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JP2025525394A - Ｄｙｒｋ／ｃｌｋの低分子阻害剤およびその使用 - Google Patents
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JP2025525394A - Ｄｙｒｋ／ｃｌｋの低分子阻害剤およびその使用 - Google Patents

Ｄｙｒｋ／ｃｌｋの低分子阻害剤およびその使用

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JP2025525394A JP2024575544A JP2024575544A JP2025525394A JP 2025525394 A JP2025525394 A JP 2025525394A JP 2024575544 A JP2024575544 A JP 2024575544A JP 2024575544 A JP2024575544 A JP 2024575544A JP 2025525394 A JP2025525394 A JP 2025525394A
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ヒューム，クリストファー
フィストロヴィッチ，アレッサンドラ
ショー，アーサー
チャヴェス，ティム
バナジー，サウラヴ
タンドン，ヴァスーダ
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アリゾナ ボード オブ リージェンツ オン ビハーフ オブ ザ ユニバーシティ オブ アリゾナ
ユニヴァーシティー オブ ダンディー
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Abstract

本発明は、医薬化学の分野に属する。特に、本発明は、６，６－ヘテロ環構造を有する新しい種類の低分子化合物（例えば、ナフチリジン、ピリド－ピリダジン、ピリド－ピラジン、キノリン、ピラジノ－ピリダジン、ピリミド－ピリミジン、キナゾリン、キノキサリンまたはシンノリン環系）であって、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８／１９、ＰＩ３Ｋ、ＰＤＧＦｒＡ／Ｂ、ｍＴＯＲ、ＷＮＴ、ホメオドメイン相互作用キナーゼ（ＨＩＰＫ）および／またはＣＭＧＣキナーゼの阻害剤として機能し、ＷＮＴシグナル伝達の阻害を導く化合物、ならびに、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、糖尿病、自己免疫疾患、炎症性障害（例えば、気道炎症、変形性関節症（例えば、膝関連変形性関節症））、がん（例えば、膠芽腫、前立腺がん、転移性乳がん、転移性肺がん、多発性骨髄腫、脳の二次転移性腫瘍、大腸がんおよび転移性大腸がん（例えば、肝臓への転移性大腸がん））、ならびにその他の疾患の処置のための治療剤としてそれらの化合物の使用に関する。

Description

発明の詳細な説明
［政府支援の声明］
本発明は、米国国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）により授与された助成金番号第ＡＧ０６７９２６号による政府支援を受けてなされたものである。政府は本発明に対して一定の権利を有する。
［技術分野］
本発明は、医薬化学の分野におけるものである。特に、本発明は、ＷＮＴシグナル伝達の阻害を導く、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８／１９、ＰＩ３Ｋ、ＰＤＧＦｒＡ／Ｂ、ｍＴＯＲ、ＷＮＴ、ホメオドメイン相互作用キナーゼ（ＨＩＰＫ）、および／またはＣＭＧＣキナーゼの阻害剤として機能する６，６－ヘテロ環構造を有する新しい種類の低分子化合物（例えば、ナフチリジン、ピリド－ピリダジン、ピリド－ピラジン、キノリン、ピラジノ－ピリダジン、ピリミド－ピリミジン、キナゾリン、キノキサリンまたはシンノリン環系を有する化合物）、およびアルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、糖尿病、自己免疫疾患、炎症性障害（例えば、気道炎症、変形性関節症（例えば、膝関連変形性関節症））、がん（例えば、膠芽腫、前立腺がん、転移性乳がん、転移性肺がん、多発性骨髄腫、脳の二次転移性腫瘍、大腸がんおよび転移性大腸がん（例えば、肝臓への転移性大腸がん））、およびその他の疾患の処置のための治療剤としてのそれらの使用に関する。
［序論］
米国では、年間２００万人が新たにがん症例と診断され、年間６００，０００人以上が死亡すると推定されている。ＤＹＲＫおよびＣＬＫキナーゼ阻害は、多様な悪性腫瘍に好機を与える。さらに、ＤＹＲＫおよびＣＬＫキナーゼの低分子阻害は、変形性関節症に代表される自己免疫疾患および炎症性障害の病勢進行を緩和する役割を果たし得る。ＤＹＲＫ１Ａは認知症およびダウン症の発症に重要な役割を果たしていることが明らかになっている。４，０００万人を超える患者がり患している認知症は、現在、アンメット・メディカル・ニーズの最たるものであり、公衆衛生上も大きな負担となっている。これらの症例の７０％はアルツハイマー病（ＡＤ）、すなわち認知機能の進行性低下を最も顕著な症状とする神経変性病理に起因するとされている。学習障害および／または記憶障害の根本的な処置は、膨大かつ著しくアンメット・メディカル・ニーズであり、脳卒中または重大な脳損傷後の学習および記憶の修復も含まれる。
本発明はこれらのニーズに対処するものである。
［発明の概要］
プロテアソーム（免疫型、構成型）、熱ショック因子１、および哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）は、真核生物における細胞の成長、分裂、生存の維持を担う必須タンパク質複合体であり、ほとんどすべての細胞活動に必要とされる。この複合体の一つまたは複数が障害されると、神経変性疾患、がん、免疫疾患、および老化現象が引き起こされることが多い。これらの複合体を標的とすることは、あらゆる形態のがんに対して有効であることが臨床的に証明されている。ＲＮＡ干渉、キノームワイドスクリーン、および生化学的研究は、ＤＹＲＫ２によって引き起こされる２６Ｓプロテアソームおよび熱ショック因子１のリン酸化の阻害は、プロテオスタシスを著しく弱め、細胞増殖を妨げることを実証している（Guo et.al. 2016 Nature Cell Biology; Moreno et.al. 2021 Cell death and differentiation; Banerjee et.al. PNAS 2018; Banerjee et.al. PNAS 2019を参照）。さらに、ＤＹＲＫ３活性の阻害は、がん細胞の増殖を低下させるｍＴＯＲシグナル伝達の喪失をもたらす、ＰＲＡＳ４０リン酸化の喪失を招く。重要なことに、ＤＹＲＫ２およびＤＹＲＫ３活性の喪失は、マウスにおける腫瘍形成を著しく阻害した（例えば、Banerjee et.al. 2019 PNASを参照）。したがって、ＤＹＲＫキナーゼの低分子阻害剤は、単独で、または既存の化学療法および／もしくはプロテアソーム阻害剤と組み合わせて使用され、成長および増殖が調節されたヒトがんの処置において独自の治療可能性を有する。
さらに、標準的なＷＮＴシグナル伝達は、治療的介入に大きな関心を集めている重要な発展的な経路である。ＷＮＴ経路を調節し、したがって病変組織の健康を回復させる能力は、再生治療学や腫瘍学に可能性をもたらす。注目すべきは、ＷＮＴシグナル伝達が変形性関節症における軟骨細胞骨芽細胞および滑膜細胞の機能を制御していることである（Tao et. al., Theranostics, 2017, 7, 180-195）。実際、ＷＮＴ活性化に関連する数多くの生物学的プロセスおよび標的が報告されている（Zhan et. al., Oncogene 2017, 36, 1461-1473. Ahmed et. al., Cancers, 2016, 8, 66）。この標的セットの一部は、ｐｒｅ－ｍＲＮＡスプライシングを制御することによってＷｎｔ経路を調節することが示されたセリン／スレオニンキナーゼＣＬＫを含む（Deshmukh et. al., Osteoarthritis Cartilage 2019, 27, 1347-1360, Wang et. al., Nature 2008, 456-470-476）。これらは哺乳類では４つのアイソフォーム（ＣＬＫ１～ＣＬＫ４）からなり、ＤＹＲＫＳ、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、ＧＳＫ３、セリン－アルギニンリッチプロテインキナーゼ（serine-arginine-rich protein kinase）（ＳＲＰＫ）などを含むキナーゼのＣＭＧＣ群に属する。ＣＬＫタンパク質の過剰発現はｐｒｅ－ｍＲＮＡのスプライシングサイト選択に影響を及ぼすため、いくつかのＣＬＫファミリー阻害剤がｍＲＮＡスプライシングの制御機構に関与していることが報告されている（Bossard et al., Cancer Res., 2020, 80, 5691. Deshmukh et. al., Osteoarthritis Cartilage 2019, 27, 1347-1360）。具体的には、臨床試験中の２つの注目すべきＣＬＫ阻害剤は、ＳＭ０８５０２（適応症：大腸がん、ＮＣＴ０３３５５０６６）およびＳＭ０４６９０（適応症：変形性膝関節症、フェーズ３、ＮＣＴ０３９２８１８４）である。
ＣＤＫもまた、ＷＮＴ阻害に大きく関与していることが示されている。特にＣＤＫ７はβ－カテニンとＴＣＦ４との相互作用を増強し（Duan et al., Cell Death & Differentiation, 2019, 26, 1442-1452参照）、ＣＤＫ８は機能喪失ＲＮＡｉスクリーニングにおいてｂ－カテニン駆動レポーター活性を制御する遺伝子として同定されている（Rosenbluh et al., Trends Pharmacol Sci. 2014, 35, 103-109）。ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、およびＣＤＫ１９の阻害剤は、大腸がんおよび肝臓の転移性大腸がんで有用性を示し、ＷＮＴシグナル阻害に関与している。さらに、ＣＤＫ８選択性は、ＴＩＭＰ３およびマトリックスメタロプロテアーゼの遺伝子発現を制御することにより、肝臓における大腸がん転移の成長を促進する（Liang et. al., Cancer Res. 2018, 78(23), 6594-6606参照）。ＣＤＫ８およびそのパラログＣＤＫ１９は、転写メディエーター複合体に結合するＣＤＫモジュールの酵素成分であるメディエーターキナーゼの２つのアイソフォームであり、ＣＤＫ８／１９メディエーターキナーゼの阻害は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでの耐性を防ぐＨＥＲ２標的薬に対してＨＥＲ２＋乳がんを感作する（例えば、Ding et al., PNAS, 2022, 119 (32), 1-11, e2201073119を参照）。臨床試験中の注目すべきＣＤＫ８／ＣＤＫ１９阻害剤には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または高リスク骨髄異形成症候群（ＨＲ－ＭＤＳ）の患者でのＲＶＵ１２０（ＮＣＴ０４０２１３６８）、ＴＳＮ０８４（ＮＣＴ０５３００４３８）、臨床試験に入った最初の選択的ＣＤＫ８／１９阻害剤であるＳｅｎｅｘｉｎ Ｂ（ＮＣＴ０３０６５０１０）などがある。
圧倒的に有力なβアミロイド仮説に加え、γセクレターゼおよびβセクレターゼの低分子調節ならびに免疫に基づく数多くのアプローチにより、多数の臨床試験が評価されているが、タウタンパク質の異常なリン酸化がＡＤの発症に大きく寄与していると考えられており、そのため治療法開発のための別のアプローチが提供されている。タウは、正常な状態では微小管の安定化に関与する細胞質タンパク質である。ＡＤでは、神経細胞のタウが過剰にリン酸化され、その結果、「神経原線維変化」（ＮＦＴ）として知られるリン酸化タウタンパク質の凝集体が生成される。ＮＦＴおよびアミロイド斑はＡＤの最も一般的な特徴であり、神経原線維変性、神経細胞死、および認知症と相関している。
興味深いことに、いくつかのプロテインキナーゼが神経細胞の発生に関与しており、特にその過剰発現および異常活性化が、タウのリン酸化を介してＡＤの発症に重要な役割を果たすことが示されている。二重特異性チロシンリン酸化制御キナーゼ－１Ａ（ＤＹＲＫ１Ａ）は神経細胞の発生において重要であり、成人の中枢神経系内の様々な機能的役割を担っている。ＤＹＲＫ１Ａ遺伝子はヒト２１番染色体上のダウン症臨界領域（ＤＳＣＲ）内に位置し、現在の研究では、ＤＹＲＫ１Ａの過剰発現がアルツハイマー病（ＡＤ）およびダウン症（ＤＳ）である人での認知障害を引き起こす重要な因子である可能性が示唆されている。
本発明の実施形態を開発する過程で行われた実験では、二重特異性チロシンリン酸化調節キナーゼ（ＤＹＲＫＳ）およびＣＬＫの阻害剤として、６，６－ヘテロ環構造を有する化合物（例えば、ナフチリジン、ピリド－ピリダジン、ピリド－ピラジン、キノリン、ピラジノ－ピリダジン、ピリミド－ピリミジン、キナゾリン、キノキサリンまたはシンノリン環系を有する化合物）を、ならびに、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３、およびＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、およびＣＬＫ４活性に関連するＡＤおよび他の疾患（例えば、ＤＳ、他の神経病理、がん、例えば、膠芽腫、前立腺がん、転移性乳がん、転移性肺がん、多発性骨髄腫、脳の二次転移性腫瘍、トリプルネガティブ乳がん）、糖尿病、認知機能亢進）に対する治療剤としての使用の可能性を、設計し、合成し、生物学的に評価した。このような化合物の多くは、二重特異性チロシンリン酸化調節キナーゼ－１Ｂ（ＤＹＲＫ１Ｂ）、二重特異性チロシンリン酸化調節キナーゼ－２（ＤＹＲＫ２）（Tandon, et al., J. Biol. Chem 296 (2021)参照）、二重特異性チロシンリン酸化調節キナーゼ－３（ＤＹＲＫ３）（Kim, et al., Intl. J. Molecular Sciences 22, 2982 (2021)参照）に対して活性を示し、また、様々な疾患状態に関与する他のキナーゼ（例えば、二重特異性プロテインキナーゼＣＬＫ１（Ｃｌｋ－１）に対して活性を示す。
本明細書に記載のＤＹＲＫ／ＣＬＫ阻害剤は、ダウン症候群などの発達性疾患、およびパーキンソン病、ハンチントン病などの神経変性疾患の処置ための潜在的な治療剤としても考えられる。さらに、本発明のＤＹＲＫ阻害剤は、膠芽腫の処置のための潜在的な治療剤としても関与しており、腫瘍学分野でさらなる潜在的有用性が強調されている（例えば、Ionescu et al., Mini-reviews in Medicinal Chemistry, 2012, 12, 1315-1329参照）。
これらの新規のＤＹＲＫ／ＣＬＫ阻害剤は、ＤＹＲＫ１Ａが学習および記憶の重要な制御因子であるサーチュイン１をリン酸化し得るという発表された知見から、一般的な認知機能増強剤としても有用である可能性がある（例えば、Michan et al., J. Neurosci. 2010, 30(29), 9695-9707; Guo et al., J Biol. Chem. 2010, 285 (17), 13223-13232参照）。さらに、不溶性タウ凝集体およびアミロイド斑の両方の緩和におけるＤＹＲＫ１Ａの低分子阻害の有効性が実証されている（例えば、Branca et al., Aging Cell, 2017, 16(5), 1146-1154参照）。そのメカニズム的根拠は以前に詳述した（Smith et al., ACS Chem. Neuroscience, 2012, 3(11), 857-872）。これらの新規のＤＹＲＫ／ＣＬＫ阻害剤は、ＤＹＲＫ１ＡがＴｒｅｇ細胞分化の生理学的関連調節因子として同定され、免疫恒常性における他のＤＹＲＫファミリーメンバーの広範な役割が示唆されたことから、さらなる有用性を持つ可能性もある。そのため、炎症性腸疾患および１型糖尿病などの自己免疫疾患において、新たな役割が見出されるかもしれない（例えば、Khor B, et al., eLife 2015;4:e05920参照）。
したがって、本発明は、６，６－ヘテロ環構造を有する新しい種類の低分子化合物（例えば、ナフチリジン、ピリド－ピリダジン、ピリド－ピラジン、キノリン、ピラジノ－ピリダジン、ピリミド－ピリミジン、キナゾリン、キノキサリンまたはシンノリン環系を有する化合物）であり、ＷＮＴシグナル伝達の阻害を導く、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８／１９、ＰＩ３Ｋ、ＰＤＧＦｒＡ／Ｂ、ｍＴＯＲ、ＷＮＴ、ホメオドメイン相互作用キナーゼ（ＨＩＰＫ）、および／またはＣＭＧＣキナーゼの阻害剤として機能する当該化合物、ならびに、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、糖尿病、自己免疫疾患、炎症性障害（例えば、気道炎症、変形性関節症（例えば、膝関連変形性関節症））、がん（例えば、膠芽腫、前立腺がん、転移性乳がん、転移性肺がん、多発性骨髄腫、脳の二次転移性腫瘍、大腸がんおよび転移性大腸がん（例えば、肝臓への転移性大腸がん））、およびその他の疾患の処置のための治療剤としてのそれらの使用に関する。
特定の実施形態では、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および／またはプロドラッグを含む、以下の式の範囲内に含まれる化合物が提供される。
式Ｉは、Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２について特定の化学部分に限定されない。いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２について特定の化学部分は、独立して、得られる化合物がＤＹＲＫ１Ａ活性を阻害することを可能にする任意の化学部分を含む。いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２について特定の化学部分は、独立して、得られる化合物が１つ以上を阻害することを可能にする任意の化学部分を含む：ＤＹＲＫ１Ａに関連するＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達；ＤＹＲＫ１Ａに関連するタウのリン酸化；ＤＹＲＫ１Ａに関連するＮＦＡＴのリン酸化；ＤＹＲＫ１Ａに関連するＡＳＫ１／ＪＮＫ１経路活性化；ＤＹＲＫ１Ａに関連するｐ５３のリン酸化；ＤＹＲＫ１Ａに関連するＡｍｐｈ１のリン酸化；ＤＹＲＫ１Ａに関連するダイナミン１のリン酸化；ＤＹＲＫ１Ａに関連するシナプトジャニンのリン酸化；ＤＹＲＫ１Ａに関連するプレセニリン１（γセクレターゼの触媒サブユニット）活性；ＤＹＲＫ１Ａに関連するアミロイド前駆体タンパク質のリン酸化；ＤＹＲＫ１Ａに関連するＳＩＲＴ１活性化；ＤＹＲＫ２に関する熱ショック因子１および２６Ｓプロテアソーム活性；ＤＹＲＫ３に関するｍＴＯＲ活性；ＤＹＲＫ３のリン酸化（例えばＰＲＡＳ４０）；ＤＹＲＫ１Ｂ活性；ＣＭＧＣ／ＣＬＫキナーゼ活性；ＣＬＫ１活性；ＣＬＫ２活性；ＣＬＫ３活性；ＣＬＫ４活性；ＣＤＫ７活性；ＣＤＫ８活性；ＣＤＫ１９活性；ＰＩ３Ｋ活性；ＰＩ３Ｋ変異体活性；ＰＤＧＦｒＡ／Ｂ活性；ｍＴＯＲ活性；ｃ－ＫＩＴ活性；ＲＹＫ活性；およびＷＮＴシグナル伝達。
このような実施形態は、「Ｘ」および「Ｙ」の各置換基の特定の定義に限定されない。
いくつかの実施形態では、「Ｘ」の置換基の一方が炭素であり、他方が窒素であるか、または「Ｘ」の置換基の両方が炭素であり；ならびに「Ｙ」の置換基の一方が窒素であり、他方の「Ｙ」の置換基が炭素であるか、または「Ｙ」の置換基の２つが窒素であり、一方の「Ｙ」の置換基が炭素であるか、またはすべての「Ｙ」の置換基が炭素であり；得られる構造が、以下の式のうち１つである：

いくつかの実施形態において、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、臭素、ヨウ素、塩素）、





から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、臭素、ヨウ素、塩素）、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、



から選択され、Ｘ”は、アルキル基、ハロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基およびシアノ基から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ、Ｒ’およびＲ”が独立して、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素）、ジ－ハロゲン（ジ－フッ素、ジ－臭素、ジ－塩素、ジ－ヨウ素）、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、メチル、ジ－メチル、アルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシ、エステル、アミド、置換アミド、スルホンアミド、置換スルホンアミド、メチレンジオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルアミド、エーテルを含む親油性部分、、第二級アミンに対して生物学的等価性であるヘテロシクロアルキル基からなる第二級または第三級アミン部分（例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン）から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素）、メチル、エチルおよびメトキシから選択される。
表１に示した各化合物のＫＤ値は、０．５ｎＭと１０ｕＭとの間（ＤＹＲＫ１Ａ）であり、汎ＤＹＲＫおよび汎ＣＬＫ阻害プロファイルを示した。さらに、ＷＮＴレポーターアッセイのデータから判断して、例示した化合物の多くがＷＮＴシグナル伝達を阻害する能力を示している（表１を参照）。ＷＮＴレポーターアッセイ：ヒト大腸上皮細胞（ＨＣＥＣ）は、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、１％Ｇｌｕｔａｍａｘ、および１０％ウシ胎児血清を添加した１×ＤＭＥＭを用い、５％ＣＯ２中、３７℃で培養した。これらの細胞は、第２世代のレンチウイルス技術を用いて、ＴｏｐＧＦＰレポーター（Ａｄｄｇｅｎｅ ＃２４３０４）を発現するようにあらかじめ操作されていた。Ｗｎｔレポーターアッセイのために、細胞を３８４ウェルｂｌａｃｋ ｓｃｒｅｅｎｓｔａｒイメージングマイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ＃７８１８６６）に１ウェルあたり２０００細胞で播種し、一晩接着させた。翌日、細胞を１０μＭ ＣＨＩＲ９９０２１（Ｓｅｌｌｅｃｋ ＃Ｓ１２６３）を用いてＷｎｔ経路を誘導するように刺激した。同時に、ＤＹＲ化合物をＴｅｃａｎ ｄ３００ｅデジタルディスペンサーを用いて０μＭから３０μＭの濃度範囲で用量反応的に投与した。細胞を２４時間インキュベートした後、４％パラホルムアルデヒド／スクロース溶液で３０分間固定した。細胞をＰＢＳ中０．１％ ｔｒｉｔｏｎ－ｘで１０分間透過処理し、ＤＡＰＩに関し３０分間染色した。プレートをＮｉｋｏｎ Ｔｉ２ Ｅｃｌｉｐｓｅ蛍光顕微鏡でＤＡＰＩ、ＧＦＰ、ｍＣｈｅｒｒｙについて画像化した。解析にはＮｉｋｏｎ Ｅｌｅｍｅｎｔｓソフトウェアを用い、核をＤＡＰＩに基づいてセグメント化し、ＴｏｐＧＦＰおよび内部コントロール（ｍＣｈｅｒｒｙ）の両方について細胞あたりの対象平均強度を測定した。Ｗｎｔ活性の量を計算するために、ＴｏｐＧＦＰの平均強度を取得し、それを細胞あたりのｍＣｈｅｒｒｙの平均強度で除算し、個々の細胞を標準化した。曲線およびＥＣ５０をプロットし、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて計算した。ＫＤはＥｕｒｏｆｉｎｓから入手した。ＫｄＥＬＥＣＴキナーゼアッセイパネルは、任意のキナーゼアッセイに対する化合物の結合親和性を定量することができる。阻害剤結合定数（Ｋｄ値）は、１１点用量反応曲線の２連の測定から算出される。測定は、キナーゼ間の阻害剤親和性の直接比較を容易にする真の熱力学的Ｋｄ値を生成する最適化された条件下で行われる。






