JP2559917B2 - ピリミジンヌクレオシド誘導体 - Google Patents
ピリミジンヌクレオシド誘導体Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は優れた抗腫瘍活性を有す
る新規なピリミジンヌクレオシド誘導体に関する。
る新規なピリミジンヌクレオシド誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、ピリミジン系の代謝拮抗剤で抗腫
瘍剤として、市販されているものには、５−フルオロウ
ラシル（ Duschinsky,R.,etal.,J.Am.Chem.Soc.,79,455
9(1957)）、 テガフ−ル（ Hiller,SA.,etal. Dokl.Aka
d.Nauk USSR,176,332(1967) ）、ＵＦＴ（ Fujii,S.,et
al.,Gann,69,763(1978)）、カルモフ−ル（ Hoshi,A.,
et al.,Gann,67,725(1976)）、ドキシフルリジン（ Coo
k,A.F.,et al.,J.Med.Chem.,22,1330(1979) ）、シタラ
ビン（ Evance,J.S.,et al.,Proc.Soc.Exp.Bio.Med.,10
6,350(1961) ）、アンシタビン（ Hoshi,A.,et al.,Gan
n,63,353,(1972)）、エノシタビン（ Aoshima,M.,et a
l.,Cancer Res.,36,2726(1976)）などが知られている。
瘍剤として、市販されているものには、５−フルオロウ
ラシル（ Duschinsky,R.,etal.,J.Am.Chem.Soc.,79,455
9(1957)）、 テガフ−ル（ Hiller,SA.,etal. Dokl.Aka
d.Nauk USSR,176,332(1967) ）、ＵＦＴ（ Fujii,S.,et
al.,Gann,69,763(1978)）、カルモフ−ル（ Hoshi,A.,
et al.,Gann,67,725(1976)）、ドキシフルリジン（ Coo
k,A.F.,et al.,J.Med.Chem.,22,1330(1979) ）、シタラ
ビン（ Evance,J.S.,et al.,Proc.Soc.Exp.Bio.Med.,10
6,350(1961) ）、アンシタビン（ Hoshi,A.,et al.,Gan
n,63,353,(1972)）、エノシタビン（ Aoshima,M.,et a
l.,Cancer Res.,36,2726(1976)）などが知られている。
【０００３】リボース部分にシアノ基を有するピリミジ
ンモノヌクレオシドとしては、３’−シアノチミンヌク
レオシドおよび３’−シアノウラシルヌクレオシド誘導
体のみが知られている（日本特許公開公報 平２−８３
３９２号、平２−１０４５８６号、平２−５０３００２
号）。
ンモノヌクレオシドとしては、３’−シアノチミンヌク
レオシドおよび３’−シアノウラシルヌクレオシド誘導
体のみが知られている（日本特許公開公報 平２−８３
３９２号、平２−１０４５８６号、平２−５０３００２
号）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本願発明者らは前述し
た既存の抗腫瘍剤に優る全く新規な代謝拮抗剤を開発す
べく、長年にわたり、検討を重ねた結果、ピリミジン系
のヌクレオシドの糖部分の２’位にシアノ基を導入した
化合物が種々の腫瘍系に対し、強い抗腫瘍活性を示すこ
と及び強い抗腫瘍活性を有する化合物を製造するための
中間体となることを見出し、本発明を完成した。
た既存の抗腫瘍剤に優る全く新規な代謝拮抗剤を開発す
べく、長年にわたり、検討を重ねた結果、ピリミジン系
のヌクレオシドの糖部分の２’位にシアノ基を導入した
化合物が種々の腫瘍系に対し、強い抗腫瘍活性を示すこ
と及び強い抗腫瘍活性を有する化合物を製造するための
中間体となることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】（発明の構成）本発明の
強い抗腫瘍活性を有する新規なピリミジンヌクレオシド
誘導体は、一般式
強い抗腫瘍活性を有する新規なピリミジンヌクレオシド
誘導体は、一般式
【０００６】
【化３】
【０００７】又は一般式
【０００８】
【化４】
【０００９】を有する化合物及びその薬理上許容される
無毒性塩である。
無毒性塩である。
【００１０】上記一般式（１）および（２）において、
Ｒ1 は水酸基又は下記Ａ群若しくはＢ群から選択される
置換分を有してもよいアミノ基を示し、Ｒ2 は水素原子
又は炭素数１乃至４個のアルキル基を示し、Ｒ3 は水素
原子又は水酸基を示し、Ｒ4及びＲ5 はそれぞれ水素原
子又は一緒になって式−Ｒ6 Ｒ7 Ｓｉ−Ｏ−ＳｉＲ6'Ｒ
7'−基（Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ6'及びＲ7'は、同一又は異なっ
て炭素数１乃至４個のアルキル基を示す。）を示す。
Ｒ1 は水酸基又は下記Ａ群若しくはＢ群から選択される
置換分を有してもよいアミノ基を示し、Ｒ2 は水素原子
又は炭素数１乃至４個のアルキル基を示し、Ｒ3 は水素
原子又は水酸基を示し、Ｒ4及びＲ5 はそれぞれ水素原
子又は一緒になって式−Ｒ6 Ｒ7 Ｓｉ−Ｏ−ＳｉＲ6'Ｒ
7'−基（Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ6'及びＲ7'は、同一又は異なっ
て炭素数１乃至４個のアルキル基を示す。）を示す。
【００１１】［Ａ群］炭素数１乃至４個の脂肪族アシル
および環上に置換部分を有してもよい炭素数７乃至１１
個の芳香族アシル。
および環上に置換部分を有してもよい炭素数７乃至１１
個の芳香族アシル。
【００１２】［Ｂ群］炭素数１乃至４個のアルキルを有
するアルコキシカルボニル、炭素数２乃至４個のアルケ
ニルを有するアルケニルオキシカルボニルおよび環上に
置換部分を有してもよい炭素数８乃至１２個のアラルキ
ルオキシカルボニル。
するアルコキシカルボニル、炭素数２乃至４個のアルケ
ニルを有するアルケニルオキシカルボニルおよび環上に
置換部分を有してもよい炭素数８乃至１２個のアラルキ
ルオキシカルボニル。
【００１３】前述したＲ1 の置換分の炭素数１乃至４個
の脂肪族アシル等としては、ホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソプロピオニルなどがあげら
れ、好適には炭素数１乃至２個のものである。炭素数７
乃至１１個の芳香族アシルとしては、ベンゾイル、α−
ナフトイル、β−ナフトイルなどがあげられ、好適には
ベンゾイルである。また、芳香環上の置換部分として
は、炭素数１乃至４個のアルキル、炭素数１乃至４個の
アルコキシ、炭素数１乃至４個の脂肪族アシルなどがあ
げられ、好適にはメチル、エチル、メトキシ、エトキ
シ、アセチル基である。炭素数１乃至４個のアルキルを
有するアルコキシカルボニル等のアルキル部分として
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどがあげられ、好
適にはメチル、ｔ−ブチルである。炭素数２乃至４個の
アルケニルを有するアルケニルオキシカルボニルのアル
ケニル部分としては、ビニル、アリル、イソプロペニ
ル、１−ブテニル、２−ブテニルなどがあげられ、好適
にはアリルである。炭素数８乃至１２個のアラルキルオ
キシカルボニルのアラルキル部分としては、ベンジル、
フェネチル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルエチル
などがあげられ、好適にはベンジルである。芳香環上の
置換部分としては、炭素数１乃至４個のアルキル、炭素
数１乃至４個のアルコキシ、炭素数１乃至４個の脂肪族
アシロキシなどがあげられ、好適にはメチル、エチル、
メトキシ、エトキシ、アセトキシである。
の脂肪族アシル等としては、ホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソプロピオニルなどがあげら
れ、好適には炭素数１乃至２個のものである。炭素数７
乃至１１個の芳香族アシルとしては、ベンゾイル、α−
ナフトイル、β−ナフトイルなどがあげられ、好適には
ベンゾイルである。また、芳香環上の置換部分として
は、炭素数１乃至４個のアルキル、炭素数１乃至４個の
アルコキシ、炭素数１乃至４個の脂肪族アシルなどがあ
げられ、好適にはメチル、エチル、メトキシ、エトキ
シ、アセチル基である。炭素数１乃至４個のアルキルを
有するアルコキシカルボニル等のアルキル部分として
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどがあげられ、好
適にはメチル、ｔ−ブチルである。炭素数２乃至４個の
アルケニルを有するアルケニルオキシカルボニルのアル
ケニル部分としては、ビニル、アリル、イソプロペニ
ル、１−ブテニル、２−ブテニルなどがあげられ、好適
にはアリルである。炭素数８乃至１２個のアラルキルオ
キシカルボニルのアラルキル部分としては、ベンジル、
フェネチル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルエチル
などがあげられ、好適にはベンジルである。芳香環上の
置換部分としては、炭素数１乃至４個のアルキル、炭素
数１乃至４個のアルコキシ、炭素数１乃至４個の脂肪族
アシロキシなどがあげられ、好適にはメチル、エチル、
メトキシ、エトキシ、アセトキシである。
【００１４】前述したＲ1 としては、好適には、水酸
基、アミノ基、炭素数１乃至２個の脂肪族アシルで置換
されたアミノ基、環上に置換部分を有してもよい炭素数
７個の芳香族アシルで置換されたアミノ基、炭素数１乃
至４個のアルキルを有するアルコキシカルボニルで置換
されたアミノ基、炭素数３個のアルケニルを有するアル
ケニルオキシカルボニルで置換されたアミノ基、環上に
置換部分を有してもよい炭素数８個のアラルキルオキシ
カルボニルで置換されたアミノ基があげられ、さらに好
適には、水酸基、アミノ基、炭素数１乃至２個の脂肪族
アシルで置換されたアミノ基、炭素数７個の芳香族アシ
ルで置換されたアミノ基であり、最も好適には、水酸
基、アミノ基である。
基、アミノ基、炭素数１乃至２個の脂肪族アシルで置換
されたアミノ基、環上に置換部分を有してもよい炭素数
７個の芳香族アシルで置換されたアミノ基、炭素数１乃
至４個のアルキルを有するアルコキシカルボニルで置換
されたアミノ基、炭素数３個のアルケニルを有するアル
ケニルオキシカルボニルで置換されたアミノ基、環上に
置換部分を有してもよい炭素数８個のアラルキルオキシ
