JP2509185B2

JP2509185B2 - 骨粗鬆症の治療又は予防用医薬組成物を含んでなるキット

Info

Publication number: JP2509185B2
Application number: JP61131653A
Authority: JP
Inventors: ローレンス、フローラ; ベンジャミン、フランクリン、フロイド
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1985-06-06
Filing date: 1986-06-06
Publication date: 1996-06-19
Anticipated expiration: 2011-06-19
Also published as: JPS6248627A; US4761406A; DE3650403D1; DK268486D0; ZA864149B; DE3650403T3; CA1282702C; DK268486A; FI862407A0; HK104292A; CA1338376E; ATE128356T1; AU603766B2; AU5836986A; EP0210728A3; FI862407A7; EP0210728B1; EP0210728A2; DE3650403T2; FI862407L

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は骨粗鬆症を治療又は予防する方法に関する。
特に、本発明は、限定された期間、限定された量で、一
定のポリホスホネート化合物類を間欠投与するための十
分明確化された養生法に関する。本発明は、更に、本発
明の治療方法を有効に実施させるための、患者により使
用されるキットに関する。

発明の背景骨粗鬆症は代謝性骨疾患における最も一般的な病態で
ある。それはいくつかの基本的疾患に続いて発生するこ
とがあるが、すべてのケースのうち90％は特発性のよう
である。閉経後の婦人では、特に、特発性骨粗鬆症の危
険がある（“閉経後骨粗鬆症”）。特発性骨粗鬆症に対
するもう一つの高度の危険グループは両性の老人である
（“老年性骨粗鬆症”）。

各種病態の骨粗鬆症において、骨折は機械的強度不全
に至る骨損失が原因であるが、しばしば発生する。閉経
後骨粗鬆症は手首及び脊椎の骨折に特徴がある。大腿部
骨折は老年性骨粗鬆症の主な特徴をなすようである。

骨が骨粗鬆症の場合に欠損するメカニズムは、骨格が
自から再生するプロセスでの不均衡に関係があると考え
られている。このプロセスは骨再生と呼ばれていた。そ
れは一連の不連続活性ポケットで生じる。これらのポケ
ットは、骨吸収部位としての所定の骨表面上の骨基質中
に自然発生的に存在している。破骨細胞（骨溶解細胞又
は再吸収細胞）は、通常一定範囲の骨部分の吸収を行な
う。この吸収プロセスの後に骨芽細胞（骨形成細胞）が
出現するが、該細胞はしかる後破骨細胞により形成され
た窩洞を新しい骨で補充する。

健康な成人主体において、破骨細胞及び骨芽細胞が形
成される速度は、骨形成と骨吸収との均衡がとれている
ような速度である。しかしながら、骨粗鬆症の場合、骨
再生プロセスにおける不均衡は、骨が造られるよりも早
い速度で骨を失わせる結果を生じさせることになる。こ
の不均衡は年令を重ねるにつれてほとんどの個体におい
てある程度生じるものであるが、骨粗鬆症の場合はそれ
がより一層重篤であって若年者に生じる。

骨損失の進行を緩和するか、あるいは、より望ましく
は、骨量の正味の増加を生じることを目的として、各種
の薬理学的薬剤で骨粗鬆症を治療する様々な試みが行な
われた。骨粗鬆症においては骨損失を緩和させるエスト
ロゲンのような使用可能な薬剤が存在しているかのよう
に思われているが、既に失われた骨を補充するような治
療薬剤又は方法は極めて不明確であった。

ポリホスホネート類の骨欠損阻害能は動物及びヒトに
おいて十分に明らかにされてきた。しかしながら、これ
らの化合物類は、慢性的骨損失が生じているため長期的
治療が必要な骨粗鬆症のような疾患に特に有用であると
いうことに関しては、これまでのところ証明されていな
かった。その理由は、おそらく、ヒト骨格において骨の
吸収及び形成間に強い相関々係が存在しているためであ
る。骨格再生サイクルの一相（骨吸収又は形成）を長期
的に操作しようとする場合は、同様の効果が逆のプロセ
スで生じ、発生したいかなる変化もしかる後消失する。
ポリホスホネート類の場合において骨吸収を長期的に阻
害すると、長期的骨形成阻害を起こしがちになる。しか
も、長期的再生阻害は望ましくないが、その理由はこれ
が自然発生的骨折に至る可能性をもつためである。

一定のポリホスホネート類が長期的投与よりもむしろ
間欠的投与を行なう特定の養生法に基づき限定された量
で投与される場合は、骨損失を阻害し、かつ骨量を増加
させ得ることがやっと見出されたのである。この養生法
は本発明の核心をなしている。この治療法は、明らか
に、形成相には全く影響を与えずに骨再生の吸収相を選
択的に阻害させることによって骨吸収と形成とを分離化
させており、このため骨格量の正味の増加をもたらして
いる。

したがって、薬理学的薬剤の長期的投与を必要とせ
ず、しかも重大な骨形成阻害に至ることなく骨粗鬆症を
治療又は予防する方法を提供することが、本発明の目的
である。

本発明のもう一つの目的は、本発明の治療方法に対す
る必要的厳格な遵守を容易化したキットを提供すること
である。

フランシス（Francis）による米国特許第3,683,080号
明細書（1972年８月８日発行）は、ポリホスホネート化
合物を含有する医薬組成物について開示する。これらの
組成物は、動物組織においてリン酸カルシウムの沈着及
び流動を阻害させるために使用される。この特許は、こ
れらの組成物の長期的投与を実施することによる、動物
における骨粗鬆症のように病的石灰沈着化及び硬組織脱
塩化を伴う病態を治療又は予防する方法についても開示
している。

フランシスによる米国特許第4,230,700号明細書（198
0年10月28日発行）は、動物組織におけるリン酸カルシ
ウムの異常流動化を阻害するために、一定のポリホスホ
ネート化合物、特にジホスホネート類、及びビタミンＤ
様抗くる病化合物を併用投与することについて開示して
いる。更に、フランシスによる米国特許第4,330,537号
明細書（1982年５月18日発行）参照。これら特許では、
ホスホネート及びビタミンＤ様化合物の投与が併用され
ることを明細書に記載している。

シリスら、関節炎及びリウマチ、第23巻、第10号、第
1177-1184頁、1980年〔Siris et al.,Arthritis and Rh
eumatism,23（10）,1177-1184（1980）〕は、EHDPの高
投与量又はEHDPによる長期的治療を要する変形性骨炎の
間欠的治療法の研究について開示している。

ラスムッセンら、“骨粗鬆症での骨容量に関するホス
ホネート及びカルシトニン併用療法の効果”代謝性骨疾
患及び関連の研究、第２巻、第107頁、1980年〔Rasmuss
en et al.,“Effect of Combined Therapy with Phosph
onate and Calcitonin on Bone Volume in Osteoporosi
s",Metabolic Bone Disease and Related Research,2,1
07,（1980）〕は、無機ホスフェートの連続的投与及び
カルシトニンの間欠的投与からなる治療養生法について
開示している。

アンダーソンら、石灰沈着組織インターナショナル、
第36巻、第341-343頁、1984年〔Anderson et al.,Calci
fied Tissue International,36,341-343（1984）〕は、
無機ホスフェートのような骨活性化合物が患者に投与さ
れる期間、続いて、エタン−１−ヒドロキシ−1,1−ジ
ホスホン酸のような骨吸収抑制化合物が投与される期
間、次いで骨を再生させるために投薬しない期間を必要
とするADFR骨治療論理に基づく連続的かつ間欠的骨粗鬆
症治療法について開示している。

発明の要旨本発明は、骨粗鬆症になったか又はその危険性のある
ヒト又はヒトより下等の動物において、２回以上のサイ
クルからなる養生法により骨粗鬆症を治療又は予防する
ための方法に関し、各サイクルが、骨吸収阻害剤ポリホ
スホネートが限定された有効量で毎日投与される約１日
〜約90日の期間、及び、骨吸収阻害剤が投与されない約
50日〜約120日の残余期間からなることを特徴とする。

