JP2523428B2 - 消炎鎮痛ゲル製剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、経皮吸収性及び使用性
に優れた消炎鎮痛ゲル製剤に関する。
に優れた消炎鎮痛ゲル製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ジクロ
フェナク又はその塩は、優れた消炎鎮痛作用を有し、経
口剤あるいは坐剤として臨床の場で広く用いられてい
る。しかし、経口剤あるいは坐剤として用いた場合、消
化管障害をはじめとした種々の副作用が知られており、
これらの副作用を軽減するため、消化管を介さずに経皮
的に吸収させ、局所又は全身に作用せしめることを目的
とした外用剤が提案されている。しかしながら、ジクロ
フェナク又はその塩は経皮吸収性が悪いため、いまだ市
場に供されていない。
フェナク又はその塩は、優れた消炎鎮痛作用を有し、経
口剤あるいは坐剤として臨床の場で広く用いられてい
る。しかし、経口剤あるいは坐剤として用いた場合、消
化管障害をはじめとした種々の副作用が知られており、
これらの副作用を軽減するため、消化管を介さずに経皮
的に吸収させ、局所又は全身に作用せしめることを目的
とした外用剤が提案されている。しかしながら、ジクロ
フェナク又はその塩は経皮吸収性が悪いため、いまだ市
場に供されていない。
【０００３】一方、ゲル製剤は他の外用剤に比べ、使用
感に優れているという特徴を有しているが、ジクロフェ
ナク又はその塩を有効成分とする場合、ジクロフェナク
又はその塩を高濃度に含有させるとゲル構造が壊れ、液
状となったり、経時的に結晶が析出するという問題があ
った。しかるところ、本発明者らは、非イオン性高分子
をゲル化剤として用い、二塩基酸エステル及び低級アル
コールを含有する基剤をゲル化させれば、ジクロフェナ
ク又はその塩を高濃度かつ安定に含有させたゲル製剤が
得られることを見出し、先に特許出願した（ＷＯ９２／
０７５６１）。
感に優れているという特徴を有しているが、ジクロフェ
ナク又はその塩を有効成分とする場合、ジクロフェナク
又はその塩を高濃度に含有させるとゲル構造が壊れ、液
状となったり、経時的に結晶が析出するという問題があ
った。しかるところ、本発明者らは、非イオン性高分子
をゲル化剤として用い、二塩基酸エステル及び低級アル
コールを含有する基剤をゲル化させれば、ジクロフェナ
ク又はその塩を高濃度かつ安定に含有させたゲル製剤が
得られることを見出し、先に特許出願した（ＷＯ９２／
０７５６１）。
【０００４】しかしながら、このゲル製剤は、経皮吸収
性及び使用性の面で充分満足できるものではなかった。
従って、経皮吸収性及び使用性に優れた消炎鎮痛ゲル製
剤が望まれていた。
性及び使用性の面で充分満足できるものではなかった。
従って、経皮吸収性及び使用性に優れた消炎鎮痛ゲル製
剤が望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者らは鋭意研究を行った結果、ジクロフェナク又は
その塩、二塩基酸エステル、低級アルコール及び特定の
非イオン性高分子を用い、特定の粘度及び降伏値にすれ
ば、経皮吸収性及び使用性に優れた消炎鎮痛ゲル製剤が
得られることを見出し、本発明を完成した。
発明者らは鋭意研究を行った結果、ジクロフェナク又は
その塩、二塩基酸エステル、低級アルコール及び特定の
非イオン性高分子を用い、特定の粘度及び降伏値にすれ
ば、経皮吸収性及び使用性に優れた消炎鎮痛ゲル製剤が
得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】すなわち、本発明は、ジクロフェナク又は
その塩、二塩基酸エステル、低級アルコール、並びに
（ａ）分子量５０万以上のヒドロキシプロピルセルロー
ス１．５〜４重量％、（ｂ）分子量１２５万以上のヒド
ロキシエチルセルロース２〜４重量％、及び（ｃ）分子
量５０万以上のヒドロキシプロピルセルロースと分子量
１２５万以上のヒドロキシエチルセルロースの混合物を
１．５〜４重量％、から選ばれる非イオン性高分子を含
有し、粘度５，０００〜３５，０００cps、降伏値５dyn
/cm2以上である消炎鎮痛ゲル製剤を提供するものであ
る。
その塩、二塩基酸エステル、低級アルコール、並びに
（ａ）分子量５０万以上のヒドロキシプロピルセルロー
ス１．５〜４重量％、（ｂ）分子量１２５万以上のヒド
ロキシエチルセルロース２〜４重量％、及び（ｃ）分子
