった細菌性の発病予防に極めて高い効果を有する。 According to the production method of the present invention, it is possible to produce 2-chloromethyl-6-methylpyridine having a high purity under mild conditions and in a high yield and useful as a raw material compound for agricultural and horticultural fungicides. In addition, the above-mentioned 2-chloromethyl-6-methylpyridine can be efficiently produced without the need for toxic reaction raw materials or special process control, and can suitably cope with industrial scale production. It has an excellent effect. Furthermore, the agricultural and horticultural fungicide using 2-chloromethyl-6-methylpyridine as a raw material compound obtained by the production method of the present invention is safe to the human body and causes no phytotoxicity to crops. It is extremely effective in preventing bacterial pathogenesis such as gray mold and wheat blight.
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の製造方法においては、原料成分として、少なくとも２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドとオキシ塩化リンとを用い、この両成分を、塩基の存在下で反応させることにより、２−クロロメチル−６−メチルピリジンを製造する。
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
In the production method of the present invention, at least 2,6-dimethylpyridine-N-oxide and phosphorus oxychloride are used as raw material components, and both these components are reacted in the presence of a base to give 2-chloromethyl. -6-methylpyridine is produced.
上記反応原料として用いる２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドは、市販のものを用いてもよいし常法により酢酸中で過酸化水素水を作用させて合成することもできる。オキシ塩化リンについても市販品を用いてよいし、通常の方法で合成したものを使用してもよい。 The 2,6-dimethylpyridine-N-oxide used as the reaction raw material may be a commercially available product, or can be synthesized by reacting hydrogen peroxide in acetic acid by a conventional method. As for phosphorus oxychloride, a commercially available product may be used, or one synthesized by a normal method may be used.
本発明の製造方法において、上記両成分を反応させる際に用いる塩基の塩基性強度は特に限定されないが、その共役酸の水中でのｐＫａが６．０〜１２．０であることが好ましく、このｐＫａが６．５〜１１．０であることがより好ましく、６．５〜８．０であることが特に好ましい。この塩基性が弱すぎると反応が進行しないことがあり、他方強すぎるとタール化を伴って黒褐色に着色することがある。 In the production method of the present invention, the basic strength of the base used for reacting both the components is not particularly limited, but the pKa of the conjugate acid in water is preferably 6.0 to 12.0. The pKa is more preferably 6.5 to 11.0, and particularly preferably 6.5 to 8.0. If this basicity is too weak, the reaction may not proceed. On the other hand, if it is too strong, it may be colored black brown with tarring.
上記塩基の共役酸の水中でのｐＫａは、例えば、化学便覧基礎編，改訂４版（丸善、平成５年９月３０日発行）ＩＩ−３２２頁の表１０．１９あるいは表１０．２２に代表例が記載されており参照することができる。このｐＫａが６．０以上１２．０以下である塩基の例としては、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム（６．４）、燐酸水素ナトリウムまたは燐酸水素カリウム（７．２）、ナトリウムフェノキシド（１０．０）、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム（１０．３）、２，６−ジメチルピリジン（６．７５〜６．９０）、Ｎ−メチルモルホリン（７．３８）、トリブチルアミン（９．９０）、トリエチルアミン（１０．７５）、ジイソプロピルエチルアミン（１１．０）、ジイソプロピルアミン（１１．０５）等が挙げられる。 The pKa in water of the conjugate acid of the above base is, for example, represented in Table 10.19 or Table 10.22 on page II-322 of Chemical Handbook, Revised Edition 4 (Maruzen, issued on September 30, 1993). Examples are described and can be referred to. Examples of the base having a pKa of 6.0 or more and 12.0 or less include sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate (6.4), sodium hydrogen phosphate or potassium hydrogen phosphate (7.2), sodium phenoxide (10. 0), sodium carbonate or potassium carbonate (10.3), 2,6-dimethylpyridine (6.75 to 6.90), N-methylmorpholine (7.38), tributylamine (9.90), triethylamine ( 10.75), diisopropylethylamine (11.0), diisopropylamine (11.05) and the like.