本発明はさらに、本発明の化合物のいずれかを調製するためのプロセスを提供する。
本発明はまた、ＤＹＲＫ１Ａ活性を阻害するだけでなく、ＤＹＲＫ１Ａのリン酸化に依存するシグナル伝達経路（例えば、タウ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、ＡＰＰ、ＰＳＩ、ＡＳＦ、ＲＣＡＮ－１、ＮＦＡＴ、ｐ５３、ＡＳＫ１／ＪＮＫ１、ＳＩＲＴ１、ＧｌｕＮ２Ａ、および他のＮＭＤＡ受容体）、ＤＹＲＫ２のリン酸化（例えば、２６Ｓプロテアソーム、熱ショック因子１、ｐ５３、ＭＹＣ、およびＪＵＮ）、およびＤＹＲＫ３リン酸化（例えば、ＰＲＡＳ４０）を阻害する化合物の使用を提供する。本発明はまた、神経変性疾患の処置に有効であることが知られている薬剤などの追加的な薬剤に細胞を感作するための化合物の使用に関する。
ある実施形態では、化合物はＤＹＲＫタンパク質分解剤（degrader）として使用される（Valazquez, et al, 2019 Molecular Neurobiology 1-12参照）。
本発明の化合物は、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ホメオドメイン相互作用キナーゼ（ＨＩＰＫ）、および／またはは、ＷＮＴシグナル伝達の阻害を導くＣＭＧＣキナーゼに関連する障害（例えば、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、糖尿病、自己免疫疾患、炎症性障害（例えば、気道炎症、変形性関節症など、気道炎症、変形性関節症（例えば、膝関連変形性関節症））、がん（例えば、膠芽腫、前立腺がん、転移性乳がん、転移性肺がん、多発性骨髄腫、脳の二次転移性腫瘍、大腸がんおよび転移性大腸がん（例えば、肝臓の転移性大腸がん））、ならびに他の疾患）例えば、ＤＹＲＫアイソフォーム活性阻害に応答性であるものの治療、改善、または予防に有用である。ある実施形態では、化合物は、ＤＹＲＫ２およびＤＹＲＫ３活性に関連するがん（例えば、膠芽腫、前立腺がん、転移性乳がん、転移性肺がん、多発性骨髄腫、脳の二次転移性腫瘍、大腸がん、および転移性大腸がん（例えば、肝臓の転移性大腸がん））を処置、改善または予防するために使用され得る。ある実施形態では、化合物は、自己免疫疾患を処置、改善、または予防するために使用され得る。ある実施形態では、化合物は、炎症性障害（例えば、気道炎症、変形性関節症（例えば、膝関連変形性関節症））を処置、改善、または予防するために使用され得る。
本発明はまた、薬学的に許容可能な担体中に本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物および該化合物を動物に投与するための説明書を含むキットを提供する。キットは任意に他の治療剤、例えば神経変性障害の処置に有用な薬剤および／または抗がん剤を含んでもよい。
［発明の詳細な説明］
ＤＹＲＫファミリーには５つのキナーゼ（ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３、ＤＹＲＫ４）が含まれる。ＤＹＲＫは、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）、グリコーゲン合成酵素キナーゼ（ＧＳＫ）、およびＣＤＣ２様キナーゼ（ＣＬＫ）をも含むプロリン指向性キナーゼのＣＭＧＣグループに属する。ＣＤＫおよびＭＡＰＫファミリーのシグナル伝達経路は広く研究されているが、ＤＹＲＫおよびＣＬＫが他のタンパク質および様々な生理学的または病理学的プロセスとどのように関連しているかについては、あまり知られていない。ＣＬＫファミリーはＣＬＫ１からＣＬＫ４を含む。
ＤＹＲＫ１Ａ遺伝子は第２１染色体（２１ｑ２２．２）、ダウン症クリティカル領域（ＤＳＣＲ）として知られる領域上に位置している（例えば、Hammerle et al., 2011 Development 138, 2543-2554参照）。哺乳類ではＤｙｒｋ１ａ遺伝子、またはショウジョウバエ（Drosophila）ではそのオルソログ遺伝子であるｍｉｎｉｂｒａｉｎ（ｍｎｂ）の過小発現または過剰発現が、中枢神経系の発生および成熟の深刻な遅延の原因となる。分子レベルでは、ＤＹＲＫ１Ａは活性化Ｔ細胞核因子（ＮＦＡＴ）をリン酸化し、カルシウムシグナル伝達の影響を打ち消して、そして不活性なＮＦＡＴを維持する（例えば、Arron et al., 2006 Nature 411, 595-600参照）。ＤＹＲＫ１Ａは、細胞周期の負の制御因子として同定されており、静止状態または分化への転換を促進する（例えば、Chen et al., 2013 Mol. Cell 52, 87-100参照）。悪性細胞では、ＤＹＲＫ１Ａはプロアポトーシスタンパク質の阻害を介して生存を促進する（例えば、Guo et al., 2010 J. Bio. Chem. 285, 13223-13232; Seifert et al., 2008 FEBS J. 275, 6268-6280参照）。
本発明の実施形態を開発する過程で行われた実験では、ＡＤ、ダウン症候群、複数の悪性腫瘍、特にＷＮＴシグナル伝達の阻害に関連する疾患、およびＤＹＲＫ／ＣＬＫ活性に関連する他の障害（例えば、ＤＳ、他の神経病理学、膠芽腫、前立腺がん、転移性乳がん、転移性肺がん、多発性骨髄腫、脳の二次転移性腫瘍）に対する使用のための、二重特異性チロシンリン酸化調節キナーゼ（ＤＹＲＫ：１Ａ、１Ｂ、２、３、４）およびＣＬＫファミリーメンバー（１、２、３、４）の阻害剤としての、６，６－ヘテロ環構造を有する化合物（例えば、ナフチリジン、ピリド－ピリダジン、ピリド－ピラジン、キノリン、ピラジノ－ピリダジン、ピリミド－ピリミジン、キナゾリン、キノキサリンまたはシンノリン環系を有する化合物）を、設計、合成、及び生物学的に評価した。ＤＹＲＫ１Ｂは、注目すべきは、特定のがん細胞の生存および筋芽細胞の分化に関与しており、ＣＲＰＣに有望な標的として検証されたことである。
さらに、本発明のＤＹＲＫ／ＣＬＫ阻害剤は、精神障害および神経変性痴呆に関与する他の細胞経路の処置に使用され得る。具体的には、本発明のＤＹＲＫ／ＣＬＫ阻害剤は、神経細胞の発生、成長、および生存に大きく関与する経路である、ＤＹＲＫ１Ａ活性化ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達を阻害するために使用され得る。本発明のＤＹＲＫ１Ａ阻害剤は、ＤＹＲＫ１Ａ刺激ＡＳＫ１／ＪＮＫ１活性を阻害するために使用され得、これにより神経細胞死およびアポトーシスを誘導する。加えて、本発明のＤＹＲＫ１Ａ阻害剤は、胚脳発達中のｐ５３のＤＹＲＫ１Ａのリン酸化を阻害するために使用され得、これにより神経細胞増殖の変化を防止する。本発明のＤＹＲＫ１Ａ阻害剤は、エンドサイトーシスの制御に関与するシナプスタンパク質Ａｍｐｈ １、Ｄｙｎａｍｉｎ １、およびＳｙｎａｐｔｏｊａｎｉｎのＤＹＲＫ１Ａのリン酸化を阻害するために使用され得、これにより樹状突起スパインの数、サイズ、および形態の変化を防ぎシナプス可塑性を保持する。本発明のＤＹＲＫ１Ａ阻害剤は、プレセニリン１（γ－セクレターゼの触媒サブユニット）を阻害するために使用され得る。本発明のＤＹＲＫ１Ａ阻害剤は、ＤＹＲＫ２／３およびＤＹＲＫ４の活性を阻害するために使用され得る。本発明のＤＹＲＫ１Ａ阻害剤は、ＤＹＲＫ１Ｂ活性を阻害するために使用され得る。本発明のＤＹＲＫ１Ａ阻害剤は、ＣＭＧＣ ＣＬＫ１－４キナーゼ活性を阻害するために使用され得る。
このように、本発明は、血液脳関門（ＢＢＢ）を透過し、動物モデルにおいてオンメカニズムの治療反応を引き出すことができる強力かつ汎選択的なＤＹＲＫ／ＣＬＫ阻害剤を提供することにより、ＧＢＭ、ＡＤおよびＤＳに対する有効な治療法のニーズに対処する。周辺疾患としては、大腸がん、去勢抵抗性前立腺がん、およびＷＮＴシグナル阻害に関連する悪性腫瘍が含まれる。
したがって、本発明は、６，６－ヘテロ環構造を有する新しい種類の低分子化合物（例えば、ナフチリジン、ピリド－ピリダジン、ピリド－ピラジン、キノリン、ピラジノ－ピリダジン、ピリミド－ピリミジン、キナゾリン、キノキサリンまたはシンノリン環系を有する化合物）であって、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８／１９、ＰＩ３Ｋ、ＰＤＧＦｒＡ／Ｂ、ｍＴＯＲ、ＷＮＴ、ホメオドメイン相互作用キナーゼ（ＨＩＰＫ）、および／またはＣＭＧＣキナーゼの阻害剤として機能し、ＷＮＴシグナル伝達の阻害を導く化合物、ならびにアルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、糖尿病、自己免疫疾患、炎症性障害（例えば、気道炎症、変形性関節症（例えば、膝関連変形性関節症））、がん（例えば、膠芽腫、前立腺がん、転移性乳がん、転移性肺がん、多発性骨髄腫、脳の二次転移性腫瘍、大腸がんおよび転移性大腸がん（例えば、肝臓への転移性大腸がん））、およびその他の疾患の処置のための治療剤としてのそれらの化合物の使用に関する。
ＣＤＣ２様キナーゼ（ＣＬＫ）ファミリーには４つのアイソフォームが含まれ、スプライソソーム複合体の機能を制御するのに重要である（例えば、Fedorov et al, Chem Biol. 201 l;18(l):67-76参照）。．小核ＲＮＡ（ｓｎＲＮＡ）および多数の関連タンパク質から構成されるこの複合体は、ｐｒｅ－ｍＲＮＡのスプライシングを制御し、成熟タンパク質をコードするｍＲＮＡを産生する。ＣＬＫｌは、構成成分のセリン－アルギニンリッチ（ＳＲ）タンパク質のリン酸化を介してスプライソソームの活性を制御することが知られている（例えば、Bullock et al, Structure. 2009;17(3):352-62参照）。このようにスプライソソームの活性を制御することにより、多くの遺伝子は複数のｍＲＮＡを発現することができ、翻訳されるタンパク質の多様性につながっている。同じ遺伝子から転写される選択的ｉｓｏ型タンパク質は、異なる活性および生理的機能を持つことがある。選択的スプライシングの調節不全はがんに関連しており、この場合多くのがん関連タンパク質が選択的スプライシングされていることが知られている（例えば、Druillennec et al, J Nucleic Acids. 2012;2012:639062）。がんにおける選択的スプライシングされたタンパク質の例として、細胞周期を介したがん細胞の進行に重要なＣｙｃｌｉｎ Ｄｌがある（例えば、Wang et al, Cancer Res. 2008;68(14):5628-38）。
ＣＬＫｌによって制御される選択的スプライシングは、スプライソソームのＳＲタンパク質のリン酸化を介して、アルツハイマー病およびパーキンソン病を含む神経変性疾患にも関与することが報告されている（例えば、Jain et al, Curr Drug Targets. 2014;15(5):539-50）。アルツハイマー病の場合、ＣＬＫｌは微小管関連タンパク質ＴＡＵの選択的スプライシングを制御し、神経変性および認知症を引き起こすのに十分なＴＡＵｉｓｏ型間の不均衡を引き起こすことが知られている（例えば、Liu et al, Mol Neurodegener. 2008;3:8）。
がんおよび神経疾患の両方の処置において、ＤＹＲＫおよびＣＬＫキナーゼを強力に阻害する一方で、他の密接に関連するキナーゼには影響を与えない化合物が急務であることは間違いない。本明細書に記載した化合物は、このニーズに応えるものである。
特定の実施形態では、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および／またはプロドラッグを含む、以下の式に包含される化合物が提供される。
式Ｉは、Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２の特定の化学部分に限定されない。いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２のための特定の化学部分は、独立して、得られる化合物がＤＹＲＫ１Ａ活性を阻害することを可能にする任意の化学部分を含む。いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２のための特定の化学部分は、独立して、得られる化合物が１つ以上を阻害することを可能にする任意の化学部分を含む：ＤＹＲＫ１Ａに関連するＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達；ＤＹＲＫ１Ａに関連するタウのリン酸化；ＤＹＲＫ１Ａに関連するＮＦＡＴのリン酸化；ＤＹＲＫ１Ａに関連するＡＳＫ１／ＪＮＫ１の経路活性化；ＤＹＲＫ１Ａに関連するｐ５３のリン酸化；ＤＹＲＫ１Ａに関連するＡｍｐｈ１のリン酸化；ＤＹＲＫ１Ａに関連するダイナミン１のリン酸化；ＤＹＲＫ１Ａに関連するシナプトジャニンのリン酸化；ＤＹＲＫ１Ａに関連するプレセニリン１（γセクレターゼの触媒サブユニット）の活性；ＤＹＲＫ１Ａに関連するアミロイド前駆体タンパク質のリン酸化；ＤＹＲＫ１Ａに関連するＳＩＲＴ１の活性化；ＤＹＲＫ２に関する熱ショック因子１および２６Ｓプロテアソームの活性；ＤＹＲＫ３に関するｍＴＯＲ活性；ＤＹＲＫ３のリン酸化（例えばＰＲＡＳ４０）；ＤＹＲＫ１Ｂの活性；ＣＭＧＣ／ＣＬＫキナーゼの活性；ＣＬＫ１の活性；ＣＬＫ２の活性；ＣＬＫ３の活性；ＣＬＫ４の活性；ＣＤＫ７の活性；ＣＤＫ８の活性；ＣＤＫ１９の活性；ＰＩ３Ｋの活性；ＰＩ３Ｋ変異体の活性；ＰＤＧＦｒＡ／Ｂの活性；ｍＴＯＲの活性；ｃ－ＫＩＴの活性；ＲＹＫの活性；およびＷＮＴシグナル伝達。
このような実施形態は、「Ｘ」および「Ｙ」の各置換基の特定の定義に限定されない。
いくつかの実施形態では、「Ｘ」の置換基の一方は炭素であり、他方は窒素であるか、または「Ｘ」の置換基の両方は炭素であり；および「Ｙ」の置換基の一方は窒素であり、他方の「Ｙ」の置換基は炭素であるか、または「Ｙ」の置換基の２つは窒素であり、一方の「Ｙ」の置換基は炭素であるか、または「Ｙ」の置換基の全ては炭素であり；得られる構造が以下の式のうち１つであるようなものである。

いくつかの実施形態において、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、臭素、ヨウ素、塩素）、






から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、臭素、ヨウ素、塩素）、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、



から選択され、Ｘ”は、アルキル基、ハロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基およびシアノ基から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素）、ジハロゲン（ジ－フッ素、ジ－臭素、ジ－塩素、ジ－ヨウ素）、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、メチル、ジ－メチル、アルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシ、エステル、アミド、置換アミド、スルホンアミド、置換スルホンアミド、メチレンジオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルアミド、エーテルを含む親油性部分、第二級アミンに対して生物学的に等価であるヘテロシクロアルキル基からなる第二級または第三級アミン部分（例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン）から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素）、メチル、エチル、およびメトキシから選択される。
いくつかの実施形態において、化合物は表１に記載の化合物１～６４である。
本発明はさらに、本発明の化合物のいずれかを調製するためのプロセスを提供する。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、動物（例えば、ヒトおよび獣医動物を含むがこれらに限定されない哺乳動物患者）における疾患細胞、組織、器官、または病理学的状態および／もしくは疾患状態を処置するために使用される。この点に関して、種々の疾患および病態が、本発明の方法および組成物を用いた処置または予防を受け入れる可能性がある。これらの疾患および病態の非限定的な例示的リストとしては、これらに限定されないが、アルツハイマー病、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、自己免疫疾患、がん（例えば、膠芽腫、前立腺がん、転移性乳がん、転移性肺がん、多発性骨髄腫、脳の二次転移性腫瘍）、炎症性障害（例えば、気道炎症）、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３、および／またはＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３およびＣＬＫ４活性に関する神経変性障害、ならびに、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３、および／またはＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３もしくはＣＬＫ４活性に関するあらゆる種類のがん、特にＷＮＴシグナル伝達の中断（disruption）に関連するがんが挙げられる。
本発明のいくつかの実施形態は、本発明の化合物の有効量および少なくとも１つの追加の治療剤（これに限定されないが、アルツハイマー病、ダウン症候群、ハンチントン病パーキンソン病、自己免疫疾患、炎症性障害（例えば、気道炎症）、ＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３、および／またはＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３もしくはＣＬＫ４の活性に関する任意の神経変性障害、特にＷＮＴシグナル伝達の中断に関連する任意の神経変性障害の処置に有用なあらゆる薬剤を含む）を投与するための方法を提供する。
本発明の範囲内の組成物には、本発明の化合物がその意図する目的を達成するのに有効な量で含有される全ての組成物が含まれる。個々のニーズは様々であるが、各成分の有効量の最適範囲の決定は当業者の技術範囲内である。典型的には、化合物は、哺乳動物、例えばヒトに、アポトーシスの誘導に応答する障害に対して処置される哺乳動物の体重の１日あたり０．００２５～５０ｍｇ／ｋｇの用量、または相当量の薬学的に許容可能なその塩を経口投与することができる。１つの実施形態では、約０．０１～約２５ｍｇ／ｋｇは、このような障害を処置、改善または予防するために経口投与される。筋肉内注射の場合、用量は一般に経口用量の約２分の１である。例えば、好適な筋肉内投与量は、約０．００２５～約２５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１～約５ｍｇ／ｋｇである。
単位経口投与量は、約０．０１～約１０００ｍｇ、例えば約０．１～約１００ｍｇの化合物を含んでもよい。単位用量は、各々が約０．１～約１０ｍｇ、好都合には約０．２５～約５０ｍｇの化合物またはその溶媒和物を含有する１つまたは複数の錠剤またはカプセルとして、１日１回または複数回投与されてもよい。
局所処方では、化合物は、担体１ｇあたり約０．０１～１００ｍｇの濃度で存在し得る。一実施形態では、化合物は約０．０７～１．０ｍｇ／ｍｌ、例えば約０．１～０．５ｍｇ／ｍｌ、および一実施形態では約０．４ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
化合物を粗化学物質として投与することに加えて、本発明の化合物は、薬学的に使用され得る製剤への化合物の加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む好適な薬学的に許容可能な担体を含有する医薬製剤の一部として投与することができる。製剤、特に、経口または局所に投与され得え、１種類の投与のために使用され得る製剤、例えば錠剤、徐放性トローチ剤およびカプセル剤、口内洗浄剤および洗口剤、ゲル剤、液体懸濁剤、ヘアリンス剤、ヘアゲル剤、シャンプー剤、また、坐剤などの直腸投与され得る製剤、ならびに静脈内注入、注射、局所または経口に投与するために好適な溶液は、約０．０１～９９％、一実施形態では約０．２５～７５％の活性化合物を賦形剤とともに含有する。
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験し得るあらゆる患者に投与されてもよい。そのような患者の中で最も重要なのは哺乳動物、例えばヒトであるが、本発明はそのように限定することを意図するものではない。他の患者としては、獣医動物（ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコなど）が挙げられる。
発明の化合物およびその医薬組成物は、その意図する目的を達成する任意の手段により投与されてもよい。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、頬側、髄腔内、頭蓋内、鼻腔内または局所の経路によるものであってよい。代替的にまたは並行して、投与は経口経路によるものであってもよい。投与量は、レシピエントの年齢、健康状態、体重、並行治療がある場合はその種類、処置の頻度、および所望の効果の性質に依る。
本発明の医薬製剤は、それ自体公知の方法で、例えば、従来の混合、造粒、ドラジェ化（dragee-making）、溶解、または凍結乾燥プロセスによって製造される。したがって、経口使用のための医薬製剤は、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせ、任意に得られた混合物を粉砕し、所望または必要に応じて好適な補助剤を添加した後、顆粒の混合物を処理して錠剤を得ることにより得ることができる。
適切な賦形剤は、特に、糖類、例えばラクトースまたはスクロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウムなどの充填剤であり、ならびに、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンを使用するデンプンペーストなどの結合剤である。所望により、上記のデンプン、さらにカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を添加してもよい。補助剤は、とりわけ、流動調整剤および滑剤であり、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。ドラジェコアには、所望により、胃液に耐性のある適切なコーティングが施される。この目的のために、濃縮されたサッカライド溶液を使用してもよく、この溶液は、任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい。胃液に耐性のあるコーティング剤を製造するために、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの好適なセルロース製剤の溶液が使用される。色素または顔料は、例えば、識別のため、または活性化合物の用量の組み合わせを特徴付けるために、錠剤またはドラジェコーティングに添加されてもよい。
経口に使用できる他の医薬製剤としては、ゼラチンで作製されたプッシュフィットカプセル、ならびに、ゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤と作製されたソフトな密封カプセルがある。プッシュフィットカプセルは、乳糖などの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに任意に安定剤と混合され得る顆粒の形態で活性化合物を含むみ得る。ソフトカプセルでは、活性化合物は、一実施形態では、脂肪油、または流動パラフィンなどの好適な液体に溶解または懸濁される。さらに、安定剤が添加されてもよい。
直腸に使用できる医薬製剤としては、例えば、１種以上の活性化合物と坐剤基剤との組み合わせからなる坐剤が考えられる。好適な坐薬基剤は、例えば、天然または合成のトリグリセリド、またはパラフィン炭化水素である。さらに、活性化合物と基剤との組み合わせからなるゼラチン直腸カプセルを使用することも可能である。可能な基剤としては、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素などがある。
非経口投与に好適な製剤としては、水溶性の活性化合物の水溶液、例えば水溶性塩およびアルカリ溶液が挙げられる。さらに、適切な油性注射懸濁液として活性化合物の懸濁液が投与されてもよい。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール－４００が挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有してもよく、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランが挙げられる。。任意で、懸濁液は安定剤も含んでもよい。
本発明の局所用組成物は、一実施態様において、適する担体の選択により、オイル、クリーム、ローション、軟膏などとして処方される。好適な担体としては、植物油または鉱物油、白色ワセリン（ホワイトソフトパラフィン）、分岐鎖油脂、動物性油脂、および高分子量アルコール（Ｃ１２より大きい）などが挙げられる。担体は、活性成分が溶解するものであればよい。また、乳化剤、安定剤、保湿剤、および抗酸化剤を含めてもよく、所望により色や香りを付与する薬剤を含めてもよい。さらに、これらの局所処方には経皮浸透促進剤を使用することができる。このような増強剤の例は、米国特許第第３，９８９，８１６号および第４，４４４，７６２号に認められ、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
軟膏は、アーモンド油などの植物油中の活性成分の溶液と、温めた軟パラフィンとを混合し、混合物を冷却することによって処方されてもよい。このような軟膏の典型的な例は、約３０重量％のアーモンド油および約７０重量％のホワイトソフトパラフィンを含むものである。ローションは、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの好適な高分子量アルコールに活性成分を溶解することにより簡便に調製され得る。
当業者であれば、前述が本発明の特定の好ましい実施形態の単なる詳細な説明を表すことを容易に認識するであろう。上述した組成物および方法の種々の変更および改変は、当技術分野で利用可能な専門知識を用いて容易に達成することができ、本発明の範囲内である。
〔実施例〕
以下の実施例は、本発明の化合物、組成物および方法を例示するものであるが、限定するものではない。臨床治療において通常遭遇する様々な条件およびパラメータであって、当業者には自明である他の好適な変更および適応は、本発明の精神および範囲内にある。
（実施例Ｉ）
本実施例は、本発明の化合物の合成および特性情報を提供する。
（式Ｉ）
スキーム１は、市販のニトロベンゼンおよびニトロピリジン（Ｉ）からの一般生成物（ＸＩ）の合成を説明する。反応スキームの第１段階は、市販のアミン（ＩＩ）によるＳＮＡｒ反応であり、（ＩＩＩ）を得る。この置換ニトロベンゼンをベシャン型反応（Bechamp style reaction）で還元し、アニリン（ＩＶ）を得る。このアニリンを、ザンドマイヤー反応を介して（ヘテロ）アリールブロミド（Ｖ）に変換する。（ヘテロ）アリールブロミド（Ｖ）はMiyauraホウ素化反応に利用され、ピナコールボロン酸エステル（ＶＩＩ）を生成する。このボロン酸エステルをSuzuki反応においてポリハロゲン化複素環（ＶＩＩＩ）とカップリングさせてＲ１置換複素環（ＩＸ）を得、これをさらにSuzuki反応で反応させてＲ２，Ｒ１置換複素環（ＸＩ）を得る。
いくつかの実施形態において、本開示の式Ｉの化合物は、スキーム２に描かれているように調製することができる。
スキーム２は、アドバンス中間体（advance intermediate）（ＶＩＩＩｂ）の合成を説明し、これは市販されているか、または容易に調製された（ヘテロ）アリールピナコールボロネート（ＶＩ）とポリハロゲン化二環式ヘテロアリールを用いて、Suzuki反応、次いで酸媒介脱保護によって調製することができる。
いくつかの実施形態において、本開示の式Ｉの化合物は、スキーム３に描かれているように調製することができる。
スキーム３は、アニリン（ＩＶ）を用いたザンドマイヤー型ホウ素化反応によるボロン酸ピナコールエステル（ＶＩＩａ）の調製を説明している。
いくつかの実施形態において、本開示の式Ｉの化合物は、スキーム４に描かれているように調製することができる。
スキーム４は、Suzukiカップリングとそれに続く酸媒介脱保護による生成物（ＸＩＶ）の合成を説明している。