本発明は、更に、上記サイクル養生法に使用するため
のキットに関し、該キットが、次記構成成分：各１日量
分が限定された有効量の骨吸収阻害剤ポリホスホネート
を含有する約１〜約90日量分；プラセボもしくは栄養補
助物の約50〜約120日量分及び、養生法の遵守を容易化
するような方法で構成成分を配置させるための手段を有
することを特徴とする。

本発明は、概念的には上記したような技術に関するも
のであるが、狭義においては下記に示すような骨粗鬆症
の治療又は予防用医薬組成物を含んでなるキットを提供
するものである。

すなわち、本発明は、骨粗鬆症の治療又は予防用医薬
組成物を含んでなるキットであって、該キット下記の成
分（ａ）及び（ｂ）を含み、（ａ）限定された有効量の骨吸収阻害剤ポリホスホネー
ト用量；（ｂ）プラセボもしくは栄養補助物の用量但し、上記用量は、各投与サイクルがポリホスホネー
ト１〜90日量分、次いでプラセボもしくは栄養補助物50
〜120日量分からなるマルチサイクル投与計画の実施を
容易にするためにキット中に配置された経口投与形態で
あり、かつ上記プラセボもしくは栄養補助物の投与サイ
クルにより継続される上記ポリホスホネートの投与サイ
クルは少なくとも一回繰り返される、ことを特徴とする
上記キットを提供するもである。

発明の具体的な説明本発明は、骨粗鬆症になったか又はその危険性のある
ヒト又はヒトより下等の動物において、２回以上のサイ
クルからなる循環養生法により骨粗鬆症を治療又は予防
するための方法に関し、各サイクルは、（ａ）骨吸収阻
害剤ポリホスホネートが限定された有効量で、好ましく
は約0.25×LED〜約４×LED、最も好ましくは約0.25×LE
D〜約2.5×LEDの量で毎日投与される約１日〜約90日の
期間；及び、約50日〜約120日、好ましくは約70〜約100
日、最も好ましくは約84日の残余期間からなる。この養
生法は、骨粗鬆症になったか又はその危険性のある主体
において、骨損失を予防し、かつ骨量を増加させるのに
特に有効である。

養生法における各サイクルは同一期間でもよいし、あ
るいはサイクルの期間が異なってもよい。骨吸収阻害剤
ポリホスホネートが投与される期間の長さ及び／又は残
余期間の長さもサイクル毎に異なっていてもよい。更
に、骨吸収阻害剤ポリホスホネートは各サイクル毎に同
一でも異なっていてもよいが（例えば、あるサイクルで
はエタン−１−ヒドロキシ−1,1−ジホスホネートを用
い、次のサイクルではジクロロメタンジホスホネートを
用いて各サイクル毎に変える）、好ましくは同一の骨吸
収阻害剤ポリホスホネートが各サイクルで使用されるこ
とである。

養生法におけるサイクル期間の例は下記のとおりであ
る：（１）骨吸収阻害剤ポリホスホネートにより毎日治療さ
れる14日間、次いで84日間の残余期間；（２）骨吸収阻害剤ポリホスホネートにより毎日治療さ
れる42日間、次いで56日間の残余期間；（３）骨吸収阻害剤ポリホスホネートにより毎日治療さ
れる56日間、次いで112日間の残余期間；（４）骨吸収阻害剤ポリホスホネートにより毎日治療さ
れる28日間、次いで84日間の残余期間、引き続き骨吸収
阻害剤ポリホスホネートにより毎日治療される84日間、
次いで84日間の残余期間、引き続き毎日治療される28日
間、次いで84日間の残余期間。

本発明の好ましいサイクル期間は上記（１）であっ
て、この例における好ましい骨吸収阻害剤ポリホスホネ
ートはエタン−１−ヒドロキシ−1,1−ジホスホン酸及
びその薬学上許容される塩類、エステル類である。ま
た、好ましくは上記（４）のサイクル期間であって、こ
の特定の養生法における骨吸収阻害剤ポリホスホネート
としては、ジクロロメタンジホスホン酸及びその薬学上
許容される塩類、エステル類が好ましい。

本発明の治療方法における総治療期間（即ち、治療サ
イクル数）は、音響的医学判断、並びに、治療開始前に
おける骨損失の度合、患者の年令及び身体の状態、及び
治療目的が骨損失の予防にあるのか又は骨量の増加にあ
るのかというような、治療される患者に特有の因子に基
づき、患者毎に変えられる。例えば、骨量の一定割合の
増加が本発明の治療方法により望まれる場合は、総治療
期間は骨測定によって判断されるかかる目的が達成され
るまでの長期間に亘る。当業者であれば考慮されるべき
因子を知っており、患者毎に患者のそれら因子に基づい
て総治療期間を容易に決定することができる。

本明細書において用いられる“骨粗鬆症になったか又
はその危険性のあるヒト又はヒトより下等な動物”と
は、１以上の各種病態の骨粗鬆症にかかっていると診断
された主体、あるいは閉経後の婦人、65才以上の老人及
び副作用として骨粗鬆症を起こすことが知られている薬
物（例えば、副腎皮質ステロイド類）で治療された人の
ように、平均よりも著しく高い骨粗鬆症にかかる確率も
をつことが知られた群に属する主体を意味する。

本明細書において用いられる“骨吸収阻害剤ポリホス
ホネート”とは、フランシスの米国特許第3,683,080号
明細書（1972年８月８日発行）；ブラム（Blum）及びワ
ームス（Worms）の米国特許第4,054,598号明細書（1977
年10月18日発行）；フランシスの米国特許第4,330,537
号明細書（1982年５月18日発行）；ベネディクト（Bene
dict）及びジョンソン（Johnson）の米国特許出願第68
4,544号明細書（1984年12月21日出願）；ベネディクト
及びパーキンス（Perkins）の米国特許出願第684,543号
明細書（1984年12月21日出願）；ブレリアー（Brelier
e）らの欧州特許出願第100,718号明細書（1984年２月15
日公表）に開示されたタイプのポリホスホネート化合物
類及び組成物類を意味し、それらすべての開示は参考の
ために本明細書に包含される。“ホスホネート”という
語は、ホスホン酸類並びにそれらの薬学上許容される塩
類及びエステル類をも含む。好ましいポリホスホネート
類はgem-（geminal）ジホスホネート類（ビス−ホスホ
ネート類又はジホスホネート類とも呼ばれる）である。

本発明の治療方法に使用される骨吸収阻害剤ポリホス
ホネート類は、一般式：〔上記式中、ｎは０〜約７の整数、好ましくはｎは0.1
又は２であり;R¹は水素、クロロ、アミノ又はヒドロキ
シ、好ましくはR¹は水素又はヒドロキシであり;Xは−NH
−、酸素又は単結合、好ましくはＸは−NH−又は単結合
であり;R²は窒素含有芳香族六員環又は水素である〕で
示される化合物類並びにそれらの薬学上許容される塩類
及びエステル類であるが、しかしながらそれらに限定さ
れるものではない。