本発明の製造方法においては、このような塩基の中でも、アミン化合物が好ましく、第３アミン化合物がより好ましい。すなわち、共役酸の水中でのｐＫａが６．０〜１２．０であるアミン化合物が好ましく（より好ましくは第３アミン化合物）、その中でも、上記ｐＫａが６．５〜１１．０であるアミン化合物（より好ましくは第３アミン化合物）がより好ましく、上記ｐＫａが６．５〜８．０であるアミン化合物（より好ましくは第３アミン化合物）が特に好ましい。このようなアミン化合物用いることで、タール状物質の生成を抑え一層高い純度の目的化合物を得ることができる。 In the production method of the present invention, among such bases, an amine compound is preferable, and a tertiary amine compound is more preferable. That is, an amine compound having a pKa in water of a conjugate acid of 6.0 to 12.0 is preferable (more preferably a tertiary amine compound), and among them, an amine compound having the above pKa of 6.5 to 11.0 (More preferably a tertiary amine compound) is more preferable, and an amine compound (more preferably a tertiary amine compound) having a pKa of 6.5 to 8.0 is particularly preferable. By using such an amine compound, the production of a tar-like substance can be suppressed and a target compound with higher purity can be obtained.
本発明の製造方法において各反応原料成分の量は特に限定されないが、２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドとオキシ塩化リンとの反応に際し、２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド１モルに対して、オキシ塩化リンが１．０〜２．０モルであることが好ましく、塩基は１．０〜２．０モルとなる割合とすることが好ましい。さらに、２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド１モルに対して、オキシ塩化リンが１．０〜１．５モルであることがより好ましく、塩基は１．０〜１．３モルとなる割合とすることがより好ましい。 In the production method of the present invention, the amount of each reaction raw material component is not particularly limited, but in the reaction of 2,6-dimethylpyridine-N-oxide and phosphorus oxychloride, 1 mol of 2,6-dimethylpyridine-N-oxide is used. On the other hand, it is preferable that phosphorus oxychloride is 1.0-2.0 mol, and it is preferable that a base shall be the ratio used as 1.0-2.0 mol. Furthermore, it is more preferable that phosphorus oxychloride is 1.0-1.5 mol with respect to 1 mol of 2,6-dimethylpyridine-N-oxide, and the ratio of the base is 1.0-1.3 mol. More preferably.
本発明の製造方法において上記の反応は、通常の溶媒を使用して行うことができる。この溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、またはアセトニトリルを使用することが好ましい。トルエンやベンゼン等の非極性溶媒を用いるとタール化が進行することがある。また、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒では、タール化が進行するとともに核塩素化物の量が増加することがある。 In the production method of the present invention, the above reaction can be carried out using an ordinary solvent. As this solvent, dichloromethane, chloroform, or acetonitrile is preferably used. If a nonpolar solvent such as toluene or benzene is used, tarring may proceed. In addition, in aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, tarlation proceeds and the amount of nuclear chlorinated product may increase.
溶媒の使用量は、２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドの濃度が０．４〜１．２モル／リットルとなる割合とすることが好ましく、収率および品質の面を考慮し、０．４〜０．６モル／リットルとなる割合とすることがより好ましい。さらに工業生産性の向上を重視して、上記濃度が０．８〜１．２モル／リットルとなる割合として、目的化合物の高収率化を図ることが可能である。 The amount of the solvent used is preferably such that the concentration of 2,6-dimethylpyridine-N-oxide is 0.4 to 1.2 mol / liter. More preferably, the ratio is 4 to 0.6 mol / liter. Furthermore, with an emphasis on improving industrial productivity, it is possible to increase the yield of the target compound as a ratio where the concentration is 0.8 to 1.2 mol / liter.