カルボニルで置換されたアミノ基があげられ、さらに好
適には、水酸基、アミノ基、炭素数１乃至２個の脂肪族
アシルで置換されたアミノ基、炭素数７個の芳香族アシ
ルで置換されたアミノ基であり、最も好適には、水酸
基、アミノ基である。
【００１５】前述したＲ2 の炭素数１乃至４個のアルキ
ル基等としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基などがあげら
れ、好適にはメチル基である。
ル基等としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基などがあげら
れ、好適にはメチル基である。
【００１６】前述したＲ2 としては、好適には、水素原
子、メチル基である。
子、メチル基である。
【００１７】前述したＲ6 、Ｒ6'、Ｒ7 及びＲ7'の炭素
数１乃至４個のアルキル基としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル基などがあげられ、好適にはイソプロピル基であ
る。前述したＲ4 及びＲ5 としては、それぞれ水素原子
または一緒になってテトラメチルジシロキサンジイル
基、テトラエチルジシロキサンジイル基、テトラプロピ
ルジシロキサンジイル基、テトライソプロピルジシロキ
サンジイル基、テトラブチルジシロキサンジイル基、ジ
エチルジイソプロピルジシロキサンジイル基もしくはジ
ブチルジイソプロピルジシロキサンジイル基があげら
れ、好適には、それぞれ水素原子または一緒になってテ
トライソプロピルジシロキサンジイル基であり、さらに
好適には、それぞれ水素原子である。
数１乃至４個のアルキル基としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル基などがあげられ、好適にはイソプロピル基であ
る。前述したＲ4 及びＲ5 としては、それぞれ水素原子
または一緒になってテトラメチルジシロキサンジイル
基、テトラエチルジシロキサンジイル基、テトラプロピ
ルジシロキサンジイル基、テトライソプロピルジシロキ
サンジイル基、テトラブチルジシロキサンジイル基、ジ
エチルジイソプロピルジシロキサンジイル基もしくはジ
ブチルジイソプロピルジシロキサンジイル基があげら
れ、好適には、それぞれ水素原子または一緒になってテ
トライソプロピルジシロキサンジイル基であり、さらに
好適には、それぞれ水素原子である。
【００１８】本発明の前記一般式（１）及び（２）を有
する化合物の薬理上許容される無毒性塩としては、例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩のような鉱酸の塩、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸のような有機ス
ルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、カプロ
ン酸塩のような脂肪族カルボン酸塩又は安息香酸塩のよ
うな芳香族カルボン酸塩などがあげられる。
する化合物の薬理上許容される無毒性塩としては、例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩のような鉱酸の塩、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸のような有機ス
ルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、カプロ
ン酸塩のような脂肪族カルボン酸塩又は安息香酸塩のよ
うな芳香族カルボン酸塩などがあげられる。
【００１９】これらの塩のうち、好適には、鉱酸の塩
（特に塩酸）、脂肪族カルボン酸塩（特に酢酸）があげ
られる。
（特に塩酸）、脂肪族カルボン酸塩（特に酢酸）があげ
られる。
【００２０】化合物（１）及び（２）において、好適に
は、１）Ｒ1 が水酸基又は下記Ａ' 若しくはＢ' 群から
選択される置換部分を有してもよいアミノ基であり、Ｒ
2 が水素原子又は炭素数１乃至４個のアルキル基であ
り、Ｒ3 が水素原子又は水酸基であり、Ｒ4 及びＲ5 が
それぞれ水素原子又は一緒になってテトライソプロピル
ジシロクスジイル基である化合物 ［Ａ' 群］炭素数１乃至２個の脂肪族アシルおよび環上
に置換部分を有してもよい炭素数７個の芳香族アシル。 ［Ｂ' 群］炭素数１乃至４個のアルキルを有するアルコ
キシカルボニル、炭素数３個のアルケニルを有するアル
ケニルオキシカルボニルおよび環上に置換部分を有して
もよい炭素数８個のアラルキルオキシカルボニル。２）
Ｒ1 が水酸基又は下記Ａ' 群から選択される置換部分を
有してもよいアミノ基であり、Ｒ2 が水素原子又はメチ
ル基であり、Ｒ3が水素原子又は水酸基であり、Ｒ4 及
びＲ5 がそれぞれ水素原子である化合物 ［Ａ' 群］炭素数１乃至２個の脂肪族アシルおよび環上
に置換部分を有してもよい炭素数７個の芳香族アシル。
３）Ｒ1 が水酸基又はアミノ基であり、Ｒ2 が水素原子
又はメチル基であり、Ｒ3 が水素原子又は水酸基であ
り、Ｒ4 及びＲ5 がそれぞれ水素原子である化合物があ
げられる。
は、１）Ｒ1 が水酸基又は下記Ａ' 若しくはＢ' 群から
選択される置換部分を有してもよいアミノ基であり、Ｒ
2 が水素原子又は炭素数１乃至４個のアルキル基であ
り、Ｒ3 が水素原子又は水酸基であり、Ｒ4 及びＲ5 が
それぞれ水素原子又は一緒になってテトライソプロピル
ジシロクスジイル基である化合物 ［Ａ' 群］炭素数１乃至２個の脂肪族アシルおよび環上
に置換部分を有してもよい炭素数７個の芳香族アシル。 ［Ｂ' 群］炭素数１乃至４個のアルキルを有するアルコ
キシカルボニル、炭素数３個のアルケニルを有するアル
ケニルオキシカルボニルおよび環上に置換部分を有して
もよい炭素数８個のアラルキルオキシカルボニル。２）
Ｒ1 が水酸基又は下記Ａ' 群から選択される置換部分を
有してもよいアミノ基であり、Ｒ2 が水素原子又はメチ
ル基であり、Ｒ3が水素原子又は水酸基であり、Ｒ4 及
びＲ5 がそれぞれ水素原子である化合物 ［Ａ' 群］炭素数１乃至２個の脂肪族アシルおよび環上
に置換部分を有してもよい炭素数７個の芳香族アシル。
３）Ｒ1 が水酸基又はアミノ基であり、Ｒ2 が水素原子
又はメチル基であり、Ｒ3 が水素原子又は水酸基であ
り、Ｒ4 及びＲ5 がそれぞれ水素原子である化合物があ
げられる。
【００２１】本発明の代表的化合物（１）及び（２）と
しては、表−１、表−２及び表−３に記載する化合物を
例示することができるが、本発明は、これらの化合物に
限定されるものではない。
しては、表−１、表−２及び表−３に記載する化合物を
例示することができるが、本発明は、これらの化合物に
限定されるものではない。
【００２２】なお、表−１は式Ａの化合物を、表−２は
式Ｂの化合物を、表−３は式Ｃの化合物を示し、また、
表−１、表−２及び表−３において、Ｅｔはエチル基、
Ｐｒはプロピル基、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチル基、ＡＬ
はアリル基、Ａｃはアセチル基、Ｂｚはベンゾイル基、
ＢｚｐＭｅはｐ−メチルベンゾイル基、ＢｚｐＯＭｅは
ｐ−メトキシベンゾイル基、Ｂｙはベンジル基、Ｂｙｐ
ＯＡｃはｐ−アセトキシベンジル基を示す。
式Ｂの化合物を、表−３は式Ｃの化合物を示し、また、
表−１、表−２及び表−３において、Ｅｔはエチル基、
Ｐｒはプロピル基、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチル基、ＡＬ
はアリル基、Ａｃはアセチル基、Ｂｚはベンゾイル基、
ＢｚｐＭｅはｐ−メチルベンゾイル基、ＢｚｐＯＭｅは
ｐ−メトキシベンゾイル基、Ｂｙはベンジル基、Ｂｙｐ
ＯＡｃはｐ−アセトキシベンジル基を示す。
【００２３】
【化５】
【００２４】 表−１ ─────────────────────────────── Ｎｏ． Ｒ1 Ｒ2 Ｒ7 Ｒ8 Ｘ ─────────────────────────────── 1- 1 NH2 Ｈ Ｈ CN − 1- 2 NH2 CH3 Ｈ CN − 1- 3 NH2 CH3CH2 Ｈ CN − 1- 4 NH2 CH3(CH2)2 Ｈ CN − 1- 5 NH2 (CH3)2CH Ｈ CN − 1- 6 NH2 CH3(CH2)3 Ｈ CN − 1- 7 NH2 Ｈ Ｈ CN HCl 1- 8 NH2 CH3 Ｈ CN HCl 1- 9 NH2 CH3CH2 Ｈ CN HCl 1-10 NH2 CH3(CH2)2 Ｈ CN HCl 1-11 NH2 (CH3)2CH Ｈ CN HCl 1-12 NH2 CH3(CH2)3 Ｈ CN HCl 1-13 OH Ｈ Ｈ CN − 1-14 OH CH3 Ｈ CN − 1-15 OH CH3CH2 Ｈ CN − 1-16 OH CH3(CH2)2 Ｈ CN − 1-17 OH (CH3)2CH Ｈ CN − 1-18 OH CH3(CH2)3 Ｈ CN − 1-19 NH2 Ｈ CN OH − 1-20 NH2 CH3 CN OH − 1-21 NH2 CH3CH2 CN OH − 1-22 NH2 CH3(CH2)2 CN OH − 1-23 NH2 (CH3)2CH CN OH − 1-24 NH2 CH3(CH2)3 CN OH − 1-25 NH2 Ｈ CN OH HCl 1-26 NH2 CH3 CN OH HCl 1-27 NH2 CH3CH2 CN OH HCl 1-28 NH2 CH3(CH2)2 CN OH HCl 1-29 NH2 (CH3)2CH CN OH HCl 1-30 NH2 CH3(CH2)3 CN OH HCl 1-31 OH Ｈ CN OH − 1-32 OH CH3 CN OH − 1-33 OH CH3CH2 CN OH − 1-34 OH CH3(CH2)2 CN OH − 1-35 OH (CH3)2CH CN OH − 1-36 OH CH3(CH2)3 CN OH − 1-37 NH2 Ｈ CN Ｈ − 1-38 NH2 CH3 CN Ｈ − 1-39 NH2 CH3CH2 CN Ｈ − 1-40 NH2 CH3(CH2)2 CN Ｈ − 1-41 NH2 (CH3)2CH CN Ｈ − 1-42 NH2 CH3(CH2)3 CN Ｈ − 1-43 NH2 Ｈ CN Ｈ HCl 1-44 NH2 CH3 CN Ｈ HCl 1-45 NH2 CH3CH2 CN Ｈ HCl 1-46 NH2 CH3(CH2)2 CN Ｈ HCl 1-47 NH2 (CH3)2CH CN Ｈ HCl 1-48 NH2 CH3(CH2)3 CN Ｈ HCl 1-49 OH Ｈ CN Ｈ − 1-50 OH CH3 CN Ｈ − 1-51 OH CH3CH2 CN Ｈ − 