中間体ｔｅｒｔ－ブチル （４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（ＸＶＩＩ）の調製をスキーム５に示す。
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（ＸＶ）（２０６ｍｇ、１ｅｑ．、．９３７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、ｔ－ＢｕＯＨ（４．５ｍＬ）中で撹拌した。１０分後、ｔ－ＢｕＯＨ（６．５ｍＬ）中の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（ＸＶＩ）（２２５ｍｇ、２２１μＬ、１．１ｅｑ．，１．０３ｍｍｏｌ）を反応フラスコにゆっくり加えた。フラスコをアルゴン下にさらに１０分間置いた。そして、反応物を油浴中、３５℃において１８時間置いた。反応完了後、冷却し、溶媒を真空下で除去した。粗物質を水中で５分間撹拌し、濾過して回収し、ｔｅｒｔ－ブチル （４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（ＸＶＩＩ）（３００ｍｇ、９３７μｍｏｌ、９９％）を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 8.20 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.11 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.24 (s, 12H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 153.22, 152.67, 147.91, 123.13, 117.53, 84.80, 80.05, 28.49, 25.11.
中間体６－ブロモ－４－（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）キナゾリン（ＸＸ）の調製を以下のスキーム６に示す。
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）および水（３．３ｍＬ）中の、６－ブロモ－４－クロロキナゾリン（ＸＶＩＩＩ）（２８４ｍｇ、２ｅｑ．、１．１７ｍｍｏｌ）、２－クロロ－３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（ＸＩＸ）（１５０ｍｇ、１ｅｑ．、５８３μｍｏｌ）、およびリン酸チルカリウム（tirpotassium）（１８５ｍｇ、１．５ｅｑ．、８７４μｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４６ｍｇ、０．１ｅｑ．、５８．３μｍｏｌ）の１００ｍＬラウンドボトルの混合物をアルゴン雰囲気下、６０℃で２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、溶離液ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝０～１００％）で精製し、生成物６－ブロモ－４－（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）キナゾリン（ＸＸ）（１５２ｍｇ、４４９μｍｏｌ、７７％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H).13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 162.52, 155.04, 149.55, 146.03, 138.59, 134.18, 131.04, 128.97, 127.18, 124.29, 122.29.
中間体４－（４－クロロキノリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（ＸＸＩＩＩ）の調製を以下のスキーム７に示す。
１，４－ジオキサン（０．８ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の、６－ブロモ－４－クロロキノリン（ＸＸＩ）（４８５ｍｇ、１ｅｑ．、２．０００ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（ＸＸＩ）（４４０ｍｇ、１ｅｑ．、２．０００ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６３７ｍｇ、１．５ｅｑ．、３．０００ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５８ｍｇ、０．１ｅｑ．、２００．０μｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。水溶液を酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ、酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝０ １０ １０％）で精製し、４－（４－クロロキノリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（ＸＸＩＩＩ）（３８１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.03 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.43 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 - 7.58 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.98 (brs, 2H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 159.11, 150.35, 149.12, 149.03, 148.81, 142.92, 138.02, 130.60, 129.28, 126.53, 122.26, 121.80, 112.84, 106.70.
中間体６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン（ＸＸＶ）の調製をスキーム８に示す。
バイアルに、６－ブロモ－４－クロロキナゾリン（ＸＶＩＩＩ）（２．１０ｇ、１ｅｑ．、８．６１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ＸＸＩＶ）（３．５０ｇ、１ｅｑ．、８．６１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（３１５ｍｇ、．０５ｅｑ．、４３１μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５．４９ｇ、３ｅｑ．、２５．８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間パージした。ジオキサン（７２ｍＬ）、水（１２ｍＬ）（６：１）をバイアルに加え、さらに１０分間パージした。反応物を油浴中、６５℃において１６時間置いた。反応完了後、反応物を冷却し、ＤＣＭ（１９ｍＬ）で希釈し、２，２，２－トリフルオロ酢酸（７．２８ｇ、４．８９０ｍＬ、２０ｅｑ．、６３．８５ｍｍｏｌ）をバイアルに加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。この後、混合物をＤＣＭに注ぎ、水で洗浄して、６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン（ＸＸＶ）（１．５６ｇ、１ｅｑ．、３．１９３ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 - 8.21 (m, 2H), 7.98 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.07 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.84 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 1.03 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 167.13, 159.24, 156.49, 154.87, 154.32, 151.19, 149.06, 148.71, 138.37, 132.74, 129.65, 126.87, 124.97, 123.38, 122.99, 118.84, 117.93, 112.59, 106.76, 50.40, 45.96.
実施例１．１：４－（４－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（１）の調製
＜ステップＡ＞４－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）モルホリンの調製
３－フルオロ－４－モルホリノアニリン（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）と４８％ＨＢｒ（５０ｍｌ）との混合物を０℃で撹拌し、水（５０ｍｌ）中のＮａＮＯ２（５ｇ、８０ｍｍｏｌ）を溶液に滴下添加し、さらに３０分間撹拌した。ＣｕＢｒ（８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、得られた混合物を１３０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＯＨ（５．０Ｎ、５０ｍｌ）を溶液に加え、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出した。溶液をセライトで濾過し、緑色の銅塩を除去した。濾液の有機層をさらに分液漏斗に通して回収した。水溶液を酢酸エチル（６０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルで精製し（液体、８０ｇ、溶離液ヘキサン中０～６０％酢酸エチル）、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９。
＜ステップＢ＞４－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリンの調製
１，４－ジオキサン（５０ｍｌ）中の、４－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）モルホリン（５ｇ、１ｅｑ．、０．０２ｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（８ｇ、１．７ｅｑ．、０．０３ｍｏｌ）、酢酸カリウム（６ｇ、３ｅｑ．、０．０６ｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１ｇ、０．１ｅｑ．、２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で２．５時間加熱した（注：ＴＬＣプレート分析では、生成物と出発物質の極性は類似しており、ヘキサン中の２０％酢酸エチルは０．３のＲｆ値を示し、ヨウ素指示薬は異なる染色を示す）。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。水溶液を酢酸エチル（８０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機層をセライトで濾過した（水と混ざった暗赤色のため）。有機層を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、粗生成物を得た（注：真空系が弱いため、残渣はＫＯＡｃ由来のＨＯＡｃを多量に含んでいた）。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ、ヘキサン中０～６０％酢酸エチル）で精製し、４－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリン（６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７。
＜ステップＣ＞４－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）モルホリンの調製
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の、６－ブロモ－４－クロロキナゾリン（５９５ｍｇ、１．５ｅｑ．、２．４４ｍｍｏｌ）、４－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリン（５００ｍｇ、１ｅｑ．、１．６３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２８ｍｇ、０．１ｅｑ．、１６３μｍｏｌ）、およびリン酸三カリウム（５１８ｍｇ、１．５０ｅｑ．、２．４４ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で１６時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水（５ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、溶離液ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）で精製し、所望の生成物を得た。しかしながら、画分はＴＬＣプレート分析から純粋ではなかった。そこで、合わせた画分を蒸発させ、さらにＭｅＯＨ（５～１０ｍｌ）で洗浄し、濾過して純粋な生成物を回収した。残りの生成物を回収するためにもう１回繰り返した。合わせた生成物は、黄色の固体４－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）モルホリン（３３８ｍｇ、８７１μｍｏｌ、５３％）を生じた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９。
＜ステップＤ＞４－（４－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（１）の調製
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液中の、４－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）モルホリン（１１５ｍｇ、１ｅｑ．、２９６μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル （４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（１０４ｍｇ、１．１ｅｑ．、３２６μｍｏｌ）、リン酸カリウム（９４ｍｇ、１．５ｅｑ．、４４４μｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２３ｍｇ、０．１ｅｑ．、２９．６μｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて褐色の固体を得た。粗生成物をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、シリカゲル（２４ｇ、溶離液ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）にロードし、所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル （４－（４－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－イル）カルバメート（９６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、６５％）を得ることを先に行い、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ酢酸（１．５ｇ、１．０ｍｌ、７５ｅｑ．、１３ｍｍｏｌ）をｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて粗生成物を得た。ＴＦＡ（０．２４ｍＬ）：ＤＣＭ（．７１ｍＬ），（１：３ ｖ／ｖ）をフラスコに加え、２５℃で２時間撹拌した。反応が完了したら、ＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍｌの水中、４．５ｇ ＮａＯＨ）で塩基性化し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。混合物を加圧下で濃縮し、精製した粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０～５％）で精製し、４－（４－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミンを黄色の固体で得た（４６．３ｍｇ、収率６３％、純度９８％）。ＭＰ １８４～１８６℃。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.26 - 8.18 (m, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.57 (dt, J = 5.2, 2.1 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 3H), 3.98 - 3.81 (m, 4H), 3.26 (m, 4H). 13CNMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.96, 158.63, 156.20, 154.23, 151.36, 149.63, 147.36, 141.95, 137.94, 132.47, 130.67, 129.90, 126.78, 124.98, 122.94, 118.49, 118.16, 112.54, 107.05, 66.87, 50.49.
実施例１．２：４－（４－（６－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）キナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）モルホリン（２）の調製
＜ステップＡ＞４－（４－（６－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）キナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）モルホリン（２）の調製
４－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）モルホリンから、実施例１．１のステップＤで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＭＰ＝２６４～２７０℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.85 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.69 - 7.57 (m, 3H), 7.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 4H), 3.30 - 3.19 (m, 4H). 13C NMR (201 MHz, CDCl3) δ 172.77, 167.13, 155.82, 155.51, 154.59, 151.58, 142.10, 137.15, 136.62, 133.56, 130.40, 130.27, 128.11, 127.31, 126.79, 123.07, 118.51, 118.18, 118.06, 115.28, 101.15, 66.86, 50.45.
実施例１．３：４－（４－（３－フルオロ－４－（モルホリノメチル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（３）の調製
＜ステップＡ＞４－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－２－フルオロベンジル）モルホリンの調製
３－フルオロ－４－（４－モルホリニルメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステルから、実施例１．１のステップＣで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 1H), 8.13 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 10.2, 1.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 10.7, 1.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.72 (m, 4H), 2.67 - 2.51 (m, 4H).
＜ステップＢ＞４－（４－（３－フルオロ－４－（モルホリノメチル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（３）の調製
４－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－２－フルオロベンジル）モルホリンから、実施例１．１のステップＤで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を淡褐色の固体として単離した。ＭＰ＝１１０～１１６℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.42 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.26 - 8.17 (m, 2H), 8.16 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.78 (q, J = 5.9, 5.2 Hz, 4H), 3.74 (s, 2H), 2.65 - 2.51 (m, 4H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 167.07, 162.59, 160.13, 159.00, 154.96, 151.23, 148.85, 138.60, 137.80, 132.86, 131.84, 129.91, 127.00, 125.59, 124.59, 122.96, 116.95, 112.82, 106.70, 66.94, 55.47, 53.52.
実施例１．４：４－（４－（３－モルホリノフェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（４）の調製
＜ステップＡ＞４－（３－ブロモフェニル）モルホリンの調製
３－モルホリノアニリンから、実施例１．１のステップＡで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.97 - 6.92 (m, 1H), 6.86 - 6.79 (m, 1H), 6.64 (ddd, J = 8.4, 2.5, 0.9 Hz, 0H), 6.51 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 3.75 - 3.62 (m, 4H), 3.00 - 2.90 (m, 4H).
＜ステップＢ＞４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリンの調製
４－（３－ブロモ－フェニル）－モルホリンから、実施例１．１のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物をオレンジ色の油として単離した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.91 (ddd, J = 8.2, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 4H), 3.10 - 2.97 (m, 4H), 2.94 (s, 1H), 1.19 - 1.06 (m, 12H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 150.58, 129.55, 128.55, 126.66, 121.94, 118.92, 83.28, 66.80, 49.46, 24.65.
＜ステップＣ＞４－（３－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）フェニル）モルホリンの調製
４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリンから、実施例１．１のステップＣで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 4H), 3.30 - 3.22 (m, 4H).
＜ステップＤ＞４－（４－（３－モルホリノフェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（４）の調製
４－（３－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）フェニル）モルホリンから、実施例１．１のステップＤで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色／オレンジ色の固体として得た。ＭＰ＝１００～１０５℃。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 9.37 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 5.4, 1.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.91 - 3.78 (m, 4H), 3.28 - 3.21 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3): δ 169.25, 158.80, 155.81, 155.05, 151.79, 151.15, 149.18, 148.34, 137.98, 137.81, 132.53, 129.71, 129.38, 125.30, 123.30, 121.46, 117.36, 116.53, 112.68, 106.66, 66.83, 49.02.
実施例１．５：４－（４－（３－フルオロ－５－モルホリノフェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（５）の調製
＜ステップＡ＞４－（３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリンの調製
４－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）モルホリンから、実施例１．１のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.11 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.66 (dt, J = 12.1, 2.5 Hz, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 4H), 3.18 (dd, J = 6.0, 3.8 Hz, 4H), 1.32 (s, 12H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 164.46, 162.51, 152.49, 117.04, 111.94, 105.32, 84.06, 66.75, 48.99, 24.86.
＜ステップＢ＞４－（３－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－５－フルオロフェニル）モルホリンの調製
４－（３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリンから、実施例１．１のステップＣで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.59 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.11 (dt, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 4H), 3.52 - 3.46 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.87, 164.61, 162.66, 154.64, 153.10, 149.69, 138.64, 137.55, 130.72, 128.91, 124.01, 121.90, 112.04, 107.67, 103.94, 66.57, 48.58.
＜ステップＣ＞４－（４－（３－フルオロ－５－モルホリノフェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（５）の調製
４－（３－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－５－フルオロフェニル）モルホリンから、実施例１．１のステップＤで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＰ＝１３０～１３５℃。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 1H), 8.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.34 - 8.29 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.96 (dt, J = 11.9, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.03 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.43 (t, J = 4.9 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.11, 164.56, 162.61, 158.94, 154.90, 153.28, 153.19, 151.11, 148.92, 139.13, 139.06, 138.40, 132.82, 129.80, 124.76, 123.09, 112.65, 111.99, 111.97, 107.77, 106.61, 103.83, 66.60, 48.50.
実施例１．６：４－（４－（６－（２－アミノピリジン－４－イル）キナゾリン－４－イル）フェニル）チオモルホリン１，１－ジオキシド（６）の調製
＜ステップＡ＞４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）チオモルホリン１，１－ジオキシドの調製
４－（４－ブロモフェニル）チオモルホリン１，１－ジオキシドから、実施例１．１のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.00 - 3.76 (m, 4H), 3.18 - 2.98 (m, 4H), 1.31 (s, 12H), 1.24 (d, J = 3.1 Hz, 8H), 1.21 (s, 4H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 149.15, 136.76, 114.50, 83.67, 83.11, 75.08, 50.35, 46.79, 24.85, 24.55.
＜ステップＢ＞４－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）フェニル）チオモルホリン１，１－ジオキシドの調製
４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）チオモルホリン１，１－ジオキシドから、実施例１．１のステップＣで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.12 - 3.95 (m, 4H), 3.23 - 3.12 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.70, 154.44, 149.93, 148.63, 137.23, 131.80, 130.59, 129.15, 128.08, 124.34, 121.68, 115.19, 50.63, 46.48.
＜ステップＣ＞４－（４－（６－（２－アミノピリジン－４－イル）キナゾリン－４－イル）フェニル）チオモルホリン１，１－ジオキシド（６）の調製
４－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）フェニル）チオモルホリン１，１－ジオキシドから、実施例１．１のステップＤで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 9.1, 7.3 Hz, 1H), 8.32 - 8.01 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 2H), 6.72 (dt, J = 8.9, 6.9 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.08 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.98-3.91 (m, 4H), 3.24 - 3.05 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 167.47, 166.86, 160.82, 155.24, 154.62, 149.41, 145.48, 140.28, 138.39, 133.86, 132.82, 132.21, 128.66, 122.02, 116.18, 115.37, 112.88, 110.60, 108.94, 106.01, 50.13, 46.81.
実施例１．７：４－（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（７）の調製
＜ステップＡ＞６－ブロモ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリンの調製
１－メチル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジンから、実施例１．１のステップＣで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ δ 9.46 (s, 1H), 8.52 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.92 - 7.88 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 3.59 - 3.54 (m, 4H), 2.81 - 2.76 (m, 4H), 2.55 (s, 3H).
＜ステップＢ＞４－（４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（７）の調製
６－ブロモ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリンから、実施例１．１のステップＤで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.07 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.42 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.68 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.42 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.16, 155.11, 152.42, 151.31, 137.68, 132.18, 131.59, 129.63, 127.32, 125.44, 123.12, 115.12, 114.99, 112.76, 110.84, 54.70, 47.70, 45.88.
実施例１．８：４－（４－（３－（モルホリノメチル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（８）の調製
＜ステップＡ＞４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）モルホリンの調製
４－（３－ブロモベンジル）モルホリンから、実施例１．１のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物をオレンジ色の油として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.63 (dd, J = 4.9, 2.6 Hz, 2H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 3.62 (q, J = 6.8, 5.7 Hz, 4H), 3.44 (s, 2H), 2.38 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 1.30 (d, J = 3.4 Hz, 13H), 1.25 (s, 12H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 136.16, 135.82, 133.86, 132.43, 127.72, 83.75, 66.63, 63.15, 53.32, 24.61.
＜ステップＢ＞４－（３－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）ベンジル）モルホリンの調製
４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）モルホリンから、実施例１．１のステップＣで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 3.73 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.63 (s, 2H), 2.59 - 2.42 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.44, 154.86, 149.81, 138.52, 137.25, 136.55, 131.22, 130.77, 130.59, 129.19, 128.91, 128.85, 124.18, 121.59, 66.90, 63.01, 53.59.
＜ステップＣ＞４－（４－（３－（モルホリノメチル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（８）の調製
４－（３－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）ベンジル）モルホリンから、実施例１．１のステップＤで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を褐色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.38 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.12 - 8.09 (m, 2H), 7.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.68 (m, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 5.4, 1.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.70 - 3.65 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.46 (s, 1H), 2.51 (t, J = 4.7 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.77, 158.88, 155.04, 151.16, 149.18, 148.42, 138.40, 138.19, 136.95, 132.63, 131.21, 130.69, 129.79, 128.93, 128.84, 125.13, 123.26, 112.63, 106.60, 66.86, 63.09, 53.54.
実施例１．９：４－（４－（５－フルオロ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（９）の調製
＜ステップＡ＞６－ブロモ－４－（５－フルオロ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）キナゾリンの調製
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の、６－ブロモ－４－（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）キナゾリン（ＸＸ）（２２３ｍｇ、１ｅｑ．、６５９μｍｏｌ）、１－メチルピペラジン（１９８ｍｇ、０．２ｍＬ、３ｅｑ．、１．９８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８２ｍｇ、２ｅｑ．、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で蒸発させて、さらなる精製なしに６－ブロモ－４－（５－フルオロ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）キナゾリン（１７５ｍｇ、４３５μｍｏｌ、６６％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 14.6, 1.8 Hz, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 4H), 2.43 - 2.38 (m, 4H), 2.17 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 163.21, 155.06, 150.04, 149.78, 147.57, 144.73, 137.84, 131.40, 129.16, 125.00, 123.72, 121.45, 95.47, 55.16, 47.32, 46.27.
＜ステップＢ＞４－（４－（５－フルオロ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（９）の調製
１，４－ジオキサン（０．８ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の、６－ブロモ－４－（５－フルオロ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）キナゾリン（８５ｍｇ、１ｅｑ．、０．２１ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（５６ｍｇ、１．２ｅｑ．、０．２５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６７ｍｇ、１．５ｅｑ．、０．３２ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１７ｍｇ、０．１ｅｑ．、２１μｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄した。水溶液を酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をプレＨＰＬＣ（５～９５％ＡＣＮ）で精製し、４－（４－（５－フルオロ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（９）（３８ｍｇ、９１μｍｏｌ、４３％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 3.59 - 3.54 (m, 4H), 2.42 - 2.36 (m, 4H), 2.17 (s, 3H).13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.40, 161.05, 155.08, 150.88, 149.98, 149.63, 149.25, 147.46, 144.84, 138.71, 133.33, 129.74, 125.27, 124.73, 124.40, 122.88, 110.79, 106.08, 55.17, 47.31, 46.48.
実施例１．１０：４－（４－（６－モルホリノピリジン－３－イル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（１０）
＜ステップＡ＞４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリンの調製
４－（５－ブロモピリジン－２－イル）モルホリンから、実施例１．１のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 4H), 3.61 - 3.46 (m, 4H), 1.26 (s, 6H), 1.18 (s, 6H).13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 160.48, 154.95, 143.66, 113.75, 105.68, 83.40, 66.82, 45.20, 24.55.
＜ステップＢ＞４－（５－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）ピリジン－２－イル）モルホリンの調製
４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリンから、実施例１．１のステップＣで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 - 8.01 (m, 1H), 7.95 (s, 2H), 6.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 4H), 3.75 - 3.65 (m, 4H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 164.84, 159.41, 154.85, 149.85, 149.509, 139.37, 137.20, 130.73, 128.68, 123.95, 121.97, 121.53, 106.57, 66.62, 45.27.
＜ステップＣ＞４－（４－（６－モルホリノピリジン－３－イル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（１０）の調製
４－（５－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）ピリジン－２－イル）モルホリンから、実施例１．１のステップＤで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.79 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.99 - 3.77 (m, 6H), 3.79 - 3.64 (m, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.57, 154.90, 149.92, 148.09, 144.49, 137.60, 130.58, 128.32, 124.62, 124.45, 124.25, 123.89, 121.99, 67.24, 47.47.
実施例１．１１：４－（４－（５－フルオロ－６－モルホリノピリジン－３－イル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（１１）
＜ステップＡ＞４－（３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリンの調製
４－（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）モルホリンから、実施例１．１のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 20.8, 10.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.69 (m, 4H), 3.67 - 3.48 (m, 4H), 1.29 (s, 6H), 1.23 (s, 6H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 149.45, 148.26, 128.44, 83.79, 83.53, 67.02, 47.92, 25.02, 24.86.
＜ステップＢ＞４－（５－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－３－フルオロピリジン－２－イル）モルホリンの調製
４－（３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリンから、実施例１．１のステップＣで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.79 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.99 - 3.77 (m, 6H), 3.79 - 3.64 (m, 6H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.57, 154.90, 149.92, 148.09, 144.49, 137.60, 130.58, 128.32, 124.62, 124.45, 124.25, 123.89, 121.99, 67.24, 47.47.
＜ステップＣ＞４－（４－（５－フルオロ－６－モルホリノピリジン－３－イル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（１１）の調製
４－（３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリンから、実施例１．１のステップＤで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.79 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.99 - 3.77 (m, 6H), 3.79 - 3.64 (m, 6H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.57, 154.90, 149.92, 148.09, 144.49, 137.60, 130.58, 128.32, 124.62, 124.45, 124.25, 123.89, 121.99, 67.24, 47.47.
実施例１．１２：４－（４－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－２－アミン（１２）
＜ステップＡ＞４－（４－（６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェニル）モルホリンの調製
４－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリンから、実施例１．１のステップＣで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.51 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 14.9, 2.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.21 - 3.91 (m, 4H), 3.55 - 3.27 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.19, 163.05, 155.54, 151.26, 146.76, 142.75, 140.18, 138.35, 137.37, 129.94, 128.84, 119.57, 117.79, 66.84, 50.31.
＜ステップＢ＞４－（４－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピリジン－２－アミン（１２）の調製
４－（４－（６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェニル）モルホリンから、実施例１．９のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 8.6, 5.8 Hz, 2H), 8.45 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 15.5, 1.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 11.4, 6.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.15 (s, 2H), 3.81 - 3.65 (m, 4H), 3.21 - 3.13 (m, 4H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 163.53, 161.27, 159.15, 156.88, 155.69, 149.41, 149.11, 147.43, 146.10, 142.57, 138.61, 138.20, 129.61, 119.48, 118.65, 118.11, 110.14, 106.21, 66.75, 50.82.
実施例１．１３：４－（４－（５－フルオロ－６－モルホリノピリジン－３－イル）キノリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（１３）
＜ステップＡ＞４－（４－（５－フルオロ－６－モルホリノピリジン－３－イル）キノリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（１３）の調製
１，４－ジオキサン（０．８ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の、４－（４－クロロキノリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（ＸＸＩＩ）（８０ｍｇ、１ｅｑ．、３１２．９μｍｏｌ）、４－（３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン（９６ｍｇ、１ｅｑ．、３１２．９μｍｏｌ）、リン酸カリウム（１００ｍｇ、１．５ｅｑ．、４６９．３μｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５ｍｇ、０．１ｅｑ．、３１．２９μｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、水（５ｍｌ）で洗浄した。水溶液を酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中０～１０％ＭｅＯＨ）で精製し、４－（４－（５－フルオロ－６－モルホリノピリジン－３－イル）キノリン－６－イル）ピリジン－２－アミンを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.21 - 8.08 (m, 2H), 8.00 (dd, J = 7.6, 3.7 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.26 (m, 2H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.99 (d, J = 36.4 Hz, 2H), 3.88 - 3.72 (m, 4H), 3.56 (dd, J = 5.6, 3.8 Hz, 4H). 13CNMR (126 MHz, CDCl3) δ 171.12, 158.99, 150.49, 149.83, 149.41, 148.71, 148.21, 147.86, 144.08, 142.93, 137.38, 130.82, 128.53, 126.55, 124.34, 123.30, 121.97, 112.64, 106.92, 66.87, 47.76.
実施例１．１４：４－（４－（２－モルホリノピリジン－４－イル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（１４）
＜ステップＡ＞４－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）ピリジン－２－イル）モルホリンの調製
４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリンから、実施例１．１のステップＣで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 36.6, 3.8 Hz, 1H), 8.26 - 8.15 (m, 1H), 7.96 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 13.0, 8.0 Hz, 4H), 3.57 (dd, J = 17.2, 12.5 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.15, 159.79, 154.81, 149.71, 148.37, 145.61, 137.70, 130.86, 128.55, 123.82, 122.04, 113.85, 106.96, 66.69, 45.46.
＜ステップＢ＞４－（４－（２－モルホリノピリジン－４－イル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（１４）の調製
４－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）ピリジン－２－イル）モルホリンから、実施例１．１のステップＤで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 6.6, 1.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 4H), 3.63 - 3.53 (m, 4H).13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 167.95, 159.81, 155.93, 155.16, 152.97, 151.33, 148.45, 145.84, 138.39, 135.88, 133.29, 130.26, 126.02, 122.64, 114.26, 111.30, 110.68, 107.89, 66.40, 45.50.
実施例１．１５：４－（４－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）キナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－アミン（１５）
＜ステップＡ＞４－（２－フルオロ－４－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン－４－イル）フェニル）モルホリンの調製
１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）中の、４－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）モルホリン（２５０ｍｇ、１ｅｑ．、６４４μｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２７８ｍｇ、１．７ｅｑ．、１．０９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９０ｍｇ、３ｅｑ．、１．９３ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５１ｍｇ、０．１ｅｑ．、６４．４μｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、粗生成物４－（２－フルオロ－４－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン－４－イル）フェニル）モルホリン（１３７ｍｇ、３１５μｍｏｌ、４９％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.09 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 15.9, 11.2 Hz, 4H), 3.32 - 3.16 (m, 4H), 1.23 (s, 6H), 1.20 (s, 6H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.25, 156.18, 154.98, 154.21, 152.46, 141.83, 138.79, 134.59, 131.02, 130.96, 127.73, 127.02, 122.27, 118.49, 84.47, 82.85, 75.05, 66.90, 50.54, 50.51, 24.87, 24.57.
＜ステップＢ＞４－（４－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）キナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－アミン（１５）の調製
１，４－ジオキサン／水（６／１、５ｍＬ）中の、４－（２－フルオロ－４－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン－４－イル）フェニル）モルホリン（５０ｍｇ、１ｅｑ．、０．１１ｍｍｏｌ）、４－ブロモピリミジン－２－アミン（２６ｍｇ、１．３ｅｑ．、０．１５ｍｍｏｌ）、三リン酸カリウム（４１ｍｇ、１．７ｅｑ．、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９．０ｍｇ、０．１ｅｑ．、１１μｍｏｌ）の混合物を９０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をさらに精製して、所望生成物４－（４－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）キナゾリン－６－イル）ピリミジン－２－アミン（２４．５ｍｇ、６０．９μｍｏｌ、５３％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 18.6, 12.6 Hz, 2H), 7.18 - 7.00 (m, 2H), 5.31 (d, J = 32.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 4H), 3.28 (m, 4H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.35, 164.27, 162.77, 158.33, 156.21, 155.46, 154.24, 152.41, 141.95, 136.21, 131.94, 130.66, 129.66, 126.94, 126.04, 122.70, 118.45, 118.09, 107.87, 66.87, 50.49.
実施例１．１６：４－（４－（４－モルホリノフェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（１６）
＜ステップＡ＞４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリンの調製
４－（４－ブロモフェニル）モルホリンから、実施例１．１のステップＢで描写した方法と同様の方法で表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73 - 7.67 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.24 - 3.16 (m, 4H), 1.30 (s, 12H).
＜ステップＢ＞４－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）フェニル）モルホリンの調製
４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）モルホリンから、実施例１．１のステップＣで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０。1H NMR (500MHz CD2Cl3): δ 9.47 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.96 - 7.88 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 4.11 - 4.03 (m, 4H), 3.49 (dd, J = 6.0, 3.8 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.85, 154.81, 152.73, 149.84, 136.90, 131.49, 130.59, 129.37, 127.09, 124.05, 121.15, 114.73, 77.32, 77.27, 77.07, 76.82, 66.69, 48.17.
＜ステップＣ＞４－（４－（４－モルホリノフェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（１６）の調製
４－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）フェニル）モルホリンから、実施例１．９のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＰ＝１９０～２００℃。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.05 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.48 (t, J = 4.7 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.13, 158.94, 155.09, 152.67, 151.30, 149.28, 148.52, 137.71, 132.21, 131.58, 129.63, 127.55, 125.40, 123.10, 114.75, 112.71, 106.65, 77.29, 77.04, 76.78, 66.72, 48.20.
実施例１．１７：４－（２－フルオロ－４－（６－（２－メチルピリジン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）モルホリン（１７）
＜ステップＡ＞４－（２－フルオロ－４－（６－（２－メチルピリジン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）モルホリン（１７）の調製
４－（４－（６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２－フルオロフェニル）モルホリンと２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンから、実施例１．９のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として得た。Ｍｐ ２１８～２１９℃。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.54 - 8.38 (m, 3H), 8.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 5.7, 3.5 Hz, 4H), 3.27 (dd, J = 5.7, 3.7 Hz, 4H), 2.72 (s, 3H). 13CNMR (126 MHz, CDCl3) δ 164.25, 159.33, 155.72, 155.49, 155.31, 153.54, 149.67, 147.24, 145.93, 142.64, 138.38, 129.39, 128.76, 125.01, 121.38, 120.22, 120.03, 118.88, 117.57, 66.87, 50.35, 24.50.
実施例１．１８：４－（４－（４－（モルホリノメチル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（１８）
＜ステップＡ＞４－（４－ブロモベンジル）モルホリンの調製
