JP2557568B2

JP2557568B2 - ５ー（１ーアミノシクロヘキシル）ー２（１ｈ）ーピリジノン及び関連化合物

Info

Publication number: JP2557568B2
Application number: JP2512071A
Authority: JP
Inventors: チャールズエフランド，リチャード; マークフィンク，デビッド
Original assignee: Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1989-08-16
Filing date: 1990-08-16
Publication date: 1996-11-27
Anticipated expiration: 2011-11-27
Also published as: DE69031075D1; US4978663A; CA2063594C; AU652126B2; DE69031075T2; JPH04507421A; CA2332188C; WO1991002721A1; CA2063594A1; NO920600D0; EP0487602A1; JP2708736B2; FI920637A7; HUT67589A; NO920600L; ATE155458T1; ES2109239T3; AU6284290A; EP0487602A4; HU9200461D0

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は、下記一般式：〔式中、ｎは1,2又は３であり；R₁は水素、ホルミル、
低級アルキルカルボニル、アリール低級アルキルカルボ
ニル、低級アルキル、アリール低級アルキル、であり、ここでR₅及びR₆は独立して低級アルキルであ
り、又は他方、全体として取られる基は、であり； R₂は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール低
級アルキル、−CH₂C≡CH, であり、ここでR₇及びR₈は独立して、低級アルキルであ
り、又は他方、全体として取られる基は、であり； R₃は水素又は低級アルキルであり；そしてR₄は水素又は
低級アルキルである〕で表わされる化合物に関し、この
化合物は、鎮痛剤として及びまた、種々の記憶機能障害
を処理するためにも有用である。また、下記式II及びII
I: 〔式中、R₉は低級アルキル又はアリール低級アルキルで
ある〕で表わされる化合物も本発明の範囲内に包含さ
れ、前記化合物は、本発明の標的化合物の直接的な前駆
体として有用である。

本明細書を通して、与えられた化学式又は名称は、そ
のすべての立体、幾何又は光学異性体（ここでそのよう
な異性体が存在する）、並びに医薬的に許容できるその
酸付加塩及びその溶媒化合物、たとえば水和物を包含す
る。

次の定義は、本明細書を通して適用されるであろう。

特にことわらない限り、用語低級アルキルとは、１〜
６個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れ鎖のアルキル基
を示す。前記低級アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソブチル、ペンチル及びヘキシルを包含
する。

用語低級アルケニルとは、１〜６個の炭素原子及び１
つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は枝分れ鎖のア
ルケニル基を意味する。前記二重結合は、低級アルケニ
ル置換基が位置する位置に対してα−位置で存在しない
であろう。

特にことわらない限り、用語ハロゲンとは、弗素、塩
素、臭素又はヨウ素を意味するであろう。

特にことわらない限り、用語アリールとは、低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチ
ル基により任意に一置換されたフェニル基を意味する。

本発明の化合物は、下記１又は複数の合成段階を用い
て調製される。

本明細書を通して、ｎ及びR₁〜R₉の定義は、特にこと
わらない限り上記に与えられる通りであり、そして他の
命名法はそれらの最初の出現において与えられるそれら
のそれぞれの意味を有するであろう。

段階A: ５−ブロモ−２（1H）−ピリジノンを、下記のように
してトリイソプロピルシリル−トリフルオロメタンスル
ホネートと反応せしめ、式IVを有する５−ブロモ−２−
（トリイソプロピルシリルオキシ）ピリジンを得た：上記反応は典型的には、適切な酸スキャベンジャー、
たとえば2,6−ジメチルピリジン及び適切な溶媒、たと
えばジクロロメタンの存在下で、約０〜25℃の温度で行
なわれる。

段階B: 化合物IVを、下記のようにしてｎ−BuLiと反応せし
め、そしてその後、得られたアニオンを式Ｖの環状ケト
ンと反応せしめ、式VIの化合物を得た：化合物IVとｎ−BuLiとの間の反応は、典型的には、適
切な溶媒、たとえばジエチルエーテル中において、約−
78〜０℃の温度で行なわれる。得られた複合体と化合物
Ｖとの間の続く反応は、典型的には、同じ溶媒中におい
て約−78〜25℃の温度で行なわれる。

段階C: 化合物VIを、下記のようにして弗化水素酸と反応せし
め、式VIIの化合物を得た：上記反応は典型的には、適切な溶媒、たとえばアセト
ニトリル中、化合物VIの溶液にHFの水溶液を添加し、そ
して得られた混合物を約０〜25℃の温度で攪拌すること
によって行なわれる。

段階D: 化合物VIIを、下記のようにして、式R₁₀−Hal〔式
中、Halは塩素、臭素又はヨウ素であり、そしてR₁₀は低
級アルキル又はアリール低級アルキルである〕で表わさ
れるハリド化合物と、当業界において知られている態様
で反応せしめ、式VIIIの化合物を得た：前記段階Ａ〜Ｄにおけるように、下記段階Ｅ及びＦを
利用することができる。

段階E: ５−ブロモ−２−メトキシピリジンを、下記のように
してｎ−BuLiと反応せしめ、そしてその後、得られたア
ニオンを、段階Ｂにおけるのと実質的に同じ態様で化合
物Ｖと反応せしめ、式IXの化合物を得た：段階F: 化合物IXを、下記のようにして式R₁₀−Hal〔式中、Ha
lは臭素又はヨウ素である〕で表わされるハリド化合物
と反応せしめ、化合物VIIIを得た。

（IX）＋R₁₀−Hal →（VIII）上記反応は、無機塩基、たとえば炭酸カリウム及び適
切な媒体、たとえばアセトニトリルの存在下で約60〜85
℃の温度で典型的には行なわれる。

段階G: 段階C,D又はＦから得られた式Ｘの化合物を、下記の
ようにして、HCNとのRitter反応にゆだね、それによっ
て化合物Ｘの第三OH基を−NHCHO基に転換し、式XIの化
合物を得た：典型的には、上記反応は、シアン化カリウム、トリフ
ルオロ酢酸及び濃硫酸の存在下で約０〜25℃の温度で行
なわれる。

段階H: 化合物Ｘを、下記のようにして、式R₁₁−CN〔式中、R
₁₁は低級アルキルである〕で表わされるニトリル化合物
とのRitter反応にゆだね、式XIIの化合物を得た：典型的には、上記反応は、濃硫酸の存在下で行なわれ
る。場合によっては、ニトリルR₁₁CN又はトリフルオロ
酢酸が補助溶媒として使用され得る。典型的には、反応
は約０〜25℃の温度で行なわれる。

段階I: 化合物XIを、下記のようにしてNaBH₄と反応せしめ、
式XIIIの化合物を得る：典型的には、上記反応は、適切な媒体、たとえば酢酸
及びテトラヒドロフランの混合物下で約50〜65℃の温度
で行なわれる。

段階J: 化合物XIを、下記のようにして加水分解し、式XIVの
化合物を得た：上記反応は典型的には、塩酸及びメタノールの存在下
で約25〜65℃の温度で行なわれる。

段階K: 化合物XIVを、下記のようにして、下記一般式：〔式中、R₁₂は低級アルキル又はアリール低級アルキル
である〕で表わされる酸無水物又は下記一般式：〔式中、Halは塩素又は臭素である〕で表わされる酸ハ
リドと反応せしめ、式XVの化合物を得た：上記反応は典型的には、酸スキベンジャー、たとえば
トリエチルアミン及び適切な溶媒、たとえばジクロロメ
タンの存在下で約０〜25℃の温度で行なわれる。