1-52 OH CH3(CH2)2 CN Ｈ − 1-53 OH (CH3)2CH CN Ｈ − 1-54 OH CH3(CH2)3 CN Ｈ − 1-55 NH2 Ｈ OH CN − 1-56 NH2 CH3 OH CN − 1-57 NH2 CH3CH2 OH CN − 1-58 NH2 CH3(CH2)2 OH CN − 1-59 NH2 (CH3)2CH OH CN − 1-60 NH2 CH3(CH2)3 OH CN − 1-61 NH2 Ｈ OH CN HCl 1-62 NH2 CH3 OH CN HCl 1-63 NH2 CH3CH2 OH CN HCl 1-64 NH2 CH3(CH2)2 OH CN HCl 1-65 NH2 (CH3)2CH OH CN HCl 1-66 NH2 CH3(CH2)3 OH CN HCl 1-67 OH Ｈ OH CN − 1-68 OH CH3 OH CN − 1-69 OH CH3CH2 OH CN − 1-70 OH CH3(CH2)2 OH CN − 1-71 OH (CH3)2CH OH CN − 1-72 OH CH3(CH2)3 OH CN − 1-73 NHBz Ｈ Ｈ CN − 1-74 NHCOOtBu Ｈ Ｈ CN − 1-75 NHCOOBy Ｈ Ｈ CN − 1-76 NHCOOAL Ｈ Ｈ CN − 1-77 NHBz CH3 Ｈ CN − 1-78 NHBz CH3CH2 Ｈ CN − 1-89 NHBz CH3(CH2)2 Ｈ CN − 1-80 NHBz (CH3)2CH Ｈ CN − 1-81 NHBz CH3(CH2)3 Ｈ CN − 1-82 NHBz Ｈ CN Ｈ − 1-83 NHBz CH3 CN Ｈ − 1-84 NHBz CH3CH2 CN Ｈ − 1-85 NHBz CH3(CH2)2 CN Ｈ − 1-86 NHBz (CH3)2CH CN Ｈ − 1-87 NHBz CH3(CH2)3 CN Ｈ − 1-88 NHAc Ｈ Ｈ CN − 1-89 NHCOH Ｈ Ｈ CN − 1-90 NHCOEt Ｈ Ｈ CN − 1-91 NHCOPr Ｈ Ｈ CN − 1-92 NHAc CH3 Ｈ CN − 1-93 NHAc CH3CH2 Ｈ CN − 1-94 NHAc CH3(CH2)2 Ｈ CN − 1-95 NHAc (CH3)2CH Ｈ CN − 1-96 NHAc CH3(CH2)3 Ｈ CN − 1-97 NHAc Ｈ OH CN − 1-98 NHAc CH3 OH CN − 1-99 NHAc CH3CH2 OH CN − 1-100 NHAc CH3(CH2)2 OH CN − 1-101 NHAc (CH3)2CH OH CN − 1-102 NHAc CH3(CH2)3 OH CN − 1-103 NHAc Ｈ CN Ｈ − 1-104 NHAc CH3 CN Ｈ − 1-105 NHAc CH3CH2 CN Ｈ − 1-106 NHAc CH3(CH2)2 CN Ｈ − 1-107 NHAc (CH3)2CH CN Ｈ − 1-108 NHAc CH3(CH2)3 CN Ｈ − ─────────────────────────────── 表−２ ───────────────────────── Ｎｏ． Ｒ1 Ｒ2 Ｘ ───────────────────────── 2- 1 NH2 Ｈ − 2- 2 NH2 CH3 − 2- 3 NH2 CH3CH2 − 2- 4 NH2 CH3(CH2)2 − 2- 5 NH2 (CH3)2CH − 2- 6 NH2 CH3(CH2)3 − 2- 7 NH2 Ｈ HCl 2- 8 NH2 CH3 HCl 2- 9 NH2 CH3CH2 HCl 2-10 NH2 CH3(CH2)2 HCl 2-11 NH2 (CH3)2CH HCl 2-12 NH2 CH3(CH2)3 HCl 2-13 OH Ｈ − 2-14 OH CH3 − 2-15 OH CH3CH2 − 2-16 OH CH3(CH2)2 − 2-17 OH (CH3)2CH − 2-18 OH CH3(CH2)3 − 2-19 NHAc Ｈ − 2-20 NHAc CH3 − 2-21 NHAc CH3CH2 − 2-22 NHAc CH3(CH2)2 − 2-23 NHAc (CH3)2CH − 2-24 NHAc CH3(CH2)3 − 2-25 NHBzpMe Ｈ − 2-26 NHBzpOMe CH3 − 2-27 NHCOOtBu CH3CH2 − 2-28 NHCOOBy CH3(CH2)2 − 2-29 NHCOOAL (CH3)2CH − 2-30 NHCOOBypOAc CH3(CH2)3 − 2-31 NHBz Ｈ − 2-32 NHBz CH3 − 2-33 NHBz CH3CH2 − 2-34 NHBz CH3(CH2)2 − 2-35 NHBz (CH3)2CH − 2-36 NHBz CH3(CH2)3 − 2-37 NHAc Ｈ − 2-38 NHAc CH3 − 2-39 NHAc CH3CH2 − 2-40 NHAc CH3(CH2)2 − 2-41 NHAc (CH3)2CH − 2-42 NHAc CH3(CH2)3 − ───────────────────────── 表−３ ─────────────────────────────── Ｎｏ． Ｒ1 Ｒ2 Ｒ7 Ｒ8 Ｘ ─────────────────────────────── 3- 1 NH2 Ｈ Ｈ CN − 3- 2 NH2 CH3 Ｈ CN − 3- 3 NH2 CH3CH2 Ｈ CN − 3- 4 NH2 CH3(CH2)2 Ｈ CN − 3- 5 NH2 (CH3)2CH Ｈ CN − 3- 6 NH2 CH3(CH2)3 Ｈ CN − 3- 7 OH Ｈ Ｈ CN − 3- 8 OH CH3 Ｈ CN − 3- 9 OH CH3CH2 Ｈ CN − 3-10 OH CH3(CH2)2 Ｈ CN − 3-11 OH (CH3)2CH Ｈ CN − 3-12 OH CH3(CH2)3 Ｈ CN − 3-13 NH2 Ｈ CN OH − 3-14 NH2 CH3 CN OH − 3-15 NH2 CH3CH2 CN OH − 3-16 NH2 CH3(CH2)2 CN OH − 3-17 NH2 (CH3)2CH CN OH − 3-18 NH2 CH3(CH2)3 CN OH − 3-19 OH Ｈ CN OH − 3-20 OH CH3 CN OH − 3-21 OH CH3CH2 CN OH − 3-22 OH CH3(CH2)2 CN OH − 3-23 OH (CH3)2CH CN OH − 3-24 OH CH3(CH2)3 CN OH − 3-25 NH2 Ｈ CN Ｈ − 3-26 NH2 CH3 CN Ｈ − 3-27 NH2 CH3CH2 CN Ｈ − 3-28 NH2 CH3(CH2)2 CN Ｈ − 3-29 NH2 (CH3)2CH CN Ｈ − 3-30 NH2 CH3(CH2)3 CN Ｈ − 3-31 OH Ｈ CN Ｈ − 3-32 OH CH3 CN Ｈ − 3-33 OH CH3CH2 CN Ｈ − 3-34 OH CH3(CH2)2 CN Ｈ − 3-35 OH (CH3)2CH CN Ｈ − 3-36 OH CH3(CH2)3 CN Ｈ − 3-37 NH2 Ｈ OH CN − 3-38 NH2 CH3 OH CN − 3-39 NH2 CH3CH2 OH CN − 3-40 NH2 CH3(CH2)2 OH CN − 3-41 NH2 (CH3)2CH OH CN − 3-42 NH2 CH3(CH2)3 OH CN − 3-43 OH Ｈ OH CN − 3-44 OH CH3 OH CN − 3-45 OH CH3CH2 OH CN − 3-46 OH CH3(CH2)2 OH CN − 3-47 OH (CH3)2CH OH CN − 3-48 OH CH3(CH2)3 OH CN − 3-49 NHAc Ｈ Ｈ CN − 3-50 NHAc CH3 Ｈ CN − 3-51 NHAc CH3CH2 Ｈ CN − 3-52 NHAc CH3(CH2)2 Ｈ CN − 3-53 NHAc (CH3)2CH Ｈ CN − 3-54 NHAc CH3(CH2)3 Ｈ CN − 3-55 NHAc Ｈ CN OH − 3-56 NHAc CH3 CN OH − 3-57 NHAc CH3CH2 CN OH − 3-58 NHAc CH3(CH2)2 CN OH − 3-59 NHAc (CH3)2CH CN OH − 3-60 NHAc CH3(CH2)3 CN OH − 3-61 NHAc Ｈ CN Ｈ − 3-62 NHAc CH3 CN Ｈ − 3-63 NHAc CH3CH2 CN Ｈ − 3-64 NHAc CH3(CH2)2 CN Ｈ − 3-65 NHAc (CH3)2CH CN Ｈ − 3-66 NHAc CH3(CH2)3 CN Ｈ − 3-67 NHAc Ｈ OH CN − 3-68 NHAc CH3 OH CN − 3-69 NHAc CH3CH2 OH CN − 3-70 NHAc CH3(CH2)2 OH CN − 3-71 NHAc (CH3)2CH OH CN − 3-72 NHAc CH3(CH2)3 OH CN − 3-73 NHBz Ｈ Ｈ CN − 3-74 NHBz CH3 Ｈ CN − 3-75 NHBz CH3CH2 Ｈ CN − 3-76 NHBz CH3(CH2)2 Ｈ CN − 3-77 NHBz (CH3)2CH Ｈ CN − 3-78 NHBz CH3(CH2)3 Ｈ CN − 3-79 NHBz Ｈ CN OH − 3-80 NHBz CH3 CN OH − 3-81 NHBz CH3CH2 CN OH − 3-82 NHBz CH3(CH2)2 CN OH − 3-83 NHBz (CH3)2CH CN OH − 3-84 NHBz CH3(CH2)3 CN OH − 3-85 NHBz Ｈ CN Ｈ − 3-86 NHBz CH3 CN Ｈ − 3-87 NHBz CH3CH2 CN Ｈ − 3-88 NHBz CH3(CH2)2 CN Ｈ − 3-89 NHBz (CH3)2CH CN Ｈ − 3-90 NHBz CH3(CH2)3 CN Ｈ − 3-91 NHBz Ｈ OH CN − 3-92 NHBz CH3 OH CN − 3-93 NHBz CH3CH2 OH CN − 3-94 NHBz CH3(CH2)2 OH CN − 3-95 NHBz (CH3)2CH OH CN − 3-96 NHBz CH3(CH2)3 OH CN − ─────────────────────────────── 上記、例示化合物のうち、好適な化合物としては、１−