本発明の製造方法において反応の手順等は特に限定されず、例えば反応原料及び塩基を反応溶媒に同時にもしくは逐次に添加してもよい。逐次添加による反応について具体的には、（ｉ）２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドを溶媒に溶かし、これにオキシ塩化リンを加え、次いで塩基（例えば第３アミン化合物）を逐次に加えて反応させる実施態様、（ｉｉ）オキシ塩化リンを溶媒に溶かし、これに２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドを加え、次いで塩基（例えば第３アミン化合物）を逐次に加えて反応させる実施態様を挙げることができる。あるいは、２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシドを溶媒に溶かし、これにオキシ塩化リンと塩基（例えば第３アミン化合物）とを同時に添加する実施態様としてもよい。また、オキシ塩化リンおよび第３アミンは溶媒に溶解して加えてもよいし、無溶媒で加えてもよい。反応温度も特に制限はないが、通常、室温（約２８℃）〜４０℃の範囲で反応させることにより、穏和な条件を維持して速やかに反応を進行させることができる。 In the production method of the present invention, the reaction procedure and the like are not particularly limited. For example, the reaction raw material and the base may be added to the reaction solvent simultaneously or sequentially. Specifically, for the reaction by sequential addition, (i) 2,6-dimethylpyridine-N-oxide is dissolved in a solvent, phosphorus oxychloride is added thereto, and then a base (for example, a tertiary amine compound) is sequentially added. Embodiments in which the reaction is carried out, (ii) Embodiments in which phosphorus oxychloride is dissolved in a solvent, 2,6-dimethylpyridine-N-oxide is added thereto, and then a base (for example, a tertiary amine compound) is sequentially added and reacted. Can be mentioned. Alternatively, 2,6-dimethylpyridine-N-oxide may be dissolved in a solvent, and phosphorus oxychloride and a base (for example, a tertiary amine compound) may be simultaneously added thereto. Moreover, phosphorus oxychloride and a tertiary amine may be added after dissolving in a solvent, or may be added without a solvent. Although there is no restriction | limiting in particular also in reaction temperature, Usually, by making it react in the range of room temperature (about 28 degreeC)-40 degreeC, mild conditions can be maintained and reaction can be advanced rapidly.
本発明の製造方法により得られる２−クロロメチル−６−メチルピリジンは、タールなどの不純物が抑えられ、薬害を生じる反応成分を用いる必要がないため、高品質の農園芸用殺菌剤の原料化合物として好適に用いることができる。例えば前述の例示化合物Ａ−２８６を得る方法としては、下記反応スキームのとおりにして（式中Ｒ１〜Ｒ３、Ｘ１〜Ｘ４、Ｑは前記のとおりである。）、本発明の製造方法により得た２−クロロメチル−６−メチルピリジンの塩酸塩と別途合成したオキシム化合物とを水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で縮合することにより合成することができる。このとき前記特許文献１の記載を参考にしてもよい。 2-Chloromethyl-6-methylpyridine obtained by the production method of the present invention suppresses impurities such as tar and does not require the use of reaction components that cause phytotoxicity. Can be suitably used. For example, as a method of obtaining the above-mentioned exemplary compound A-286, as shown in the following reaction scheme (wherein R 1 to R 3 , X 1 to X 4 and Q are as described above), the production of the present invention is performed. It can be synthesized by condensing the hydrochloride of 2-chloromethyl-6-methylpyridine obtained by the method and the separately synthesized oxime compound in the presence of a base such as sodium hydroxide. At this time, the description in Patent Document 1 may be referred to.
本発明の製造方法によれば、上述のとおり２−クロロメチル−６−メチルピリジンを高収率でしかも分離しにくい副生成物や殺菌剤としたときに有害な不純物等を僅少に抑えて得ることができるため、そのまま上記殺菌剤の製造に用いることができ、極めて良質の農園芸用殺菌剤を工業的規模で効率的に、必要により大量に生産し、広く提供することができるという利点を有する。 According to the production method of the present invention, as described above, 2-chloromethyl-6-methylpyridine is obtained in a high yield and a by-product or a disinfectant that is difficult to separate, and the harmful impurities and the like are slightly suppressed. Therefore, it can be used as it is in the production of the above-mentioned fungicides, and an extremely high quality agricultural and horticultural fungicide can be produced on an industrial scale efficiently, in large quantities if necessary, and widely provided. Have.
以下、実施例に基づき、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。なお、以下の実施例及び比較例において「％」とは特に断らない限りモル量基準である。 EXAMPLES Hereinafter, although this invention is demonstrated further in detail based on an Example, this invention is limited to these and is not interpreted. In the following examples and comparative examples, “%” is based on molar amount unless otherwise specified.