骨吸収阻害剤ポリホスホネート類の具体例としては、
下記のものが挙げられる：エタン−１−ヒドロキシ−1,1−ジホスホン酸、ペンタン−１−ヒドロキシ−1,1−ジホスホン酸、メタンジホスホン酸、メタン−ジクロロ−ジホスホン酸、メタン−ヒドロキシ−ジホスホン酸、エタン−１−アミノ−1,1−ジホスホン酸、エタン−２−アミノ−1,1−ジホスホン酸、プロパン−３−アミノ−1,1−ジホスホン酸、プロパン−３−アミノ−１−ヒドロキシ−1,1−ジホス
ホン酸、プロパン−N,N−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキ
シ−1,1−ジホスホン酸、プロパン−3,3−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキ
シ−1,1−ジホスホン酸、フェニル−アミノ−メタン−ジホスホン酸、 N,N−ジメチル−アミノ−メタン−ジホスホン酸、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ−メタン−ジホ
スホン酸、ブタン−４−アミノ−１−ヒドロキシ−1,1−ジホスホ
ン酸、ペンタン−５−アミノ−１−ヒドロキシ−1,1−ジホス
ホン酸、ヘキサン−６−アミノ−１−ヒドロキシ−1,1−ジホス
ホン酸、インダン−2,2−ジホスホン酸、ヘキサヒドロインダン−2,2−ジホスホン酸、２−メチルシクロブタン−1,1−ジホスホン酸、３−クロロシクロペンタン−1,1−ジホスホン酸、シクロヘキサン−1,1−ジホスホン酸、２−（２−ピリジル）−１−ヒドロキシ−エタン−1,1
−ジホスホン酸、Ｎ−〔２−（５−アミノ）−ピリジル〕−アミノメタン
−ジホスホン酸、Ｎ−〔２−（５−クロロ）−ピリジル〕−アミノメタン
−ジホスホン酸、Ｎ−〔２−（３−ピコリル）〕−アミノメタン−ジホス
ホン酸、Ｎ−〔２−（４−ピコリル）〕−アミノメタン−ジホス
ホン酸、Ｎ−〔２−（５−ピコリル）〕−アミノメタン−ジホス
ホン酸、Ｎ−〔２−（６−ピコリル）〕−アミノメタン−ジホス
ホン酸、Ｎ−〔２−（3,4−ルチジン）〕−アミノメタン−ジホ
スホン酸、Ｎ−（２−ピリミジル）−アミノメタン−ジホスホン
酸、Ｎ−（２−ピリジル）−アミノエタン1,1−ジホスホン
酸、２−（２−ピリジル）−エタン1,1−ジホスホン酸、２−（３−ピリジル）−エタン1,1−ジホスホン酸、２−（４−ピリジル）−エタン1,1−ジホスホン酸、２−〔２−（３−ピコリル）〕−オキサエタン−1,1−
ジホスホン酸、並びにそれらの薬学上許容される塩類及
びエステル類。

本発明の養生法に使用される好ましい骨吸収阻害剤ポ
リホスホネートは下記のものである：エタン−１−ヒドロキシ−1,1−ジホスホン酸（“EHD
P"）、ジクロロメタン−ジホスホン酸（“Cl₂MDP"）、プロパン−３−アミノ−１−ヒドロキシ−1,1−ジホス
ホン酸（“APD"）、ヘキサン−６−アミノ−１−ヒドロキシ−1,1−ジホス
ホン酸（“AHDP"）、ブタン−４−アミノ−１−ヒドロキシ−1,1−ジホスホ
ン酸（“ABDP"）、２−（２−ピリジル）−エタン−1,1−ジホスホン酸
（“pyr-EDP"）、２−（２−ピリジル）−１−ヒドロキシ−エタン−1,1
−ジホスホン酸（“pyr-EHDP"）、ヘキサヒドロインダン−2,2−ジホスホン酸（“HI
P"）、並びにそれらの薬学上許容される塩類及びエステ
ル類。

本明細書において用いられる“薬学上許容される塩類
及びエステル類”とは、それらが誘導される酸型と同様
の一般的薬理学的性質をもち、しかも毒性の面で許容す
ることができるジホスホネート化合物類の加水分解可能
な塩類及びエステル類を意味する。薬学上許容される塩
類には、アルカリ金属（ナリトウム及びカリウム）、ア
ルカリ土類金属（カルシウム及びマグネシウム）、無毒
性重金属（スズ及びインジウム）、アンモニウム及び低
分子量置換アンモニウム（モノ−、ジ−及びトリエタノ
ールアミン）の塩類が含まれる。

本発明における重要な点は、本発明の間欠投与養生法
による場合、骨吸収阻害剤ポリホスホネート過剰投与は
骨形成にとり有害であるという発見である。かかる理由
により、本発明の治療方法では、骨吸収阻害剤ポリホス
ホネート類の１日量が一定の限定された有効量であるこ
とを要する。本発明で使用されるポリホスホネートの制
限された有効量とは、EHDP様又はCl₂MDP様ポリホスホネ
ートの特性（この特性は、シェンク（Schenk）モデルで
検定されるような骨吸収阻害性に関連したポリホスホネ
ートの骨石灰化阻害性に基づく）から見た場合におけ
る、ポリホスホネートの（甲状腺及び副甲状腺切除
（“TPTX"）ラットモデルにより検定される）骨吸収阻
害剤としての効力を基礎にした骨吸収阻害剤ポリホスホ
ネートの１日量のことである。

本発明の治療方法に従い毎日投与されるポリホスホネ
ートの限定された有効量は、したがって、２つの段階的
プロセスによって決定される。第一に、ポリホスホネー
トは、その骨吸収阻害性と関連して、ポリホスホネート
の骨石灰化阻害性の面で、EHDP様又はCl₂MDP様の特徴を
有していなければならない。この相関的骨石灰化阻害性
は、以下に記載されたシェンクモデルにより検定され、
更には、（シェンクモデルにより検定される）骨吸収を
阻害するためのポリホスホネートの最少有効量（“LE
D"）と（石灰化阻害の指標である）骨端増殖プレートの
広大化を起こすための最少量との間の差異から調べられ
る。これら２つの値の差が約log 1以下の用量（石灰化
阻害が見られる用量が骨吸収阻害のLEDの約10倍以下）
であるポリホスホネート類はEHDP様の特徴をもち、即
ち、それらは強い相関的骨石灰化阻害能を有する。これ
ら２つの値の差が約log 1を超える用量（即ち、石灰化
阻害が見られる用量が骨吸収阻害のLEDの約10倍を超え
る）であるポリホスホネート類はCl₂MDP様の特徴をも
ち、即ち、それらはほとんど相関性のない骨石灰化阻害
能を有する。

代表的ポリホスホネート類に関する骨吸収阻害LED値
と石灰化阻害用量値とは、シェンクモデルにより調べら
れ、後述の表II及びIIIに示されている。EHDP様ポリホ
スホネート類の非限定例は、EHDP及びＮ−（２−ピリジ
ル）−アミノメタン−ジホスホン酸（“Ｎ−（２−py
r）AMDP"）である。Cl₂MDP様ポリホスホネート類の非限
定例は、Cl₂MDP、APD、AHDP、ABDP及びpyr-EDPである。

（毎日投与されるポリホスホネートの限定された有効
量を決めるための）第二段階では、骨吸収阻害剤として
のポリホスホネートの効力に基づいて、骨吸収阻害剤ポ
リホスホネート類の１日の経口投与量を決める。この効
力は、本明細書に記載された甲状腺及び副甲状腺切除
（TPTX）ラットモデルを用いて検定され、ポリホスホネ
ートの皮下的最少投与量、即ちmgP/Kg体重で規定され、
TPTXラットモデルにおいてPTHで誘導される血清カルシ
ウムレベルの上昇を阻害するようになる、化合物の最少
有効量（LED）で示される。投与されるポリホスホネー
ト量は化合物の骨吸収阻害能によって左右されるため、
投与量は都合上様々なLEDで示される。ポリホスホネー
ト類の用量をTPTXラットモデルからヒトの場合に推定し
てゆくことは、ヒトにおける経口投与量がTPTXラットモ
デルでのポリホスホネート類のLEDに比例するという観
察結果から判断すれば可能である。

本発明の治療方法においては、EHDP様ポリホスホネー
ト類の１日の経口投与量は約0.25×LED〜約４×LED、好
ましくは約0.25×LED〜約2.5×LEDの範囲にあることが
必要である。Cl₂MDP様ポリホスホネート類の場合の範囲
は、約0.25×LED〜約10×LED、好ましくは約0.25×LED
〜約４×LED、最も好ましくは約0.25×LED〜約2.5×LED
である。このように、本明細書において用いられる“限
定された有効量”とは、EHDP様ポリホスホネート類の場
合は約0.25×LED〜約４×LEDの範囲内に入る１日の経口
投与量、更に、Cl₂MDP様ポリホスホネート類の場合は約
0.25×LED〜約10×LEDの範囲内に入る１日の経口投与量
を意味する。特に、好ましくは、１日の経口投与量が約
1.25×LEDのディドロネル（DIDRONEL）〔ノリッジ・イ
ートン・ファーマキューティカルズ、ノリッジ、ニュー
ヨーク（Norwich Eaton Pharmaceutical,Norwich,N
Y）；約5mg/Kg/日の用量のEHDPニナトリウム〕である。
更に特に好ましくは、１日の経口投与量が約８×LEDのC
l₂MDP又はその薬学上許容される塩もしくはエステル
（約20mg/KgのCl₂MDP二ナトリウム塩）である。本発明
の治療方法におけるサイクル期間と組合わされた場合
に、本発明を、より高い投与量及び／又はより長いサイ
クル期間を適用した従来の他の養生法〔例えば、シリス
ら、関節炎及びリウマチ、第23巻、第10号、第1177-118
4頁、1980年（Siris et al.,Arthritis and Rheumatis
m,23（10）,1177-1184（1980）〕と区別するのは、これ
らの臨界的用量限界である。数例のポリホスホネート類
に関するLEDは表１に一括されている。