４－（モルホリノメチル）アニリンから、実施例１．１のステップＡで描写した方法と同様の方法で、表題化合物をクリーム色の固体として単離した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.81 - 6.77 (m, 2H), 3.88 - 3.82 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.58 (t, J = 4.7 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 145.58, 130.49, 127.12, 114.91, 66.96, 53.58.
＜ステップＢ＞４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）モルホリンの調製
４－（４－ブロモベンジル）モルホリンから、実施例１．１のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を白色の固体として単離した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 4.7 Hz, 5H), 3.41 (s, 2H), 2.34 (d, J = 9.7 Hz, 4H), 1.23 (s, 12H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 140.65, 134.78, 131.37, 130.88, 128.67, 83.61, 66.82, 63.33, 53.51, 24.89.
＜ステップＣ＞４－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）ベンジル）モルホリンの調製
４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）モルホリンから、実施例１．１のステップＣで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．８５。1H NMR (500MHz CD2Cl3): δ δ 9.38 (s, 1H), 8.28 - 8.23 (m, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 1H), 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 10.2, 1.6 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.71 (s, 2H), 2.59 (s, 4H).13C NMR δ 165.86, 162.61, 154.82, 149.93, 137.49, 130.91, 128.70, 125.55, 123.92, 121.94, 116.99, 116.76, 77.35, 77.03, 76.71, 75.01, 66.92, 55.40, 53.48, 24.87.
＜ステップＤ＞４－（４－（４－（モルホリノメチル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（１８）の調製
４－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）ベンジル）モルホリンから、実施例１．１のステップＤで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を褐色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 8.3 Hz, 3H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.75 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.63 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.53 (s, 4H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 159.06, 152.33, 148.98, 148.95, 143.75, 142.36, 141.53, 140.66, 140.63, 135.53, 129.97, 129.75, 128.36, 127.56, 127.53, 112.87, 106.61, 67.02, 63.08, 53.69.
実施例１．１９：４－（４－（５－フルオロ－６－（４－モルホリノピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（１９）
＜ステップＡ＞４－（１－（５－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－３－フルオロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）モルホリンの調製
６－ブロモ－４－（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）キナゾリン（ＸＸ）から、実施例１．９のステップＡで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 8.41 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.33 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 14.1, 2.0 Hz, 1H), 4.45 (dq, J = 11.8, 2.9, 2.5 Hz, 2H), 3.77 (brs, 4H), 3.01 (td, J = 12.9, 2.3 Hz, 2H), 2.65 (brs, 4H), 2.55 (brs, 1H), 2.02 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 2H), 1.67 (dd, J = 12.6, 4.0 Hz, 2H). 13CNMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.21, 154.85, 149.98, 147.94, 144.41, 137.32, 130.86, 128.48, 128.45, 124.39, 123.86, 121.80, 62.39, 49.66, 46.66, 44.84, 34.42, 28.13.
＜ステップＢ＞４－（４－（５－フルオロ－６－（４－モルホリノピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（１９）の調製
４－（１－（５－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－３－フルオロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）モルホリンから、実施例１．９のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。Ｍｐ ２０２～２０４℃。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.27 (s, 1H), 8.44 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.18 - 8.08 (m, 2H), 8.05 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 14.1, 1.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.41 (dq, J = 11.9, 2.3 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.98 (td, J = 12.9, 2.3 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.46 (ddd, J = 11.2, 7.3, 3.8 Hz, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 2H), 1.61 (qd, J = 12.2, 3.9 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 164.41, 159.12, 154.96, 151.25, 150.18, 150.04, 148.93, 147.99, 144.50, 144.46, 138.56, 132.72, 129.80, 124.47, 124.34, 124.13, 122.90, 112.75, 106.58, 67.15, 62.16, 60.37, 49.80, 46.72, 28.36.
実施例１．２０：４－（４－（６－（２，２－ジメチルモルホリノ）－５－フルオロピリジン－３－イル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（２０）
＜ステップＡ＞４－（５－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－３－フルオロピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルモルホリンの調製
６－ブロモ－４－（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）キナゾリン（ＸＸ）から、実施例１．９のステップＡで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．９。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.89 (p, J = 2.9 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 4.4 Hz, 3H), 3.52 (s, 2H), 1.31 (d, J = 2.7 Hz, 6H). 13CNMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.16, 154.87, 150.49, 144.43, 137.36, 130.90, 128.42, 124.49, 124.32, 123.86, 121.83, 71.50, 60.92, 56.48, 56.43, 46.97, 46.92, 24.42.
＜ステップＢ＞４－（４－（６－（２，２－ジメチルモルホリノ）－５－フルオロピリジン－３－イル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（２０）の調製
４－（５－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－３－フルオロピリジン－２－イル）－２，２－ジメチルモルホリンから、実施例１．９のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＭＰ １７５～１７７℃。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.58 - 9.13 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 - 8.01 (m, 3H), 7.82 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 44.4 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 78.6 Hz, 2H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 3.68 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 1.31 (d, J = 2.7 Hz, 6H). 13CNMR (126 MHz, CDCl3) δ 164.46, 155.15, 151.43, 150.52, 149.96, 149.77, 147.91, 144.52, 138.09, 132.67, 130.04, 124.57, 124.45, 124.25, 122.92, 71.49, 60.92, 56.53, 56.47, 47.01, 46.97, 24.89, 24.42.
実施例１．２１：４－（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（２１）
＜ステップＡ＞２－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの調製
４－ブロモ－１－メトキシ－２－メチルベンゼンから、実施例１．１のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を褐色油として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.21 (s, 12H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 160.44, 137.15, 134.34, 125.88, 109.24, 83.50, 55.17, 24.89, 16.03.
＜ステップＢ＞６－ブロモ－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）キナゾリンの調製
２－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランから、実施例１．１のステップＣで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を白色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 4.16 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.32, 159.88, 154.74, 149.76, 137.04, 132.18, 130.58, 129.45, 129.31, 128.40, 127.68, 124.19, 121.30, 109.87, 55.57, 16.38.
＜ステップＣ＞４－（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（２１）の調製
６－ブロモ－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）キナゾリンから、実施例１．９のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を灰色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.35 - 8.26 (m, 2H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 5.4, 1.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 159.9, 159.88, 154.74, 151.98, 149.76, 148.50, 137.04, 132.18, 130.58, 129.45, 129.31, 128.40, 127.68, 124.19, 121.30, 109.87, 107.52, 106.89, 56.05, 16.53.
実施例１．２２：１－（４－（４－（６－（２－アミノピリジン－４－イル）キナゾリン－４－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（２２）
＜ステップＡ＞１－（４－（４－ブロモフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの調製
１－（４－ブロモフェニル）ピペラジン（０．５０ｇ、１ｅｑ．、２．０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５６ｇ、０．７７ｍＬ、２．７ｅｑ．、５．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７．２ｍＬ）に加えた。反応物を０℃に冷却し、塩化アセチル（０．３３ｇ、０．２９ｍＬ、２．０ｅｑ．、４．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応完了後、反応をブライン溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機相をブラインおよび水で追加洗浄し、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させた。混合物を加圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製した。１－（４－（４－ブロモフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（４０５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、６９％）を白色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.21 (m, 2H), 6.71 - 6.66 (m, 2H), 3.68 - 3.64 (m, 2H), 3.54 - 3.48 (m, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 4H), 2.03 (s, 3H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.98, 149.90, 132.04, 118.24, 112.79, 49.54, 49.20, 46.05, 41.16, 21.37.
＜ステップＢ＞１－（４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンの調製
１－（４－（４－ブロモフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンから、実施例１．１のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を褐色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.63 - 3.58 (m, 2H), 3.26 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.31 (s, 12H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 169.11, 152.82, 136.24, 122.18, 114.94, 83.52, 45.99, 41.12, 24.86, 21.41.
＜ステップＣ＞６－ブロモ－４－（４－（４－（プロプ－１－エン－２－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリンの調製
１－（４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンから、実施例１．１のステップＣで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.52 (dt, J = 17.9, 5.0 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 169.12, 166.80, 154.82, 152.25, 149.86, 136.97, 131.53, 130.64, 129.31, 127.43, 124.05, 121.23, 115.45, 48.20, 45.93, 41.09, 21.24.
＜ステップＤ＞１－（４－（４－（６－（２－アミノピリジン－４－イル）キナゾリン－４－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（２２）
１－（４－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンから、実施例１．９のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＭＰ＝１２０～１３０℃。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.48 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.37 - 8.22 (m, 3H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.97 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 2H), 3.57 - 3.46 (m, 4H), 2.32 (s, 3H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 169.09, 168.01, 159.04, 155.06, 152.19, 151.28, 149.09, 148.86, 137.90, 132.29, 131.61, 129.64, 127.93, 125.27, 123.09, 115.45, 112.73, 106.49, 48.24, 45.95, 41.10, 21.37.
実施例１．２３：４－（４－（５－フルオロ－６－（２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリジン－３－イル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン塩酸塩（２３）
＜ステップＡ＞８－（５－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－３－フルオロピリジン－２－イル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンの調製
６－ブロモ－４－（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）キナゾリン（ＸＸ）から、実施例１．９のステップＡで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．９。
＜ステップＢ＞４－（４－（５－フルオロ－６－（２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリジン－３－イル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン塩酸塩（２３）の調製
１，４－ジオキサン（０．８ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の、８－（５－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－３－フルオロピリジン－２－イル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（９０ｍｇ、１ｅｑ．、０．２０ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（５４ｍｇ、１．２ｅｑ．、０．２４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６５ｍｇ、１．５ｅｑ．、０．３０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６ｍｇ、０．１ｅｑ．、２０μｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水溶液を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラム（溶離液酢酸エチル中０～１０％ＭｅＯＨ）で精製して遊離塩基生成物を回収し、次いでＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌガスでパージして、４－（４－（５－フルオロ－６－（２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリジン－３－イル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン塩酸塩（２３）（５６ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７。1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 14.16 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.14 - 8.02 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.78 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.71 (dt, J = 13.6, 5.2 Hz, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.79 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.65 (t, J = 5.6 Hz, 4H). 13CNMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.95, 155.61, 154.77, 153.27, 151.37, 147.47, 145.11, 136.85, 135.71, 133.13, 129.90, 126.46, 125.32, 123.81, 122.58, 114.99, 111.47, 111.18, 77.48, 66.93, 45.44, 42.11, 37.19, 34.89.
実施例１．２４：４－（４－（５－フルオロ－６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン塩酸塩（２４）
＜ステップＡ＞６－ブロモ－４－（５－フルオロ－６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）キナゾリン塩酸塩の調製
６－ブロモ－４－（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）キナゾリン（ＸＸ）から、実施例１．９のステップＡで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離し、次いでＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌガスでパージした。ＬＣＭＳ［Ｍ－ＨＣｌ＋１］＋３８８。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 2H), 9.37 (s, 1H), 8.57 - 8.46 (m, 1H), 8.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 8.11 - 8.02 (, 2H), 3.87 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.25 (t, J = 4.9 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 163.35, 155.08, 149.62, 147.80, 144.58, 138.04, 131.11, 128.93, 125.59, 125.42, 123.97, 121.78, 49.04, 44.25, 42.83.
＜ステップＢ＞４－（４－（５－フルオロ－６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン塩酸塩（２４）の調製
６－ブロモ－４－（５－フルオロ－６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）キナゾリン塩酸塩から、実施例１．９のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物をオレンジ色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ－ＨＣｌ＋１］＋ ４０２。1HNMR (500 MHz, d4-MeOH) δ 9.35 (s, 1H), 8.60 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 13.7, 1.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 6.4, 1.7 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.45 (t, J = 5.2 Hz, 4H). 13CNMR (126 MHz, d4-MeOH) δ 165.04, 156.03, 154.88, 152.83, 151.30, 150.18, 149.20, 148.13, 144.34, 138.84, 136.60, 132.74, 129.32, 125.98, 125.38, 125.05, 124.88, 122.73, 111.30, 109.77, 44.05, 43.11.
実施例１．２５：４－（４－（３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（２５）
＜ステップＡ＞１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－メチルピペラジンの調製
３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリンから、実施例１．１のステップＡで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を褐色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 2H), 6.88 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.71 - 2.64 (m, 4H), 2.43 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 156.32, 154.33, 139.41, 127.41, 120.00, 119.51, 113.45, 55.01, 50.28, 46.07.
＜ステップＢ＞１－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－４－メチルピペラジンの調製
１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－４－メチルピペラジンから、実施例１．１のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を褐色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.26 (dd, J = 33.9, 10.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.94 (dt, J = 46.3, 4.8 Hz, 4H), 2.44 - 2.36 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.12 (s, 12H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 156.13, 154.15, 131.36, 127.45, 121.83, 118.01, 83.74, 55.03, 50.05, 46.05, 24.75.
＜ステップＣ＞６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリンの調製
１－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－４－メチルピペラジンから、実施例１．１のステップＣで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を褐色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.10 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 4.7 Hz, 3H), 2.76 - 2.68 (m, 4H), 2.42 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.69, 154.82, 149.98, 137.17, 130.81, 128.92, 126.66, 126.64, 123.92, 121.57, 118.84, 118.81, 117.98, 117.80, 54.97, 54.89, 49.72, 45.87.
＜ステップＤ＞４－（４－（３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（２５）の調製
６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリンから、実施例１．９のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を褐色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.37 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.22 - 8.11 (m, 3H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.47 (dt, J = 12.9, 6.4 Hz, 4H), 2.92 (s, 4H), 2.58 (s, 3H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.87, 158.97, 156.19, 154.98, 154.22, 151.32, 148.94, 141.60, 138.31, 132.55, 129.82, 126.75, 124.81, 122.96, 118.92, 118.02, 112.77, 106.51, 54.81, 49.46, 45.64.
実施例１．２６：４－（５－フルオロ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）キナゾリン（２６）
＜ステップＡ＞４－（５－フルオロ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリンの調製
６－ブロモ－４－（５－フルオロ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）キナゾリンから、実施例１．１５のステップＡで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０。
＜ステップＢ＞４－（５－フルオロ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）キナゾリン（２６）の調製
６－ブロモ－４－（５－フルオロ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）キナゾリンから、実施例１．１５のステップＢで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離した。ＭＰ ２６３～２６５℃。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３。
実施例１．２７：４－（５－フルオロ－６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）キナゾリン（２７）
＜ステップＡ＞４－（５－フルオロ－６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）キナゾリン（２７）の調製
６－ブロモ－４－（５－フルオロ－６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）キナゾリン塩酸塩およびｔｅｒｔ－ブチル ３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレートから、実施例１．１のステップＤに描いたのと同様の方法で表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.64 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.38 - 8.31 (m, 2H), 8.28 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.24 - 8.08 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.23 (d, J = 5.1 Hz, 4H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.18, 154.07, 149.69, 149.64, 144.57, 143.81, 135.65, 134.08, 129.41, 127.57, 126.26, 123.41, 121.62, 117.56, 116.90, 113.52, 45.23, 43.54.
実施例１．２８：８－（５－（６－（２－アミノピリジン－４－イル）キナゾリン－４－イル）－３－フルオロピリジン－２－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（３０）
＜ステップＡ＞８－（５－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－３－フルオロピリジン－２－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オンの調製
６－ブロモ－４－（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）キナゾリン（ＸＸ）から、実施例１．９のステップＡで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.47 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 14.6, 1.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.19 (dt, J = 13.5, 4.0 Hz, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 4H), 2.07 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.81 (ddd, J = 13.2, 11.5, 4.1 Hz, 2H), 1.49 (dt, J = 13.6, 3.2 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 180.25, 163.29, 155.11, 149.97, 149.61, 147.39, 144.84, 137.83, 131.13, 128.97, 125.07, 124.90, 123.72, 121.59, 44.22, 42.30, 38.41, 32.01, 31.71.
＜ステップＢ＞８－（５－（６－（２－アミノピリジン－４－イル）キナゾリン－４－イル）－３－フルオロピリジン－２－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（３０）の調製
８－（５－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－３－フルオロピリジン－２－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オンから、実施例１．９のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の油として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.55 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.08 - 7.93 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 4.20 (dt, J = 13.5, 4.1 Hz, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 4H), 2.07 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.57 - 1.44 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 180.28, 164.32, 160.93, 155.07, 150.94, 149.97, 149.23, 147.49, 147.47, 144.96,138.66, 133.29, 129.72, 125.19, 124.31, 122.79, 110.77, 106.00, 44.22, 44.17, 42.30, 38.42, 32.04, 31.70.
実施例１．２９：４－（４－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）キノリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（３２）
＜ステップＡ＞４－（４－（３－フルオロ－４－モルホリノフェニル）キノリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（３２）の調製
４－（４－クロロキノリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（ＸＸＩＩＩ）から、実施例１．１３のステップＡで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を灰色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 - 8.03 (m, 1H), 8.00 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.82 - 6.79 (m, 1H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 3.82 - 3.78 (m, 5H), 3.15 (dd, J = 4.2, 2.2 Hz, 4H).13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 159.83, 153.99, 150.00, 148.11, 147.55, 147.08, 145.67, 139.31, 136.30, 130.28, 129.82, 127.52, 125.63, 125.21, 122.21, 121.51, 118.56, 116.60, 109.63, 104.73, 65.56, 49.64.
実施例１．３０：１－（４－（４－（６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キナゾリン－４－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（３７）
＜ステップＡ＞１－（４－（４－（６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キナゾリン－４－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（３７）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル １－（４－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンと４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレートから、実施例１．１のステップＤで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 7.0, 4.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.84 - 3.79 (m, 2H), 3.69 - 3.65 (m, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 4H), 3.17 (dd, J = 9.7, 5.7 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 169.22, 167.45, 153.46, 152.28, 149.57, 132.53, 132.14 131.76, 131.55, 129.01, 127.70, 123.36, 122.45, 115.46, 115.38, 48.35, 48.08, 45.96, 41.14, 21.37.
実施例１．３１：１－（４－（４－（６－（２－アミノピリジン－４－イル）キノリン－４－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（３８）
＜ステップＡ＞１－（４－（４－（６－（２－アミノピリジン－４－イル）キノリン－４－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（３８）の調製
４－（４－クロロキノリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（ＸＸＩＩＩ）と１－（４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンから、実施例１．１３の＜ステップＡ＞で描写した方法と同様の方法で、表題化合物を灰色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.99 (dd, J = 13.5, 4.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.77 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.87 (dt, J = 17.5, 8.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.61 (m, 5H), 3.38 - 3.15 (m, 4H), 2.17 (s, 3H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 169.14, 158.09, 151.03, 150.77, 148.95, 148.77, 145.87, 136.07, 130.78, 130.66, 128.92, 127.92, 126.91, 124.52, 121.89, 116.12, 112.71, 107.45, 75.98, 46.12, 41.27, 21.37.
実施例１．３２：２－（４－（４－（６－（２－アミノピリジン－４－イル）キナゾリン－４－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（４１）
＜ステップＡ＞２－（４－（４－ブロモフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの調製
１－（４－ブロモフェニル）ピペラジンとエチレンブロモヒドリンから、実施例１．２２のステップＡで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を白色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.31 (m, 2H), 6.81 - 6.75 (m, 2H), 3.69 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.23 - 3.17 (m, 4H), 2.87 (s, 1H), 2.72 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 5.3 Hz, 2H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 150.12, 131.93, 117.76, 112.10, 59.41, 57.68, 52.76, 48.93.
＜ステップＢ＞１－（４－ブロモフェニル）－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペラジンの調製
２－（４－（４－ブロモフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（２００ｍｇ、１ｅｑ．、７０１μｍｏｌ）、イミダゾール（９１ｍｇ、８８．１μＬ、１．９ｅｑ．、１．３３ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（３．５ｍＬ）をバイアルに加え、１０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（１５９ｍｇ、１７５μＬ、１．５ｅｑ．、１．０５ｍｍｏｌ）をさらに加え、２５℃で１６時間撹拌し続けた。反応完了後、反応物をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。反応物をカラムクロマトグラフィーで精製し、１－（４－ブロモフェニル）－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペラジン（２８０ｍｇ、７０１μｍｏｌ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.73 - 6.66 (m, 2H), 3.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.12 - 3.06 (m, 4H), 2.62 (dd, J = 6.2, 4.1 Hz, 4H), 2.52 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 150.33, 131.84, 116.67, 111.71, 61.31, 60.48, 53.64, 48.90, 25.96, 18.30.
＜ステップＣ＞１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジンの調製
１－（４－ブロモフェニル）－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペラジンから、実施例１．１のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を白色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.69 - 7.64 (m, 2H), 6.86 - 6.83 (m, 2H), 3.78 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 4H), 2.74 - 2.64 (m, 4H), 2.57 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.20 (s, 12H), 0.87 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 153.30, 136.11, 129.09, 114.34, 83.37, 61.09, 60.42, 53.53, 47.86, 25.93, 24.85, 24.60, 18.27.
＜ステップＤ＞６－ブロモ－４－（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリンの調製
１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジンから、実施例１．１のステップＣで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.46 (s, 1H), 8.53 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 4.00 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 3H), 2.80 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 2.6 Hz, 9H), 0.24 (d, J = 2.5 Hz, 6H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 154.93, 152.68, 149.95, 136.83, 131.47, 130.63, 129.46, 126.17, 124.11, 122.09, 121.05, 114.91, 61.29, 60.49, 53.56, 47.86, 29.71, 25.95, 18.31.
＜ステップＥ＞２－（４－（４－（６－（２－アミノピリジン－４－イル）キナゾリン－４－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（４１）の調製
５ｍＬのＭＷＶに、６－ブロモ－４－（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン（３０ｍｇ、１ｅｑ．、５７μｍｏｌ）ｇ、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（１４ｍｇ、１．１ｅｑ．、６３μｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５ｍｇ、０．１ｅｑ．、５．７μｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（１８ｍｇ、１．５ｅｑ．、８５μｍｏｌ）をロードし、バイアルにキャップをし、１０分間脱気した後、脱気した１，４－ジオキサン（０．１９ｍＬ）：水（３２μＬ）、（６：１ ｖ／ｖ）を注入し、さらに１０分間脱気し、油浴で３時間１１０℃に加熱した。混合物を２５℃でＴＨＦ（．４５ｍＬ）中で撹拌し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１４ｍｇ、１ｅｑ．、５２μｍｏｌ）を加えた。溶液を１．５時間撹拌した。反応完了後、１Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭで希釈した。有機物をカラムクロマトグラフィーで精製し、２－（４－（４－（６－（２－アミノピリジン－４－イル）キナゾリン－４－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（４１）を黄色の固体として生成した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.8, 3.9 Hz, 2H), 8.09 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 2H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 6.92 (dd, J = 5.4, 1.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 3.73 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.80 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.71 (t, J = 5.3 Hz, 2H).
実施例１．３３：４－（４－（３－フルオロ－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（４３）
＜ステップＡ＞ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの調製
１，２－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（１．１ｇ、０．７８ｍＬ、１ｅｑ．、７．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．５ｇ、１ｅｑ．、７．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９．０ｍＬ）中、９０℃で１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．８３９ｇ、５．２３４ｍｍｏｌ、７４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 - 7.95 (m, 2H), 7.14 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 3H), 1.42 (d, J = 8.1 Hz, 9H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 152.33, 150.41, 145.02, 138.73, 120.58, 117.63, 111.67, 78.37, 60.90, 49.95, 27.47.
＜ステップＢ＞３－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの調製
ｔｅｒｔ－ブチル ３－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．８４ｇ、１ｅｑ．、５．２３４ｍｍｏｌ）を水（８．８ｍＬ）：エタノール（３５ｍＬ）に加え、１０分間撹拌した。鉄（８７７ｍｇ、３ｅｑ．、１５．７０ｍｍｏｌ）および塩酸アンモニア（５６０ｍｇ、２ｅｑ．、１０．４７ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加え、９０℃の油浴に１２時間置いた。反応完了後、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト上で濾過した。有機物を回収し、加圧下で濃縮し、固体を得た。固体を水で希釈し、濾過して、淡紫色の固体であるｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．５０８ｇ、４．６９２ｍｍｏｌ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２。
＜ステップＣ＞ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの調製
ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，５Ｓ）－３－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１．００ｇ、１ｅｑ．、３．１１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（８６９ｍｇ、１．１ｅｑ．、３．４２ｍｍｏｌ）、安息香酸ペルオキシアンヒドリド（１５ｍｇ、．０２ｅｑ．、６２．２μｍｏｌ）、および亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８１ｍｇ、１．５ｅｑ．、４．６７ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍｌ）中バイアルに加えた。反応物を８０℃で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。反応物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ ０～１０％）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３６４ｍｇ、８４２μｍｏｌ、２７％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.45 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 13.8, 1.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 9.5, 6.9 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.26 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.29 (s, 12H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 155.76, 153.63, 142.24, 131.37, 121.85, 118.20, 83.78, 79.64, 54.99, 49.9, 28.50, 27.73, 25.03.
＜ステップＤ＞４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－フルオロフェニル）－６－ブロモキナゾリンの調製
バイアルに６－ブロモ－４－クロロキナゾリン（１９４ｍｇ、１ｅｑ．、７９６μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，５Ｓ）－３－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３４４ｍｇ、１ｅｑ．、７９６μｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２９ｍｇ、．０５ｅｑ．、３９．８μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５０７ｍｇ、３Ｅｑ．、２．３９ｍｍｏｌ）を加え、１０分間パージした。ジオキサン（８ｍＬ）、水（１ｍＬ）（６：１）をバイアルに加え、さらに１０分間パージした。反応物を９０℃の油浴に１６時間置いた。反応完了後、反応物を冷却し、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）および２，２，２－トリフルオロ酢酸（８８８ｍｇ、５９７μＬ、２０ｅｑ．、７．７９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのマイクロ波バイアルに加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。次に、混合物をＤＣＭに注ぎ、水で洗浄して、４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－フルオロフェニル）－６－ブロモキナゾリンの固体を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 8.55 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 7.24 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 2H), 3.33 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.29 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.10 (dt, J = 7.3, 2.8 Hz, 2H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.77, 154.82, 153.94, 149.95, 142.10, 137.14, 130.76, 128.99, 126.70, 123.92, 121.52, 118.52, 118.01, 117.83, 56.27, 54.69, 28.69.
＜ステップＥ＞６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）キナゾリンの調製
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－フルオロフェニル）－６－ブロモキナゾリン（１３２ｍｇ、１ｅｑ．、３１９μｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１４ｍｇ、１３．２μＬ、１．５ｅｑ．、４７９μｍｏｌ）、酢酸（３８ｍｇ、３６．６μＬ、２ｅｑ．、６３９μｍｏｌ）を、バイアル中のＤＣＭ（３ｍＬ）に添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下濃縮し、６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）キナゾリン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 8.51 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.24 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 7.4, 4.1 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 2.3 Hz, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 4H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.68, 154.80, 149.94, 141.45, 137.19, 130.76, 129.67, 128.94, 126.71, 123.91, 121.58, 118.80, 117.98, 117.80, 61.50, 54.34, 40.06, 25.03.
＜ステップＦ＞４－（４－（３－フルオロ－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（４３）の調製
６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）キナゾリンから、実施例１．９のステップＤで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を褐色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 2H), 8.09 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.00 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.88 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.36 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.15 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.05 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 2H), 1.94 (t, J = 6.5 Hz, 2H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.04, 159.02, 155.01, 153.84, 151.32, 149.12, 149.00, 138.24, 132.50, 129.75, 126.77, 124.98, 123.86, 122.98, 118.50, 118.09, 117.91, 112.87, 106.48, 61.28, 55.61, 41.06, 25.25.
実施例１．３４：４－（４－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（４５）
＜ステップＡ＞１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）ピペラジンの調製
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジンから、実施例１．４３のステップＡで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 13.3, 2.6 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.35 - 3.26 (m, 4H), 2.74 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 1.10 (s, 9H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 154.31, 151.83, 145.79, 121.13, 117.01, 112.47, 50.29, 45.71, 25.91.
＜ステップＢ＞４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロアニリンの調製
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）ピペラジンから、実施例１．４３のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を紫色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.79 (s, 4H), 1.13 (s, 9H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 157.98, 155.54, 142.62, 120.38, 110.77, 103.82, 51.75, 46.04, 25.88.