１、１−２、１−７、１−８、１−13、１−14、１−1
9、１−20、１−25、１−26、１−31、１−32、１−3
7、１−38、１−43、１−44、１−49、１−50、１−5
5、１−56、１−61、１−62、１−67、１−68、１−7
3、１−77、１−82、１−83、１−88、 １−89、 １−92、
１−97、 １−98、 １−103、１−104、２−１、２−２、
２−７、２−８、２−13、２−14、２−19、２−20、２
−25、２−26、２−31、２−32、２−37、２−38、３−
１、３−２、３−７、３−８、３−13、３−14、３−1
9、３−20、３−25、３−26、３−31、３−32、３−3
7、３−38、３−43、３−44、３−49、３−50、３−5
5、３−56、３−61、３−62、３−67、３−68、３−7
3、３−74、３−79、３−80、 ３−85、３−86、３−9
1、および３−92があげられる。
１、１−２、１−７、１−８、１−13、１−14、１−1
9、１−20、１−25、１−26、１−31、１−32、１−3
7、１−38、１−43、１−44、１−49、１−50、１−5
5、１−56、１−61、１−62、１−67、１−68、１−7
3、１−77、１−82、１−83、１−88、 １−89、 １−92、
１−97、 １−98、 １−103、１−104、２−１、２−２、
２−７、２−８、２−13、２−14、２−19、２−20、２
−25、２−26、２−31、２−32、２−37、２−38、３−
１、３−２、３−７、３−８、３−13、３−14、３−1
9、３−20、３−25、３−26、３−31、３−32、３−3
7、３−38、３−43、３−44、３−49、３−50、３−5
5、３−56、３−61、３−62、３−67、３−68、３−7
3、３−74、３−79、３−80、 ３−85、３−86、３−9
1、および３−92があげられる。
【００２５】上記、例示化合物のうち、より好適な化合
物としては、１−１、１−２、１−７、１−８、１−1
3、１−14、１−19、１−20、１−25、１−26、１−3
1、１−32、１−37、１−38、１−43、１−44、１−4
9、１−50、１−55、１−56、１−61、１−62、１−6
7、１−68、１−73、１−77、１−82、１−83、１−88、
１−89、 １−92、 １−97、 １−98、 １−103、１−104、
２−１、２−２、２−７、２−８、２−13、２−14、２
−19、２−20、２−25、２−26、２−31、２−32、２−
37、および ２−38があげられる。上記、例示化合物の
うち、さらに好適な化合物としては、 １−１、１−
２、１−７、１−８、１−13、１−14、１−19、１−2
0、１−25、１−26、１−31、１−32、１−37、１−3
8、１−43、１−44、１−49、１−50、１−55、１−5
6、１−61、１−62、１−67、１−68、２−１、２−
２、２−７、２−８、２−13、および２−14 があげら
れる。
物としては、１−１、１−２、１−７、１−８、１−1
3、１−14、１−19、１−20、１−25、１−26、１−3
1、１−32、１−37、１−38、１−43、１−44、１−4
9、１−50、１−55、１−56、１−61、１−62、１−6
7、１−68、１−73、１−77、１−82、１−83、１−88、
１−89、 １−92、 １−97、 １−98、 １−103、１−104、
２−１、２−２、２−７、２−８、２−13、２−14、２
−19、２−20、２−25、２−26、２−31、２−32、２−
37、および ２−38があげられる。上記、例示化合物の
うち、さらに好適な化合物としては、 １−１、１−
２、１−７、１−８、１−13、１−14、１−19、１−2
0、１−25、１−26、１−31、１−32、１−37、１−3
8、１−43、１−44、１−49、１−50、１−55、１−5
6、１−61、１−62、１−67、１−68、２−１、２−
２、２−７、２−８、２−13、および２−14 があげら
れる。
【００２６】上記、例示化合物のうち、最も好適な化合
物としては、 １−１、１−７、１−13、１−14、１
−19、１−25、１−31、１−32、１−37、１−43、１−
49、１−50、１−55、１−61、１−67、１−68、２−
１、２−７、２−13、および２−14 があげられる。
物としては、 １−１、１−７、１−13、１−14、１
−19、１−25、１−31、１−32、１−37、１−43、１−
49、１−50、１−55、１−61、１−67、１−68、２−
１、２−７、２−13、および２−14 があげられる。
【００２７】
【化６】
【００２８】
【化７】
【００２９】
【化８】
【００３０】
【化９】
【００３１】本発明の化合物（１）及び（２）は、公知
化合物（３）であるウラシル又は５−低級アルキルウラ
シル［Ｍ．ムラオカ、Ａ．タナカ、Ｔ．ウエダ，ケミカ
ル＆ファ−マシュ−ティカルブレティン、第１８巻、２
６１頁、１９７０年（Chem.Pharm.Bull.,18,261(1970)
］を用いて、工程表１、２、３及び４に示した反応工
程に従って、製造することができる。工程表１、２、３
及び４において、Ｒ1 およびＲ2 は前述のものと同意義
を示し、Ｒ4a及びＲ5aは、一緒になって式−Ｒ6 Ｒ7 Ｓ
ｉ−Ｏ−ＳｉＲ6'Ｒ7'−基（式中、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ6'及
びＲ7'は前述のものと同意義を示す。）を示す。Ｒ9 は
炭素数１乃至４個のアルキルを有するアルコキシチオカ
ルボニル基または炭素数６乃至１０個のアリールを有す
るアリールオキシチオカルボニル基を示し、その炭素数
１乃至４個のアルキルとしては、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチルなどがあげられ、炭素数６乃至１０個のア
リ−ルとしては、フェニル、ナフチルなどがあげられ、
好適にはそれぞれ、メチル、フェニルである。Ｒ10はア
リール部分が置換されていてもよいトリアリールメチル
基を示し、そのアリール部分としてはフェニル、ナフチ
ルなどがあげられ、好適には、フェニルであり、アリー
ル部分の置換分は、メチル、エチル、プロピル、ブチル
などの炭素数１乃至４個のアルキル基、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシなどの炭素数１乃至４個の
アルコキシ基、アセトキシ、プロピルオキシ、ブチリル
オキシなどの炭素数２乃至４個のアシロキシ基などがあ
げられ、好適には、メチル、メトキシ基である。Ｘはハ
ロゲン原子を示し、好適には塩素または臭素である。以
下、各反応工程について詳細に説明する。 （第１工程） 本工程は化合物（３）をリボシル化して、化合物（４）
を得る工程である。リボシル化方法としては、一般にこ
の分野で通常用いられる方法によって行われるが、たと
えば、 化合物（３）の水酸化ナトリウム水溶液に塩化第２水
銀アルコール液を加えて得られる水銀塩化合物と、例え
ば公知の化合物である２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベ
ンゾイル−Ｄ−リボシルクロリドとを、ベンゼン中反応
させることにより得られる化合物を、メタノール中ナト
リウムメトキシドを作用することにより、化合物（４）
を得る方法［Ｍ．ムラオカ、Ａ．タナカ、Ｔ．ウエダ，
ケミカル＆ファ−マシュ−ティカルブレティン、第１８
巻、２６１頁、１９７０年（Chem.Pharm.Bull.,18,261
(1970) ］ 化合物（３）をベンゼン中、トリエチルアミンなどの
有機アミンにトリメチルシリルクロリドを作用させるこ
とにより得られるビス（トリメチルシリル）ウラシルに
前述の２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−
リボシルクロリドを作用させて得られる化合物を、メタ
ノール中ナトリウムメトキシドを作用することにより、
化合物（４）を得る方法［Ｔ．ニシムラ、Ｂ．シミズ、
Ｉ．イワイ、ケミカル＆ファ−マシュ−ティカルブレテ
ィン、第１１巻、１４７０頁、１９６３年（Chem.Phar
m.Bull.,11,1470(1963)) ］などによって行なうことが
できる。 （第２工程） 本工程は化合物（４）の４位のカルボニル部分をアミノ
基に変換して、化合物（５）を得る工程である。アミノ
基に変換する方法としては、一般にこの分野で通常用い
られる方法によって行われるが、 化合物（４）に、無水ホルムアミド中、ヘキサメチル
ジシラザンおよび硫酸アンモニウムを加熱下に作用させ
て、化合物（５）を得る方法［タウンセン＆チップソン
編、ヌクレイック・アシッド・ケミストリ−、２２７
（１９７８）］ 化合物（４）の２’、３’及び５’位の水酸基をアセ
チル又はベンゾイル化により保護し、アルコールを含ま
ないクロロホルム中、塩化チオニル及び無水ジメチルホ
ルムアミドを作用した後、アンモニアのメタノール溶液
で処理して、化合物（５）を得る方法［タウンセン＆チ
ップソン編、ヌクレイック・アシッド・ケミストリ−、
２２３（１９７８）］ 化合物（４）の２’、３’及び５’位の水酸基をアセ
チル又はベンゾイル化により保護し、ピリジン中、五硫
化二りんを作用させて得られる４−チオ化合物に、ヨウ
化メチル、ヨウ化エチルなどのヨウ化低級アルキルおよ
び水酸化ナトリウム等アルカリ金属水酸化物で中間体で
ある４−アルキルチオ化合物を得、さらにこの４−アル
キルチオ化合物を液体アンモニアで処理して化合物
（５）を得る方法［Ｊ．Ｊ．フォックス、Ｎ．ミラ−、
Ｉ．ウェンペン、ジャ−ナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリ−、第９巻、１０１ページ（１９６６年）］な
どがあげられる。 （第３工程） 本工程は化合物（４）の３’位及び５’位を Ｘ−Ｒ6
Ｒ7 Ｓｉ−Ｏ−ＳｉＲ 6' Ｒ 7' −Ｘを作用させて、同時に
保護して、化合物（５）を得る工程であり、既知の方法
によって行なうことができる［Ｍ．Ｊ．ロビンス、Ｊ．
Ｓ．ウィルソン、Ｌ．ソ−ヤ、Ｍ．Ｎ．Ｇ．ジェ−ム
ス、カナディアン・ジャ−ナル・オブ・ケミストリ−、
第６１巻、１９１１頁、１９８３年（M.J.Robins,J.S.W
ilson,L.Sawyer,and M.N.G.James,Can.J.Chem.,61,191
1,(1983）) ］。使用される溶剤としては、好適にはピ
リジンのような塩基性溶媒である。反応温度は−１０℃
乃至１００℃であり、好適には、０℃乃至５０℃であ
る。反応時間は化合物、反応温度により変化するが、通
常１時間乃至３０時間であり、好適には１時間乃至５時
間である。反応終了後、たとえば溶剤を留去し、反応液