骨粗鬆症になったか又はその危険性のある主体に対す
る数例のポリホスホネート類の１日の投与量範囲は、し
たがって、EHDP:約0.25mgP/Kg〜約4mgP/Kg、好ましくは
約0.25mgP/Kg〜約2.5mgP/Kg;Cl₂MDP:約0.12mgP/Kg〜約5
mgP/Kg、好ましくは約0.12mgP/Kg〜約2mgP/Kg、最も好
ましくは約0.12mgP/Kg〜約1.25mgP/Kg;APD:約0.025mgP/
Kg〜約1mgP/Kg、好ましくは約0.025mgP/Kg〜約0.4mgP/K
g、最も好ましくは約0.025mgP/Kg〜約0.25mgP/Kg;ABDP:
約0.0025mgP/Kg〜約0.1mgP/Kg、好ましくは約0.0025mgP
/Kg〜約0.04mgP/Kg、最も好ましくは約0.0025mgP/Kg〜
約0.025mgP/Kg;AHDP:約0.025mgP/Kg〜約1mgP/Kg、好ま
しくは約0.025mgP/Kg〜約0.4mgP/Kg、最も好ましくは約
0.025mgP/Kg〜約0.25mgP/Kg;pyr-EDP:約0.0025mgP/Kg〜
約0.1mgP/Kg、好ましくは約0.0025mgP/Kg〜約0.04mgP/K
g、最も好ましくは約0.0025mgP/Kg〜約0.025mgP/Kg;pyr
-EHDP:約0.00025mgP/Kg〜約0.01mgP/Kg、好ましくは約
0.00025mgP/Kg〜約0.004mgP/Kg、最も好ましくは約0.00
025mgP/Kg〜約0.0025mgP/Kg;及び、HIP:約0.25mgP/Kg〜
約10mgP/Kg、好ましくは約0.25mgP/Kg〜約4mgP/Kg、最
も好ましくは約0.25mgP/Kg〜約2.5mgP/Kgである。

本発明で使用されるポリホスホネート類の好ましい投
与形態は経口であるが、他の投与形態が適用されてもよ
く、筋肉内、静脈内、腹腔内、皮下的投与及び局所的適
用を始めとし、限定されない。経口投与レベルを経口以
外で投与する場合の用量に調節することについては、参
考のために本明細書に包含された前記引用特許及び出願
中に開示されている。上記の好ましい経口投与量を経口
以外で投与する場合に調節することは、当業者であれば
容易になし得る。骨吸収阻害剤ポリホスホネート類の１
日の投与は、24時間毎に１回の投与でも、又は24時間内
で数回の投与であっもよい。１日に約４回までの投与が
行なわれてもよい。

骨吸収阻害剤ポリホスホネートが投与される期間の長
さは、約１日〜約90日である。EHDP様ポリホスホネート
類は約１〜約30日投与されることが好ましいが、最も好
ましくは約７〜約21日である。更に、Cl₂MDP様ポリホス
ホネート類は約30〜約90日投与されることが好ましい
が、最も好ましくは約80〜約90日である。EHDP様ポリホ
スホネート類、特にEHDPは14日間投与され、次いで84日
間の残余期間が続くことが特に好ましい。更に、Cl₂MDP
様ポリホスホネート類、特にCl₂MDPは84日間投与され、
次いで84日間の残余期間が続くことが特に好ましい。

比較的短い期間が骨吸収阻害剤ポリホスホネートを投
与するために適用される場合（例えば、１日のみの投与
期間）は、比較的高い骨吸収阻害剤ポリホスホネート用
量（前記範囲内）が好ましい。更に、比較的短いポリホ
スホネート投与期間の場合は、ポリホスホネートの投与
方法は経口投与よりも有効な投与方法、例えば静脈内又
は皮下投与であることが好ましい。

本明細書において用いられる“残余期間”とは、この
期間中、患者が骨吸収阻害剤ポリホスホネートの投与を
うけておらず、しかも、患者が骨細胞活性化量の骨細胞
活性化合物の投与をうけていないか、あるいは新しい骨
再生単位（“BRU"成人骨格における骨ターンオーバー
群）の著しい活性化又は阻害化を生じる他の条件下にな
い期間を意味する。本発明を、前期間に亘り（例えば、
ラスムッセンら）又は残余期間中に（例えば、アンダー
ソンら）骨細胞活性化合物の使用を必要とする従来の他
の養生法〔例えば、ラスムッセンら、“骨粗鬆症での骨
容量に関するホスホネート及びカルシトニン併用療法の
効果”、代謝性骨疾患及び関連の研究、第２巻、第107
頁、1980年；及び、アンダーソンら、石灰沈着組織イン
ターナショナル、第36巻、第341-343頁、1984年参照〕
と更に区別するのがこの事実である。

本明細書において用いられる“骨細胞活性化合物”と
は、新しいBRUの活性速度を高める化合物を意味する。
骨細胞活性化に関する概念及び用語については、フロス
ト、臨床整形外科及び関連の研究、第143巻、第227-244
頁、1979年〔Frost,Clinical Orthopedics and Related
Research,143,227-244（1979）〕；ラスムッセンら、
代謝性骨疾患及び関連の研究、第２巻、第107-111頁、1
980年；フロスト、代謝性骨疾患及び関連の研究、第４
巻、第281-290頁、1983年；及びフロスト、北アメリカ
整形外科クリニック、第12巻、第692-737頁、1981年〔F
rost,Orthopedic Clinics of North America,12,692-73
7（1981）〕に更に詳細に記載されているが、これらす
べての開示は参考のために本明細書に包含される。ほと
んどの場合において、この活性速度の増加は、初めに、
骨吸収細胞及び骨吸収部位の数の面で増加することによ
り顕在化される。尿中ヒドロキシプロリンレベルのよう
な骨格再生の生化学的指標は、骨細胞活性化合物との応
答性の度合に応じて増加するようになることが予想され
る。このような化合物の具体例としては、副甲状腺ホル
モン（PTH）、無機ホスフェート、成長ホルモン、フッ
化物、甲状腺ホルモン（例えばチロキシン）、一定のビ
タミンＤ代謝産物及びプロスタグランジン類がある。

本明細書において用いられる“骨細胞活性化量”と
は、新しいBRUの活性速度を医学的に著しく高めるのに
十分な骨細胞活性化合物量を意味する。骨細胞活性化合
物及びそれらの骨細胞活性化量の具体例は、無機ホスフ
ェート：リンとして約4mg/Kg/日以上（経口）;1,25−ジ
ヒドロキシビタミンD₃及び他の１−ヒドロキシビタミン
Ｄ代謝産物：約0.001μg/Kg/日以上（経口）;25−ヒド
ロキシビタミンD₃及び他の25−ヒドロキシビタミンＤ代
謝産物（1,25−ジヒドロキシビタミンＤ代謝産物を含ま
ず）：約0.1μg/Kg/日以上（経口）；無機フッ化物（例
えば、フッ化ナトリウム）:1日当たりのフッ素として約
0.1mg/Kg/日以上（経口）；チロキシン：約0.01mg/Kg/
日以上（経口）；トリヨードチロキシン：約0.1μg/Kg/
日以上（経口）；プロスタグランジンPGE₂:約0.1mg/Kg/
日以上（経口）；副甲状腺ホルモン１−34:約0.1μg/Kg
/日以上（皮下）である。