量５０万以上のヒドロキシプロピルセルロースと分子量
１２５万以上のヒドロキシエチルセルロースの混合物を
１．５〜４重量％、から選ばれる非イオン性高分子を含
有し、粘度５，０００〜３５，０００cps、降伏値５dyn
/cm2以上である消炎鎮痛ゲル製剤を提供するものであ
る。
【０００７】本発明に用いるジクロフェナクの塩として
は、薬学的に許容されるものならいずれでも良く、例え
ばナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、
ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノー
ルアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノール
アミン、トリイソプロパノールアミン等のアルカリ金
属、アルカリ土類金属、アンモニア、第１級、第２級若
しくは第３級のアルキルアミン、アルカノールアミンと
の塩が挙げられ、特に好ましいものとしては、ナトリウ
ム塩、アンモニウム塩が挙げられる。これらのジクロフ
ェナク又はその塩の含有量は、薬効を発現する量であれ
ば良く、特に制限されないが、一般には０．１〜２０重
量％（以下、単に％で示す）、特に０．５〜１０％が好
ましい。
は、薬学的に許容されるものならいずれでも良く、例え
ばナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、
ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノー
ルアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノール
アミン、トリイソプロパノールアミン等のアルカリ金
属、アルカリ土類金属、アンモニア、第１級、第２級若
しくは第３級のアルキルアミン、アルカノールアミンと
の塩が挙げられ、特に好ましいものとしては、ナトリウ
ム塩、アンモニウム塩が挙げられる。これらのジクロフ
ェナク又はその塩の含有量は、薬効を発現する量であれ
ば良く、特に制限されないが、一般には０．１〜２０重
量％（以下、単に％で示す）、特に０．５〜１０％が好
ましい。
【０００８】二塩基酸エステルとしては、低級アルコー
ル及び水の混合溶液に溶解し、ジクロフェナク又はその
塩の皮膚透過性を向上させ得るものが好ましく、具体的
にはアジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロ
ピル、セバシン酸ジエチル等が挙げられ、これらは単独
でも、また２種以上を混合して用いても良い。二塩基酸
エステルの配合量は、所望するジクロフェナク又はその
塩の吸収を達成する量を配合することが必要であるが、
一般には０．５〜２０％、特に１．５〜１０％が好まし
い。
ル及び水の混合溶液に溶解し、ジクロフェナク又はその
塩の皮膚透過性を向上させ得るものが好ましく、具体的
にはアジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロ
ピル、セバシン酸ジエチル等が挙げられ、これらは単独
でも、また２種以上を混合して用いても良い。二塩基酸
エステルの配合量は、所望するジクロフェナク又はその
塩の吸収を達成する量を配合することが必要であるが、
一般には０．５〜２０％、特に１．５〜１０％が好まし
い。
【０００９】低級アルコールは、薬学的に許容されるも
のであれば良く、特に制限されないが、エチルアルコー
ル、イソプロピルアルコール又はそれらの混合物が挙げ
られる。これら低級アルコールの配合量は、使用する非
イオン性高分子の種類、製剤のpH、ジクロフェナク又は
その塩及び他の液体成分の種類や量等によっても異なる
が、一般には１０〜８０％、特に２５〜７０％が好まし
い。
のであれば良く、特に制限されないが、エチルアルコー
ル、イソプロピルアルコール又はそれらの混合物が挙げ
られる。これら低級アルコールの配合量は、使用する非
イオン性高分子の種類、製剤のpH、ジクロフェナク又は
その塩及び他の液体成分の種類や量等によっても異なる
が、一般には１０〜８０％、特に２５〜７０％が好まし
い。
【００１０】非イオン性高分子としては、（ａ）分子量
５０万以上のヒドロキシプロピルセルロース１．５〜４
重量％、（ｂ）分子量１２５万以上のヒドロキシエチル
セルロース２〜４重量％、及び（ｃ）分子量５０万以上