を水に注ぎ、水と混和しない溶剤、たとえばベンゼン、
エ−テル、酢酸エチルなどで抽出し、抽出液より溶剤を
留去することによって得られるものを、通常、そのまま
次の工程に用いる。所望により、各種クロマトあるいは
再結晶法により、単離精製することもできる。 （第３’工程） 本工程は化合物（５）の４位のアミノ基をアシル化する
工程と、得られた化合物にＸ−Ｒ6 Ｒ7 Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ
Ｒ6'Ｒ7'−Ｘを作用させて、３’位及び５’位を同時に
保護して、化合物（６）を得る工程である。なお、３’
位及び５’位の保護は第３工程と同様に行なうことがで
きる。４位のアミノ基をアシル化する方法としては、一
般にこの分野で通常用いられる方法によって行われる
が、例えば、脂肪族アシルおよび芳香族アシルの場合に
は、相当するカルボン酸の反応性誘導体、すなわち酸ハ
ライドまたは酸無水物を反応させるか、相当するカルボ
ン酸を縮合剤の存在下に反応させる方法があり、アルコ
キシカルボニル、アルケニルオキシカルボニルおよびア
ラルキルオキシカルボニルの場合には、相当するアルコ
キシ、アルケニルオキシ若しくはアラルキルオキシ基を
有するハロゲノギ酸エステルまたは相当するアルキル、
アルケニル若しくはアラルキル基を有する二炭酸ジアル
キル、二炭酸ジアルケニル若しくは二炭酸ジアラルキル
を反応させる方法がある。使用される酸ハライドとして
は、例えば、酸クロリド、酸ブロマイドなどがあげられ
る。使用される縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド(DCC) 、１，１’−オキ
ザリルジイミダゾール、２，２’−ジピリジルジサルフ
ァイド、Ｎ，Ｎ’−ジサクシンイミジルカーボネート、
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）
−ホスフィニッククロリド、Ｎ，Ｎ’−カルボジイミダ
ゾール、Ｎ，Ｎ’−ジサクシンイミジルオキザレート(D
SO) 、Ｎ，Ｎ’−ジフタールイミドオキザレート(DPO)
、Ｎ，Ｎ’−ビス（ノルボルネニルサクシンイミジ
ル）オキザレート(BNO) 、１，１’−ビス（ベンゾトリ
アゾリル）オキザレート(BBTO)、１，１’−ビス（６−
クロロベンゾトリアゾリル）オキザレート(BCTO)、１，
１’−ビス（６−トリフルオロメチルベンゾトリアゾリ
ル）オキザレート(BTBO)などがあげられる。使用される
溶媒としては、特に反応を阻害しないものであれば、限
定はなく、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香
族炭化水素類、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エ−テル類、メタノ−ル、エタノ−ル、n-プロパノ−
ル、イソプロパノ−ル、n-ブタノ−ル、イソブタノ−
ル、t-ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレン
グリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサ
ノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類、アセ
トン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、
イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類、アセ
トニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類、
ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミ
ド類、ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスル
ホキシド類またはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が
あげられ、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類、ジエチルエ−テル、ジイソプ
ロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ルのようなエ−テル類、メタノ−ル、エタノ−ル、n-プ
ロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n-ブタノ−ル、イソブ
タノ−ル、t-ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエ
チレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロ
ヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル
類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン
類、アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニト
リル類、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのよ
うなアミド類、ジメチルスルホキシド、スルホランのよ
うなスルホキシド類またはこれらの有機溶媒と水との混
合溶媒があげられる。反応温度は ０℃乃至１５０℃で
あり、好適には０℃乃至１００℃である。反応時間は化
合物、反応温度などにより変化するが、通常１時間乃至
３０時間であり、好適には、２時間乃至５時間である。
反応終了後、たとえば溶剤を留去し、反応液を水に注
ぎ、水と混和しない溶剤、たとえばベンゼン、エ−テ
ル、酢酸エチルなどで抽出し、抽出液より溶剤を留去す
ることによって得られるものを、通常、そのまま次の工
程に用いる。所望により、各種クロマトあるいは再結晶
法により、単離精製することもできる。 （第４工程） 本工程は化合物（６）を不活性溶剤中、チオカルボニル
化試薬で処理することにより、化合物（５）の２' 位の
水酸基を置換チオカルボニル化して、化合物（７）を得
る工程である。使用される溶剤としては、反応を阻害し
ないものであれば特に限定はないが、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチル
スルフォキシドなどのスルフォキシド類、アセトニトリ
ルなどのニトリル類があげられるが、好適には、アセト
ニトリルである。使用される試薬としては水酸基のチオ
カルボニル化試薬であれば、特に限定はないが、メトキ
シチオカルボニルクロリド、エトキシチオカルボニルク
ロリドなどの低級アルコキシカルボニルハライド類、フ
ェノキシチオカルボニルクロリド、ナフトキシチオカル
ボニルクロリドなどのアリ−ルチオカルボニルハライド
類があげられる。反応温度は−２０℃乃至５０℃であ
り、好適には−１０℃乃至１０℃である。反応時間は化
合物、反応温度などにより変化するが、通常１時間乃至
３０時間であり、好適には、２時間乃至５時間である。
また、反応を効率よく行なうため、４、４−ジメチルア
ミノピリジン、トリエチルアミンなどの有機アミンを使
用することができる。反応終了後、目的化合物は、常
法、例えば反応液を水に注ぎ、水と混和しない溶剤、た
とえばベンゼン、エ−テル、酢酸エチルなどで抽出し、
抽出液より溶剤を留去することによって得られる。通
常、これをそのまま次の工程に用いる。また、所望によ
り、各種クロマトグラフィーまた再結晶法により、精製
することもできる。 （第５工程） 本工程は、第４工程により得られる化合物（７）を不活
性溶剤中、還元剤及びニトリル化試薬で処理することに
より、本発明の目的化合物（１）においてＲ4およびＲ5
が一緒になって式−Ｒ6 Ｒ7 Ｓｉ−Ｏ−ＳｉＲ6'Ｒ7'
−基を示し、Ｒ3 が水素原子を示す化合物（１ａ）を得
る工程である。使用される溶剤としては、反応を阻害し
ないものであれば特に限定はないが、ヘキサン、ヘプタ
ン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素類、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、
ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素類があげられるが、好適にはベンゼン、トルエンな
どの芳香族炭化水素類である。使用されるニトリル化試
薬としては、好適には、ｔ−ブチルイソニトリルのよう
なアルキルイソニトリルがあげられ、使用される還元試
薬としては、好適にはトリブチル錫ヒドリドのような炭
素数１乃至４個のトリアルキル錫ヒドリドがあげられ
る。反応温度は、５０℃乃至２５０℃であり、好適には
８０℃乃至１５０℃である。反応時間は化合物、反応温
度などにより変化するが、３０分から１２時間であり、
好適には、１時間乃至５時間である。また、反応を効率
よく行なうために、触媒として、アゾイソブチロニトリ
ルのようなラジカル開始剤を使用することができる。本
工程において反応直後に得られる化合物（１ａ）は、通
常、ニトリル基の配位がα配位およびβ配位の化合物の
混合物であるが、目的に応じて、例えば活性炭、シリカ
ゲルなどの各種担体を用いる吸着もしくはイオン交換ク
ロマトグラフィー、またセファデックスカラムによるゲ
ル濾過法、あるいはエ−テル、酢酸エチル、クロロホル
ムなどの有機溶剤を用いての再結晶法などにより、それ
ぞれ分離することができる。 （第６工程） 本工程は、化合物（６）の２' 位の水酸基を酸化して、
化合物（８）を得る工程であり、既知の方法により行な
うことができる［Ｆ．ハンスケ等、テトラヘドロン、第
４０巻、１２５頁、１９８４年（F.Hansske et al, Tet
rahedron 40,125,1984）］。使用される溶媒としては、
反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであ
れば特に限定はないが、ベンゼン、トルエン、キシレン
のような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロ
ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのよう
なエ−テル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミ
ド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、
アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類または
アセトニトリルのようなニトリル類があげられるが、好
適には、メチレンクロリド、クロロホルムなどのハロゲ
ン化炭化水素である。反応温度は、０℃乃至１００℃で
あり、好適には１０℃乃至４０℃である。反応時間は、
化合物、反応温度などにより変化するが、１０分乃至１
２時間であり、３０分乃至３時間である。尚、上記酸化
反応においては、トリエチルベンジルアンモニウム ク
ロライド、トリブチルベンジルアンモニウム ブロミド
のような層間移動触媒を加えることによって反応が加速
される。反応温度は、０℃乃至１００℃であり、好適に
は１０℃乃至４０℃である。反応時間は、化合物、反応
温度などにより変化するが、１０分乃至１２時間であ
り、３０分乃至３時間である。本工程で得られた化合物
（８）は種々の方法を適宜組み合わせることによって採
取、分離、精製することができる。例えば反応液を水に
注ぎ、水と混和しない溶剤、たとえばベンゼン、エ−テ
ル、酢酸エチルなどで抽出し、抽出液より溶剤を留去す
ることによって得られる。このようにして得られた化合
物は、必要ならば更に、例えば活性炭、シリカゲルなど
の各種担体を用いる吸着またはイオン交換クロマトグラ
フィー、あるいはセファデックスカラムによるゲル濾
過、エ−テル、酢酸エチル、クロロホルムなどの有機溶
剤を用いての再結晶などにより行なわれる。 （第７工程） 本工程は、化合物（８）に不活性溶剤中、塩基の存在下
にシアン化物を作用させて、本発明の目的化合物（１
ｂ）を得る工程である。使用される溶剤としては、反応
を阻害しないものであれば、特に限定はないが、ヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪
族炭化水素類と水との混合溶媒、ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素類と水との混合溶媒、
ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類と水
との混合溶媒があげられるが、好適には、エ−テル類と
水の混合溶媒があげられる。使用される塩基としては、
有機塩基、無機塩基など特に限定はないが、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸
塩などがあげられるが、好適には、アルカリ金属炭酸水
素塩があげられる。使用されるシアン化物としては、水
に溶解して、シアノイオンを生成するものであれば、特
に限定はないが、好適には、シアン化ナトリウム、シア
ン化カリウムのようなアルカリ金属のシアン化物があげ
られる。反応温度は、０℃乃至１００℃であり、好適に
は１０℃乃至４０℃である。反応時間は、化合物、反応
温度などにより変化するが、３０分乃至９６時間であ
り、約５時間乃至２４時間である。本工程で得られた化
合物（１ｂ）は種々の方法を適宜組み合わせることによ
って採取、分離、精製することができる。例えば反応液
を水に注ぎ、水と混和しない溶剤、たとえばベンゼン、
エ−テル、酢酸エチルなどで抽出し、抽出液より溶剤を
留去することによって得られる。このようにして得られ
た化合物は、必要ならば更に、例えば活性炭、シリカゲ
ルなどの各種担体を用いる吸着またはイオン交換クロマ
トグラフィー、あるいはセファデックスカラムによるゲ
ル濾過、エ−テル、酢酸エチル、クロロホルムなどの有
機溶剤を用いての再結晶などにより行なわれる。本工程
において反応直後に得られる化合物（１ｂ）は通常、ニ
トリル基の配位がα配位およびβ配位の化合物の混合物
であるが、目的に応じて、例えば活性炭、シリカゲルな
どの各種担体を用いる吸着またはイオン交換クロマト、
あるいはセファデックスカラムによるゲル濾過、エ−テ
ル、酢酸エチル、クロロホルムなどの有機溶剤を用いて
の再結晶などにより、それぞれ単離することができる。 （第８工程） 本工程は化合物（１ｂ）を不活性溶剤中、チオカルボニ
ル化試薬で処理することにより、化合物（１ｂ）の２'
位の水酸基を置換チオカルボニル化して、化合物（９）
を得る工程で、前述の第４工程と同様に行われる。 （第９工程） 本工程は、化合物（９）の２' 位のチオカルボニルオキ
シ基を還元的に除去して、化合物（１ａ）を得る工程で
ある。使用される溶剤としては、反応を阻害しないもの
であれば特に限定はないが、ヘキサン、ヘプタン、リグ
ロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ベン
ゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、
ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類、ベ
ンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類などがあげ
られるが、好適にはベンゼン、トルエンのような芳香族
炭化水素類である。使用される試薬としては、好適に
は、トリブチル錫ヒドリドのようなトリアルキル錫ヒド
リドがあげられる。反応温度は、通常、５０℃乃至２５
０℃であり、好適には、用いられる溶媒の沸点である。
反応時間は、通常、３０分乃至１０時間であり、好適に
は、３０分乃至３時間である。また、反応を効率よく行
なうために、触媒として、アゾイソブチロニトリルのよ
うなラジカル開始剤を使用することができる。このよう
にして得られた目的化合物は種々の方法を適宜組み合わ
せることによって採取、分離、精製することができる。
例えば反応液を水に注ぎ、水と混和しない溶剤、たとえ
ばベンゼン、エ−テル、酢酸エチルなどで抽出し、抽出
液より溶剤を留去することによって得られる。このよう
にして得られた化合物は、必要ならば更に、例えば活性
炭、シリカゲルなどの各種担体を用いる吸着またはイオ
ン交換クロマト、あるいはセファデックスカラムによる
ゲル濾過、エ−テル、酢酸エチル、クロロホルムなどの
有機溶剤を用いての再結晶などにより行なわれる。本工
程において反応直後に得られる化合物（１ａ）は、通
常、ニトリル基の配位がα配位およびβ配位の化合物の
混合物であるが、目的に応じて、例えば活性炭、シリカ
ゲルなどの各種担体を用いる吸着またはイオン交換クロ
マト、あるいはセファデックスカラムによるゲル濾過、
エ−テル、酢酸エチル、クロロホルムなどの有機溶剤を
用いての再結晶などにより、それぞれ単離することがで
きる。 （第１０工程及び第１２工程） 本工程は、化合物（１ｂ）及び（１ａ）に、不活性溶剤
中、Ｒ4a及びＲ5aの除去剤を作用させて、所望によりＲ
2 に含まれるアミノ基の置換基を除去して、それぞれ、
本発明の目的化合物（１ｃ）及び（１ｄ）を得る工程で
ある。Ｒ4a及びＲ5aの除去反応において使用される溶剤
としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はな
いが、好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエ−テル類があげられる。使用される試薬として
は、通常、シリル基を除去するのに用いられるものであ
れば、特に限定はないが、弗化テトラブチルアンモニウ
ムのような弗素アニオンを生成するものがあげられる。
反応温度は、０℃乃至４０℃であり、好適には、室温で
ある。反応時間は、反応温度により異なるが、10分乃至
24時間であり、好適には、１乃至５時間である。このよ
うにして得られた目的化合物は種々の方法を適宜組み合
わせることによって採取、分離、精製することができ
る。通常、反応液を留去し、例えば活性炭、シリカゲル
などの各種担体を用いる吸着、逆相またはイオン交換ク
ロマト、あるいはセファデックスカラムによるゲル濾
過、エ−テル、酢酸エチル、クロロホルムなどの有機溶
剤を用いての再結晶などにより行なわれる。なお、Ｒ2
が置換されたアミノ基の場合には、その除去も同時に達
成されることがある。 （第１１工程及び第１３工程） 本工程は、不活性溶剤中、保護基の除去剤を作用して、
Ｒ2 の置換部分を除去して、本発明の化合物（１ｃ）及
び（１ｄ）する工程であり、所望により選択される工程
である。保護部分の除去は、その保護部分により異なる
が、一般にこの分野の技術において周知の方法によっ
て、以下のように実施される。 ａ）脂肪族アシル、芳香族アシル及びアルキルオキシカ
ルボニルの場合 溶剤の存在下または非存在下に酸で処理することにより
除去することができる。使用される酸としては、塩酸、
酢酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸が用いられ、好適には
酢酸を用いる。使用される溶剤としては、メタノ−ル、
エタノ−ル、n-プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n-ブ
タノ−ル、イソブタノ−ル、t-ブタノ−ル、イソアミル
アルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オク
タノールのようなアルコール類、ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類及びこれらの有機溶
剤と水との混合溶剤があげられる。反応温度は、０℃乃
至４０℃であり、好適には、室温である。反応時間は、
反応温度により異なるが、10分乃至24時間であり、好適
には、１乃至５時間である。このようにして得られた目
的化合物は種々の方法を適宜組み合わせることによって
採取、分離、精製することができる。通常、反応液を留
去し、例えば活性炭、シリカゲルなどの各種担体を用い
る吸着、逆相またはイオン交換クロマト、あるいはセフ
ァデックスカラムによるゲル濾過、エ−テル、酢酸エチ
ル、クロロホルムなどの有機溶剤を用いての再結晶など
により行なわれる。 ｂ）アラルキルオキシカルボニルの場合 溶剤の存在下に、触媒を用いて、接触還元を行なうこと
により、除去できる。使用される溶剤としては、メタノ
−ル、エタノ−ル、n-プロパノ−ル、イソプロパノ−
ル、n-ブタノ−ルのようなアルコール類、ヘキサン、シ
クロヘキサンのような飽和炭化水素類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類及び酢酸、プロピ
オン酸のような低級脂肪酸類があげられるが、好適には
メタノール、エタノール、酢酸、プロピオン酸などであ
る。使用される触媒としては、好適には、白金、パラジ
ウム炭素があげられる。反応温度は、０℃乃至４０℃で
あり、好適には、室温である。反応時間は、反応温度に