段階L: 段階Ｊから得られた式XIV_aの化合物を、下記のように
して、一般式：〔式中、Arはアリール基であり、そしてHalは塩素又は
臭素である〕で表わされる化合物約２モル当量と反応せ
しめ、式XVIの化合物を得た：式XVIの新規化合物は、本発明の範囲内に存在する。

段階M: 化合物XVIを、下記のようにして加水分解し、式XVII
の化合物を得た：この加水分解は典型的には、段階Ｊで使用されるのに
類似する酸及び溶媒の助けで行なわれる。

段階N: 化合物XIV_aを、下記のようにして、段階Ａにおけるの
と実質的に同じ態様でトリイソプロピルシリルトリフル
オロメタンスルホネートと反応せしめ、そしてその後、
得られた生成物を、クロロ酢酸無水物と反応せしめ、式
XVIIIの化合物を得た：上記第２反応は、典型的には、ポリ（４−ビニルピリ
ジン）及び触媒量のN,N−ジメチル−４−アミノピリジ
ン並びに適切な溶媒、たとえばジクロロメタンの存在下
で、約０〜25℃の温度で行なわれる。

段階O: 化合物XVIIIを、下記のようにして、式の第三アミンと反応せしめ、式XIXの化合物を得た：上記反応を典型的には、第三アミン、たとえばジイソ
プロピルエチルアミン及び適切な溶媒、たとえばアセト
ニトリルの存在下で約50〜65℃の温度で行なわれる。

段階P: 段階Ｇで得られた式XI_aの化合物を、下記のようにし
てBrCH₂C≡CSi(CH₃)₃と反応せしめ、式XXのシリル化合
物を得た。この反応は、典型的には、無機塩基、たとえ
ばK₂CO₃及び適切な溶媒、たとえばジメチルホルムアミ
ドの存在下で約25〜50℃の温度で行なわれる。

続いて、化合物XXを、下記のようにして、テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウムフルオリドと反応せしめ、式XXI
の化合物を得る。この反応は典型的には、適切な溶媒、
たとえばテトラヒドロフランの存在下で約０〜25℃の温
度で行なわれる。

段階Q: 化合物XXIを、下記のようにして、パラホルムアルデ
ヒド及び式の第二アミンと反応せしめ、式XXIIの化合物を得る（Ma
nnich反応）。この反応は典型的には、塩化第一銅及び
適切な溶媒、たとえばジオキサンの存在下で約25〜80℃
の温度で行なわれる。

段階R: 化合物XXIIを、下記のようにして、段階Ｊにおけるの
と実質的に同じ態様で加水分解し、式XXIIIの化合物を
得る：段階S: 化合物XXIIIの第一アミノ水素の１つを、下記のよう
に、上記段階K,L,M,N及び／又はＯを用いることによっ
て、R₁の定義内にある種々の他の官能基に転換すること
ができる：上記化合物中、R₁₃は低級アルキルカルボニル、アリー
ル低級アルキルカルボニル、低級アルキル、アリール低
級アルキル又はである。

段階T: 前記段階のうち１つ又は複数の段階を用いることによ
って得られた式XXVの化合物を、下記のようにして触媒
的に水素化し、式XXVIの化合物を得た。この水素化は、
典型的には、適切な触媒、たとえばBaSO₄上、Pd及び適
切な媒体、たとえばメタノールの存在下で、約25〜50℃
の温度で行なわれる。

段階U: 化合物XXVIを下記のようにして触媒的に水素化し、式
XXVIIの化合物を得た。この水素化は典型的には、適切
な触媒、たとえば炭素上、Pd及び適切な触媒、たとえば
エタノールの助けにより、約25〜40℃の温度で行なわれ
る。

本発明の式Ｉの化合物は、哺乳類の苦痛を緩和するそ
れらの能力により、鎮痛剤として有用である。その化合
物の活性は、マウスにおける２−フェニル−1,4−ベン
ゾオノン誘発性苦痛、すなわち無痛覚症についての標準
アッセイにおいて示される〔Proc.Soc.Exptl.Biol.Me
d.,95,729（1957）〕。第１表は、この発明の化合物の
いくつかについての試験の結果を示す。

本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、種々の記憶機能障
害、たとえばアルツハイマー病の処理のためにも使用さ
れ得る。

この利用性は、暗やみ回避アッセイ（Dark Avoidanc
e Assay）におけるコリン作用性欠損記憶を回復するこ
れらの化合物の能力を決定することによって確かめられ
得る。このアッセイにおいては、マウスは、不快な刺激
を思い出すそれらの能力について24時間試験される。マ
ウスを、暗区画室を含むチャンバに置き；強い白熱光
が、その暗区画室にマウスを追いやり、ここで電気ショ
ックが床上の金属プレートを通して供給される。動物
を、その試験装置から除き、そして再び、24時間後、電
気ショックを思い出す能力について再び試験する。

スコポラミン、すなわち記憶障害を引き起こすことが
知られている抗コリン剤が試験チャンバーへの動物の所
期暴露の前に投与される場合、動物は、24時間後、試験
チャンバーに置かれた後すぐに、暗区画室に再び入る。
スコポラミンのこの効果は、活性試験化合物により阻止
され、暗区画室への再入場の前の期間の増大をもたら
す。

活性化合物についての結果は、動物のグループの百分
率として表わされ、ここでスコポラミンの効果は、試験
チャンバーへの配置と暗区画室への再入場との間の高め
られた間隔により明らかにされるように、阻止される。
本発明の代表的な化合物及び対照化合物についての暗や
み回避アッセイの結果は、第２表に示される。

本発明の化合物の有効量が、種々の方法のいづれか、
たとえばカプセル又は錠剤におけるような経口的に、滅
菌溶液又は懸濁液の形で非経口的に及び多くの場合、滅
菌溶液の形での静脈内的に患者に投与され得る。それ自
体有効であるが、遊離塩基の最終生成物は、安定性、結
晶化の便利さ、高められた溶解性及び同様のことのため
にそれらの医薬的に許容できる酸付加塩の形で配合さ
れ、そして投与され得る。

本発明の医薬的に許容できる酸付加塩を調製するため
に有用な酸は、無機酸、たとえば塩酸、臭酸、硫酸、硝
酸、リン酸、及び過塩素酸、並びに有機酸、たとえば酒
石酸、クエン酸、酢酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸
及び蓚酸を包含する。

本発明の活性化合物は、たとえば不活性希釈剤又は食
用キャリヤーと共に経口投与され得、又はそれらはゼラ
チンカプセルに包含され又は錠剤に圧縮され得る。経口
的治療投与のためには、本発明の活性化合物は、賦形剤
と共に導入され得、そして錠剤、トローチ、カプセル、
エリキシル、懸濁液、シロップ、オブラート、チューイ
ンガム及び同様のものの形で使用される。これらの調製
物は、少なくとも0.5％の活性剤を含むべきであるが、
しかしその特定の形に依存して変化し、そして便利に
は、４重量％〜約70重量％の単位であり得る。そのよう
な組成物中の活性成分の量は、適切な投与量が得られる
であろうような量である。本発明の好ましい組成物及び
製剤は、経口投与量単位形が1.0〜300mgの活性化合物を
含むように調製される。