しかしながら、以上のことは、化学物質が残余期間中
患者に投与されなくてもよい、ということを述べている
のではない。カルシウム（骨細胞活性化量のビタミンＤ
骨細胞活性代謝産物とは区別される）ビタミンＤ、鉄、
ナイアシン、ビタミンＣ及び（BRUに著しい影響を及ぼ
さない）他のビタミンもしくは無機物補助物のような栄
養補助物が、残余期間中に有効に投与することができ
る。BRUに著しい影響を及ぼさない、例えば抗生物質
（例えば、ペニシリン）のような特定の薬物が、残余期
間中に投与されてもよい。しかしながら、BRUに著しい
影響を及ぼす、例えばカルシトニン及び副腎皮質ステロ
イドのような薬物は、残余期間中に投与されるべきでは
ない。プラセボ（例えば、糖剤）は、本発明の摂取法に
従い補助するために、特に残余期間中毎日補助物が投与
されていない場合及び本発明のキットに使用されている
場合には、残余期間中に投与されてもよい。

残余期間が約30日程度のように短期間で適用される場
合でも、残余期間はすべてのポリホスホネート類におい
て約50日〜約120日であることが本発明にあっては好ま
しい。更に好ましくは、すべてのポリホスホネート類の
場合において、約70日〜約100日の残余期間であるが、
もっとも好ましくは約84日間である。

甲状腺及び副甲状腺切除（TPTX）ラットモデルポリホスホネート類は、甲状腺及び副甲状腺切除（TP
TX）ラットモデルとして知られる動物モデル系により、
イン・ビボ骨吸収阻害効力について評価される。このモ
デル系の一般的原理は、ラッセルら、石灰沈着組織の研
究、第６巻、第183-196頁、1970年（Russell et al.,Ca
lcified Tissue Research,6,183-196（1970）〕及びミ
ュルバウアー及びフレイシュ、無機電解質代謝、第５
巻、第296-303頁、1981年〔Mublbauer and Fleisch,Min
eral Electrolyte Metabolism,5,296-303（1981）〕に
記載されており、それらの開示は参考のために本明細書
中に包含される。TPTX系の基本的生化学概念は、各々の
骨活性ポリホスホネートによって血清中イオン化カルシ
ウムレベルの副甲状腺ホルモン（PTH）誘導上昇を阻害
することにある。

物質及び方法：物質使用される低カルシウム及び低リンの食餌は、テクラ
ド・テスト・ダイエッツ（Teklad^R Test Diets）〔ハー
ラン・インダストリース，マジソン，ウィスコンシン
53711（Harlan Industries,Madison,Wisconsin 5371
1）；注文番号TD82195〕により、カルシウム約0.18％及
びリン約0.22％のペレット形で製造された。食餌は、カ
ルシウム及びリン以外に、ラットに必要なすべての必須
ビタミン類及び無機物を含有していた。ペレット中のカ
ルシウム及びリンレベルは分析により確認された〔プロ
クター・アンド・ギャンブル社，マイアミ・バリー・ラ
ボラトリーズ，シンシナチ，オハイオ（Procter＆Gambl
e Co.,Miami Valley Laboratories,Cincinnati,Ohi
o）〕。

PTHは、138USP単位/mgの活性がある粉末状ウシ抽出物
〔シグマ・ケミカル社，ピー・オー・ボックス14508,セ
ントルイス，ミズーリ（Sigma Chemical Co.,P.O.Box 1
4508,St.Louis,Missouri），注文番号P-0892,ロット番
号72F-9650〕として入手された。PTHは最終濃度が100US
P単位/mlとなるように0.9％食塩液で調整された。すべ
ての溶液は４号ワットマンフィルター紙（Whatman Filt
er Paper）で過され、続いて0.45μｍメトリセル（Me
tricel^R）フィルターで再過された。

投与液及び投与方法骨吸収阻害効力について試験される化合物のすべての
溶液は、皮下注射用に0.9％生理食塩液で調製され、NaO
H及び／又はHClでpH7.4に調整された。投与液量の計算
は、活性物質の粉末量（水和分子量）をmgP/Kgに対応す
るmg/Kg（体重）に換算して行なわれた。濃度は0.2ml/1
00g体重を投与するものとして調整された。初めにすべ
ての化合物は４日間0.01、0.1、1.0及び時々10mgP/Kg/
日で投与された。試験の繰返しが要求される場合は、LE
Dの測定に正確を期するため、0.5×及び0.2×LEDで動物
に投与された。体重の変化に基づき、投与量の調節が毎
日行なわれた。

動物この研究では、体重約150〜160gの50匹の雄ウィスタ
ー系（Wistar）ラットがブリーダー（breeder）〔チャ
ールズ・リバー・ブリーディング・ラボラトリーズ（Ch
arles River Breeding Laboratories）〕によって外科
的に甲状腺及び副甲状腺を切除された。すべてのラット
は、到着次第、吊下げゲージ中でプリナ・ラボラトリー
・ローデント・チャウ（Purina Laboratory Rodent Cho
w^R）及び生水を自由に摂取させながら、二匹ずつ飼育さ
れた。３〜５日間実験室の環境に順応させた後、ラット
には低カルシウム低リン（0.18％/0.22％）食餌（テク
ラド）が与えられ。かつ水瓶を通じて２％（w/v）グル
コン酸カルシウム添加脱イオン水が与えられた。

方法低カルシウム食餌投与４日目に、すべてのラットは0.
10ml/100g体重のケタセット（Ketaset^R）〔ケタミン塩
酸塩、100mg/ml、ブリストル・マイヤーズ〕で麻酔さ
れ、体重測定され、しかる後フレーム・アトミック・ア
ブゾープション〔Flame Atomic Absorption（FAA）〕に
よる血清総カルシウム分析のために眼窩後静脈叢（retr
o-orbital venous plexus）から採血された。体重180g
未満のすべてのラットは研究対象からはずされた。動物
は次いで、各群の平均総血清カルシウムが同一となるよ
うに、統計学的に無作為に分けられた。低カルシウム血
症（総血清カルシウム≦8.0mg/dl）と判断されたラット
のみは１群６匹からなる研究群に加えられた。

各種化合物による治療（毎日午後1:00）が６日目に開
始され、研究９日目まで続けられた。投与液は、後脚が
胴部と交わっている箇所の腹側皮膚弁において、皮下的
に0.2ml/100g体重の一定割合で投与されるように調製さ
れた。すべてのラットについて体重測定が行なわれ、毎
日投与が続けられた。5/8″（約1.6cm）の25番ゲージ針
が薬物投与のために用いられ、毎日投与部位を変更し
た。８日目、動物に対し、水瓶の中身が脱イオン蒸留水
に変えられた。９日目、すべてのラットは午後約4:00か
ら絶食させられた。研究10日目は治療が行なわれなかっ
た。その日の朝、600μｌの全血試料が、血清総カルシ
ウム（FAA）分析用マイクロテナー（Microtainer）（B-
D＃5060）血清分離チューブ内に各ラットから集められ
た。更に、２つの125μｌヘパリン添加全血試料がイオ
ン化カルシウム分析用に集められた。血液採取後直ちに
すべてのラットについて体重測定が行なわれ、75USP
（過後）/100g体重の割合でウシ副甲状腺ホルモンが
皮下注射された。総カルシウム及びイオン化カルシウム
分析用の血液採取は、PTH注射後3.5時間繰返された。

すべてのPTH注射前後の総カルシウム及びイオン化カ
ルシウムについて、スチューデント（Student）のｔ検
定、分散分析及びそれらの非母数相当値（nonparametri
c equivalent）から、PTH単独（コントロール）の場合
との有意差に関し統計学的に分析された。カルシウムレ
ベル及び投薬前対投薬後の体重に関し、後の値から前の
値を引いた変化値及び％変化率についても測定された。