＜実施例１＞
２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド３．０ｇ（０．０２４モル）をジクロロメタン３０．０ｍＬに溶解し、室温（約２８℃）でオキシ塩化リン３．６８ｇ（０．０２４モル）を滴下した。続いて、トリエチルアミン２．４４ｇ（０．０２４モル）を４０℃にて滴下し、そのまま３時間攪拌した。
<Example 1>
3.0 g (0.024 mol) of 2,6-dimethylpyridine-N-oxide was dissolved in 30.0 mL of dichloromethane, and 3.68 g (0.024 mol) of phosphorus oxychloride was added dropwise at room temperature (about 28 ° C.). . Subsequently, 2.44 g (0.024 mol) of triethylamine was added dropwise at 40 ° C., and the mixture was stirred as it was for 3 hours.
得られた反応後の生成液をＧＣ（ガスクロマトグラフィー、島津社製、ＧＣ−２０１４（商品名）、キャリア：Ｈｅ（１．７ｋｇ／ｃｍ２）、カラム：ＧＬ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製，ＮＥＵＴＲＡ ＢＯＮＤ−５（商品名））で分析し、９０．０％の２−クロロメチル−６−メチルピリジンが生成していることを確認した。４−クロロ−２−メチル−６−メチルピリジンの副生は０．０５％であった。 The product solution obtained after the reaction was GC (gas chromatography, Shimadzu Corporation, GC-2014 (trade name), carrier: He (1.7 kg / cm 2 ), column: GL Sciences, NETRATRA BOND-5. (Trade name)), it was confirmed that 90.0% of 2-chloromethyl-6-methylpyridine was produced. The byproduct of 4-chloro-2-methyl-6-methylpyridine was 0.05%.
＜実施例２＞
オキシ塩化リン３．６８ｇ（０．０２４モル）をジクロロメタン３０．０ｍＬに溶解し、室温で２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド３．０ｇ（０．０２４モル）を滴下した。続いて、トリエチルアミン２．４４ｇ（０．０２４モル）を４０℃にて滴下し、そのまま３．５時間攪拌した。
<Example 2>
3.68 g (0.024 mol) of phosphorus oxychloride was dissolved in 30.0 mL of dichloromethane, and 3.0 g (0.024 mol) of 2,6-dimethylpyridine-N-oxide was added dropwise at room temperature. Subsequently, 2.44 g (0.024 mol) of triethylamine was added dropwise at 40 ° C., and the mixture was stirred as it was for 3.5 hours.
得られた反応後の生成液を実施例１と同様にＧＣで分析し、９１．０％の２−クロロメチル−６−メチルピリジンが生成していることを確認した。４−クロロ−２−メチル−６−メチルピリジンの副生は０．０３％であった。 The obtained product solution after the reaction was analyzed by GC in the same manner as in Example 1, and it was confirmed that 91.0% of 2-chloromethyl-6-methylpyridine was produced. The byproduct of 4-chloro-2-methyl-6-methylpyridine was 0.03%.
実施例１および実施例２で得られた生成液に、それぞれ水を加え、ジクロロメタンで抽出、分液し、塩酸にてｐＨ１に調整して、合わせて純分４．２ｇ（６１％）の工業利用上有用な２−クロロメチル−６−メチルピリジン塩酸塩を５０％水溶液（８．４ｇ）として得た。 Water was added to each of the product solutions obtained in Example 1 and Example 2, extracted with dichloromethane, liquid-separated, adjusted to pH 1 with hydrochloric acid, and a total of 4.2 g (61%) of pure industrial product. Useful 2-chloromethyl-6-methylpyridine hydrochloride was obtained as a 50% aqueous solution (8.4 g).
＜実施例３＞
２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド１５．０ｇ（０．１２２モル）をジクロロメタン３４．０ｍＬに溶解し、室温でオキシ塩化リン２４．３７ｇ（０．１５９モル）と、トリエチルアミン１６．１７ｇ（０．１５９モル）とを４０℃にて同時滴下し、そのまま１．７時間攪拌した。
<Example 3>
15.0 g (0.122 mol) of 2,6-dimethylpyridine-N-oxide was dissolved in 34.0 mL of dichloromethane, and 24.37 g (0.159 mol) of phosphorus oxychloride and 16.17 g (0 .159 mol) was added dropwise at 40 ° C. and stirred for 1.7 hours.