錠剤、ピル、カプセル、トローチ及び同様のものはま
た、次の成分を含むことができ、すなわち結合剤、たと
えば微結晶性セルロース、トラガカントゴム又はゼラチ
ン；賦形剤、たとえばスターチ又はラクトース、砕解
剤、たとえばアルギン酸、プリモゲル（Primogel）、コ
ーンスターチ、及び同様のもの；滑剤、たとえばステア
リン酸マグネシウム又はステロテックス（Sterotes）；
グリダント（glidant）、たとえばコロイド状二酸化珪
素；及び甘味剤、たとえばスクロース又はサッカリン又
は風味剤、たとえばペパーミント、サリチル酸メチル又
はオレンジフレーバーが添加され得る。投与量単位形が
カプセルである場合、それは、上記タイプの材料の他
に、液体キャリヤー、たとえば脂肪油を含むことができ
る。他の投与量単位形は、その投与量単位の物理的な形
を変性する他の種々の材料、たとえばコーチングを含む
ことができる。従って、錠剤又はピルは、糖、セラック
又は他の腸被覆剤により被覆され得る。シロップは、活
性化合物の他に、甘味剤のようなスクロス及びある保存
剤、染料、着色剤及びフレーバーを含むことができる。
これらの種々の組成物の調製に使用される材料は、医薬
的に純粋であり、そして使用される量で非毒性である。

非経口投与のためには、本発明の活性成分は、溶液又
は懸濁液中に導入され得る。これらの製剤は、少なくと
も0.1％の活性化合物を含むべきであるが、しかしその
重量の0.5〜約30％で変化する。そのような組成物にお
ける活性化合物の量は、適切な投与量が得られるであろ
うような量である。本発明の好ましい組成物及び製剤
は、非経口投与量単位が活性成分0.5〜100mgを含むよう
に調製される。

技術背景本発明の化合物の例は次のものを包含する:N−〔１−
（1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）シク
ロヘキシル〕ホルムアミド;N−〔１−（1,6−ジヒドロ
−６−オキソ−３−ピリジニル）−4,4−ジメチルシク
ロヘキシル〕ホルムアミド;N−〔１−（1,6−ジヒドロ
−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニル）シクロヘ
キシル〕アセトアミド；シス−Ｎ−〔1,6−ジヒドロ−
１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニル）−４−（1,
1−ジメチルエチル）−シクロヘキシル〕アセトアミド;
N−〔１−〔1,6−ジヒドロ−６−オキソ−１−（フェニ
ルメチル）−３−ピリジニル〕シクロヘキシル〕ホルム
アミド;5−（１−アミノシクロヘキシル）−２（1H）−
ピリジノン;5−（１−アミノ−4,4−ジメチルシクロヘ
キシル）２−（1H）−ピリジノン;5−（１−アミノシク
ロヘキシル）−１−メチル−２（1H）−ピリジノン;5−
（１−アミノシクロヘキシル）−１−（フェニルメチ
ル）−２（1H）−ピリジノン;N−〔１−（1,6−ジヒド
ロ−６−オキソ−３−ピリジニル）シクロヘキシル〕ベ
ンズアミド;N−〔１−（1,6−ジヒドロ−６−オキソ−
３−ピリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミド;N−
〔１−（1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニ
ル）シクロヘキシル〕プロピオンアミド;N−〔１−（1,
6−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニ
ル）シクロヘキシル〕−ベンゼンアセトアミド;N−〔１
−〔1,6−ジヒドロ−６−オキソ−１−（フェニルメチ
ル）−３−ピリジニル〕シクロヘキシル〕−ベンゼンア
セトアミド;N−〔１−（1,6−ジヒドロ−６−オキソ−
３−ピリジニル）シクロヘキシル〕クロロアセトアミ
ド;N−〔１−（1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリ
ジニル）シクロヘキシル〕−〔４−（４−フルオロベン
ゾイル）〕−１−ピペリジンアセトアミド;5−〔１−
（メチルアミノ）シクロヘキシル〕−１−メチル−２
（1H）−ピリジノン;5−〔１−（メチルアミノ）シクロ
ヘキシル〕−１−（フェニルメチル）−２（1H）−ピリ
ジノン;N−〔１−〔1,6−ジヒドロ−６−オキソ−１−
（２−プロピニル）−３−ピリジニル〕シクロヘキシ
ル〕ホルムアミド;5−（１−アミノシクロヘキシル）−
１−〔４−（ピロリジン−１−イル）−２−ブチニル〕
−２（1H）−ピリジノン;H−〔１−〔６−（ベンゾイル
オキシ）−３−ピリジニル〕シクロヘキシル〕ベンズア
ミド;5−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２（1H）
−ピリジノン;N−〔１−〔６−（ベンゾイルオキシ）−
３−ピリジニル〕シクロヘキシル〕ベンズアミド;5−
（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２（1H）−ピリジ
ノン;5−（4,4−ジメチル−１−ヒドロキシシクロヘキ
シル）−２（1H）−ピリジノン;5−（１−ヒドロキシシ
クロヘキシル）−１−メチル−２（1H）−ピリジノン;5
−〔４−（1,1−ジメチルエチル）−１−ヒドロキシシ
クロヘキシル〕−１−メチル−２（1H）−ピリジノン;5
−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（フェニル
メチル）−２（1H）−ピリジノン;5−（１−ヒドロキシ
シクロヘキシル）−２−メトキシピリジン;5−〔４−
（1,1−ジメチルエチル）−１−ヒドロキシシクロヘキ
シル〕−２−メトキシピリジン。

次の例は、本発明を例示するために示される。

例１５−ブロモ−２−（トリイソプロピルシリルオキシ）ピ
リジントリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネ
ート（65.4g）を、ジクロロメタン775ml中、５−ブロモ
−２（1H）−ピリジノン（33.8g）及び2.6−ルチジン
（31.1g）の溶液に０℃で滴下した。得られた溶液を、1
5分間攪拌し、そして次に、それを水に注ぎ、そして層
を分離した。水性相をジクロロメタンにより抽出し、そ
して組合された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥せし
め、液体を得た。生成物をシリカゲル及びヘキサンによ
りスラリーした。濾過の後、油状物64.6gを得た。

例２５−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２（1H）−ピ
リジノンｎ−ブチニルリチウム（ヘキサン中において2.5M、92
ml）の溶液を、ジエチルエーテル800ml中、５−ブロモ
−２−トリイソプロピルジリルオキシピリジン（60.0
g）の溶液に、−40〜45℃で50分間にわたって滴下し
た。得られた溶液を、−40℃〜−45℃で0.5時間攪拌
し、そして次に、ジエチルエーテル25ml中、シクロヘキ
サノン（22.5g）を滴下した。その混合物を０℃に暖
め、飽和塩化アンモニウム溶液により急冷し、そしてジ
エチルエーテルにより抽出した。組合された有機相を、
飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥せしめ、濾過し、そして濃縮し、油状物とし
て粗生成物79gを得た。

上記で形成された生成物を、０℃でアセトニトリル26
0mlに溶解し、そして弗化水素酸（水中、48％、7.1ml）
を急速に滴下した。その増粘懸濁液を５分間攪拌し、そ
して次に、沈殿せしめられた生成物を濾過により集め、
粉末として５−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２
（1H）−ピリジノン29.0gを得た。分析用サンプルを、
メタノール／ジエチルエーテルからの再結晶化により得
た（m.p.＝194〜196℃）。

分析： C₁₁H₁₅NO₂についての：計算値:68.37％C, 7.82％H, 7.25％Ｎ実測値:68.46％C, 7.72％H, 7.23％Ｎ例３５−（4,4−ジメチル−１−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）−２（1H）−ピリジノンｎ−ブチニルリチウム（ヘキサン中において1.6M、13
2ml）の溶液を、ジエチルエーテル750ml中、５−ブロモ
−２−トリイソプロピルジリルオキシピリジン（63.6
g）の溶液に、−40〜45℃で50分間にわたって滴下し
た。得られた溶液を、−40℃〜−45℃で0.5時間攪拌
し、そして次に、ジエチルエーテル50ml中、4,4−ジメ
チルシクロヘキサノン（26.5g）を滴下した。その混合
物を０℃に暖め、飽和塩化アンモニウム溶液により急冷
し、そしてジエチルエーテルにより抽出した。組合され
た有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥せしめ、濾過し、そして濃縮
し、油状物として粗生成物75gを得た。