＜ステップＣ＞１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジンの調製
４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロアニリンから、実施例１．４３のステップＣで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 3.31 - 3.30 (m, 4H), 2.97 (s, 5H), 1.28 (s, 9H), 1.22 (s, 12H).
＜ステップＤ＞６－ブロモ－４－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）キナゾリンの調製
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジンから、実施例１．１のステップＣで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.33 (m, 1H), 7.11 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 4H), 2.96 (m, 4H), 1.25 (s, 9H).
＜ステップＥ＞４－（４－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（４５）の調製
６－ブロモ－４－（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）キナゾリンから、実施例１．９のステップＤで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 - 8.14 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.40 (m, 4H), 2.95 (m, 4H), 1.23 (s, 9H).
実施例１．３５：１－（５－（４－（６－（２－アミノピリジン－４－イル）キナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オン（４６）
＜ステップＡ＞ｔｅｒｔ－ブチル （３ａＲ，６ａＳ）－５－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル （３ａＲ，６ａＳ）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートから、実施例１．４３のステップＡで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 6.52 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.81 (tt, J = 7.2, 2.9 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 2H), 3.49 (dt, J = 11.0, 3.4 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.99 (dp, J = 8.0, 2.9 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 154.55, 150.39, 147.96, 142.03, 136.90, 121.87, 113.04, 79.85, 54.00, 49.89, 41.21, 28.56.
＜ステップＢ＞ｔｅｒｔ－ブチル ５－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートの調製
ｔｅｒｔ－ブチル （３ａＲ，６ａＳ）－５－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートから、実施例１．４３のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を紫色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１。
＜ステップＣ＞ｔｅｒｔ－ブチル ５－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートの調製
ｔｅｒｔ－ブチル ５－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートから、実施例１．４３のステップＣで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.72 - 6.64 (m, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.56 (ddd, J = 9.0, 7.0, 1.9 Hz, 2H), 3.39 - 3.30 (m, 2H), 3.28 (dq, J = 10.0, 2.1 Hz, 2H), 2.93 (h, J = 5.9 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 1.5 Hz, 9H), 1.22 (s, 12H).
＜ステップＤ＞６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）フェニル）キナゾリンの調製
ｔｅｒｔ－ブチル ５－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレートから、実施例１．４３のステップＤで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.36 - 8.33 (m, 1H), 7.95 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 6.88 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.99 - 2.94 (m, 2H), 1.46 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 0.91 - 0.78 (m, 2H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 156.21, 154.91, 150.06, 137.14, 130.81, 129.17, 126.99, 124.11, 124.01, 123.52, 121.49, 118.10, 117.22, 116.45, 55.64, 53.58, 42.74.
＜ステップＥ＞１－（５－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンの調製
６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）フェニル）キナゾリンから、実施例１．２２のステップＡで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 14.7, 2.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 6.77 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 4H), 3.53 (ddd, J = 13.1, 6.9, 3.7 Hz, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 3H), 3.12 (dt, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 3.03 (dtd, J = 10.4, 7.6, 3.8 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H).
＜ステップＦ＞１－（５－（４－（６－（２－アミノピリジン－４－イル）キナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オン（４６）の調製
１－（５－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンから、実施例１．９のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 2H), 8.09 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.00 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.88 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.84 - 3.76 (m, 4H), 3.53 (ddd, J = 13.1, 6.9, 3.7 Hz, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 3H), 3.12 (dt, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 3.03 (dtd, J = 10.4, 7.6, 3.8 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H).
実施例１．３６：４－（４－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（３６）
＜ステップＡ＞６－ブロモ－４－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）キナゾリンの調製
６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン（ＸＸＶ）（２１８ｍｇ、１ｅｑ．、５６３μｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５６ｍｇ、２ｅｑ．、１．１３ｍｍｏｌ）をアセトン（５．６ｍＬ）に加え、アルゴン下で１０分間撹拌した。ヨードエタン（９７ｍｇ、４９．８μＬ、１．１ｅｑ．、６１９μｍｏｌ）を加え、２５℃で２４時間撹拌した。反応完了後、加圧下で濃縮し、ＤＣＭに溶解した。有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。回収した有機層を加圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０～１０％）で精製し、６－ブロモ－４－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）キナゾリン（２５ｍｇ、６０μｍｏｌ、１１％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 8.32 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.72 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.55 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.76, 156.18, 154.83, 154.21, 149.97, 142.10, 137.19, 130.80, 130.00, 128.97, 126.67, 123.94, 121.58, 118.76, 117.87, 52.54, 49.95, 29.71, 11.83.
＜ステップＢ＞４－（４－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（３６）の調製
６－ブロモ－４－（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）キナゾリンから、実施例１．９のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を褐色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.34 - 8.27 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.25 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 3.22 (t, J = 4.8 Hz, 5H), 2.58 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.95, 155.08, 151.03, 149.31, 147.49, 144.34, 141.92, 138.55, 133.18, 129.78, 127.65, 124.49, 122.71, 119.35, 118.17, 117.94, 114.25, 110.69, 105.93, 52.72, 52.05, 50.06, 12.33.
実施例１．３７：４－（４－（３－フルオロ－４－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（４７）
＜ステップＡ＞６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリンの調製
６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン（ＸＸＶ）（６０ｍｇ、１ｅｑ．、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４３ｍｇ、２ｅｑ．、０．３１ｍｍｏｌ）、および塩化メタンスルホニル（１８ｍｇ、１ｅｑ．、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のバイアルに加えた。反応完了後、ＥｔＯＡＣで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ０～５％）で精製して、６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン（４５ｍｇ、９７μｍｏｌ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.27 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 6.1, 3.7 Hz, 4H), 3.33 (dd, J = 6.4, 3.5 Hz, 4H), 2.84 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.51, 156.29, 154.81, 154.32, 149.97, 141.26, 137.32, 130.88, 128.79, 126.70, 123.89, 121.74, 119.19, 117.93, 49.87, 45.91, 34.47.
＜ステップＢ＞４－（４－（３－フルオロ－４－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（４７）の調製
６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリンから、実施例１．９のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.16 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.48 (dd, J = 6.4, 3.3 Hz, 4H), 3.40 - 3.32 (m, 4H), 2.88 (s, 3H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.75, 156.55, 155.02, 154.09, 151.36, 149.31, 148.05, 141.26, 138.23, 132.62, 131.62, 129.92, 128.27, 126.79, 124.80, 122.91, 119.24, 118.00, 112.72, 49.89, 45.91, 34.54.
実施例１．３８：４－（４－（３－フルオロ－４－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（４８）
＜ステップＡ＞６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリンの調製
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン（ＸＸＶ）（１５０ｍｇ、１ｅｑ．、３８７μｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、２７０μＬ、４ｅｑ．、１．５５ｍｍｏｌ）およびイソブチルアルデヒド（１４０ｍｇ、０．１８ｍＬ、５ｅｑ．、１．９４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。次に、ＳＴＡＢ（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）（３２８ｍｇ、４ｅｑ．、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム（１０％）水溶液および酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ ０～５％）で精製し、６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン（１３９ｍｇ、３１４μｍｏｌ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 9.8, 7.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 4H), 2.62 (s, 4H), 2.33 - 2.12 (m, 2H), 1.83 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
＜ステップＢ＞４－（４－（３－フルオロ－４－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（４８）の調製
６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（４－イソブチルピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリンから、実施例１．９のステップＢで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.25 - 8.15 (m, 2H), 8.12 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.32 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.69 (q, J = 5.8 Hz, 4H), 2.24 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.88 (m, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
実施例１．３９：４－（４－（６－（２－アミノピリジン－４－イル）キナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（４９）
＜ステップＡ＞４－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミドの調製
６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン（ＸＸＶ）から、実施例１．２２のステップＡで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.06 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 4H), 3.20 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.84 (s, 6H).
＜ステップＢ＞４－（４－（６－（２－アミノピリジン－４－イル）キナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（４９）の調製
４－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミドから、実施例１．９のステップＢで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.36 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68 - 7.41 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.44 (s, 4H), 3.24 (s, 4H), 2.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
実施例１．４０：４－（４－（３－フルオロ－４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（５０）
＜ステップＡ＞６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリンの調製
６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン（ＸＸＶ）から、実施例１．４７のステップＡで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.32 - 8.28 (m, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.43 - 3.32 (m, 3H), 2.95 - 2.80 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 1.22 - 1.15 (m, 6H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.71, 156.18, 154.84, 154.21, 149.98, 141.93, 137.21, 130.82, 128.94, 126.66, 123.93, 121.60, 118.86, 117.80, 48.4, 40.0, 18.1.
＜ステップＢ＞４－（４－（３－フルオロ－４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（５０）の調製
６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリンから、実施例１．１のステップＤで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 2H), 7.16 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.64 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 1.41 (s, 7H).
実施例１．４１：４－（４－（３－フルオロ－４－（４－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（５１）
＜ステップＡ＞６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（４－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリンの調製
６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン（ＸＸＶ）から、実施例１．４７のステップＡで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.30 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.10 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 5.0 Hz, 5H), 2.71 (t, J = 4.4 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.71, 156.18, 154.84, 154.21, 149.98, 141.93, 137.21, 130.82, 128.94, 126.66, 123.93, 121.60, 118.86, 117.80, 54.86, 49.69.
＜ステップＢ＞４－（４－（３－フルオロ－４－（４－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（５１）の調製
６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（４－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリンから、実施例１．９のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 2H), 8.09 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.66 - 4.52 (m, 2H), 3.32 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.72 (t, J = 4.8 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.93, 159.02, 156.18, 154.98, 154.2, 151.29, 148.97, 141.74, 138.33, 132.60, 130.64, 129.79, 126.74, 124.86, 122.97, 118.88, 118.10, 112.77, 106.52, 54.83, 49.69, 41.03.
実施例１．５２：メチル ４－（４－（６－（２－アミノピリジン－４－イル）キナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５２）
＜ステップＡ＞６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（４－（メチル－ｄ３）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリンの調製
６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン（ＸＸＶ）から、実施例１．４７のステップＡで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 3.19 (t, J = 5.2 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.71, 156.26, 155.90, 154.70, 154.29, 149.84, 141.96, 137.34, 130.75, 128.90, 126.70, 123.90, 121.73, 118.99, 117.92, 52.80, 50.07, 43.77.
＜ステップＢ＞メチル ４－（４－（６－（２－アミノピリジン－４－イル）キナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５２）の調製
メチル ４－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートから、実施例１．９のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.38 - 8.19 (m, 3H), 7.72 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (m, 4H), 3.34 (m, 4H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.89, 158.91, 155.91, 154.97, 151.29, 149.13, 148.54, 141.77, 138.29, 132.62, 131.01, 129.83, 126.74, 124.84, 122.94, 119.02, 118.16, 112.72, 106.69, 52.80, 50.09, 43.83.
実施例１．４２：（４－（４－（６－（２－アミノピリジン－４－イル）キナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノン（５３）
＜ステップＡ＞（４－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノンの調製
６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン（ＸＸＶ）から、実施例１．４７のステップＡで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, 1H), 8.44 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.24 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 4H), 3.45 - 3.31 (m, 4H), 1.93 (tt, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 1.18 - 1.14 (m, 2H), 0.95 (dt, J = 7.9, 3.4 Hz, 2H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 172.20, 165.67, 156.25, 154.74, 149.87, 141.69, 137.33, 130.76, 128.89, 126.73, 123.90, 121.73, 118.99, 118.11, 45.56, 42.06, 11.01, 7.61.
＜ステップＢ＞（４－（４－（６－（２－アミノピリジン－４－イル）キナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノン（５３）の調製
メチル （４－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノンから、実施例１．９のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.17 - 8.07 (m, 2H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.90 (d, J = 16.2 Hz, 4H), 3.37 - 3.19 (m, 4H), 1.82 (tt, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 1.09 - 1.02 (m, 2H), 0.88 - 0.80 (m, 2H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.20, 166.94, 158.36, 156.52, 155.15, 154.06, 151.46, 150.11, 141.71, 137.69, 132.41, 131.02, 130.00, 128.37, 126.83, 125.07, 122.91, 119.04, 60.37, 11.00, 7.57.
実施例１．４３：４－（４－（３－フルオロ－４－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（５４）
＜ステップＡ＞６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン（ＸＸＶ）（２００ｍｇ、（０９４０）０．５０１ｍｍｏｌ）から、窒素雰囲気下、炭酸カリウム（１３９ｍｇ、１．００６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（８３ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）および２－ブロモエチルメチルエーテル（７０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（０～５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン（１２５ｍｇ、２８１μｍｏｌ、７３％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 8.28 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.07 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.29 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.73 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 5.5 Hz, 2H).
＜ステップＢ＞４－（４－（３－フルオロ－４－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（５４）の調製
メチル ６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリンから、実施例１．９のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.37 - 8.32 (m, 1H), 8.21 - 8.05 (m, 3H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.60 (td, J = 5.5, 1.5 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.32 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 2.78 (dd, J = 6.4, 3.3 Hz, 4H), 2.71 (td, J = 5.5, 1.8 Hz, 2H).
実施例１．４４：４－（４－（３－フルオロ－４－（４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（５５）
＜ステップＡ＞６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン
６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン（ＸＸＶ）から、実施例１．４８のステップＡで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 8.32 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.1, 4.4 Hz, 2H), 3.42 (td, J = 11.9, 1.9 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.81 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.66 - 2.46 (m, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 1H), 1.65 (m, J = 12.1, 4.5 Hz, 2H).
＜ステップＢ＞４－（４－（３－フルオロ－４－（４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（５５）の調製
６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリンから、実施例１．９のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.08 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.08 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 2H), 3.79 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.05 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.74 (dt, J = 10.4, 5.0 Hz, 2H), 2.62 (dt, J = 10.7, 4.9 Hz, 2H), 2.07 (dtd, J = 12.1, 7.6, 4.4 Hz, 1H), 1.89 (dq, J = 12.3, 8.0 Hz, 1H).
実施例１．４５：４－（４－（３－フルオロ－４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（５６）
＜ステップＡ＞６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン
６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン（５１ｍｇ、１ｅｑ．、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（．５２ｍＬ）に溶解し、続いてＳＴＡＢ（４２ｍｇ、１．５ｅｑ．、０．２０ｍｍｏｌ）、オキセンタン－３－オン（１４ｍｇ、１３μＬ、１．５ｅｑ．、０．２０ｍｍｏｌ）、および酢酸（１．６ｍｇ、１．５μＬ、．２ｅｑ．、２６μｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を２５℃で１６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン（１７ｍｇ、３８μｍｏｌ、２９％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.30 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 3.64 (s, 1H), 3.33 (m, 4H), 2.60 (m, 4H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.69, 156.20, 154.82, 154.23, 149.96, 137.25, 130.82, 128.92, 126.68, 123.93, 121.65, 118.85, 118.02, 117.84, 75.05, 59.25, 49.56.
＜ステップＢ＞４－（４－（３－フルオロ－４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（５６）の調製
６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリンから、実施例１．９のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.74 - 4.60 (m, 4H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.30 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.55 (t, J = 4.8 Hz, 4H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.00, 158.60, 156.20, 155.08, 154.23, 151.38, 149.55, 147.63, 141.89, 137.99, 132.50, 129.91, 126.77, 125.01, 122.96, 118.84, 117.93, 112.68, 106.99, 75.41, 59.22, 49.60.
実施例１．４６：４－（４－（３－フルオロ－４－（４－（オキセタン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（６４）
＜ステップＡ＞６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（４－（オキセタン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン
マイクロ波バイアルに、炭酸カリウム（１０７ｍｇ、２ｅｑ．、７７５μｍｏｌ）、６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン（１５０ｍｇ、１ｅｑ．、３８７μｍｏｌ）を加え、ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）に溶解した。溶液を５５℃に加熱し、１５分間撹拌し、時間経過後、オキセタン－３－イルメチル ４－メチルベンゼンスルホネート（１７４ｍｇ、１．８５ｅｑ．、７１７μｍｏｌ）を加えた。加えた後に、反応混合物を１６時間で５５℃撹拌した。時間経過後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションで濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ ０～５％）で精製し、６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（４－（オキセタン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン（１２９．３ｍｇ、２８２．７μｍｏｌ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 8.34 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.92 - 4.80 (m, 2H), 4.48 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.39 - 3.23 (m, 5H), 2.85 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 4H).
＜ステップＢ＞４－（４－（３－フルオロ－４－（４－（オキセタン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（６４）の調製
６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリンから、実施例１．９のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 - 8.09 (m, 3H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.85 (dd, J = 7.8, 6.0 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.50 (s, 4H), 3.37 - 3.22 (m, 5H), 2.83 (d, J = 7.3 Hz, 2H).
（式ＩＩ）
スキーム９は、市販のアミン（ＩＩ）およびブロモベンゼン（ＸＸＶＩ）を用いたバックワルドアミノ化（Buchwald amination）によって一般生成物（ＸＩ）を合成し、（ヘテロ）アリールブロミド（Ｖ）を得ることを説明している。（ヘテロ）アリールブロミド（Ｖ）は、ピナコールボロン酸エステル（ＶＩＩ）を生成するためにMiyauraホウ素化で利用される。このボロン酸エステルをSuzuki反応でポリハロゲン化複素環（ＶＩＩＩ）とカップリングさせてＲ１置換複素環（ＩＸ）を得、これをさらにSuzuki反応で反応させてＲ２，Ｒ１置換複素環（ＸＩ）を得る。
いくつかの実施形態において、本開示の式ＩＩの化合物は、スキーム１０に描かれているように調製することができる。
スキーム１０は、アドバンス中間体（Ｖｂ）の合成を説明し、これは市販されているか、または容易に調製されたブロモブロモ－（ヘテロ）アリール（Ｖ）およびブロモ－ポリハロゲン化二環式ヘテロアリールを用いて、酸媒介脱保護（Ｖａ）によって調製し、さらに官能基化することによって一般中間体（Ｖｂ）を生成することができる。
中間体６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェニル）キナゾリン（ＸＸＶＩＩＩ）の調製を以下のスキーム１１に示す。
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル ６－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（ＸＸＶＩＩ）（４６９ｍｇ、１ｅｑ．、９３９μｍｏｌ）、ＤＣＭ（５．８ｍＬ）、および２，２，２－トリフルオロ酢酸（２．１４ｇ、１．４４ｍｌ、２０ｅｑ．、１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。この後、混合物をＤＣＭに注ぎ、水で洗浄して、６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェニル）キナゾリン（ＸＸＶＩＩＩ）（３００ｍｇ、７５１μｍｏｌ、８０％）固体を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.30 - 9.27 (m, 1H), 8.30 (ddt, J = 4.6, 2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 6.62 - 6.56 (m, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 4H), 4.17 - 4.10 (m, 4H), 1.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
実施例２．１：４－（４－（３－フルオロ－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（２８）
＜ステップＡ＞６－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン
アルゴンの不活性雰囲気でパージおよび維持した１００ｍｌのＲＢＦに、２４時間溶液を置いた。トルエン（９．５ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－１－ヨードベンゼン（４８４ｍｇ、１Ｅｑ．、１．６１ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４ｍｇ、０．０３Ｅｑ．、４８．３μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３１ｇ、２．５Ｅｑ．、４．０２ｍｍｏｌ）、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（１６０ｍｇ、１．００Ｅｑ．、１．６１ｍｍｏｌ）および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（９３ｍｇ、．１Ｅｑ．、１６１μｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１００℃で撹拌した。次いで、２５ｍＬの水を加えて反応をクエンチし、２５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、組織化した層（organized layer）を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。CombiFlashを使用した自動カラムクロマトグラフィー（０～１５％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で粗残渣を精製し、６－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（０．２２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、５０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２。
＜ステップＢ＞６－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン
６－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（２８０ｍｇ、１Ｅｑ．、１．０３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３９２ｍｇ、１．５Ｅｑ．、１．５４ｍｍｏｌ）、触媒（１７ｍｇ、０．０２Ｅｑ．、２０．６μｍｏｌ）、および、酢酸カリウム（３０３ｍｇ、３．０Ｅｑ．、３．０９ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＭＷバイアルに加え、不活性条件下で１０分間置いた。バイアルに１，４－ジオキサン（５ｍＬ）を加え、不活性条件下でさらに１０分間撹拌した。反応物を８０℃の油浴に１２時間置いた。反応物を冷却した後、内容物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（１×２０ｍＬ）および水（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をセライトで濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を綿栓で濾過し、溶媒を加圧下で蒸発させた。ロードされた反応乾燥物をカラムクロマトグラフィー（０～５０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、６－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（２７６ｍｇ、８６５μｍｏｌ、８４．０％）をオレンジ色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０。
＜ステップＣ＞６－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン
バイアルに、６－ブロモ－４－クロロキナゾリン（７３ｍｇ、１Ｅｑ．、０．３００ｍｍｏｌ）、６－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（１０５ｍｇ、１．１Ｅｑ．、３３０μｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２２ｍｇ、．１Ｅｑ．、３０．０μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２７ｍｇ、２Ｅｑ．、６００μｍｏｌ）を加え、１０分間パージした。ジオキサン（２．５８ｍＬ）、水（４３０μＬ）（６：１）をバイアルに加え、さらに１０分間パージした。反応物を９０℃の油浴に１６時間置いた。反応完了後、反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブライン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄した。回収した有機層をセライトで濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、カラムクロマトグラフィー（０～１０％ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で分離し、６－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、４４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.56 - 7.43 (m, 2H), 6.61 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.89 (s, 4H), 4.29 (d, J = 2.1 Hz, 4H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.79, 154.74, 153.03, 151.10, 149.93, 140.74, 140.66, 137.04, 130.69, 129.04, 126.80, 121.94, 121.38, 117.53, 113.98, 113.95, 62.82, 39.82.
＜ステップＤ＞４－（４－（３－フルオロ－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（２８）
５ｍＬのＭＷＶに、６－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（５３ｍｇ、１Ｅｑ．、０．１３ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（３２ｍｇ、１．１Ｅｑ．、０．１５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０ｍｇ、０．１Ｅｑ．、１３μｍｏｌ）、およびリン酸三カリウム（４２ｍｇ、１．５Ｅｑ．、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、バイアルにキャップをし、１０分間脱気した後、脱気した１，４－ジオキサン（０．４６ｍＬ）：水（７７μＬ）、（６：１ ｖ／ｖ）溶媒を注入し、さらに１０分間脱気し、油浴で３時間１１０℃に加熱した。混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。プールしたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで２回洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ層を真空下で蒸発させ、ＤＣＭで再濃縮し、シリカゲルにドライロードし、１２ｇのシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０～１０％）で精製して、４－（４－（３－フルオロ－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（３９ｍｇ、９４μｍｏｌ、７１％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 6.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 22.3, 7.3 Hz, 1H), 6.59 - 6.51 (m, 1H), 4.86 (s, 4H), 4.26 (d, J = 2.1 Hz, 4H), 2.71 (d, J = 109.7 Hz, 2H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.11, 158.80, 155.04, 153.10, 151.28, 149.40, 148.10, 140.63, 138.86, 137.88, 132.36, 129.78, 127.01, 125.10, 122.94, 117.65, 114.00, 112.69, 106.80, 81.02, 62.83, 24.76.
実施例２．２：４－（４－（４－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－３－フルオロフェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（２９）
＜ステップＡ＞５－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンから、実施例２．１のステップＡで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を白色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１。
＜ステップＢ＞（１Ｓ，４Ｓ）－５－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
５－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンから、実施例２．１のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物をオレンジ色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９。
＜ステップＣ＞（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（１Ｓ，４Ｓ）－５－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンから、実施例２．１のステップＣで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.27 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 14.5, 2.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.74 - 4.64 (m, 2H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 3.74 (ddd, J = 9.9, 3.1, 1.6 Hz, 1H), 3.39 (dt, J = 10.2, 2.2 Hz, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 2H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.87, 154.31, 152.61, 150.68, 149.47, 138.24, 138.17, 137.23, 130.34, 129.20, 127.29, 125.28, 123.79, 121.52, 118.36, 115.54, 76.04, 72.57, 59.48, 36.74.
＜ステップＤ＞４－（４－（４－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－３－フルオロフェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（２９）
（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンから、実施例２．１のステップＤで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 6.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.80 - 6.72 (m, 2H), 4.67 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.39 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 1H), 2.67 - 2.33 (s, 2H), 2.04 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 2.00 - 1.94 (m, 1H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.99, 158.63, 155.09, 152.69, 151.45, 150.76, 149.66, 148.52, 147.55, 137.97, 137.66, 132.26, 129.78, 127.18, 125.23, 122.92, 117.07, 112.65, 107.00, 72.54, 59.48, 36.73, 29.71, 28.32.
実施例２．３：４－（３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－６－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）キナゾリン（３３）
＜ステップＡ＞ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル ピペラジン－１－カルボキシレートから、実施例２．１のステップＡと同様の方法で表題化合物を褐色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０。
＜ステップＢ＞ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートから、実施例２．１のステップＢで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.28 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.68 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.53 - 3.25 (m, 4H), 2.86 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.26 (s, 9H), 1.10 (s, 12H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 155.94, 154.68, 153.99, 142.43, 142.36, 131.41, 131.38, 128.96, 128.38, 121.99, 121.84, 118.22, 118.20, 83.82, 79.85, 50.18, 50.16, 28.43, 25.02.
＜ステップＣ＞ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートから、実施例２．１のステップＣで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.11 (q, J = 2.3, 1.7 Hz, 2H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.33 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.64 (s, 9H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 155.94, 154.68, 153.99, 142.43, 142.36, 131.41, 131.38, 128.96, 128.38, 121.99, 121.84, 118.22, 118.20, 83.82, 79.85, 50.18, 28.43, 25.02.
＜ステップＤ＞４－（３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－６－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）キナゾリン（３３）
１，４－ジオキサン（０．８ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、１ｅｑ．、２６７μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、１．２ｅｑ．、３２０μｍｏｌ）、リン酸カリウム（８５ｍｇ、１．５ｅｑ．、４００μｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１ｍｇ、０．１ｅｑ．、２６．７μｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍｌ）で洗浄した。水溶液を酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラム（溶離液、ヘキサン中の酢酸エチル＝０～１００％）に通して中間体を得た。中間体をさらにＤＣＭ（３ｍｌ）およびＴＦＡ（１ｍｌ）に溶解し、反応溶液をｒｔでさらに４時間撹拌した。反応溶媒を除去し、粗生成物をプレＨＰＬＣ（溶離液ＭｅＯＨ：水＝８～１００％）で精製して、４－（３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－６－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）キナゾリン（３６ｍｇ、８５μｍｏｌ、３２％）を得た。Ｍｐ ２４２～２４４℃。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.25 (dt, J = 5.8, 2.9 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.80 - 7.63 (m, 2H), 7.26 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.10 (d, J = 4.3 Hz, 4H).13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 165.41, 155.77, 154.07, 149.73, 149.70, 143.82, 141.39, 135.41, 133.89, 131.28, 129.43, 127.50, 126.16, 123.21, 121.86, 119.56, 118.19, 118.01, 117.53, 116.94, 113.54, 48.90, 44.29.
実施例２．４：１－（４－（４－（６－（２－アミノピリジン－４－イル）キナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（３４）
＜ステップＡ＞１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ピペラジン
アルゴンの不活性雰囲気をパージおよび維持した１００ｍＬのＲＢＦに２４時間、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８３ｍｇ、０．０３ｅｑ．、９０．９μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．４７ｇ、２．５ｅｑ．、７．５８ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１７５ｍｇ、．１ｅｑ．、３０３μｍｏｌ）を加えたトルエン（１８ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－１－ヨードベンゼン（９１２ｍｇ、１ｅｑ．、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液を置いた。得られた溶液を１００℃で２４時間撹拌した。次いで、反応を水２５ｍＬの添加によりクエンチし、酢酸エチル２５ｍＬで抽出し、組織化した層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。CombiFlashを用いた自動カラムクロマトグラフィー（０～１５％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で粗残渣を精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７４８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、６９％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９。ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７０９ｍｇ、１ｅｑ．、１．９７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍｌ）をバイアルに撹拌しながら加えた。２，２，２－トリフルオロ酢酸（１５ｇ、９．９７ｍＬ、６６ｅｑ．、１３０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を通気させた。反応物を２５℃で３時間撹拌した。反応完了後、反応を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で希釈した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、加圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０～１０％）で精製し、１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ピペラジン（３７６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、７４％）を黄褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.74 (s, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 3H), 6.81 (td, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 17.2 Hz, 8H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 155.47, 137.74, 127.85, 120.64, 120.03, 115.74, 77.28, 77.02, 76.77, 47.42, 43.60.
＜ステップＢ＞１－（４－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン
１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ピペラジン（０．３５０ｇ、１ｅｑ．、１．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３９６ｍｇ、５４６μＬ、２．９ｅｑ．、３．９２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．５ｍＬ）に加えた。反応物を０℃に冷却し、塩化アセチル（２３３ｍｇ、２０８μＬ、２．２ｅｑ．、２．９７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。完全に加えた後、反応物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。反応完了後、反応物をブライン溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機相をブラインおよび水でさらに洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を加圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０～５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、１－（４－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（２５７ｍｇ、８５３μｍｏｌ、６３．２％）を黄色の油として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.21 (m, 2H), 6.87 - 6.83 (m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.13 - 3.09 (m, 2H), 3.09 - 3.03 (m, 2H), 2.19 (s, 4H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 169.03, 154.38, 138.86, 127.56, 120.34, 119.70, 114.34, 50.71, 50.14, 46.31, 41.35, 21.28.
＜ステップＣ＞１－（４－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン
１－（４－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンから、実施例２．１のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物をピンク色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.49 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 13.2, 1.4 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.31 (s, 12H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 169.00, 155.96, 154.00, 141.81, 131.44, 122.02, 118.35, 83.91, 50.60, 50.01, 46.31, 41.34, 24.72, 21.35.
＜ステップＤ＞１－（４－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン
１－（４－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンから、実施例２．１のステップＣで描写した方法と同様の方法で、表題化合物をオレンジ色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.08 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.21 (dt, J = 21.9, 5.0 Hz, 4H), 2.15 (s, 3H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 169.14, 165.60, 156.25, 154.78, 154.28, 149.93, 141.58, 137.29, 130.79, 128.84, 126.68, 123.89, 121.70, 119.01, 118.00, 50.50, 49.91, 46.36, 41.39, 21.38.
＜ステップＥ＞１－（４－（４－（６－（２－アミノピリジン－４－イル）キナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（３４）
１－（４－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンから、実施例２．１のステップＤで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.11 (td, J = 9.2, 3.7 Hz, 2H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.10 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.82 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.22 (dt, J = 21.7, 5.1 Hz, 4H), 2.15 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 169.12, 166.86, 158.69, 155.02, 154.30, 151.34, 149.38, 147.99, 138.18, 132.60, 131.23, 129.90, 126.77, 124.87, 122.94, 119.02, 118.11, 112.70, 106.86, 50.54, 49.91, 46.36, 41.39, 21.37.
実施例２．５：４－（４－（３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（３５）
＜ステップＡ＞ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（６－）－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートから、実施例２．１のステップＣで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.09 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.17 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.48 (s, 9H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.73, 156.23, 154.69, 154.26, 149.81, 142.04, 137.31, 130.72, 130.39, 128.92, 126.71, 123.89, 121.71, 118.96, 117.98, 80.06, 50.15, 50.12, 28.45.
＜ステップＢ＞４－（４－（３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（３５）
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートから、実施例２．３のステップＤで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 - 8.16 (m, 2H), 8.11 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 5.4, 1.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.28 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 6.2, 3.6 Hz, 4H), 3.12 (dd, J = 6.4, 3.4 Hz, 4H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.98, 159.03, 156.22, 154.96, 154.25, 151.27, 149.00, 142.41, 138.31, 132.58, 130.45, 129.77, 126.73, 124.87, 122.97, 118.78, 118.00, 112.80, 106.48, 51.22, 46.00, 29.70.
実施例２．６：１－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－（６－（２－アミノピリジン－４－イル）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）エタン－１－オン（３９）
＜ステップＡ＞（１Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
ベンゼン、１－ブロモ－４－ヨード－（４００ｍｇ、１ｅｑ．、１．４１ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，４Ｓ）－２－ｂｏｃ－２，５－ジアザビシクロ（２，２，１）ヘプタン（１４０ｍｇ、．５ｅｑ．、７０７μｍｏｌ）をトルエン（２．１ｍＬ）に懸濁し、反応混合物をアルゴン気流で脱気した。ナトリウム ２－メチルプロパン－２－オラート（sodium 2-methylpropan-2-olate）（５４３ｍｇ、６１０μＬ、４ｅｑ．、５．６６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、固体がほとんど溶解し、溶液が均一になるまで、反応混合物を超音波処理した。１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５２ｍｇ、．０５ｅｑ．、７０．７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下、９０℃で１６時間加熱した。溶液をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中の酢酸エチル０％～５０％の溶離液勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－ブロモフェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（３６６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３。
＜ステップＢ＞（１Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
ＤＣＭ（１０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル （１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－ブロモフェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（３６６ｍｇ、１ｅｑ．、１．０４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（７．８０ｇ、５．２７ｍＬ、６６ｅｑ．、６８．４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、１０分間撹拌した。反応物を２５℃で４時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＮａＯＨで塩基化し、ＤＣＭで希釈して、最終生成物として（１Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（２２３ｍｇ、６０９μｍｏｌ、５９％）を生成した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２。
＜ステップＣ＞１－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－ブロモフェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）エタン－１－オン
（１Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンから、実施例２．４のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を褐色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.43 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.45 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 13.0, 9.8 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 1.92 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.74, 145.23, 132.13, 114.44, 109.31, 58.78, 57.77, 56.92, 55.46, 36.98, 29.71.
＜ステップＤ＞１－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）エタン－１－オン
１－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－ブロモフェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）エタン－１－オンから、実施例２．１のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を紫色の油として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 (dd, J = 11.7, 7.8 Hz, 2H), 6.54 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.99 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 3.58 (p, J = 9.0 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.32 (s, 12H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 148.68, 136.48, 132.15, 114.23, 111.70, 83.31, 57.42, 57.15, 56.46, 55.54, 37.16, 24.87.
＜ステップＥ＞１－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）フェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）エタン－１－オン
１－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）エタン－１－オンから、実施例２．１のステップＣで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (dt, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 8.5, 6.2 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.69 - 3.65 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 9.4, 1.9 Hz, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.13 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.85 (m, 1H).
＜ステップＦ＞１－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－（６－（２－アミノピリジン－４－イル）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）エタン－１－オン（３９）
１－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）フェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）エタン－１－オンから、実施例２．１のステップＤで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 8.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.67 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.88 - 3.83 (m, 1H), 3.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.62 (q, J = 9.5 Hz, 2H), 3.27 (dd, J = 9.3, 3.3 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 1.87 (s, 1H).
実施例２．７：１－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－（６－（２－アミノピリジン－４－イル）キナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）エタン－１－オン（４０）
＜ステップＡ＞（１Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
（１Ｓ，４Ｓ）－２－ｂｏｃ－２，５－ジアザビシクロ（２，２，１）ヘプタンから、実施例２．４のステップＡと同様の方法で表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１。
＜ステップＢ＞１－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）エタン－１－オン
（１Ｓ，４Ｓ）－２－（４－ブロモフェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンから、実施例２．４のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を褐色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.46 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 1.93 (s, 3H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.35, 151.51, 134.57, 127.52, 119.81, 116.51, 108.44, 59.39, 58.91, 58.04, 55.04, 37.18, 21.94.
＜ステップＣ＞１－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）エタン－１－オン
１－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）エタン－１－オンから、実施例２．１のステップＢで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を緑色の油として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 (dd, J = 11.7, 7.8 Hz, 2H), 6.54 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.99 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 3.58 (p, J = 9.0 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.32 (s, 12H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.87, 148.68, 136.48, 132.15, 129.52, 114.23, 111.70, 83.31, 57.42, 57.15, 56.46, 55.54, 37.16, 24.87.
＜ステップＤ＞１－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）エタン－１－オン
１－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）エタン－１－オンから、実施例２．１のステップＣで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.15 (dt, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 14.8, 2.1 Hz, 1H), 7.56 (dt, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 9.0, 3.3 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 3.78 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.87 (m, 1H).13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 171.1, 167.08, 164.30, 154.06, 148.81, 143.97, 136.46, 130.12, 128.14, 126.80, 122.60, 120.12, 117.34, 117.17, 115.07, 57.24, 53.93, 51.97, 50.38, 35.35, 21.49.
＜ステップＥ＞１－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－（６－（２－アミノピリジン－４－イル）キナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）エタン－１－オン（４０）
１－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）エタン－１－オンから、実施例２．１のステップＤで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 8.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.67 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.88 - 3.83 (m, 1H), 3.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.62 (q, J = 9.5 Hz, 2H), 3.27 (dd, J = 9.3, 3.3 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 1.87 (s, 1H).13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 168.17, 166.49, 160.44, 155.15, 152.20, 151.20, 148.12, 138.03, 132.94, 129.75, 128.00, 125.63, 125.44, 124.81, 122.60, 115.99, 110.75, 106.31, 58.59, 55.01, 53.15, 51.55, 36.48, 21.95.
実施例２．８：４－（４－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（４２）
＜ステップＡ＞（１－（４－ブロモフェニル）－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン
１－（オキセタン－３－イル）ピペラジンから、実施例２．６のステップＡと同様の方法で表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.32 (m, 2H), 6.81 - 6.76 (m, 2H), 4.69 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.65 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.22 - 3.16 (m, 4H), 2.50 - 2.46 (m, 4H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 150.21, 131.92, 117.74, 112.07, 75.42, 59.19, 49.49, 48.73.
＜ステップＢ＞１－（オキセタン－３－イル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン
１－（４－ブロモフェニル）－４－（オキセタン－３－イル）ピペラジンから、実施例２．１のステップＢで描写した方法と同様の方法で表題化合物を褐色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.73 - 4.67 (m, 2H), 4.65 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.53 - 2.44 (m, 4H), 1.22 (s, 12H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 153.17, 136.15, 129.17, 114.48, 83.79, 75.36, 59.21, 49.47, 47.81, 24.85.
＜ステップＣ＞６－ブロモ－４－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン
１－（オキセタン－３－イル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジンから、実施例２．１のステップＣで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.74 (m, 4H), 3.49 (m, 4H), 2.73 - 2.60 (m, 3H).
＜ステップＤ＞４－（４－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（４２）
６－ブロモ－４－（４－（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリンから、実施例２．１のステップＤで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.39 (t, J = 5.0 Hz, 4H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 167.72, 161.06, 155.25, 152.71, 151.17, 149.41, 147.65, 138.16, 132.87, 132.09, 129.76, 126.41, 124.92, 122.76, 114.77, 110.66, 105.90, 74.89, 58.99, 49.47, 47.25.
実施例２．９：４１－（６－（４－（６－（２－アミノピリジン－４－イル）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エタン－１－オン（４４）
＜ステップＡ＞ｔｅｒｔ－ブチル ６－（４－ブロモフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸から、実施例２．６のステップＡで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３。
＜ステップＢ＞２－（４－ブロモフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン
ｔｅｒｔ－ブチル ６－（４－ブロモフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートから、実施例２．６のステップＢで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３。
＜ステップＣ＞１－（６－（４－ブロモフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エタン－１－オン
２－（４－ブロモフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタンから、実施例２．４のステップＢで描写した方法と同様の方法で表題化合物を褐色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.92 (s, 4H), 1.84 (s, 3H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 170.52, 149.91, 131.80, 113.45, 110.44, 62.18, 60.73, 57.92, 33.04.
＜ステップＤ＞１－（６－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エタン－１－オン
１－（６－（４－ブロモフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エタン－１－オンから、実施例２．１のステップＢで描写した方法と同様の方法で表題化合物を褐色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.00 (d, J = 10.9 Hz, 4H), 1.86 (s, 3H), 1.22 (d, J = 7.9 Hz, 12H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 170.55, 152.96, 136.03, 129.07, 110.78, 83.37, 61.91, 58.04, 33.12, 29.70, 24.85.
＜ステップＥ＞１－（６－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エタン－１－オン
１－（６－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エタン－１－オンから、実施例２．１のステップＣで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 1.90 (s, 3H).
＜ステップＦ＞４１－（６－（４－（６－（２－アミノピリジン－４－イル）キナゾリン－４－イル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エタン－１－オン（４４）
１－（６－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）フェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エタン－１－オンから、実施例２．１のステップＤで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.05 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.08 (s, 4H), 4.02 (s, 3H), 1.73 (s, 3H).
実施例２．１０：４－（４－（３－フルオロ－４－（６－（オキセタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（５７）
＜ステップＡ＞６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（６－（オキセタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェニル）キナゾリン
６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェニル）キナゾリン（ＸＸＶＩＩＩ）（５０ｍｇ、１ｅｑ．、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（．５２ｍＬ）に溶解し、続いてＳＴＡＢ（４０ｍｇ、１．５ｅｑ．、０．１９ｍｍｏｌ）、オキセンタン－３－オン（１４ｍｇ、１２μＬ、１．５ｅｑ．、０．１９ｍｍｏｌ）、および酢酸（１．５ｍｇ、１．４μＬ、．２ｅｑ．、２５μｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を２５℃で１６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（６－（オキセタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェニル）キナゾリン（１７ｍｇ、３７μｍｏｌ、３０％）の黄色の固体を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.32 - 8.27 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 4.0, 1.3 Hz, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 6.61 - 6.55 (m, 1H), 4.85 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 2H), 4.21 - 4.17 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.04 (s, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 154.71, 149.90, 137.12, 130.61, 129.11, 126.90, 123.91, 121.43, 117.43, 113.97, 74.51, 63.29, 60.28, 58.64, 29.70.
＜ステップＢ＞４－（４－（３－フルオロ－４－（６－（オキセタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（５７）
６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（６－（オキセタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェニル）キナゾリンから、実施例２．１のステップＤで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.30 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 2H), 8.08 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 5.5, 1.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.59 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.49 (dd, J = 6.7, 5.1 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 2.1 Hz, 4H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.47 (d, J = 3.9 Hz, 1H).
実施例２．１１：１－（６－（４－（６－（２－アミノピリジン－４－イル）キナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エタン－１－オン（５８）
＜ステップＡ＞１－（６－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エタン－１－オン
６－ブロモ－４－（３－フルオロ－４－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェニル）キナゾリン（ＸＸＶＩＩＩ）から、実施例２．４のステップＢで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 8.29 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.24 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 4.19 (s, 2H), 1.89 (s, 3H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 170.52, 165.76, 154.81, 153.11, 150.00, 140.57, 137.09, 130.78, 129.01, 126.86, 123.91, 121.44, 117.51, 114.07, 63.37, 57.82, 33.89, 18.87.
＜ステップＢ＞１－（６－（４－（６－（２－アミノピリジン－４－イル）キナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エタン－１－オン（５８）
１－（６－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）エタン－１－オンから、実施例２．１のステップＤで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 6.91 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.63 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.81 - 4.70 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.26 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 4.23 (s, 2H), 1.90 (s, 3H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 170.66, 167.18, 158.98, 155.16, 151.52, 149.42, 148.89, 148.54, 138.13, 132.54, 129.94, 127.67, 127.06, 125.16, 123.08, 117.91, 117.74, 114.20, 112.87, 106.82, 63.48, 57.93, 41.16, 18.99.
実施例２．１２：（Ｓ）－４－（４－（３－フルオロ－４－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（６０）
＜ステップＡ＞ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート
（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－ＢＯＣ保護体から、実施例２．１、ステップＡで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 7.21 (m, 1H), 6.65 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.64 (dq, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 3.41 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.61 (s, 9H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 155.72, 153.09, 136.07, 128.41, 127.31, 119.51, 116.55, 79.88, 51.86, 50.76, 48.63, 28.94, 28.48, 28.23.
＜ステップＢ＞ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（１－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメートから、実施例２．１のステップＢで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 6.59 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.56 (tdd, J = 8.2, 6.4, 3.3 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J = 10.5, 7.9, 2.5 Hz, 1H), 3.42 (ddd, J = 10.1, 6.6, 2.7 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 13.1, 5.2 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 2.00 (dq, J = 12.6, 8.4 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.23 (s, 12H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 155.74, 152.53, 139.15, 134.74, 131.58, 122.03, 114.73, 83.49, 79.87, 53.94, 51.59, 48.48, 28.92, 28.48, 28.33, 25.03.
＜ステップＣ＞ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（１－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメートから、実施例２．１のステップＣで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.27 (s, 1H), 8.36 - 8.35 (m, 1H), 7.94 (t, J = 1.5 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 14.6, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.52 (ddd, J = 10.1, 7.0, 2.8 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.22 - 2.06 (m, 3H), 1.48 (s, 9H).13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 154.62, 137.28, 130.76, 130.55, 130.42, 129.88, 129.20, 129.18, 128.90, 127.23, 123.88, 121.35, 118.11, 115.08, 80.04, 54.66, 51.51, 48.55, 29.71, 29.02, 28.50.
＜ステップＤ＞（Ｓ）－４－（４－（３－フルオロ－４－（３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（６０）
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－（１－（４－（６－ブロモキナゾリン－４－イル）－２－フルオロフェニル）ピロリジン－３－イル）（メチル）カルバメートから、実施例２．３のステップＤで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を黄色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４。1H NMR (500 MHz, CH3OH+D2O) δ 9.19 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 1H), 8.00 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 5.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.02 (s, 5H), 3.34 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.91 (s, 3H).
実施例２．１３：４－（４－（３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（６１）
＜ステップＡ＞１－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）－４－メチルピペラジン
１－メチルピペラジンおよび４－ブロモ－１－ヨード－２－メチルベンゼンから、実施例２．１のステップＡで描写した方法と同様の方法で表題化合物を褐色油として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.50 (s, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
＜ステップＢ＞１－メチル－４－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン
１－（４－ブロモ－２－メチルフェニル）－４－メチルピペラジンから、実施例２．１のステップＢで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７。
＜ステップＣ＞６－ブロモ－４－（３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン
１－メチル－４－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジンから、実施例２．１のステップＣで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.14 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.73 (s, 4H), 2.47 (s, 3H).
＜ステップＤ＞４－（４－（３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（６１）
６－ブロモ－４－（３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリンから、実施例２．１のステップＤで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.54 - 7.87 (m, 4H), 7.89 - 7.13 (m, 4H), 6.99 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.45 - 3.13 (m, 5H), 2.78 (s, 4H), 2.46 (s, 4H), 2.36 (s, 3H).
実施例２．１４：４－（４－（４－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（６３）
＜ステップＡ＞１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－（メチルスルホニル）ピペラジン
１－（メチルスルホニル）ピペラジン、ＨＣｌと４－ブロモ－１－ヨード－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンから、実施例２．１のステップＡで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H) 7.67 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.36 (t, 4H), 3.00 (t, 4H), 2.84 (s, 3H).
＜ステップＢ＞１－（メチルスルホニル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン
１－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－（メチルスルホニル）ピペラジンから、実施例２．１のステップＢで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.37 (t, 4H), 3.05 (t, 4H), 2.84 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
＜ステップＣ＞６－ブロモ－４－（４－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン
１－（メチルスルホニル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジンから、実施例２．１のステップＣで描写した方法と同様の方法で、表題化合物をクリーム色の固体として単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 3.42 (s, 4H), 3.16 (s, 4H), 2.86 (s, 3H).
＜ステップＣ＞４－（４－（４－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（６３）
６－ブロモ－４－（４－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリンから、実施例２．１のステップＣで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.42 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.43 (t, 4H), 3.18 (t, 4H), 2.87 (s, 3H). 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.7, 158.3, 158.2, 155.1, 153.2, 151.4, 149.8, 138.2, 134.5, 133.9, 132.8, 130.2, 124.6, 124.5, 122.9, 112.5, 107.5, 52.9, 46.3, 34.5, 24.9.
（式ＩＩＩ）
スキーム１２は、置換アリールブロミド（ＸＸＸＩＩＩ）への代替合成を説明する。アニリン（ＸＸＩＸ）を、ビス（２－クロロエチル）アミン（ＸＸＸ）との二重置換反応によりピペラジン（ＸＸＸＩ）に変換した。ピペラジン類縁体（ＸＸＸＩ）を置換反応により官能基化し、その後、（ヘテロ）アリールブロミド（ＸＸＸＩＩＩ）をMiyauraホウ素化反応に利用し、ピナコールボロン酸エステル（ＶＩＩ）を生成した。次に、ボロン酸エステルをSuzuki反応でポリハロゲン化複素環（ＶＩＩＩ）とカップリングさせてＲ１置換複素環（ＩＸ）を得、これをさらにSuzuki反応で反応させてＲ２，Ｒ１置換複素環（ＸＩ）を得た。
実施例３．１：４－（４－（３，５－ジフルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（３１）
＜ステップＡ＞１－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）ピペラジン
５ｍＬのＭ．Ｗ．バイアルに、ビス（２－クロロエチル）アミン、ＨＣｌ（１．９６ｇ、１．１ｅｑ．、１１．０ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２，６－ジフルオロアニリン（２．０８ｇ、１ｅｑ．、１０．０ｍｍｏｌ）、およびジエチレングリコールモノメチルエーテル（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を一晩１５０℃に加熱した。得られた混合物を冷却し、最小量のＭｅＯＨ（７ｍＬ）に溶解した。生成物が溶液（１００ｍＬ）から押し出されて濾過されるまでエーテルを加えた。生成物をさらにエーテルで洗浄し、ＤＣＭ／水で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）ピペラジン（４００ｍｇ、１４．４％）を得、これをさらに精製することなく次の工程に持ち越した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８。
＜ステップＢ＞１－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチルピペラジン
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の、１－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩（５７０．０ｍｇ、１ｅｑ．、１．８１８ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（０．１７ｇ、５０％Ｗｔ、２ｅｑ．、３．６３６ｍｍｏｌ）との混合物を３０分間ｒｔで撹拌し、ヨードメタン（２８４ｍｇ、１２４μＬ、１．１ｅｑ．、２．０００ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。得られた混合物をｒｔで２時間撹拌した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 4H), 3.10 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.23 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 116.67, 116.45, 55.51, 50.74, 46.25, 39.84, 39.74.
＜ステップＣ＞１－（２，６－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－４－メチルピペラジン
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、１－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチルピペラジン（４００ｍｇ、１ｅｑ．、１．３７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（５９３ｍｇ、１．７ｅｑ．、２．３４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４０５ｍｇ、３ｅｑ．、４．１２ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０８ｍｇ、０．１ｅｑ．、１３７μｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、ブライン（１０ｍｌ×２）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液酢酸エチル：ヘキサン＝０～１００％、次いでメタノール：酢酸エチル＝０～２０％）で精製し、１－（２，６－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－４－メチルピペラジン（２７０ｍｇ、７９８μｍｏｌ、５８．１％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９。
＜ステップＤ＞６－ブロモ－４－（３，５－ジフルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン
１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）および水（３．３ｍＬ）中の、６－ブロモ－４－クロロキナゾリン（３８９ｍｇ、２ｅｑ．、１．６０ｍｍｏｌ）、１－（２，６－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－４－メチルピペラジン（２７０ｍｇ、１ｅｑ．、７９８μｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２５４ｍｇ、１．５ｅｑ．、１．２０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６３ｍｇ、０．１ｅｑ．、７９．８μｍｏｌ）の１００ｍＬラウンドボトルの混合物をアルゴン雰囲気下、６０℃で２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、溶離液酢酸エチル／ヘキサン＝０～１００％）で精製し、生成物６－ブロモ－４－（３，５－ジフルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン（１９２ｍｇ、４５８μｍｏｌ、５７％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 1H), 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 41.8 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.68, 163.70, 158.26, 155.03, 149.72, 137.99, 131.21, 130.90, 129.91, 128.94, 123.72, 121.77, 114.79, 114.58, 55.36, 50.55, 45.97.
＜ステップＥ＞４－（４－（３，５－ジフルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（３１）
１，４－ジオキサン（９ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の、６－ブロモ－４－（３，５－ジフルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン（１９２ｍｇ，１ｅｑ．、４５８μｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（１１１ｍｇ，１．１ｅｑ．、５０４μｍｏｌ）、リン酸カリウム（１４６ｍｇ、１．５ｅｑ．、６８７μｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３６ｍｇ、０．１ｅｑ．、４５．８μｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水溶液を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０～１０％）で精製し、４－（４－（３，５－ジフルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（１０９ｍｇ、２５２μｍｏｌ、５５％）を得た。Ｍｐ １０５～１０７℃。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.33 - 8.25 (m, 2H), 8.19 (d, J = 17.0 Hz, 3H), 8.04 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 5.4, 1.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.62 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 165.69, 163.79, 160.90, 158.17, 155.98, 154.98, 150.96, 149.20, 147.43, 138.75, 133.43, 131.37, 129.80, 124.25, 122.64, 114.87, 110.72, 106.00, 55.28, 50.45, 45.83.
実施例３．２：４－（４－（３－クロロ－４－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（５９）
＜ステップＡ＞１－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）ピペラジン
ブロモ－２－クロロアニリンから、実施例３．１のステップＡで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５。
＜ステップＢ＞１－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）－４－（メチルスルホニル）ピペラジン
１００ｍｌのＲＢＦに、１－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）ピペラジン（９１８ｍｇ、１ｅｑ．、３．３３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６７４ｍｇ、９２９μＬ，２ｅｑ．、６．６６ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１５．０ｍＬ）を加え、反応物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（５７２ｍｇ、３８９μＬ、１．５ｅｑ．、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物をさらにＤＣＭおよびＨ２Ｏで希釈し、層を分離し、水層をＤＣＭで再度洗浄した。次に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％ＥｔｏＡｃ）で精製し、１－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）－４－（メチルスルホニル）ピペラジン（４０７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 3.41 (t, 4H), 3.12 (t, 4H), 2.84 (s, 3H).
＜ステップＣ＞１－（２－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－４－（メチルスルホニル）ピペラジン
１－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）－４－（メチルスルホニル）ピペラジンから、実施例３．１のステップＣで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 3.42 (t, 4H), 3.19 (t, 4H), 2.84 (s, 3H) 1.33 (s, 12H).
＜ステップＤ＞６－ブロモ－４－（３－クロロ－４－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン
１－（２－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－４－（メチルスルホニル）ピペラジンから、実施例３．１のステップＤで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 8.26 (t, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.48 (t, 4H), 3.30 (t, 4H), 2.88 (s, 3H).
＜ステップＥ＞４－（４－（３－クロロ－４－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（５９）
６－ブロモ－４－（３－クロロ－４－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリンから、実施例３．１のステップＥで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21-8.12 (m, 3H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.61 (bs, 2H), 3.48 (t, 4H), 3.30 (t, 4H), 2.87 (s, 3H). 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ l66.7, 159.0, 154.9, 151.2, 150.3, 149.1, 148.9, 138.6, 132.9, 132.8, 132.4, 129.9, 129.6, 129.3, 124.6, 123.0, 120.7, 112.8, 106.5, 75.0, 50.7, 46.1, 34.5, 24.9.
実施例３．３：４－（４－（３－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（６２）
＜ステップＡ＞１－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）－４－メチルピペラジン
ＤＣＭ（４６．５ｍＬ）中の、１－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）ピペラジン（１．２８ｇ、１ｅｑ．、４．６４５６ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（２０９ｍｇ、１９２．０μＬ、１．５ｅｑ．、６．９７ｍｍｏｌ）溶液（３７％）、酢酸（５５８ｍｇ、５３１．９μＬ、２ｅｑ．、９．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．９４ｇ、４ｅｑ．、１８．５８ｍｍｏｌ）で２５℃で１時間処理した。反応を水性ＮａＨＣＯ３でクエンチした。得られた混合物を濃縮し、シリカで精製して、１－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）－４－メチルピペラジン（７２２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.08 (s, 4H), 2.74 (s, 4H), 2.41 (s, 3H).
＜ステップＢ＞１－（２－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－４－メチルピペラジン
１－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）－４－メチルピペラジンから、実施例３．１のステップＣで描写した方法と同様の方法で、表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.36 (s, 4H), 2.89 (s, 4H), 2.60 (s, 3H), 1.54 (s, 12H).
＜ステップＣ＞６－ブロモ－４－（３－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン
１－（２－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－４－メチルピペラジンから、実施例３．１のステップＤで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.20 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.62 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H).
＜ステップＥ＞４－（４－（３－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリン－６－イル）ピリジン－２－アミン（６２）
６－ブロモ－４－（３－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）キナゾリンから、実施例３．１のステップＥで描写した方法と同様の方法で表題化合物を単離した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 - 7.97 (m, 3H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 5.4, 1.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.29 (s, 4H), 2.79 (s, 4H), 2.47 (s, 3H).
［参照による援用］
本明細書で言及される各特許文献および科学論文の開示全体は、あらゆる目的のために参照により援用される。
［均等物］
本発明は、その精神または本質的特徴から逸脱することなく、他の具体的形態に具現化してもよい。したがって、前述の実施形態は、本明細書に記載された発明を限定するのではなく、あらゆる点で例示的であるとみなされる。したがって、本発明の範囲は、前述の説明によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意味および同等性の範囲内に入るすべての変更は、そこに包含されることが意図される。