得られた反応後の生成液を実施例１と同様にＧＣで分析し、９６．０％の２−クロロメチル−６−メチルピリジンが生成していることを確認した。４−クロロ−２−メチル−６−メチルピリジンの副生は０．０６％であった。 The obtained product solution after the reaction was analyzed by GC in the same manner as in Example 1, and it was confirmed that 96.0% of 2-chloromethyl-6-methylpyridine was produced. The byproduct of 4-chloro-2-methyl-6-methylpyridine was 0.06%.
得られた上記生成液に水を加え、ジクロロメタンで抽出、分液し、塩酸にてｐＨ１に調整して、純分で１０．４ｇ（６０％）の２−クロロメチル−６−メチルピリジン塩酸塩を５０％水溶液（２０．８ｇ）として得た。この水溶液を上記と同様にしてＧＣ分析したところ、２−クロロメチル−６−メチルピリジンの純度は９９．２％であった。 Water was added to the resulting product solution, extracted with dichloromethane, and separated, adjusted to pH 1 with hydrochloric acid, and 10.4 g (60%) of 2-chloromethyl-6-methylpyridine hydrochloride in pure content. Was obtained as a 50% aqueous solution (20.8 g). When this aqueous solution was analyzed by GC in the same manner as described above, the purity of 2-chloromethyl-6-methylpyridine was 99.2%.
＜実施例４〜１０＞
反応に用いる塩基の種類および／または溶媒の種類を、下記表１のとおり変更した以外は、実施例１と同様にして反応を行い、２−クロロメチル−６−メチルピリジンを生成させた。このときの２−クロロメチル−６−メチルピリジンの収率を下表１に示した。なお、表１には、上記実施例１〜３及び下記比較例２の結果も併せて示した。
<Examples 4 to 10>
A reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that the type of base and / or the solvent used in the reaction were changed as shown in Table 1 below to produce 2-chloromethyl-6-methylpyridine. The yield of 2-chloromethyl-6-methylpyridine at this time is shown in Table 1 below. Table 1 also shows the results of Examples 1 to 3 and Comparative Example 2 below.
＜比較例１＞
２−メチルピリジン−Ｎ−オキシド５．０ｇ（０．０４６モル）をジクロロメタン１３ｍＬに溶解し、４０℃でオキシ塩化リン８．５ｇ（０．０５４モル）とトリエチルアミン５．３ｇ（０．０５２モル）を同時滴下し、１．０時間攪拌した（溶媒中の２−メチルピリジン−Ｎ−オキシド、オキシ塩化リン、トリエチルアミンの合計モル濃度は１１．７ｍｏｌ／ｌである。）。
得られた反応後の生成液を実施例１と同様にＧＣで分析し、６０．９％の２−クロロメチルピリジンが生成していることを確認した。また、４−クロロ−２−メチルピリジンと６−クロロ−２−メチルピリジンとの副生は合計で４．７％であり、その他、不純物ピークを多数観測した。
<Comparative Example 1>
Dissolve 5.0 g (0.046 mol) of 2-methylpyridine-N-oxide in 13 mL of dichloromethane, and at 40 ° C., 8.5 g (0.054 mol) of phosphorus oxychloride and 5.3 g (0.052 mol) of triethylamine. Were simultaneously added dropwise and stirred for 1.0 hour (the total molar concentration of 2-methylpyridine-N-oxide, phosphorus oxychloride and triethylamine in the solvent is 11.7 mol / l).
The obtained product solution after the reaction was analyzed by GC in the same manner as in Example 1, and it was confirmed that 60.9% of 2-chloromethylpyridine was produced. Moreover, the byproduct of 4-chloro-2-methylpyridine and 6-chloro-2-methylpyridine was 4.7% in total, and many other impurity peaks were observed.
＜比較例２＞
トリエチルアミンの代わりに、ピリジン１．９ｇ（０．０２４モル）を用いた以外は、実施例１と同様にして反応を行った。得られた反応生成液を実施例１と同様にＧＣ分析したところ２−クロロメチル−６−メチルピリジンは８％しか生成せず、多量の原料を回収した。
<Comparative example 2>
The reaction was conducted in the same manner as in Example 1 except that 1.9 g (0.024 mol) of pyridine was used instead of triethylamine. The obtained reaction product solution was subjected to GC analysis in the same manner as in Example 1. As a result, only 8% of 2-chloromethyl-6-methylpyridine was produced, and a large amount of raw material was recovered.
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