上記で形成された生成物を、０℃でアセトニトリル26
0mlに溶解し、そして弗化水素酸（水中、48％、7.1ml）
を急速に滴下した。その増粘懸濁液を５分間攪拌し、そ
して次に、沈殿せしめられた生成物を濾過により集め、
粉末として５−（4,4−ジメチル−１−ヒドロキシシク
ロヘキシル）−２（1H）−ピリジノン26.0gを得た。分
析用サンプルを、メタノールからの再結晶化により得た
（m.p.＝210〜211℃）。

分析： C₁₃H₁₉NOについての：計算値:70.56％C, 8.65％H, 6.33％Ｎ実測値:70.67％C, 8.70％H, 6.35％Ｎ例４５−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メトキシ
ピリジンｎ−ブチニルリチウム（ヘキサン中において1.6M、15
0ml）の溶液を、ジエチルエーテル800ml中、５−ブロモ
−２−メトキシピリジン（39.3g）の機械的に攪拌され
た溶液に、−40℃で１時間にわたって滴下した。得られ
たスラリーを、−40℃〜−45℃で45分間攪拌し、そして
次に、ジエチルエーテル50ml中、シクロヘキサノン（2
3.5g）を滴下した。その混合物を約１時間にわたって０
℃に暖め、そして飽和塩化アンモニウム溶液により急冷
した。層を分離し、そして水性相をジエチルエーテルに
より抽出した。組合された有機相を、飽和塩化ナトリウ
ム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥せし
め、濾過し、そして濃縮し、半固体物質を得た。ペンタ
ンによる粉砕は、粉末として生成物29.0gを付与した。
生成物8gの再結晶化は、プレート6.2gを付与した（m.p.
74〜75℃）。

分析： C₁₂H₁₇NO₂についての：計算値:69.54％C, 8.27％H, 6.76％Ｎ実測値:69.53％C, 8.37％H, 6.76％Ｎ例５シス／トランス５−〔４−（1,1−ジメチルエチル）−
１−ヒドロキシシクロヘキシル〕−２−メトキシピリジ
ンｎ−ブチニルリチウム（ヘキサン中において1.6M、10
0ml）の溶液を、ジエチルエーテル800ml中、５−ブロモ
−２−メトキシピリジン（40g）の溶液に、−40℃で１
時間にわたって滴下した。得られた溶液を、−40℃〜−
45℃で45分間攪拌し、そして次に、ジエチルエーテル24
0ml中、４−ｔ−ブチルシクロヘキサノン（39g）を1.5
時間にわたって滴下した。その混合物を０℃に暖め、飽
和塩化アンモニウムにより急冷した。層を分離して、そ
して水性相をジエチルエーテルにより抽出した。組合さ
れた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、濾過し、そして濃縮
し、半固体物質を得た。ペンタンによる粉砕は、追加の
精製なしに続く反応に使用される。エピマーの混合物と
して粉末29gを付与した。

例６５−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−
２（1H）−ピリジノン５−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メトキ
シピリジン（17.1g）、メチルヨージド（11.7g）及び炭
酸カリウム（22.8g）の混合物を、還流アセトニトリル3
30ml中で18時間加熱した。この混合物を冷却し、そして
濾過し、そして固形物をメタノールにより洗浄した。濾
液を濃縮し、粉末14.0gを得、これを、追加の精製なし
に続く反応に使用した。

例７シス／トランス−５−〔４−（1,1−ジメチルエチル）
−１−ヒドロキシシクロヘキシル〕−１−メチル−２
（1H）−ピリジノンシス／トランス５−〔４−（1,1−ジメチルエチル）
−１−ヒドロキシシクロヘキシル〕−２−メトキシピリ
ジン（29.0g）、メチルヨージド（15.6g）及び炭酸カリ
ウム（30.0g）の混合物を、還流アセトニトリル440ml中
で18時間加熱した。その懸濁液を冷却し、そして濾過
し、そして固形物をメタノールにより洗浄した。濾液を
濃縮し、そして沈殿した生成物を集め、粉末32gを得、
これを、追加の精製なしに続く反応に使用した。

例８５−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−（フェニ
ルメチル）−２（1H）−ピリジノン５−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メトキ
シピリジン（26.3g）、ベンジルブロミド（21.7g）及び
炭酸カリウム（35g）の混合物を、還流アセトニトリル5
00ml中で17時間加熱した。その混合物を冷却し、そして
濾過し、そして固形物をメタノールにより洗浄した。濾
液を濃縮し、油状物39.5gを得た。シリカゲル上でのHPL
C（エチルアセテートによる溶出）は、固形物20.8gを付
与した。

例９Ｎ−〔１−（1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジ
ニル）シクロヘキシル〕ホルムアミド塩酸塩濃硫酸（150ml）を、トリフルオロ酢酸770ml中、５−
（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２（1H）−ピリジ
ノン（37.0g）及びシアン化カリウム（370g）の懸濁液
に０℃で45分間にわたって滴下した。得られた懸濁液
を、室温で17時間攪拌し、そして０℃に冷却し、そして
ジエチルエーテルをゆっくりと添加した。溶媒をデカン
トし、そして固形物をジエチルエーテルにより洗浄し
た。次に、生成物をメタノールに溶解し、そしてポリ−
４−ビニルピリジンにより中和した。ポリマーを濾過に
より除去し、そして濾液を濃縮し、白色フォームを得、
これをメタノールに溶解し、エーテル性HClにより酸性
化した。溶媒を真空下で除去し、追加の精製を伴わない
で続く反応に使用されるフォーム（43.2g）を得た。

例10 Ｎ−〔１−（1,6−シヒドロ−６−オキソ−３−ピリジ
ニル）−4,4−ジメチルシクロヘキシル〕ホルムアミド
塩酸塩濃硫酸（54ml）を、トリフルオロ酢酸272ml中、５−
（4,4−ジメチル−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−
２（1H）−ピリジノン（15g）及びシアン化カリウム（1
3.2g）の懸濁液に０℃で45分間にわたって滴下した。得
られた懸濁液を、室温で17時間攪拌し、そして０℃に冷
却し、そしてジエチルエーテルをゆっくりと添加した。
溶媒をデカントし、そして固形物をジエチルエーテルに
より洗浄した。次に、生成物をメタノールに溶解し、そ
してポリ−４−ビニルピリジンにより中和した。ポリマ
ーを濾過により除去し、そして濾液を濃縮し、フォーム
を得、これをメタノールに溶解し、エーテル性HClによ
り酸性化した。溶媒を真空下で除去し、そして沈殿した
固形物（7.1g）を集め、そして追加の精製を伴わないで
続く反応に使用した。

例11 Ｎ−〔１−（1,6−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ
−３−ピリジニル）シクロヘキシル〕−アセトアミド濃硫酸（40ml）を、アセトニトリル120ml中、５−
（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−２
（1H）−ピリジノン（6.38g）の懸濁液に０℃で45分間
にわたって滴下した。得られた溶液を、室温で16時間攪
拌し、そして氷上に注ぎ、そしてpHを８に調節した。生
成物を、ジクロロメタン中に抽出し、そして組合された
有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥せしめ、濾過し、そして濃縮し、フォームを得た。
酢酸エチルとの粉砕は、粉末6.3gを付与した。イソプロ
パノール／ジイソプロピルエーテルからの再結晶化は、
結晶としてのＮ−〔1,6−ジヒドロ−１−メチル−６−
オキソ−３−ピリジニル）シクロヘキシル〕−アセトア
ミド4.86gを付与した（m.p.194〜195℃）。