Claims (22)

  1. その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および／またはプロドラッグを含む、以下の式の１つに含まれる化合物であって：

    Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、得られる化合物がＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ホメオドメイン相互作用キナーゼ（ＨＩＰＫ）および／またはＣＭＧＣキナーゼを阻害して、ＷＮＴシグナル伝達の阻害を導くことを可能にする任意の化学部分を含む、化合物。
  2. Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、上記得られる化合物が以下の１つ以上を阻害することを可能にする任意の化学部分を含む、請求項１に記載の化合物：
    ＤＹＲＫ１Ａ活性；
    ＤＹＲＫ１Ａに関連するＰＩ３Ｋ／Ａｋｔのシグナル伝達；
    ＤＹＲＫ１Ａに関連するタウのリン酸化；
    ＤＹＲＫ１Ａに関連するＮＦＡＴのリン酸化；
    ＤＹＲＫ１Ａに関連するＡＳＫ１／ＪＮＫ１の経路活性化；
    ＤＹＲＫ１Ａに関連するｐ５３のリン酸化；
    ＤＹＲＫ１Ａに関連するＡｍｐｈ１のリン酸化；
    ＤＹＲＫ１Ａに関連するダイナミン１のリン酸化；
    ＤＹＲＫ１Ａに関連するシナプトジャニンのリン酸化；
    ＤＹＲＫ１Ａに関連するプレセニリン１（γ－セクレターゼの触媒サブユニット）の活性；
    ＤＹＲＫ１Ａに関連するアミロイド前駆体タンパク質のリン酸化；
    ＤＹＲＫ１Ａに関連するＳＩＲＴ１の活性化；
    ＤＹＲＫ２に関する熱ショック因子１および２６Ｓプロテアソームの活性；
    ＤＹＲＫ３に関するｍＴＯＲ活性；
    ＤＹＲＫ３リン酸化（例えば、ＰＲＡＳ４０）；
    ＤＹＲＫ１Ｂ活性；
    ＣＭＧＣ／ＣＬＫキナーゼ活性；
    ＣＬＫ１活性；
    ＣＬＫ２活性；
    ＣＬＫ３活性；
    ＣＬＫ４活性；
    ＣＤＫ７活性；
    ＣＤＫ８活性；
    ＣＤＫ１９活性；
    ＣＤＫ８／１９活性；
    ＰＩ３Ｋ活性；
    ＰＩ３Ｋ変異体活性；
    ＰＤＧＦｒＡ／Ｂ活性；
    ｍＴＯＲ活性；
    ｃ－ＫＩＴ活性；
    ＲＹＫ活性；および、
    ＷＮＴシグナル伝達。
  3. Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、上記得られる化合物がＤＹＲＫまたはＣＬＫタンパク質に結合することができることを可能にする任意の化学部分を含む、請求項１に記載の化合物。
  4. 「Ｘ」の置換基の一方が炭素であり、他方が窒素である、または、「Ｘ」の置換基の両方が炭素である；ならびに、
    「Ｙ」の１つの置換基が窒素であり、「Ｙ」の他の置換基が炭素である、または、「Ｙ」の置換基の２つが窒素であり、「Ｙ」の置換基の１つが炭素である、または、すべての「Ｙ」の置換基が炭素である、
    請求項１に記載の化合物。
  5. 上記得られる化合物が、