PTH投与の生理学的効果は血清カルシウムレベルの上
昇であって、活性ピークは3.5時間目に観察された。ホ
ルモン及び食餌によるカルシウム代謝コントロールはTP
TXモデルにおいて最少に抑制されるため、観察される血
清カルシウムレベルの上昇はおそらく骨物質の吸収が原
因となっている。ポリホスホネート類は骨物質の吸収を
阻害する性質をもつため、ポリホスホネートで予め治療
された動物ではPTH投与後に血清カルシウムレベルの上
昇を示したものの、その上昇は食塩液ビヒクルで治療さ
れたコントロール動物の場合よりも低かった。ポリホス
ホネートが骨吸収を阻害することができる最少投与量
は、PTH投与による血清カルシウムの上昇が減少するこ
とから明らかなように、ポリホスホネートが骨吸収阻害
能を発揮する限界量である。TPTXラットモデルにより調
べられた代表的骨吸収阻害剤ポリホスホネート化合物の
骨吸収阻害効力に関するLED値は、表１に掲げられてい
る。

シェンクモデルポリホスホネート類は、シェンクモデルのような骨代
謝領域における公知の動物モデル系において、イン・ビ
ボ骨吸収阻害性及び石灰化阻害性に関し評価される。こ
のモデル系の一般的原理は、シノダら、石灰沈着組織イ
ンターナショナル、第35巻、第87-99頁、1983年〔Shino
da et al.,Calcified Tissue International,35,87-99
（1983）〕；及び、シェンクら、石灰沈着組織の研究、
第11巻、第196-214頁、1973〔Schenk et al.,Calcified
Tissue Research,11,196-214（1973）〕に開示されて
おり、これらの開示は参考のために本明細書に包含され
る。

物質及び方法：動物離乳前17日令（30g）の雄スプレイグ・ドーリー系（S
prague Dawley）ラット（チャールズ・リバー・ブリー
ディング・ラボラトリーズ）はそれらの母親らと共に輸
送され、到着次第それらの母親と一緒にプラスチック製
ケージ内で飼育された。21日令目に、自由にラット・チ
ャウ及び水を摂取した小ラットは、食塩液ビヒクルを摂
取する１群10ラット数のコントロール動物を除き、１群
５動物数からなる治療群にランダムに配分された。０日
目及び再度１日目、すべてのラットに、骨格を標識化す
るため、0.9％NaCl溶液中１％溶液でカルセイン（Calce
in）〔シグマ〕が皮下注射された。

投与液及び投与方法すべての溶液は皮下注射用に0.9％生理食塩液で調製
され、NaOH及び／又はHClでpH7.4に調整された。投与液
量の計算は、活性物質の粉末量（水和分子量）をmgP/Kg
に対応するmg/Kg（体重）に換算して行なわれた。濃度
は0.2mm/100g体重を投与するものとして調整された。初
めに、すべての化合物は７日間0.1、1.0及び10.0mgP/Kg
/日で投与された。0.1mgP/Kg/日で活性を示す化合物
は、次いで0.001mgP/Kg/日まで対数的に減少させて試験
された。体重の変化に基づき、投与量の調節が毎日行な
われた。

解剖、組織の加工及び組織形態観察８日目、投与開始後、すべての動物はCO₂窒息により
殺された。脛骨は除去され、70％エタノールに入れられ
た。１本の脛骨が、ボイスら、ラボラトリー・インベス
ティゲーション、第48巻、第683-689頁、1983年〔Boyce
et al.,Laboratory Investigation,48,683-689（198
3）〕に記載された迅速な方法に基づき、一級エタノー
ル溶液で脱水され、次いでメチルメタクリレートで包埋
されたが、なおこの文献の開示は参考のために本明細書
に包含される。脛骨は骨幹端に沿って縦に切断された
〔ライツ・ソー・ミクロトーム（Leitz^R saw microtom
e）により150μ〕。試料は片面が硝酸銀で染色され、白
熱光及び紫外光を用いカンチメット・イメージ・アナラ
イザー（Quantimet Image Analyzer）〔ケンブリッジ・
インスツルメンツ社（Cambridge Instruments Inc.）〕
にて評価するために顕微鏡のスライド上にのせられた。
骨幹端梁の骨量は蛍光標識及び増殖プレート間の領域で
測定され、総面積（骨＋骨髄）の％で示された。骨端増
殖プレート幅については、平均値として、断片10枚分の
等間隔測定値が得られた。

データの統計学的評価は、コントロール動物と比較し
た場合の統計学的有意差を調べるために、母数及び非母
数の分散分析並びにウィルコクソン（Wilcoxon）の順位
合計検定を用いて行なわれた。

シェンクモデルでは、化合物毎のイン・ビボ骨吸収阻
害性に関するデータを提供した。シェンクモデルにより
判明した代表的被検化合物の最少有効（抗吸収）量
（“LED"）は、表IIに示されている。

骨石灰化阻害効果をもつジホスホネート化合物は骨端
増殖プレートを広げるが、それは基材産生が続くにもか
かわらず石灰化が阻害されているためである。ジェンク
モデルで観察された骨端増殖プレートの広大化は、した
がって、被検ジホスホネート化合物による石灰化阻害効
果の指標となる。

被検化合物に関して統計学的に有意の骨端増殖プレー
ト広大化を生じる最少の検定量は、表IIIに示されてい
る。

本発明は、更に、本発明の循環養生法を適用して治療
方法を都合良くかつ有効に実施するためのキットに関す
る。このキットは、骨粗鬆症になったか又はその危険性
のあるヒト又はヒトより下等の動物において、骨粗鬆症
を治療又は予防のために循環養生法で使用する場合に適
しており、該循環養生法は骨吸収阻害剤ポリホスホネー
トの投与及び残余期間を２回以上のサイクルで交互に繰
返すことからなっており、該キットは下記構成成分：（ａ）各用量分が限定された有効量、好ましくは約0.25
×LED〜約４×LED、最も好ましくは約0.25×LED〜約2.5
×LEDの骨吸収阻害剤ポリホスホネートを含有する、約
１〜約90日量分；及び（ｂ）プラセボ又は栄養補助物の約50〜約120日量分、
好ましくは約70〜約100日量分、最も好ましくは約84日
量分；及び養生法の遵守を容易化するような方法で構成
成分を配置させるための手段を有している。本発明のキ
ットに使用する場合において、ポリホスホネート類の好
ましい投与期間、好ましい投与量、好ましいサイクル期
間、好ましい残余期間、好ましいポリホスホネート類及
び他の好ましい値は、本発明の治療方法において先に更
に十分に記載されているとおりである。

骨粗鬆症になったか又はその危険性のある主体のほと
んどは体重が約10Kg〜約100Kgであると考えられるた
め、本発明のキットに使用される好ましい骨吸収阻害剤
ポリホスホネート類の１日の安全かつ有効な量的範囲
は、EHDP:約2.5mgP〜約400mgP,好ましくは約2.5mgP〜約
250mgP;Cl₂MDP:約1.2mgP〜約500mgP、好ましくは約1.2m
gP〜約200mgP、最も好ましくは約1.2mgP〜約125mgP;AP
D:約0.25mgP〜約100mgP、好ましくは約0.25mgP〜約40mg
P、最も好ましくは約0.25mgP〜約25mgP;ABDP:約0.025mg
P〜約10mgP、好ましくは約0.025mgP〜約4mgP、最も好ま
しくは約0.025mgP〜約2.5mgP;AHDP:約0.25mgP〜約100mg
P、好ましくは約0.25mgP〜約40mgP、最も好ましくは約
0.25mgP〜約25mgP;pyr-EDP:約0.025mgP〜約10mgP、好ま
しくは約0.025mgP〜約4mgP、最も好ましくは約0.025mgP
〜約2.5mgP;pyr-EHDP:約0.0025mgP〜約1.0mgP、好まし
くは約0.0025mgP〜約0.4mgP、最も好ましくは約0.0025m
gP〜約0.25mgP;HIP:約2.5mgP〜約1000mgP、好ましくは
約2.5mgP〜約400mgP、最も好ましくは約2.5mgP〜約250m
gPである。