分析： C₁₄H₂₀N₂O₂についての：計算値:67.72％C, 8.12％H,11.28％Ｎ実測値:67.74％C, 8.12％H,11.28％Ｎ例12 シス−Ｎ−〔１−（1,6−シヒドロ−１−メチル−６−
オキソ−３−ピリジニル）−４−（1,1−ジメチルエチ
ル）シクロヘキシル〕アセトアミド濃硫酸（28ml）を、アセトニトリル83ml中、５−〔１
−ヒドロキシ−４−（1,1−ジメチルエチル）シクロヘ
キシル〕−１−メチル−２（1H）−ピリジノン（5.5g）
の攪拌懸濁液に０℃で45分間滴下した。得られた溶液
を、室温で16時間攪拌し、そして次にそれを氷上に注
ぎ、そしてpHを８に調整した。生成物をジクロロメタン
中に抽出し、そして組合された有機層を飽和塩化ナトリ
ウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥せし
め、濾過し、そして濃縮し、粉末3.45gを得た。イソプ
ロパノール／ジイソプロピルエーテルからの再結晶化
は、粉末（m.p.＝231〜232℃）2.2gを得た。

分析： C₁₈H₂₈N₂O₂についての：計算値:71.02％C, 9.27％H, 9.20％Ｎ実測値:70.68％C, 9.10％H, 9.13％Ｎ例13 Ｎ−〔１−〔1,6−ジヒドロ−６−オキソ−１−（フェ
ニルメチル）−３−ピリジニル〕シクロヘキシル〕ホル
ムアミド塩酸塩濃硫酸（60ml）を、トリフルオロ酢酸290ml中、５−
（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−（フェニルメチ
ル）−２（1H）−ピリジノン（20.3g）及びシアン化カ
リウム（14g）の懸濁液に０℃で30分間にわたって滴下
した。得られた懸濁液を、室温で18時間攪拌し、そして
０℃に冷却し、そしてジエチルエーテルをゆっくりと添
加した。溶媒をデカントし、そして固形物をジエチルエ
ーテルにより洗浄した。次に、生成物をメタノールに溶
解し、そしてポリ−４−ビニルピリジンにより中和し
た。ポリマーを濾過により除去し、そして濾液を濃縮
し、フォームを得た。その生成物をHHCl塩に転換し、そ
して追加の精製を伴わないで続く反応に使用した。

例14 ５−（１−アミノシクロヘキシル）−２（1H）−ピリジ
ノン塩酸塩メタノール700ml中、Ｎ−〔１−（1,6−ジヒドロ−６
−オキソ−３−ピリジニル）シクロヘキシル〕ホルムア
ミド塩酸塩（43.0g）の溶液を、17時間、還流下で加熱
し、そして次に冷却し、そして濃縮した。残留油状物
を、メタノールと共に粉砕し、白色粉末13.1gを得た。
メタノールからの再結晶化は、結晶（m.p.＝233〜234
℃）5.5gを得た。

分析： C₁₁H₁₇CIN₂Oについての：計算値:57.77％C, 7.49％H,12.25％Ｎ実測値:57.89％C, 7.43％H,12.26％Ｎ例15 ５−（１−アミル−4,4−ジメチルシクロヘキシル）−
２（1H）ピリジノン塩酸塩メタノール125ml中、Ｎ−〔１−（1,6−ジヒドロ−６
−オキソ−３−ピリジニル）−4,4−ジメチルシクロヘ
キシル〕ホルムアミド塩酸塩（7.05g）の溶液を、還流
下で24時間加熱し、そして次にその溶液を冷却し、そし
て25mlの体積に、真空下で濃縮した。沈殿した粉末を集
め、分析的に純粋な５−（１−アミノ−4,4−ジメチル
シクロヘキシル）−２（1H）−ピリジノン塩酸塩（m.p.
229〜230℃）3.07gを得た。

分析： C₁₃H₂₀N₂OHClについての：計算値:60.81％C, 8.24％H,10.91％Ｎ実測値:60.42％C, 8.17％H,10.83％Ｎ例16 ５−（１−アミノシクロヘキシル）−１−メチル−２
（1H）−ピリジノン塩酸塩濃硫酸（67ml）を、トリフルオロ酢酸334ml中、５−
（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル−２
（1H）−ピリジノン（17.2g）及びシアン化カリウム（1
6.3g）の懸濁液に０℃で45分間にわたって滴下した。得
られた懸濁液を、室温で18時間攪拌し、そして０℃に冷
却し、そしてジエチルエーテルをゆっくりと添加した。
溶媒をデカントし、そして固形物をジエチルエーテルに
より洗浄した。次に、生成物をメタノールに溶解し、そ
してポリ−４−ビニルピリジンにより中和した。ポリマ
ーを濾過により除去し、そして濾液を濃縮し、フォーム
を得た。これをメタノールに溶解し、エーテル性HClに
より酸性化し、フォーム17.1gを得た。

上記形成された生成物を、メタノール300mlに溶解
し、そして16時間、還流下で加熱した。得られた溶液を
冷却し、そして50mlの体積に真空下で濃縮した。沈殿し
た生成物を集め、粉末として分析的に純粋な生成物10.9
gを得た（m.p.＝240〜245℃）。

分析： C₁₂H₁₉CIN₂Oについての：計算値:59.38％C, 7.89％H,11.54％Ｎ実測値:59.12％C, 7.83％H,11.51％Ｎ例17 ５−（１−アミノシクロヘキシル）−１−（フェニルメ
チル）−２−（1H）−ピリジノン塩酸塩メタノール200ml中、Ｎ−〔１−〔1,6−ジヒドロ−６
−オキシ−１−（フェニルメチル）−３−ピリジニル〕
−シクロヘキシル〕ホルムアミド塩酸塩（13.4g）の溶
液を、還流下で17時間加熱した。その混合物を冷却し、
そして得られた結晶を集め、分析的に純粋な５−（１−
アミノシクロヘキシル）−１−（フェニルメチル）−２
（1H）−ピリジノン塩酸塩（m.p.＝248〜250℃）5.6gを
得た。

分析： C₁₈H₂₃CIN₂Oについての：計算値:67.81％C, 7.27％H, 8.79％Ｎ実測値:67.76％C, 7.20％H, 8.75％Ｎ例18 Ｎ−〔１−〔６−（ベンゾイルオキシ）−３−ピリジニ
ル〕シクロヘキシル〕ベンズアミドジクロロメタン100ml中、無水安息香酸（13.9g）、ト
リエチルアミン（11.6g）、４−（N,N−ジメチルアミ
ノ）ピリジン（0.17g）及び５−（１−アミノシクロヘ
キシル）−２（1H）−ピリジノン塩酸塩（6.15g）の溶
液を、室温で４時間攪拌した。得られた溶液を、ジクロ
ロメタンにより希釈し、水及びブラインにより洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、濾過し、そして濃縮
し、固形物11.5gを得た。酢酸エチル／ヘキサンからの
再結晶化は、針状の生成物（m.p.＝167〜168.5℃）5.6g
を付与した。