    から選択される、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、臭素、ヨウ素、塩素）、





    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ２が、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、臭素、ヨウ素、塩素）、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、



    から選択され、
    Ｘ”が、アルキル基、ハロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基およびシアノ基から選択される、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ、Ｒ’、およびＲ”が独立して、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素）、ジ－ハロゲン（ジ－フッ素、ジ－臭素、ジ－塩素、ジ－ヨウ素）、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、メチル、ジ－メチル、アルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、カルボキシ、エステル、アミド、置換アミド、スルホンアミド、置換スルホンアミド、メチレンジオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルアミド、エーテルを含む親油性部分、第二級アミンに対して生物学的に等価であるヘテロシクロアルキル基からなる第二級または第三級アミン部分（例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン）から選択される、請求項６または７に記載の化合物。
  9. Ｒ３およびＲ４が独立して、水素、ハロゲン（例えば、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素）、メチル、エチルおよびメトキシから選択される、請求項６に記載の化合物。
  10. 上記化合物が、表１に記載の化合物および／または化合物１～６４の群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  11. 請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  12. 請求項１１に記載の医薬組成物を治療有効量、患者に投与することを含む、
    上記患者におけるＷＮＴシグナル伝達の阻害を導く、ＤＹＲＫ１Ａ活性、ＤＹＲＫ１Ｂ活性、ＤＹＲＫ２活性、ＤＹＲＫ３活性、ＣＬＫ１活性、ＣＬＫ２活性、ＣＬＫ３活性、ＣＬＫ４活性、ＣＤＫ７活性、ＣＤＫ８／１９活性、ＰＩ３Ｋ活性、ＰＤＧＦｒＡ／Ｂ活性、ｍＴＯＲ活性、ＷＮＴシグナル伝達活性、ＨＩＰＫ活性、およびＣＭＧＣキナーゼ活性のうちの１つ以上に関連する障害を処置、改善、または予防する方法。
  13. 上記障害が、アルツハイマー病、ダウン症候群、糖尿病、自己免疫疾患、炎症性障害（例えば、気道炎症、変形性関節症（例えば、膝関連変形性関節症））、がん（例えば、膠芽腫、前立腺がん、転移性乳がん、転移性肺がん、多発性骨髄腫、脳の二次転移性腫瘍、大腸がんおよび転移性大腸がん（例えば、肝臓への転移性大腸がん））、ならびにその他の疾患から選択される、請求項１２に記載の方法。
  14. 上記患者がヒト患者である、請求項１２に記載の方法。
  15. アルツハイマー病、ダウン症候群、糖尿病、自己免疫疾患、炎症性障害（例えば、気道炎症、変形性関節症（例えば、膝関連変形性関節症））、がん（例えば、膠芽腫、前立腺がん、転移性乳がん、転移性肺がん、多発性骨髄腫、脳の二次転移性腫瘍、大腸がんおよび転移性大腸がん（例えば、肝臓への転移性大腸がん））、ならびにその他の疾患を処置するための１つ以上の薬剤を上記患者に投与することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
  16. 請求項１に記載の化合物と、
    ＷＮＴシグナル伝達の阻害を導く、ＤＹＲＫ１Ａ活性、ＤＹＲＫ１Ｂ活性、ＤＹＲＫ２活性、ＤＹＲＫ３活性、ＣＬＫ１活性、ＣＬＫ２活性、ＣＬＫ３活性、ＣＬＫ４活性、ＣＤＫ７活性、ＣＤＫ８／１９活性、ＰＩ３Ｋ活性、ＰＤＧＦｒＡ／Ｂ活性、ｍＴＯＲ活性、ＷＮＴシグナル伝達活性、ＨＩＰＫ活性、およびＣＭＧＣキナーゼ活性のうちの１つ以上に関連する障害を有する患者に上記化合物を投与するための使用説明書と、を含むキット。
  17. 上記障害が、アルツハイマー病、ダウン症候群、糖尿病、自己免疫疾患、炎症性障害（例えば、気道炎症、変形性関節症（例えば、膝関連変形性関節症））、がん（例えば、膠芽腫、前立腺がん、転移性乳がん、転移性肺がん、多発性骨髄腫、脳の二次転移性腫瘍、大腸がんおよび転移性大腸がん（例えば、肝臓への転移性大腸がん））、ならびにその他の疾患である、請求項１６に記載のキット。
  18. アルツハイマー病、ダウン症候群、糖尿病、自己免疫疾患、炎症性障害（例えば、気道炎症、変形性関節症（例えば、膝関連変形性関節症））、がん（例えば、膠芽腫、前立腺がん、転移性乳がん、転移性肺がん、多発性骨髄腫、脳の二次転移性腫瘍、大腸がんおよび転移性大腸がん（例えば、肝臓への転移性大腸がん））、ならびにその他の疾患を処置するための１つ以上の薬剤をさらに含む、請求項１７に記載のキット。
  19. 請求項１に記載の化合物を対象に投与することを含む、
    上記対象におけるＷＮＴシグナル伝達の阻害を導く、ＤＹＲＫ１Ａ活性、ＤＹＲＫ１Ｂ活性、ＤＹＲＫ２活性、ＤＹＲＫ３活性、ＣＬＫ１活性、ＣＬＫ２活性、ＣＬＫ３活性、ＣＬＫ４活性、ＣＤＫ７活性、ＣＤＫ８／１９活性、ＰＩ３Ｋ活性、ＰＤＧＦｒＡ／Ｂ活性、ｍＴＯＲ活性、ＷＮＴシグナル伝達活性、ＨＩＰＫ活性、およびＣＭＧＣキナーゼ活性のうちの１つ以上を阻害する方法。
  20. 上記化合物の投与が、以下のうちの１つ以上を阻害するという結果になる、請求項１９に記載の方法：
    ＤＹＲＫ１Ａ活性；
    ＤＹＲＫ１Ａに関連するＰＩ３Ｋ／Ａｋｔのシグナル伝達；
    ＤＹＲＫ１Ａに関連するタウのリン酸化；
    ＤＹＲＫ１Ａに関連するＮＦＡＴのリン酸化；
    ＤＹＲＫ１Ａに関連するＡＳＫ１／ＪＮＫ１の経路活性化；
    ＤＹＲＫ１Ａに関連するｐ５３のリン酸化；
    ＤＹＲＫ１Ａに関連するＡｍｐｈ１のリン酸化；
    ＤＹＲＫ１Ａに関連するダイナミン１のリン酸化；
    ＤＹＲＫ１Ａに関連するシナプトジャニンのリン酸化；
    ＤＹＲＫ１Ａに関連するプレセニリン１（γ－セクレターゼの触媒サブユニット）の活性；
    ＤＹＲＫ１Ａに関連するアミロイド前駆体タンパク質のリン酸化；
    ＤＹＲＫ１Ａに関連するＳＩＲＴ１の活性化；
    ＤＹＲＫ２に関する熱ショック因子１および２６Ｓプロテアソームの活性；
    ＤＹＲＫ３に関するｍＴＯＲ活性；
    ＤＹＲＫ３リン酸化（例えば、ＰＲＡＳ４０）；
    ＤＹＲＫ１Ｂ活性；
    ＣＭＧＣ／ＣＬＫキナーゼ活性；
    ＣＬＫ１活性；
    ＣＬＫ２活性；
    ＣＬＫ３活性；
    ＣＬＫ４活性；
    ＣＤＫ７活性；
    ＣＤＫ８活性；
    ＣＤＫ１９活性；
    ＣＤＫ８／１９活性；
    ＰＩ３Ｋ活性；
    ＰＩ３Ｋ変異体活性；
    ＰＤＧＦｒＡ／Ｂ活性；
    ｍＴＯＲ活性；
    ｃ－ＫＩＴ活性；
    ＲＹＫ活性；および、
    ＷＮＴシグナル伝達。
  21. 上記対象が、ＷＮＴシグナル伝達の阻害を導く、ＤＹＲＫ１Ａ活性、ＤＹＲＫ１Ｂ活性、ＤＹＲＫ２活性、ＤＹＲＫ３活性、ＣＬＫ１活性、ＣＬＫ２活性、ＣＬＫ３活性、ＣＬＫ４活性、ＣＤＫ７活性、ＣＤＫ８／１９活性、ＰＩ３Ｋ活性、ＰＤＧＦｒＡ／Ｂ活性、ｍＴＯＲ活性、ＷＮＴシグナル伝達活性、ＨＩＰＫ活性、およびＣＭＧＣキナーゼ活性に関連する障害に罹患しているまたは当該障害を発症するリスクがあるヒト対象である、請求項１９に記載の方法。
  22. 上記障害が、アルツハイマー病、ダウン症候群、糖尿病、自己免疫疾患、炎症性障害（例えば、気道炎症、変形性関節症（例えば、膝関連変形性関節症））、がん（例えば、膠芽腫、前立腺がん、転移性乳がん、転移性肺がん、多発性骨髄腫、脳の二次転移性腫瘍、大腸がんおよび転移性大腸がん（例えば、肝臓への転移性大腸がん））、ならびにその他の疾患である、請求項１９に記載の方法。
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