前記循環養生法を厳格に遵守することが、その成功の
ためには必要であると考えられる。本発明のキットは、
そのような厳格な遵守を容易化するように考案されてい
るため、患者が毎日の摂取において正確な投与量で適切
な投薬をうけることを確実にするような好都合かつ有効
な手段を提供することになる。

本発明の１つの具体的態様においては、上記手段は、
治療養生成分の所期の用途を果たす目的からそれらの成
分を上に配置してなるカードである。このようなカード
の令は所謂ブリスターパックである。ブリスターパック
はパッケッージ産業において周知であり、薬学的単位投
与形（錠剤、カプセルその他）のパッケージ化に広く利
用されている。ブリスターパックは通常、透明であるこ
とが好ましい可塑性物質の金属箔で被覆された比較的硬
い物質のシートからなる。パッケージ化プロセス中に、
凹所が可塑性金属箔に形成される。凹所は包装される錠
剤又はカプセルと同様の大きさ及び形状を有している。
次いで、錠剤又はカプセルは凹所におさめられ、比較的
硬い物質は、凹所が形成された方向とは反対の金属箔面
において、可塑性金属箔に対して密着される。その結
果、錠剤又はカプセルは可塑性金属箔及びシート間の凹
所内に密封される。好ましくは、シートの強度は凹所を
手で圧迫し、そのため凹所部分のシートに開口が形成さ
れることにより、錠剤又はカプセルがブリスターパック
から取出され得るような強度である。錠剤又はカプセル
は次いで該開口を介して取出すことができる。

例えば、錠剤又はカプセルの横に数字を付し、その数
字がこのように特殊化された錠剤又はカプセルが摂取さ
れるべき摂取日と一致するようにさせる等して、カード
に記憶の助けとなるものを与えることが望ましい。この
ような記憶補助物のもう一つの例は、例えば“第１週、
月曜日、火曜日、……等、……第２週、月曜日、火曜
日、……”等とするような、カードに印刷されたカレン
ダーである。他の様々な記憶補助物も容易に明らかにな
る。“１日量”は、所定日に投与される１個の錠剤もし
くはカプセルでも数個の錠剤又はカプセルであってもよ
い。記憶補助物はこの投与日を表わすべきである。

本明細書において用いられる用語“カード”とは平ら
なシート状構造に限定されない。その用語は、それらの
平面的大きさを減少させるために折りたたまれた上記の
ような構造体を含み；その用語は更に、治療養生用成分
を有する多数の組合せカードを包含する。後者の例は、
“第１週”、“第２週”等と記載され、各々が１週間の
治療用摂取成分を有するような積重ねカードである。錠
剤又はカプセルは順次幅狭のストリップ上に配置されて
もよく；あるいは、ストリップ物質は軟質であることが
好ましいため、リールに巻回することもできる。ストリ
ップには、１日量の切り離しが可能となるように、ミシ
ン目が入れられてもよい。

本発明のもう一つの特定の態様では、上記手段は、そ
れらの所期の用途を果たすために、１回で上記１日量を
取出すことができるように設計されたディスペンサーと
なっている。好ましくは、ディスペンサーには、養生法
の遵守を更に容易化するように、記憶補助物が装備され
る。このような記憶補助物の例としては、取出された日
量数を表示する自動カウンターがある。このような記憶
補助物のもう一つの例は、液晶表示器が装備された電池
式マイクロチップ記憶装置か、あるいは、例えば最後の
日量が取出された日付を音読し及び／又は次の投与量が
取出されるべき時にそれを思い出させるような可聴合図
信号器である。

１回単位用ディスペンサーは周知であり、例えば自動
販売機では汎用されている。このような機械の概念は、
本発明のかかる態様のディスペンサーとして使用する場
合に直接適しているか、あるいは容易に適合させること
ができる。

本発明の治療方法、及び本発明の治療方法に従う必要
的厳格な養生法遵守を確実にするキットの具体例は下記
のとおりである。

例１骨粗鬆症にかかっていることが臨床的に診断された患
者は、下記のような本発明の治療養生法に付される。

各患者は３〜８回のサイクルに付されるが、各サイク
ルは、（ａ）患者が5mg/Kg/日のディドロネル（ノリッ
ジ・イートン・ファーマキューティカルズ，ノリッジ，
ニューヨーク）の投与をうける14日の期間；及び（ｂ）
患者が、最少の1g/日のカルシウムを含有することが確
認された規定食を摂取する84日の残余期間、からなる。

この治療養生法により骨粗鬆症状態が著しく緩和され
るようになる。骨粗鬆症の危険性がある患者、例えば閉
経後の婦人への上記養生法の適用には、患者における骨
粗鬆症の発病に対して予防的効果がある。

骨粗鬆症の治療又は予防のための養生に使用される上
記キットは下記のように製造される。

各薬箱が幅4 3/4インチ×高さ8 1/2インチ×奥行６イ
ンチ（約12cm×21 1/2cm×15cm）で、4 3/4インチ×8 1
/2インチ×（約12cm×21 1/2cm）の13枚のカード（ブリ
スターパック）を収納した３個の薬箱は、幅8 1/2イン
チ×高さ６インチ×奥行14 1/4インチ（約21 1/2cm×15
cm×36cm）の箱の中に並べて詰められる。箱は、第一サ
イクルの用量を有する第一の薬箱を取出すために、8 1/
2インチ×６インチ（約21 1/2cm×15cm）の広さで側面
が開口される。第二及び第三の薬箱は、先の薬箱が取出
されるまで箱から取出すことができない。この薬箱内の
第一のカードは、各錠剤が400mgのディドロネル（ノリ
ッジ・イートン・ファーマキューティカルズ，ノリッ
ジ，ニューヨーク）を含有する14個の錠剤を有してい
る。錠剤は各列３錠の４列で配置されているが、第５列
は１列２錠である。カード上の各錠剤の横には、“第１
日”、“第２日”……〜“第14日”という後が印刷され
ている。

残りの12枚のカードは、各カプセルが500mgのカルシ
ウムを含有した14個の錠剤を有する。各カード上には、
各枠が２個のカプセルを有するように直交枠が印刷され
ている（即ち、カード１枚当り７枠;1日投与量は２カプ
セルであり、各カプセルは総１日量1g/カルシウムの場
合500mgのカルシウムを含有している）。枠には、最後
のカード上で“第15日”、“第16日”……〜“第98日”
と記されている。

最初の薬箱のすべての投与物が取出された後（即ち、
98日目以後）、第二の薬箱（即ち、治療養生の第二サイ
クル用）が箱から取出される。この薬箱は、第二サイク
ルの治療日に相当する日付がカード上に記されているこ
と以外は、第一の薬箱と同様に配置された錠剤を有する
13枚のカードを収納している。このように、ディドロネ
ル錠剤には“第99日”〜“第112日”のように記されて
おり、残余期間中に投与されるカルシウム錠剤では“第
113日”〜“第196日”と記されている。196日目以後に
箱から最後に取出される第三の薬箱は、第197日〜第294
日での投与のために同様に調整されている。この第三の
薬箱の最後のカードは、同一の処方が繰返されるべきで
あるという印刷注意書を含んでいてもよい。

例２骨粗鬆症にかかっていると臨床的に診断された患者
は、以下のような本発明の治療養生法に付される。各患
者は３〜８型のサイクルに付されるが、各サイクルは、
（ａ）患者が20mg/Kg/日のCl₂MDP二ナトリウムの投与を
うける84日の期間；及び（ｂ）患者が、最少の1g/日の
カルシウムを含有することが確認された規定食を摂取す
る84日の残余期間、からなる。

骨粗鬆症の治療又は予防のための養生に使用される上
記キットは例１で示されたように製造されるが、このキ
ットは、総量1400mg/日のCl₂MDP二ナトリウム錠剤及び
薬箱当たり（即ち、１サイクル当たり）84日間のCl₂MDP
二ナトリウム投与に対応して増加されかつ標識が付され
た数枚のカードを有している。