のヒドロキシプロピルセルロースと分子量１２５万以上
のヒドロキシエチルセルロースの混合物を１．５〜４重
量％、から選ばれるものが使用される。分子量がこれら
未満のものでは充分な粘度及び降伏値のゲル製剤が得ら
れない。また、配合量がこれら未満でも充分な粘度及び
降伏値のものが得られず、これらを超えるとゲル製剤の
粘度が高すぎ、使用感が悪くなる。
５０万以上のヒドロキシプロピルセルロース１．５〜４
重量％、（ｂ）分子量１２５万以上のヒドロキシエチル
セルロース２〜４重量％、及び（ｃ）分子量５０万以上
のヒドロキシプロピルセルロースと分子量１２５万以上
のヒドロキシエチルセルロースの混合物を１．５〜４重
量％、から選ばれるものが使用される。分子量がこれら
未満のものでは充分な粘度及び降伏値のゲル製剤が得ら
れない。また、配合量がこれら未満でも充分な粘度及び
降伏値のものが得られず、これらを超えるとゲル製剤の
粘度が高すぎ、使用感が悪くなる。
【００１１】これらの非イオン性高分子のうち、好まし
い分子量の範囲にあるヒドロキシプロピルセルロースと
しては、例えばＭＦ（ハーキュレス社製）、ＨＦ（ハー
キュレス社製）等；ヒドロキシエチルセルロースとして
は、例えばＣＦ−Ｗ（フジケミカル社製）、ＣＦ−Ｘ
（フジケミカル社製）等の市販品を使用することができ
る。
い分子量の範囲にあるヒドロキシプロピルセルロースと
しては、例えばＭＦ（ハーキュレス社製）、ＨＦ（ハー
キュレス社製）等；ヒドロキシエチルセルロースとして
は、例えばＣＦ−Ｗ（フジケミカル社製）、ＣＦ−Ｘ
（フジケミカル社製）等の市販品を使用することができ
る。
【００１２】本発明のゲル製剤は、pHが酸あるいはアル
カリ側にあると、製剤を同一部位に連続塗布した場合、
ジクロフェナク又はその塩の経皮吸収性が変化したり、
皮膚の刺激等人体にとって好ましくない影響を及ぼすと
共に、ジクロフェナク又はその塩の溶解性は溶媒のpHに
影響されるため、経時的にpHの変化により結晶を析出す
ることがある。このため、本発明のゲル製剤にはpH調整
剤を加え、製剤のpHを５〜８．５、好ましくは５．５〜
８の範囲に調節することが望ましい。pH調整剤の種類
は、製剤のpHを上記の範囲に調節することができ得るも
のならいずれでも良く、特に限定されないが、塩酸、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機のpH調整剤、
酢酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン
酸、フマル酸、アジピン酸、サリチル酸等の有機酸ある
いはそれらの塩が挙げられ、これらは１種又は２種以上
を併用しても良く、さらに、酸性のpH調整剤と塩基性の
pH調整剤を用い、緩衝作用を持つ組合せとしても良い。
カリ側にあると、製剤を同一部位に連続塗布した場合、
ジクロフェナク又はその塩の経皮吸収性が変化したり、
皮膚の刺激等人体にとって好ましくない影響を及ぼすと
共に、ジクロフェナク又はその塩の溶解性は溶媒のpHに
影響されるため、経時的にpHの変化により結晶を析出す
ることがある。このため、本発明のゲル製剤にはpH調整
剤を加え、製剤のpHを５〜８．５、好ましくは５．５〜
８の範囲に調節することが望ましい。pH調整剤の種類
は、製剤のpHを上記の範囲に調節することができ得るも
のならいずれでも良く、特に限定されないが、塩酸、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機のpH調整剤、
酢酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン
酸、フマル酸、アジピン酸、サリチル酸等の有機酸ある
いはそれらの塩が挙げられ、これらは１種又は２種以上
を併用しても良く、さらに、酸性のpH調整剤と塩基性の
pH調整剤を用い、緩衝作用を持つ組合せとしても良い。
【００１３】本発明のゲル製剤の製造法は特に限定され
ないが、一般的には液体成分を混合し、これにジクロフ
ェナク又はその塩を溶解させ、pH調整剤を添加してpHを
調節した後、攪拌しながら非イオン性高分子を徐々に加
えてゲル製剤とするのが好ましいが、ゲルの処方や製剤
機器の特性等に合わせ、他の方法により製造することも
できる。本発明のゲル製剤には、必要に応じて、保湿
剤、溶解助剤、安定化剤、着香剤、着色剤、さらに必要
に応じて経皮吸収性を調節したり、使用感を向上させる
目的で、界面活性剤、尿素、サリチル酸メチル、クロタ
