JP2519954B2 - 診断用負荷試験剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、1,5−アンヒドログルシトール（以下、AG
という）を含有する負荷試験剤に関するものであり、AG
を負荷することによって、糖尿病の診断を容易にするた
めに使用するものである。

〔従来の技術〕

AGは、ヒト髄液及び血漿中に存在し、ある種の疾患、
特に糖尿病において、血漿中の濃度が低下することが報
告されている化合物で、糖尿病のマーカーとして期待さ
れているものである。（日本臨牀、44巻、夏季臨時増刊
号、546（1986））。

〔発明が解決すべき問題点〕

しかし血漿中のAG濃度は正常者でも人によって約10−
50μg/mlと大きくばらつき、一方糖尿病者でもその濃度
が０〜約10μg/mlとばらつくので、通常の状態で血漿中
のAG濃度を測定しただけでは、正常者か、糖尿病者か、
判断できない場合がある。

一方、糖尿病の診断に糖負荷試験の結果が広く利用さ
れているが、この負荷試験ではグルコース負荷後の血中
グルコース濃度の変化（インスリン作用）を経時的に追
跡するものであるから、頻回の採血と測定が必要とな
る。

〔問題点を解決するための手段〕

そこで本発明者らは種々検討した結果、正常ラツトに
AGに投与すると即ち、AG負荷を与えると投与前の血漿中
のAG濃度の高低に関係なく濃度が上昇し、一定時間後に
負荷前より高い一定の濃度を示すこと、一方糖尿病ラツ
トにAG負荷を与えると負荷直後はその濃度が上昇するも
のの一定時間後はもとの濃度にもどってしまうこと、従
って、AG負荷により正常者のAG濃度と糖尿病者のそれと
の差が広がり、負荷後１回のAG濃度の測定で診断が可能
となりAGが負荷試験剤として有用なことを見い出した。

本発明は上記知見に基づき完成されたものである。即
ち、本発明はAGを有効成分とする診断用負荷試験剤に関
する。

本発明で使用するAGは公知の物質で、その製法は例え
ば、ジヤーナル オブ ザ アメリカン ケミカルソサ
イエテイー（J.Am.Chem.Soc）71巻3679−81ページ、194
9年に記載されている。又、そのLD₅₀値は本発明者らの
測定によるとラツトへの経口投与で29.7g/Kgであった。

本発明で用いられる負荷試験剤は、AGが単独または賦
形剤あるいは担体と混合して、投与経路に応じて、経口
剤、注射剤、坐剤などとして作成される。賦形剤及び担
体としては、薬剤学的に許容されるものが選ばれ、その
種類及び組成は、投与経路や投与方法によって決まる。
例えば、液状担体として水、アルコールもしくは大豆
油、ピーナツ油、ゴマ油、ミネラル油等の動植物油、ま
たは合成油が用いられる。固体担体としてマルトース、
シユクロースなどの糖類、アミノ酸類、ヒドロキシプロ
ピルセルロースなどのセルロース誘導体、ステアリン酸
マグネシウムなどの有機酸塩などが使用される。注射剤
の場合一般に水、生理食塩水、各種緩衝液、グルコー
ス、イノシツトール、マンニトール等の糖類溶液、エチ
レングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコー
ル類が望ましい。また、イノシトール、マンニトール、
グルコース、マンノース、マルトース、シユクロース等
の糖類、フエニルアラニン等のアミノ酸類の賦形剤と共
に凍結乾燥製剤とし、それを投与時に注射用の適当な溶
剤、例えば滅菌水、生理食塩水、ブドウ糖液、電解質溶
液、アミノ酸等の静脈投与用液体に溶解して投与するこ
ともできる。経口剤の場合、一般に水、炭酸水に溶解
し、食添として許容されている各種物質により飲み易い
ように加工された液剤、前記固体担体もしくは液状担体
とともに錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、ドラ
イシロツプ剤等の形態で用いられる。

製剤中におけるAGの含量は製剤により種々に異なる
が、通常0.01〜100重量％、好ましくは0.1〜100重量％
である。例えば、注射液の場合には、通常0.1〜５重量
％の本化合物を含むようにすることがよい。経口用液剤
の場合0.1〜10重量％が良い。カプセル剤、錠剤、顆粒
剤、粉剤の場合は、一般に本化合物の含量は約３〜100
重量％、好ましくは５〜100重量％であり、残部は担体
である。

投与量は、患者の年齢、体重、検査目的により決定さ
れるが、１回当りの負荷量は、大人の場合一般に、0.1
〜10g/人で、負荷による変化が明確に確認できる量が必
要であり、５〜50mg/Kgが好ましい。