治療養生法は、例えば表IVで示されたように変更され
る。

上記サイクルからなる治療養生は、骨粗鬆症にかかっ
ていると臨床的に診断された患者において、骨粗鬆症状
態の相当程度の緩和をもたらす。更に、骨粗鬆症の危険
がある患者における上記サイクルからなる治療養生法
は、これら患者の骨粗鬆症の発病に対して予防的効果を
発揮する。

例３背骨を圧迫骨折した閉経後骨粗鬆症の女性は、下記本
発明の治療養生法に付される。

各患者は、次記養生法：即ち、Cl₂MDP二ナトリウムを
毎日投与する28日間、84日の残余期間、Cl₂MDP二ナトリ
ウムを毎日投与する84日間、84日の残余期間、続くCl₂M
DP二ナトリウムを毎日投与する28日間という養生法に従
い、約20mg/Kg/日のCl₂MDP二ナトリウムを用いるサイク
ルに３回付される。この養生法は、本発明の養生法に従
い治療をうけた患者において、総骨量の事実上の増加を
もたらす。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】骨粗鬆症の治療又は予防用医薬組成物を含
んでなるキットであって、該キットが下記の成分（ａ）
及び（ｂ）を含み、（ａ）限定された有効量の骨吸収阻害剤ポリホスホネー
ト用量；（ｂ）プラセボもしくは栄養補助物の用量但し、上記用量は、各投与サイクルがポリホスホネート
１〜90日量分、次いでプラセボもしくは栄養補助物50〜
120日量分からなるマルチサイクル投与計画の実施を容
易にするためにキット中に配置された経口投与形態であ
り、かつ上記プラセボもしくは栄養補助物の投与サイク
ルにより継続される上記ポリホスホネートの投与サイク
ルは少なくとも一回繰り返される、ことを特徴とする上
記キット。
【請求項２】骨吸収阻害剤ポリホスホネートが投与され
る１〜90日間該骨吸収阻害剤ポリホスホネートが0.25×
最少有効量（LED）〜４×LEDの量で毎日投与される、特
許請求の範囲第１項記載のキット。
【請求項３】骨吸収阻害剤ポリホスホネートが投与され
る１〜90日間該骨吸収阻害剤ポリホスホネートが0.25×
LED〜2.5×LEDの量で毎日投与される、特許請求の範囲
の第２項記載のキット。
【請求項４】骨吸収阻害剤ポリホスホネートが、骨石灰
化阻害能とほとんど相関性を有さないジクロロメタン−
ジホスホン酸（Cl₂MDP）と同様に機能するものであっ
て、該骨吸収阻害剤ポリホスホネートが投与される１〜
90日間0.25×LED〜10×LEDの量で毎日投与される、特許
請求の範囲第１項記載のキット。
【請求項５】骨吸収阻害剤ポリホスホネートが該骨吸収
阻害剤ポリホスホネートが投与される１〜90日間0.25×
LED〜４×LEDの量で毎日投与される、特許請求の範囲第
４項記載のキット。
【請求項６】骨吸収阻害剤ポリホスホネートが該骨吸収
阻害剤ポリホスホネートが投与される１〜90日間0.25×
LED〜2.5×LEDの量で毎日投与される、特許請求の範囲
第５項記載のキット。
【請求項７】プラセボもしくは栄養補助物の投与サイク
ルがレスト期間であり、70日〜100日である、特許請求
の範囲第４項記載のキット。
【請求項８】骨吸収阻害剤ポリホスホネートが84日の期
間に亘り毎日投与され、レスト期間が70日〜100日であ
る、特許請求の範囲第７項記載のキット。
【請求項９】骨吸収阻害剤ポリホスホネートが、骨石灰
化阻害能と強い相関性を有するエタン−１−ヒドロキシ
−1,1−ジホスホン酸（EHDP）と同様に機能するもので
あって、該骨吸収阻害剤ポリホスホネートが投与される
１〜90日間0.25×LED〜４×LEDの量で毎日投与される、
特許請求の範囲第１項記載のキット。
【請求項１０】骨吸収阻害剤ポリホスホネートが該骨吸
収阻害剤ポリホスホネートが投与される１〜90日間0.25
×LED〜2.5×LEDの量で毎日投与される、特許請求の範
囲第９項記載のキット。
【請求項１１】骨吸収阻害剤ポリホスホネートが１日〜
30日の期間に亘り毎日投与される、特許請求の範囲第９
項記載のキット。
【請求項１２】骨吸収阻害剤ポリホスホネートが７日〜
21日の期間に亘り毎日投与される、特許請求の範囲第10
項記載のキット。
【請求項１３】レスト期間が70日〜100日である、特許
請求の範囲第12項記載のキット。
【請求項１４】骨吸収阻害剤ポリホスホネートが14日の
期間に亘り毎日投与され、レスト期間が70日〜100日で
ある、特許請求の範囲第13項記載のキット。
【請求項１５】骨吸収阻害剤ポリホスホネート類及び１
日量の範囲が：エタン−１−ヒドロキシ−1,1−ジホスホン酸（EHDP）:
0.25mgP/kg〜4mgP/kg; ジクロロメタン−ジホスホン酸（Cl₂MDP）:0.12mgP/kg
〜5mgP/kg; プロパン−３−アミノ−１−ヒドロキシ−1,1−ジホス
ホン酸（APD）:0.025mgP/kg〜1mgP/kg; ブタン−４−アミノ−１−ヒドロキシ−1,1−ジホスホ
ン酸（ABDP）:0.0025mgP/kg〜0.1mgP/kg; ヘキサン−６−アミノ−１−ヒドロキシ−1,1−ジホス
ホン酸（AHDP）:0.025mgP/kg〜1mgP/kg; ２−（２−ピリジル）−エタン−1,1−ジホスホン酸（p
yr-EDP）:0.0025mgP/kg〜0.1mmP/kg; ２−（２−ピリジル）−１−ヒドロキシ−エタン−1,1
−ジホスホン酸（pyr-EHDP）:0.00025mgP/kg〜0.01mgP/
kg; 及びヘキサヒドロインダン−2,2−ジホスホン酸（HIP）:0.2
5mgP/kg〜10mgP/kg; 並びに、それらの薬学上許容される塩類及びエステル
類、からなる群より選択される、特許請求の範囲第１項
記載のキット。
【請求項１６】骨吸収阻害剤ポリホスホネート及び１日
量の範囲が： EHDP:0.25mgP/kg〜2.5mgP/kg; Cl₂MDP:0.12mgP/kg〜1.25mgP/kg; APD:0.025mgP/kg〜0.25mgP/kg; ABDP:0.0025mgP/kg〜0.025mgP/kg; AHDP:0.025mgP/kg〜0.25mgP/kg; pyr-EDP:0.0025mgP/kg〜約0.025mgP/kg; pyr-EHDP:0.00025mgP/kg〜0.0025mgP/kg; 及び HIP:0.25mgP/kg〜2.5mgP/kg; 並びに、それらの薬学上許容される塩類及びエステル
類、からなる群より選択される、特許請求の範囲第15項
記載のキット。
【請求項１７】骨吸収阻害剤ポリホスホネートがEHDP又
はその薬学上許容される塩類もしくはエステル類であ
る、特許請求の範囲第13項記載のキット。
【請求項１８】骨吸収阻害剤ポリホスホネートがAHDP又
はその薬学上許容される塩類もしくはエステル類であ
る、特許請求の範囲第４項記載のキット。
【請求項１９】骨吸収阻害剤ポリホスホネートがCl₂MDP
又はその薬学上許容される塩類もしくはエステル類であ
る、特許請求の範囲第４項記載のキット。
【請求項２０】各サイクルが、（ａ）Cl₂MDP又はその薬
学上許容される塩類もしくはエステル類が4mgP/kgの量
で毎日投与される84日の期間；次いで、（ｂ）84日のレスト期間からなる、特許請求の範囲第19
項記載のキット。
【請求項２１】各サイクルが（ａ）EHDP又はその薬学上
許容される塩類もしくはエステル類が1.25mgP/kgの量で
毎日投与される14日の期間；次いで、（ｂ）84日のレスト期間からなる、特許請求の範囲第17
項記載のキット。