ミトン及びメントール等の通常外用剤に用いられる添加
剤を加えても良い。これらのうち、安定化剤としては、
例えば亜硫酸ナトリウム、無水亜硫酸ナトリウム、亜硫
酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナ
トリウム、ロンガリット等を全組成中に０．０２〜１
％、特に０．０５〜０．５％配合するのが好ましい。
ないが、一般的には液体成分を混合し、これにジクロフ
ェナク又はその塩を溶解させ、pH調整剤を添加してpHを
調節した後、攪拌しながら非イオン性高分子を徐々に加
えてゲル製剤とするのが好ましいが、ゲルの処方や製剤
機器の特性等に合わせ、他の方法により製造することも
できる。本発明のゲル製剤には、必要に応じて、保湿
剤、溶解助剤、安定化剤、着香剤、着色剤、さらに必要
に応じて経皮吸収性を調節したり、使用感を向上させる
目的で、界面活性剤、尿素、サリチル酸メチル、クロタ
ミトン及びメントール等の通常外用剤に用いられる添加
剤を加えても良い。これらのうち、安定化剤としては、
例えば亜硫酸ナトリウム、無水亜硫酸ナトリウム、亜硫
酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナ
トリウム、ロンガリット等を全組成中に０．０２〜１
％、特に０．０５〜０．５％配合するのが好ましい。
【００１４】このようにして得られる本発明のゲル製剤
は、２５℃における粘度が５，０００〜３５，０００cp
s、降伏値が５dyn/cm2以上であることが必要である。こ
れらの粘度及び降伏値の範囲内にあれば、ジクロフェナ
ク又はその塩の経皮吸収性及び使用性が特に優れたもの
となる。また、粘度が５，０００cps未満では、塗布時
にゲルが液化して患部を確実に覆うことができず、３
５，０００cpsを超えるとべとついて使用感が悪くな
る。降伏値が５dyn/cm2未満ではゲル製剤が流れ落ちて
しまう。
は、２５℃における粘度が５，０００〜３５，０００cp
s、降伏値が５dyn/cm2以上であることが必要である。こ
れらの粘度及び降伏値の範囲内にあれば、ジクロフェナ
ク又はその塩の経皮吸収性及び使用性が特に優れたもの
となる。また、粘度が５，０００cps未満では、塗布時
にゲルが液化して患部を確実に覆うことができず、３
５，０００cpsを超えるとべとついて使用感が悪くな
る。降伏値が５dyn/cm2未満ではゲル製剤が流れ落ちて
しまう。
【００１５】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明をさらに説明する
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００１６】実施例１ 表１〜３に示す組成のゲル製剤を製造し、その粘度及び
降伏値を測定した。 （製法）イソプロピルアルコール、アジピン酸ジイソプ
ロピル及び精製水の一部を混合後、ジクロフェナクナト
リウムを溶解させ、次いでヒドロキシエチルセルロース
及びヒドロキシプロピルセルロースを加え、均一に攪拌
した後、乳酸でpHを約７に調整し、残りの精製水をもっ
て全量１００ｇとしてゲル製剤を得た。
降伏値を測定した。 （製法）イソプロピルアルコール、アジピン酸ジイソプ
ロピル及び精製水の一部を混合後、ジクロフェナクナト
リウムを溶解させ、次いでヒドロキシエチルセルロース
及びヒドロキシプロピルセルロースを加え、均一に攪拌
した後、乳酸でpHを約７に調整し、残りの精製水をもっ
て全量１００ｇとしてゲル製剤を得た。
【００１７】（測定法） 粘度：Ｅ型粘度計を用い、２５．０℃、ローター３°２
８′、回転数５rpmで測定した。 降伏値：Ｅ型粘度計を用い、上記と同様に粘度測定を行
い、下式よりＣａｓｓｏｎ降伏値を求めた。 √Ｓ＝√Ｓｃ＋√（μｃＤ） Ｓ：ずり応力 Ｄ：ずり速度 Ｓｃ：Ｃａｓｓｏｎ降伏値 μｃ：Ｃａｓｓｏｎ粘度
８′、回転数５rpmで測定した。 降伏値：Ｅ型粘度計を用い、上記と同様に粘度測定を行
い、下式よりＣａｓｓｏｎ降伏値を求めた。 √Ｓ＝√Ｓｃ＋√（μｃＤ） Ｓ：ずり応力 Ｄ：ずり速度 Ｓｃ：Ｃａｓｓｏｎ降伏値 μｃ：Ｃａｓｓｏｎ粘度
【００１８】
【表１】
【００１９】
【表２】
【００２０】
【表３】
【００２１】試験例１ 実施例１で得られた本発明品１０並びに比較品８及び９
のゲル製剤について、経皮吸収性を調べた。すなわち、
剃毛したハートレー系モルモット♂（体重約５００ｇ）