分析： C₂₅H₂₄N₂O₃についての：計算値:74.98％C, 6.04％H, 6.99％Ｎ実測値:74.80％C, 6.08％H, 6.99％Ｎ例19 Ｎ−〔１−（1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジ
ニル）シクロヘキシル〕ベンズアミドＮ−〔１−〔６−（ベンゾイルオキシ）−３−ピリジ
ニル〕シクロヘキシル〕ベンズアミド塩酸塩（10.4g）
の溶液を、還流メタノール75ml中で１時間加熱した。そ
の溶液を冷却し、そして溶媒を真空下で除去した。残留
油状物を、酢酸エチル及びヘキサンの混合物と共に粉砕
し、固形物として粗生成物5.9gを得た。イソプロピルア
ルコールからの再結晶化は、柔毛状固形物（m.p.＝223
〜224℃）1.91gを付与した。

分析： C₁₈H₂₀N₂O₂についての：計算値:72.95％C, 6.80％H, 9.45％Ｎ実測値:72.85％C, 6.60％H, 9.73％Ｎ例20 Ｎ−〔１−（1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジ
ニル）シクロヘキシル〕アセトアミドナトリウムメトキシド溶液（メタノール中、25％、6m
l）を、メタノール100ml中、５−（１−アミノシクロヘ
キシル）−２−（1H）−ピリジノン塩酸塩（6.0g）の懸
濁液に添加し、そしてその混合物を室温で10分間攪拌し
た。溶媒を真空下で除去し、そして残留固形物をジクロ
ロメタン260mlに懸濁した。ポリ−４−ビニルピリジン
（5.42g）、無水酢酸（2.67g）及び触媒量の４−（N,N
−ジメチルアミノ）ピリジンを添加し、そしてその混合
物を室温で２時間攪拌した。その懸濁液を濾過し、そし
て固形残留物をメタノールにより洗浄した。濾液を濃縮
し、固形物4.9gを得た。メタノールからの再結晶化は、
２回の収穫で生成物（m.p.＝238〜242℃）1.69gを付与
し、ここでそれぞれは分析的に純粋であった。

分析： C₁₃H₁₈N₂Oについての：計算値:66.64％C, 7.74％H,11.96％Ｎ実測値:66.47％C, 7.69％H,11.87％Ｎ例21 Ｎ−〔１−（1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジ
ニル）シクロヘキシル〕プロピオンアミドジクロロメタン170ml中、無水プロピオン酸（8.89
g）、トリエチルアミン（13.8g）、４−（N,N−ジメチ
ルアミノ）ピリジン（47mg）及び５−（１−アミノシク
ロヘキシル）−２（1H）−ピリジノン塩酸塩（7.81g）
の溶液を、室温で４時間攪拌した。得られた混合物を水
により希釈し、そしてジクロロメタンにより抽出した。
組合された有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブ
ライアンにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥せし
め、濾過し、そして濃縮し、固形物6.1gを得た。エタノ
ールからの再結晶化は、結晶として生成物4.6gを付与し
た（m.p.＝227〜228℃）。

分析： C₁₄H₂₀N₂O₂についての：計算値:67.72％C, 8.12％H,11.28％Ｎ実測値:67.42％C, 8.18％H,11.18％Ｎ例22 Ｎ−〔１−〔1,6−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ
−３−ピリジニル〕シクロヘキシル〕−ベンゼンアセト
アミドフェニル酢酸（4.2g）を、ジクロロメタン280ml中、
カルボニルジイミダゾール（5.1g）の溶液に室温で添加
した。得られた溶液を１時間攪拌し、そして次に、トリ
エチルアミン（3.2g）及び５−（１−アミノシクロヘキ
シル）−１−メチル−２（1H）−ピリジノン塩酸塩（6.
9g）を連続的に添加した。得られた懸濁液を、室温で16
時間攪拌し、そして次に、水を添加し、そして層を分離
した。水性相を酢酸エチルにより抽出し、そして組合さ
れた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥せしめ、濾過し、そして濃縮
し、固形物6.1gを付与した。生成物をイソプロパノール
から２度再結晶化し、結晶として生成物1.68gを得た
（m.p.＝221〜223℃）。

分析： C₂₀H₂₄N₂O₂についての：計算値:74.05％C, 7.46％H, 8.63％Ｎ実測値:73.69％C, 7.64％H, 8.49％Ｎ例23 Ｎ−〔１−〔1,6−ジヒドロ−６−オキソ−１−（フェ
ニルメチル）−３−ピリジニル〕−シクロヘキシル〕−
ベンゼンアセトアミド塩化フェニルアセチル（1.6g）を、ジクロロメタン70
ml中、５−（１−アミノシクロヘキシル）−１−（フェ
ニルメチル）−２（1H）−ピリジノン（2.9g）、ポリ−
４−ビニルピリジン（2.1g）及び触媒量の４−（N,N−
ジメチルアミノ）ピリジンの十分に攪拌された懸濁液に
添加し、そして得られた混合物を室温で３時間攪拌し
た。その反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮し、油
状物4.1gを付与した。カラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル、酢酸エチルによる溶出）処理は、フォーム2.1g
を付与した。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶は、針
状物として分析的に純粋な生成物1.7gを付与した（m.p.
＝152〜153℃）。

分析： C₂₆H₂₈N₂O₂についての：計算値:77.97％C, 7.05％H, 6.99％Ｎ実測値:77.97％C, 7.07％H, 6.96％Ｎ例24 Ｎ−〔１−（1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジ
ニル）シクロヘキシル〕クロロアセトアミドトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネ
ート（9.98g）を、ジクロロメタン330ml中、５−（１−
アミノシクロヘキシル）−２−（1H）−ピリジノン（6.
26g）及び2,6−ルチジン（3.49g）の懸濁液に滴下し
た。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、そして次
に、水中に注いだ。層を分離し、そして水性相をジクロ
ロメタンにより抽出した。組合された有機層を水及びブ
ライアンにより洗浄し、MgSO₄上で乾燥せしめ、そして
濃縮し、油状物9.66gを得た。

上記形成された生成物の一部（7.83g）を、ジクロロ
メタン100ml中、ポリ−４−ビニルピリジン（4.5g）、
無水クロロ酢酸（3.8g）及び触媒量の４−（N,N−ジメ
チルアミノ）ピリジンと共に組合した。その混合物を２
時間攪拌し、そして次に濾過した。濾液を濃縮し、固形
物として生成物1.9gを付与した。

例25 Ｎ−〔１−（1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジ
ニル）シクロヘキシル〕−〔４−（４−フルオロベンゾ
イル）〕−１−ピペリジンアセトアミドＮ−〔１−（1,6−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリ
ジニル）シクロヘキシル〕クロロアセトアミド（1.74
g）、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸
塩（1.57g）及びジイソプロピルエチルアミン（1.67g）
の混合物を、還流アセトニトリル35ml中で１時間加熱し
た。得られた懸濁液を室温に冷却し、そして固形物を集
め、固形物1.8gを得た。メタノールからの再結晶化は、
固形物として生成物1.1gを付与した（m.p.＝243〜245
℃）。

分析： C₂₅H₃₀FN₃O₃についての：計算値:68.32％C, 6.88％H, 9.56％Ｎ実測値:68.23％C, 7.07％H, 9.57％Ｎ例26 ５−〔１−（メチルアミノ）シクロヘキシル〕−１−メ
チル−２（1H）−ピリジノンジヒドロクロリドテトラヒドロフラン70ml中、酢酸（25.0g）の溶液
を、テトラヒドロフラン420ml中、硼水素化ナトリウム
（1.58g）及びＮ−〔1,6−ジヒドロ−１−メチル−６−
オキソ−３−ピリジニル〕シクロヘキシル〕−ホルムア
ミド（20.0g）の機械的攪拌懸濁液に０℃で１時間にわ
たって滴下した。得られた混合物を、還流するために加
熱し、そしてその温度で17時間攪拌した。その反応混合
物を室温に冷却し、そして溶媒を真空下で除去した。残
留物を水と共に急冷し、そして生成物をジクロロメタン
中に抽出した。組合された有機層を硫酸マグネシウム上
で乾燥せしめ、濾過し、濃縮し、油状物12.7gを得た。
シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製
（トリエチルアミン／メタノール／酢酸エチルによる溶
出）は、油状物として生成物6.5gを付与し、これをメタ
ノールに溶解し、そしてエーテル性HClにより酸性化し
た。溶媒を真空下で除き、そして生成物をエタノール／
酢酸エタノールから結晶化した。エタノールからの２回
の再結晶化は、分析的に純粋な固形物3.3gを付与した
（m.p.＝190〜191.5℃）。