より異なるが、10分乃至24時間であり、好適には、１乃
至５時間である。このようにして得られた目的化合物は
種々の方法を適宜組み合わせることによって採取、分
離、精製することができる。通常、反応液を留去し、例
えば活性炭、シリカゲルなどの各種担体を用いる吸着、
逆相またはイオン交換クロマト、あるいはセファデック
スカラムによるゲル濾過、エ−テル、酢酸エチル、クロ
ロホルムなどの有機溶剤を用いての再結晶などにより行
なわれる。 （第１４工程） 本工程は、化合物（１ｄ）に、不活性溶剤中、保護化試
薬を作用させて、化合物（１０）を得る工程である。使
用される溶剤としては、ピリジンのような塩基性溶媒、
ベンゼン、トルエンエーテルのような中性溶媒があげら
れる。使用される保護化試薬としては、５' 位の水酸基
のみを特異的に保護できるものであれば、特に限定はな
いが、好適にはトリフェニルクロルメタン、モノメトキ
シトリチルクロリド、ジメトキシトリチルクロリドなど
を用いることができる。反応温度は、通常０℃乃至１０
０℃であり、好適には、−１０℃乃至５０℃である。反
応時間は、通常３０分乃至１０時間であり、好適には、
１時間乃至５時間である。なお、溶剤として中性溶剤を
使用する場合には、反応を効率よく行なうために、トリ
エチルアミンのような有機アミンを用いることができ
る。このようにして得られた目的化合物は種々の方法を
適宜組み合わせることによって採取、分離、精製するこ
とができる。例えば反応液を水に注ぎ、水と混和しない
溶剤、たとえばベンゼン、エ−テル、酢酸エチルなどで
抽出し、抽出液より溶剤を留去することによって得られ
る。このようにして得られた化合物は、必要ならば更
に、例えば活性炭、シリカゲルなどの各種担体を用いる
吸着またはイオン交換クロマト、あるいはセファデック
スカラムによるゲル濾過、エ−テル、酢酸エチル、クロ
ロホルムなどの有機溶剤を用いての再結晶などにより行
なわれる。 （第１５工程） 本工程は、化合物（１０）に、不活性溶剤中、水酸基の
脱離剤を作用させることにより、化合物（１１）を得る
工程である。使用される溶剤としては、例えば、ヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪
族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類、ジエチルエ−テル、ジイソプロピル
エ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのよ
うなエ−テル類アセトン、メチルエチルケトン、メチル
イソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのよ
うなケトン類、ニトロエタン、ニトロベンゼンのような
ニトロ化合物類、アセトニトリル、イソブチロニトリル
のようなニトリル類、ホルムアミド、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロト
リアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシド、ス
ルホランのようなスルホキシド類があげられ、好適に
は、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素類である。使用される試薬としては、チオカルボニ
ルジイミダゾ−ル、フェノキシチオカルボニルクロリド
のようなチオカルボニル基を有する化合物があげられ
る。反応温度は、通常−１０℃乃至５０℃であり、好適
には、室温である。反応時間は、通常１時間乃至２４時
間であり、好適には、３時間乃至１０時間である。この
ようにして得られた目的化合物は種々の方法を適宜組み
合わせることによって採取、分離、精製することができ
る。例えば反応液を水に注ぎ、水と混和しない溶剤、た
とえばベンゼン、エ−テル、酢酸エチルなどで抽出し、
抽出液より溶剤を留去することによって得られる。この
ようにして得られた化合物は、必要ならば更に、例えば
活性炭、シリカゲルなどの各種担体を用いる吸着または
イオン交換クロマト、あるいはセファデックスカラムに
よるゲル濾過、エ−テル、酢酸エチル、クロロホルムな
どの有機溶剤を用いての再結晶などにより行なわれる。 （第１６工程） 本工程は、化合物（１１）に、不活性溶剤中、水酸基の
脱保護剤を作用させて、本発明の目的化合物（２ａ）を
得る工程である。保護部分の除去は、その保護部分によ
り異なるが、一般にこの分野の技術において周知の方法
によって、実施されるが、好適な保護基であるトリアリ
ールメチルの場合には、例えば以下のように行われる。
使用される溶剤としては、特に限定はないが、本反応に
関与しないものであれば特に限定はないが、好適には、
メタノ−ル、エタノ−ルのようなアルコ−ル類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類又はこれ
らの有機溶媒と水との混合溶媒があげられる。使用され
る試薬としては、一般に酸である。酸としては、通常ブ
レンステッド酸として使用されるものであれば特に限定
はなく、好適には、塩酸、硫酸のような無機酸又は酢
酸、p-トルエンスルホン酸のような有機酸であるが、ダ
ウエックス50W （ダウエックスは登録商標）のような強
酸性の陽イオン交換樹脂も使用することができる。 反
応温度は、通常０℃乃至５０℃であり、好適には、室温
である。反応時間は、出発物質、酸の種類、等により異
なるが、１０分乃至１８時間であり、好適には、３０分
乃至５時間である。このようにして得られた目的化合物
は種々の方法を適宜組み合わせることによって採取、分
離、精製することができる。例えば反応液を水に注ぎ、
水と混和しない溶剤、たとえばベンゼン、エ−テル、酢
酸エチルなどで抽出し、抽出液より溶剤を留去すること
によって得られる。このようにして得られた化合物は、
必要ならば更に、例えば活性炭、シリカゲルなどの各種
担体を用いる吸着またはイオン交換クロマト、あるいは
セファデックスカラムによるゲル濾過、エ−テル、酢酸
エチル、クロロホルムなどの有機溶剤を用いての再結晶
などにより行なわれる。
化合物（３）であるウラシル又は５−低級アルキルウラ
シル［Ｍ．ムラオカ、Ａ．タナカ、Ｔ．ウエダ，ケミカ
ル＆ファ−マシュ−ティカルブレティン、第１８巻、２
６１頁、１９７０年（Chem.Pharm.Bull.,18,261(1970)
］を用いて、工程表１、２、３及び４に示した反応工
程に従って、製造することができる。工程表１、２、３
及び４において、Ｒ1 およびＲ2 は前述のものと同意義
を示し、Ｒ4a及びＲ5aは、一緒になって式−Ｒ6 Ｒ7 Ｓ
ｉ−Ｏ−ＳｉＲ6'Ｒ7'−基（式中、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ6'及
びＲ7'は前述のものと同意義を示す。）を示す。Ｒ9 は
炭素数１乃至４個のアルキルを有するアルコキシチオカ
ルボニル基または炭素数６乃至１０個のアリールを有す
るアリールオキシチオカルボニル基を示し、その炭素数
１乃至４個のアルキルとしては、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチルなどがあげられ、炭素数６乃至１０個のア
リ−ルとしては、フェニル、ナフチルなどがあげられ、
好適にはそれぞれ、メチル、フェニルである。Ｒ10はア
リール部分が置換されていてもよいトリアリールメチル
基を示し、そのアリール部分としてはフェニル、ナフチ
ルなどがあげられ、好適には、フェニルであり、アリー
ル部分の置換分は、メチル、エチル、プロピル、ブチル
などの炭素数１乃至４個のアルキル基、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシなどの炭素数１乃至４個の
アルコキシ基、アセトキシ、プロピルオキシ、ブチリル
オキシなどの炭素数２乃至４個のアシロキシ基などがあ
げられ、好適には、メチル、メトキシ基である。Ｘはハ
ロゲン原子を示し、好適には塩素または臭素である。以
下、各反応工程について詳細に説明する。 （第１工程） 本工程は化合物（３）をリボシル化して、化合物（４）
を得る工程である。リボシル化方法としては、一般にこ
の分野で通常用いられる方法によって行われるが、たと
えば、 化合物（３）の水酸化ナトリウム水溶液に塩化第２水
銀アルコール液を加えて得られる水銀塩化合物と、例え
ば公知の化合物である２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベ
ンゾイル−Ｄ−リボシルクロリドとを、ベンゼン中反応
させることにより得られる化合物を、メタノール中ナト
リウムメトキシドを作用することにより、化合物（４）
を得る方法［Ｍ．ムラオカ、Ａ．タナカ、Ｔ．ウエダ，
ケミカル＆ファ−マシュ−ティカルブレティン、第１８
巻、２６１頁、１９７０年（Chem.Pharm.Bull.,18,261
(1970) ］ 化合物（３）をベンゼン中、トリエチルアミンなどの
有機アミンにトリメチルシリルクロリドを作用させるこ
とにより得られるビス（トリメチルシリル）ウラシルに
前述の２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−
リボシルクロリドを作用させて得られる化合物を、メタ
ノール中ナトリウムメトキシドを作用することにより、
化合物（４）を得る方法［Ｔ．ニシムラ、Ｂ．シミズ、
Ｉ．イワイ、ケミカル＆ファ−マシュ−ティカルブレテ
ィン、第１１巻、１４７０頁、１９６３年（Chem.Phar
m.Bull.,11,1470(1963)) ］などによって行なうことが
できる。 （第２工程） 本工程は化合物（４）の４位のカルボニル部分をアミノ
基に変換して、化合物（５）を得る工程である。アミノ
基に変換する方法としては、一般にこの分野で通常用い
られる方法によって行われるが、 化合物（４）に、無水ホルムアミド中、ヘキサメチル
ジシラザンおよび硫酸アンモニウムを加熱下に作用させ
て、化合物（５）を得る方法［タウンセン＆チップソン
編、ヌクレイック・アシッド・ケミストリ−、２２７
（１９７８）］ 化合物（４）の２’、３’及び５’位の水酸基をアセ
チル又はベンゾイル化により保護し、アルコールを含ま
ないクロロホルム中、塩化チオニル及び無水ジメチルホ
ルムアミドを作用した後、アンモニアのメタノール溶液
で処理して、化合物（５）を得る方法［タウンセン＆チ
ップソン編、ヌクレイック・アシッド・ケミストリ−、
２２３（１９７８）］ 化合物（４）の２’、３’及び５’位の水酸基をアセ
チル又はベンゾイル化により保護し、ピリジン中、五硫
化二りんを作用させて得られる４−チオ化合物に、ヨウ