糖尿病診断の方法としては、AG負荷前後の体液中又は
尿中のAG濃度の変化、又は尿中への排泄量の変化を追跡
するものであれば、どの様な方法であっても良い。ま
た、負荷後、一定時間の蓄尿を行ない、その尿中のAG総
量から判断しても良い。たとえば、AGを経口的に負荷し
た場合、体内への吸収が起こり、投与前後の変化が安定
かつ最も大きくなる様、一定時間経過後に採血と採尿、
又は、いずれか一方のサンプリングを行ない、サンプル
中のAG濃度を適当な方法により測定すればよい。

また、AGを負荷する方法は、AGを明確に体内に投与で
きるものであれば、どの様な方法であっても良い。たと
えば、経口的に、もしくは静注、点滴静注、筋注などの
注射により行なうことができる。より好ましくは、患者
に対する負担の少ない経口的な方法が好ましい。

〔発明の効果〕

次にAGが負荷試験剤として有用なことを試験例により
具体的に説明する。

試験例１ （AG負荷試験による血中AG濃度の変化） ＜糖尿病ラツトの作成＞ ウインスター系のラツト（雄、体重250g）に、ストレ
プトゾトシン（STZ）を、45mg/Kgとなる様に1mMクエン
酸バツフアー（pH4.5）0.5mlに溶解し、尾静脈より注入
して、STZ糖尿病ラツトを作成した。糖尿病発症ラツト
は、安定化のために、STZ投与後１週間を経過してから
実験に使用した。

＜AG負荷試験＞ 同一ロツトの餌で長期間飼育して来た正常及びSTZで
発症した糖尿病のラツト（ウインスター系、雄、体重25
0g）各４匹ずつに、生理食塩水で溶解した15mg/ml濃度
のAG溶液を、50mg/Kgとなる様に経口投与した。投与
後、経時的に採血を行ない、血漿中のAG濃度を測定し
た。各時間におけるAG濃度の平均を求め、その推移を第
１図に示した。

図から明らかな様に、負荷したAGは、効率良く体内に
取り込まれ、0.5〜１時間後に最高濃度を示した。その
後徐々に低下し、24時間後には、ほぼ一定濃度となり、
その後48時間以上安定していた。負荷後のAG濃度の正常
と糖尿病ラツトの差は、負荷前のAG濃度の差より、どの
時点においても２〜５倍と大幅に拡大していた。

試験例２ 血中AG濃度の高い群及び低い群の２群の中から、それ
ぞれ３匹ずつのラツトを無行為に選び出し、試験例１と
同様にしてSTZ糖尿病ラツトを作成した。これら各群３
匹の正常及び糖尿病ラツトに、5mg/ml濃度となる様に生
理食塩水に溶解したAG溶液1mlを経口投与した。投与後2
4時間後に各ラツトの血液を採取し、血漿中のAG濃度を
測定しその結果を表１に示した。表の結果から明らかな
様に、AGの負荷により、正常ラツト間の血中AG濃度がほ
ぼ等しくなつた。また、AG値の低い群における正常と糖
尿病ラツト間の差も、AG負荷により拡大し、安定に評価
できる様になった。

製剤例１ （内服液剤） AG20重量部に対し、精製水を加え全量を400部とし
て、これを溶解後ミリポアフイルターGSタイプを用いて
除菌過した。この液40mlを50mlのバイアル瓶にと
り、密封して、内服液剤を得た。

製剤例２ （散剤） AGを粉砕して微粉末とし、2gずつ除湿用ラミネート紙
で作った袋に封入し、入口を熱圧着してシールした。

製剤例３ （顆粒剤） AG500重量部、結晶セルロース330部及びヒドロキシプ
ロピルセルロース20部をよく混和し、ロール型圧縮機
（ローラーコンバクター ）を用いて圧縮し、破砕し
て、16メツシユと60メツシユの間に入るよう篩過し、顆
粒とした。

製造例４ （注射剤） AG40重量部に対し、精製水を加え全量を400部とし
て、これを溶解後ミリポアフイルターGSタイプを用いて
除菌過した。この液20mlを30mlのバイアル瓶にと
り、密封して、１バイアルにAG2gを含む注射剤を得た。

製剤例５ （錠剤） AG60重量部、結晶乳糖90部、結晶セルロース147部、
及びステアリン酸マグネシウム３部をＶ型混合機で混合
の後、打錠し、１錠600mgの錠剤を得た。

【図面の簡単な説明】

第１図は、正常及び糖尿病ラツトにAGを負荷後、血中の
濃度の変化を経時的に測定したものである。

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】1,5−アンヒドログルシトールを有効成分
   とする診断用負荷試験剤。