分析：についての：計算値:53.25％C, 7.56％H, 9.55％Ｎ実測値:53.22％C, 7.70％H, 9.50％Ｎ例27 ５−〔１−（メチルアミノ）シクロヘキシル〕−１−
（フェニルメチル）−２（1H）−ピリジノンフマレートテトラヒドロフラン50ml中、酢酸（19.86g）の溶液
を、テトラヒドロフラン328ml中、硼水素化ナトリウム
（12.3g）及びＮ−〔1,6−ジヒドロ−１−（フェニルメ
チル）−６−オキソ−３−ピリジニル〕シクロヘキシ
ル〕−ホルムアミド（20.4g）の機械的攪拌懸濁液に０
℃で１時間にわたって滴下した。得られた混合物を、還
流するために加熱し、そしてその温度で17時間攪拌し
た。その反応混合物を室温に冷却し、そして溶媒を真空
下で除去した。残留物を水と共に急冷し、そして生成物
をジクロロメタン中に抽出した。組合された有機層を硫
酸マグネシウム上で乾燥せしめ、濾過し、濃縮し、油状
物14.5gを得た。シリカゲル上でのHPLCによる精製（ト
リエチルアミン／メタノール／酢酸エチルによる溶出）
は、油状物として生成物7.5gを付与し、この一部（4.3
g）を熱酢酸エチルに溶解し、そして熱メタノール中、
フマル酸溶液の当量を前記溶液に添加した。その溶液を
冷却し、そして得られた結晶を集め、分析的に純粋な物
質5.2gを得た（m.p.＝184〜185℃）。

分析：についての：計算値:66.97％C, 6.84％H, 6.79％Ｎ実測値:66.91％C, 6.86％H, 6.77％Ｎ例28 Ｎ−〔１−〔1,6−ジヒドロ−６−オキソ−１−（２−
プロピニル）−３−ピリジニル〕−シクロヘキシル〕ホ
ルムアミドジメチルホルムアミド250ml中、Ｎ−〔１−（1,6−ジ
ヒドロ−６−オキソ−３−ピリジニル）−シクロヘキシ
ル〕ホルムアミド（13.8g）、３−ブロモ−１−トリメ
チルシリル−１−プロピン（8.87g）及び炭酸カリウム
（17.3g）の十分に攪拌された混合物を、室温で18時間
維持した。その混合物を濾過し、そして溶媒を真空中で
除去し、固形物16.2gを得た。

上記で調製された化合物の一部（12.1g）を、０℃で
テトラヒドロフラン150mlに溶解し、そしてテトラ−ｎ
−ブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン
中において1M、36.1ml）により滴下処理した。得られた
溶液を0.5時間攪拌し、そして次に水中に注いだ。水性
相を分離し、そして酢酸エチルにより抽出した。組合さ
れた有機層をMgSO₄上で乾燥せしめ、そして濃縮し、粗
生成物6.8gを得た。これを、上記のようにして得られた
追加の生成物3.3gと共に組合し、そしてシリカゲル上で
HPLC（メタノール／酢酸エチルによる溶出）を通して精
製し、純粋な化合物7.2gを得た。

例29 ５−（１−アミノシクロヘキシル）−１−〔４−（ピロ
リジン−１−イル）−２−ブチニル〕−２（1H）−ピリ
ジノン塩化第１銅（0.9g）を、ジオキサン26ml中、Ｎ−〔１
−（1,6−ジヒドロ−６−オキソ−１−（２−プロピニ
ル）−３−ピリジニル〕−シクロヘキシル〕ホルムアミ
ド（6.7g）、パラホルムアルデヒド（0.94g）及びピロ
リジン（2.2g）の混合物に一部づつ添加した。得られた
溶液を室温で２時間攪拌し、そして次にそれを10％ HC
l溶液により酸性化した。水性層を分離し、ジクロロメ
タンにより抽出し、そしてNa₂CO₃により塩基性にした。
生成物をジクロロメタン中に抽出し、そして組合された
有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、濾過し、そ
して濃縮し、油状物を得た。粗生成物をシリカゲル上に
析出し（35g）、そしてシリカゲルのパッドを通して濾
過した（20％メタノール/80％酢酸エチルによる溶
出）。濾液の濃縮は、生成物6.02gを付与した。生成物
の一部（5.42g）を、メタノールに溶解し、そしてエー
テル性HClにより酸性化した。得られたフォームを、追
加の精製を伴わないで続く反応に使用した。

上記で形成された塩酸塩（15.9mモル）を、メタノー
ル90mlに溶解し、そして得られた溶液を還流下で16時間
加熱した。その溶液を冷却し、そして溶媒を真空下で除
去した。残留物を飽和NaHCO₃溶液により塩基性にし、そ
して生成物をジクロロメタン中に抽出した。組合された
有機層を、K₂CO₃上で乾燥せしめ、濾過し、そして濃縮
し、粗生成物4.3gを得、これをシリカゲルを通して濾過
し（酢酸エチルによる溶出）、固形物として生成物4.0g
を得た。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化は、分析
的に純粋な生成物1.9gを付与した（m.p.＝97〜99℃）。