の背部に試料１．０ｇを塗布し、塗布２、４及び６時間
後の血中ジクロフェナク濃度をＨＰＬＣ法により測定し
た。結果を表４に示す。
のゲル製剤について、経皮吸収性を調べた。すなわち、
剃毛したハートレー系モルモット♂（体重約５００ｇ）
の背部に試料１．０ｇを塗布し、塗布２、４及び６時間
後の血中ジクロフェナク濃度をＨＰＬＣ法により測定し
た。結果を表４に示す。
【００２２】
【表４】
【００２３】表４の結果から明らかなように、本発明の
ゲル製剤は、比較品に比べ、高い血中ジクロフェナク濃
度を示し、ジクロフェナクの経皮吸収性に優れているこ
とが確認された。また、本発明のゲル製剤は使用性にも
優れるものであったが、比較品８はゲルが液化してしま
い、また比較品９はべたつくなど、使用性の面でも劣る
ものであった。
ゲル製剤は、比較品に比べ、高い血中ジクロフェナク濃
度を示し、ジクロフェナクの経皮吸収性に優れているこ
とが確認された。また、本発明のゲル製剤は使用性にも
優れるものであったが、比較品８はゲルが液化してしま
い、また比較品９はべたつくなど、使用性の面でも劣る
ものであった。
【００２４】試験例２ 実施例１で得られた本発明品１０及びこれにピロ亜硫酸
ナトリウム０．０５ｇを加えた本発明品１２について、
５０℃で１ケ月保存して経時安定性を調べた。その結
果、いずれのゲル製剤も安定性に優れたものであり、特
にピロ亜硫酸ナトリウムを加えたものは優れていた。
ナトリウム０．０５ｇを加えた本発明品１２について、
５０℃で１ケ月保存して経時安定性を調べた。その結
果、いずれのゲル製剤も安定性に優れたものであり、特
にピロ亜硫酸ナトリウムを加えたものは優れていた。
【００２５】実施例２ 実施例１の本発明品１０において、アジピン酸ジイソプ
ロピルをセバシン酸ジイソプロピル又はセバシン酸ジエ
チルに、またイソプロピルアルコールをエチルアルコー
ルに代え、同様にしてゲル製剤を製造した。得られたゲ
ル製剤は、経皮吸収性及び使用性に優れたものであっ
た。
ロピルをセバシン酸ジイソプロピル又はセバシン酸ジエ
チルに、またイソプロピルアルコールをエチルアルコー
ルに代え、同様にしてゲル製剤を製造した。得られたゲ
ル製剤は、経皮吸収性及び使用性に優れたものであっ
た。
【００２６】
【発明の効果】本発明の消炎鎮痛ゲル製剤は、経皮吸収
性及び使用性に優れたものであり、ジクロフェナク又は
その塩の有する薬理効果を充分に発揮させることができ
る。
性及び使用性に優れたものであり、ジクロフェナク又は
その塩の有する薬理効果を充分に発揮させることができ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/10 Ａ６１Ｋ 47/10 Ｇ 47/14 47/14 Ｅ 47/36 47/36 Ｆ (56)参考文献 特開 平２−49722（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−291222（ＪＰ，Ａ)
Claims (5)
- 【請求項１】 ジクロフェナク又はその塩、二塩基酸エ
ステル、低級アルコール、並びに（ａ）分子量５０万以
上のヒドロキシプロピルセルロース１．５〜４重量％、
（ｂ）分子量１２５万以上のヒドロキシエチルセルロー
ス２〜４重量％、及び（ｃ）分子量５０万以上のヒドロ
キシプロピルセルロースと分子量１２５万以上のヒドロ
キシエチルセルロースの混合物を１．５〜４重量％、か
ら選ばれる非イオン性高分子を含有し、粘度５，０００
〜３５，０００cps、降伏値５dyn/cm2以上である消炎鎮
痛ゲル製剤。 - 【請求項２】 ジクロフェナクの塩がジクロフェナクナ
トリウム又はジクロフェナクアンモニウムである請求項
１記載の消炎鎮痛ゲル製剤。 - 【請求項３】 二塩基酸エステルがアジピン酸ジイソプ
ロピル、セバシン酸ジイソプロピル及びセシチン酸ジエ
チルの群から選ばれた１種又は２種以上からなるもので
ある請求項１記載の消炎鎮痛ゲル製剤。 - 【請求項４】 低級アルコールがエチルアルコール、イ
ソプロピルアルコール又はこれらの混合物である請求項
１記載の消炎鎮痛ゲル製剤。 - 【請求項５】 非イオン性高分子として、分子量５０万
以上のヒドロキシプロピルセルロースと分子量１２５万
以上のヒドロキシエチルセルロースの混合物を１．５〜
４重量％含有する請求項１記載の消炎鎮痛ゲル製剤。
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