分析： C₁₉H₂₇N₃Oについての：計算値:72.81％C, 8.68％H,13.41％Ｎ実測値:72.69％C, 8.59％H,13.28％Ｎ

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式：〔式中、ｎは1,2又は３であり；R₁は水素、ホルミル、
低級アルキルカルボニル、アリール低級アルキルカルボ
ニル、低級アルキル、アリール低級アルキル、であり、ここでR₅及びR₆は独立して低級アルキルであ
り、又は他方、全体として取られる基は、であり； R₂は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール低
級アルキル、−CH₂C≡CH, 又は−(CH₂)₄ であり、ここでR₇及びR₈は独立して、低級アルキルであ
り、又は他方、全体として取られる基は、であり； R₃は水素又は低級アルキルであり；そしてR₄は水素又は
低級アルキルである〕で表わされる化合物又は医薬的に
許容できるその酸付加塩。
【請求項２】前記R₃及びR₄が両者とも水素である請求の
範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】前記ｎが２である請求の範囲第１項記載の
化合物。
【請求項４】前記R₃及びR₄が両者とも水素であり、そし
てｎが２である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項５】Ｎ−〔１−（1,6−ジヒドロ−６−オキソ
−３−ピリジニル）シクロヘキシル〕ホルムアミドであ
る請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項６】Ｎ−〔１−（1,6−ジヒドロ−６−オキソ
−３−ピリジニル）−4,4−ジメチル−シクロヘキシ
ル〕ホルムアミドである請求の範囲第１項記載の化合
物。
【請求項７】Ｎ−〔１−（1,6−ジヒドロ−１−メチル
−６−オキソ−３−ピリジニル）シクロヘキシル〕アセ
トアミドである請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項８】シス−Ｎ−〔１−（1,6−ジヒドロ−１−
メチル−６−オキソ−３−ピリジニル）−４−（1,1−
ジメチルエチル）シクロヘキシル〕アセトアミドである
請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項９】Ｎ−〔１−〔1,6−ジヒドロ−６−オキソ
−１−（フェニルメチル）−３−ピリジニル〕シクロヘ
キシル〕ホルムアミドである請求の範囲第１項記載の化
合物。
【請求項１０】５−（１−アミノシクロヘキシル）−２
（1H）−ピリジノンである請求の範囲第１項記載の化合
物。
【請求項１１】５−（１−アミノ−4,4−ジメチルシク
ロヘキシル）−２（1H）−ピリジノンである請求の範囲
第１項記載の化合物。
【請求項１２】５−（１−アミノシクロヘキシル）−１
−メチル−２（1H）−ピリジノンである請求の範囲第１
項記載の化合物。
【請求項１３】５−（１−アミノシクロヘキシル）−１
−（フェニルメチル）−２（1H）−ピリジノンである請
求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項１４】Ｎ−〔１−（1,6−ジヒドロ−６−オキ
ソ−３−ピリジニル）シクロヘキシル〕ベンズアミドで
ある請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項１５】Ｎ−〔１−（1,6−ジヒドロ−６−オキ
ソ−３−ピリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミドで
ある請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項１６】Ｎ−〔１−（1,6−ジヒドロ−６−オキ
ソ−３−ピリジニル）シクロヘキシル〕プロピオンアミ
ドである請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項１７】Ｎ−〔１−〔1,6−ジヒドロ−１−メチ
ル−６−オキソ−３−ピリジニル〕シクロヘキシル〕ベ
ンゼンアセトアミドである請求の範囲第１項記載の化合
物。
【請求項１８】Ｎ−〔１−〔1,6−ジヒドロ−６−オキ
ソ−１−（フェニルメチル）−３−ピリジニル〕シクロ
ヘキシル〕ベンゼンアセトアミドである請求の範囲第１
項記載の化合物。
【請求項１９】Ｎ−〔１−（1,6−ジヒドロ−６−オキ
ソ−３−ピリジニル）シクロヘキシル〕クロロアセトア
ミドである請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項２０】Ｎ−〔１−（1,6−ジヒドロ−６−オキ
ソ−３−ピリジニル）シクロヘキシル〕〔４−（４−フ
ルオロベンゾイル）〕−１−ピペリジンアセトアミドで
ある請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項２１】５−〔１−（メチルアミノ）−シクロヘ
キシル〕−１−メチル−２（1H）−ピリジノンである請
求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項２２】５−〔１−（メチルアミノ）−シクロヘ
キシル〕−１−（フェニルメチル）−２（1H）−ピリジ
ノンである請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項２３】Ｎ−〔１−〔1,6−ジヒドロ−６−オキ
ソ−１−（２−プロピニル）−３−ピリジニル〕シクロ
ヘキシル〕ホルムアミドである請求の範囲第１項記載の
化合物。
【請求項２４】５−（１−アミノシクロヘキシル）−１
−〔４−（ピロリジン−１−イル）−２−ブチニル〕−
２（1H）−ピリジノンである請求の範囲第１項記載の化
合物。
【請求項２５】苦痛を緩和するために有効な量の請求の
範囲第１項記載の化合物及び適切なそのためのキャリヤ
ーを含んで成る、苦痛の緩和用医薬組成物。
【請求項２６】記憶機能障害を緩和するために有効な量
の請求の範囲第１項記載の化合物及び適切なそのための
キャリヤーを含んで成る、記憶機能障害の緩和用医薬組
成物。
【請求項２７】下記一般式：〔式中、ｎは1,2又は３であり；R₃は水素又は低級アル
キルであり；R₄は水素又は低級アルキルであり；そして
Arは、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はト
リフルオロメチル基により任意に一置換されたフェニル
基である〕で表わされる化合物。
【請求項２８】前記R₃及びR₄が両者とも水素である請求
の範囲第27項記載の化合物。
【請求項２９】前記ｎが２である請求の範囲第27項記載
の化合物。
【請求項３０】Ｎ−〔１−〔６−（ベンゾイルオキシ）
−３−ピリジニル〕シクロヘキシル〕ベンズアミドであ
る請求の範囲第27項記載の化合物。
【請求項３１】下記一般式：〔式中、ｎは1,2又は３であり；R₃は水素又は低級アル
キルであり；R₄は水素又は低級アルキルであり；そして
R₉は、水素、低級アルキル又はアリール低級アルキルで
ある〕で表わされる化合物。
【請求項３２】前記R₃及びR₄が両者とも水素である請求
の範囲第31項記載の化合物。
【請求項３３】前記ｎが２である請求の範囲第31項記載
の化合物。
【請求項３４】５−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）
−２−（1H）ピリジノンである請求の範囲第31項記載の
化合物。
【請求項３５】５−（4,4−ジメチル−１−ヒドロキシ
シクロヘキシル）−２（1H）−ピリジノンである請求の
範囲第31項記載の化合物。
【請求項３６】５−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）
−１−メチル−２（1H）−ピリジノンである請求の範囲
第31項記載の化合物。
【請求項３７】５−〔４−（1,1−ジメチルエチル）−
１−ヒドロキシシクロヘキシル〕−１−メチル−２（1
H）−ピリジノンである請求の範囲第31項記載の化合
物。
【請求項３８】５−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）
−１−（フェニルメチル）−２（1H）−ピリジノンであ
る請求の範囲第31項記載の化合物。
【請求項３９】下記一般式：〔式中、ｎは1,2又は３であり；R₃は水素又は低級アル
キルであり；そしてR₄は水素又は低級アルキルである〕
で表わされる化合物。
【請求項４０】前記R₃及びR₄が両者とも水素である請求
の範囲第39項記載の化合物。
【請求項４１】前記ｎが２である請求の範囲第39項記載
の化合物。
【請求項４２】５−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）
−２−メトキシピリジンである請求の範囲第39項記載の
化合物。
【請求項４３】５−〔４−（1,1−ジメチルエチル）−
１−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メトキシピリジ
ンである請求の範囲第39項記載の化合物。
【請求項４４】下記一般式：〔式中、R₃は水素又は低級アルキルであり；R₄は水素又
は低級アルキルであり；そしてｎは1,2又は３である〕
で表わされる化合物の調製方法であって、弗化水素酸と
下記一般式：で表わされる化合物とを反応せしめることを含んで成る
方法。
【請求項４５】下記一般式：〔式中、R₃は水素又は低級アルキルであり；R₄は水素又
は低級アルキルであり；R₉は水素、低級アルキル又はア
リール低級アルキルであり；そしてｎは1,2又は３であ
る〕で表わされる化合物の調製方法であって、HCNと下
記一般式：で表わされる化合物とを反応せしめることを含んで成る
方法。
【請求項４６】下記一般式：〔式中、R₃は水素又は低級アルキルであり；R₄は水素又
は低級アルキルであり；R₉は水素、低級アルキル又はア
リール低級アルキルであり；R₁₁は低級アルキルであ
り；そしてｎは1,2又は３である〕で表わされる化合物
の調製方法であって、式R₁₁−CNのニトリル化合物と下
記一般式：で表わされる化合物とを反応せしめることを含んで成る
方法。
【請求項４７】下記一般式：〔式中、R₃は水素又は低級アルキルであり；R₄は水素又
は低級アルキルであり；そしてｎは1,2又は３である〕
で表わされる化合物の調製方法であって、下記一般式：で表わされる化合物とトリイソプロピルシリル−トリフ
ルオロメタンスルホネートとを反応せしめ、そしてその
後、得られた生成物と無水クロロ酢酸とを反応せしめる
ことを含んで成る方法。