化メチル、ヨウ化エチルなどのヨウ化低級アルキルおよ
び水酸化ナトリウム等アルカリ金属水酸化物で中間体で
ある４−アルキルチオ化合物を得、さらにこの４−アル
キルチオ化合物を液体アンモニアで処理して化合物
（５）を得る方法［Ｊ．Ｊ．フォックス、Ｎ．ミラ−、
Ｉ．ウェンペン、ジャ−ナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリ−、第９巻、１０１ページ（１９６６年）］な
どがあげられる。 （第３工程） 本工程は化合物（４）の３’位及び５’位を Ｘ−Ｒ6
Ｒ7 Ｓｉ−Ｏ−ＳｉＲ 6' Ｒ 7' −Ｘを作用させて、同時に
保護して、化合物（５）を得る工程であり、既知の方法
によって行なうことができる［Ｍ．Ｊ．ロビンス、Ｊ．
Ｓ．ウィルソン、Ｌ．ソ−ヤ、Ｍ．Ｎ．Ｇ．ジェ−ム
ス、カナディアン・ジャ−ナル・オブ・ケミストリ−、
第６１巻、１９１１頁、１９８３年（M.J.Robins,J.S.W
ilson,L.Sawyer,and M.N.G.James,Can.J.Chem.,61,191
1,(1983）) ］。使用される溶剤としては、好適にはピ
リジンのような塩基性溶媒である。反応温度は−１０℃
乃至１００℃であり、好適には、０℃乃至５０℃であ
る。反応時間は化合物、反応温度により変化するが、通
常１時間乃至３０時間であり、好適には１時間乃至５時
間である。反応終了後、たとえば溶剤を留去し、反応液
を水に注ぎ、水と混和しない溶剤、たとえばベンゼン、
エ−テル、酢酸エチルなどで抽出し、抽出液より溶剤を
留去することによって得られるものを、通常、そのまま
次の工程に用いる。所望により、各種クロマトあるいは
再結晶法により、単離精製することもできる。 （第３’工程） 本工程は化合物（５）の４位のアミノ基をアシル化する
工程と、得られた化合物にＸ−Ｒ6 Ｒ7 Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ
Ｒ6'Ｒ7'−Ｘを作用させて、３’位及び５’位を同時に
保護して、化合物（６）を得る工程である。なお、３’
位及び５’位の保護は第３工程と同様に行なうことがで
きる。４位のアミノ基をアシル化する方法としては、一
般にこの分野で通常用いられる方法によって行われる
が、例えば、脂肪族アシルおよび芳香族アシルの場合に
は、相当するカルボン酸の反応性誘導体、すなわち酸ハ
ライドまたは酸無水物を反応させるか、相当するカルボ
ン酸を縮合剤の存在下に反応させる方法があり、アルコ
キシカルボニル、アルケニルオキシカルボニルおよびア
ラルキルオキシカルボニルの場合には、相当するアルコ
キシ、アルケニルオキシ若しくはアラルキルオキシ基を
有するハロゲノギ酸エステルまたは相当するアルキル、
アルケニル若しくはアラルキル基を有する二炭酸ジアル
キル、二炭酸ジアルケニル若しくは二炭酸ジアラルキル
を反応させる方法がある。使用される酸ハライドとして
は、例えば、酸クロリド、酸ブロマイドなどがあげられ
る。使用される縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド(DCC) 、１，１’−オキ
ザリルジイミダゾール、２，２’−ジピリジルジサルフ
ァイド、Ｎ，Ｎ’−ジサクシンイミジルカーボネート、
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）
−ホスフィニッククロリド、Ｎ，Ｎ’−カルボジイミダ
ゾール、Ｎ，Ｎ’−ジサクシンイミジルオキザレート(D
SO) 、Ｎ，Ｎ’−ジフタールイミドオキザレート(DPO)
、Ｎ，Ｎ’−ビス（ノルボルネニルサクシンイミジ
ル）オキザレート(BNO) 、１，１’−ビス（ベンゾトリ
アゾリル）オキザレート(BBTO)、１，１’−ビス（６−
クロロベンゾトリアゾリル）オキザレート(BCTO)、１，
１’−ビス（６−トリフルオロメチルベンゾトリアゾリ
ル）オキザレート(BTBO)などがあげられる。使用される
溶媒としては、特に反応を阻害しないものであれば、限
定はなく、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香
族炭化水素類、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エ−テル類、メタノ−ル、エタノ−ル、n-プロパノ−
ル、イソプロパノ−ル、n-ブタノ−ル、イソブタノ−
ル、t-ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレン
グリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサ
ノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類、アセ
トン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、
イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類、アセ
トニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類、
ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミ
ド類、ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスル
ホキシド類またはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が
あげられ、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンの
ような芳香族炭化水素類、ジエチルエ−テル、ジイソプ
ロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ルのようなエ−テル類、メタノ−ル、エタノ−ル、n-プ
ロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n-ブタノ−ル、イソブ
タノ−ル、t-ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエ
チレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロ
ヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル
類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン
類、アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニト
リル類、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのよ
うなアミド類、ジメチルスルホキシド、スルホランのよ
うなスルホキシド類またはこれらの有機溶媒と水との混
合溶媒があげられる。反応温度は ０℃乃至１５０℃で
あり、好適には０℃乃至１００℃である。反応時間は化
合物、反応温度などにより変化するが、通常１時間乃至
３０時間であり、好適には、２時間乃至５時間である。
反応終了後、たとえば溶剤を留去し、反応液を水に注
ぎ、水と混和しない溶剤、たとえばベンゼン、エ−テ
ル、酢酸エチルなどで抽出し、抽出液より溶剤を留去す
ることによって得られるものを、通常、そのまま次の工
程に用いる。所望により、各種クロマトあるいは再結晶
法により、単離精製することもできる。 （第４工程） 本工程は化合物（６）を不活性溶剤中、チオカルボニル
化試薬で処理することにより、化合物（５）の２' 位の
水酸基を置換チオカルボニル化して、化合物（７）を得
る工程である。使用される溶剤としては、反応を阻害し
ないものであれば特に限定はないが、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチル
スルフォキシドなどのスルフォキシド類、アセトニトリ
ルなどのニトリル類があげられるが、好適には、アセト
ニトリルである。使用される試薬としては水酸基のチオ
カルボニル化試薬であれば、特に限定はないが、メトキ
シチオカルボニルクロリド、エトキシチオカルボニルク
ロリドなどの低級アルコキシカルボニルハライド類、フ
ェノキシチオカルボニルクロリド、ナフトキシチオカル
ボニルクロリドなどのアリ−ルチオカルボニルハライド
類があげられる。反応温度は−２０℃乃至５０℃であ
り、好適には−１０℃乃至１０℃である。反応時間は化
合物、反応温度などにより変化するが、通常１時間乃至
３０時間であり、好適には、２時間乃至５時間である。
また、反応を効率よく行なうため、４、４−ジメチルア
ミノピリジン、トリエチルアミンなどの有機アミンを使
用することができる。反応終了後、目的化合物は、常
法、例えば反応液を水に注ぎ、水と混和しない溶剤、た
とえばベンゼン、エ−テル、酢酸エチルなどで抽出し、
抽出液より溶剤を留去することによって得られる。通
常、これをそのまま次の工程に用いる。また、所望によ
り、各種クロマトグラフィーまた再結晶法により、精製
することもできる。 （第５工程） 本工程は、第４工程により得られる化合物（７）を不活
性溶剤中、還元剤及びニトリル化試薬で処理することに
より、本発明の目的化合物（１）においてＲ4およびＲ5
が一緒になって式−Ｒ6 Ｒ7 Ｓｉ−Ｏ−ＳｉＲ6'Ｒ7'
−基を示し、Ｒ3 が水素原子を示す化合物（１ａ）を得
る工程である。使用される溶剤としては、反応を阻害し
ないものであれば特に限定はないが、ヘキサン、ヘプタ
ン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素類、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、
ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素類があげられるが、好適にはベンゼン、トルエンな
どの芳香族炭化水素類である。使用されるニトリル化試
薬としては、好適には、ｔ−ブチルイソニトリルのよう
なアルキルイソニトリルがあげられ、使用される還元試
薬としては、好適にはトリブチル錫ヒドリドのような炭
素数１乃至４個のトリアルキル錫ヒドリドがあげられ
る。反応温度は、５０℃乃至２５０℃であり、好適には
８０℃乃至１５０℃である。反応時間は化合物、反応温
度などにより変化するが、３０分から１２時間であり、
好適には、１時間乃至５時間である。また、反応を効率
よく行なうために、触媒として、アゾイソブチロニトリ
ルのようなラジカル開始剤を使用することができる。本
工程において反応直後に得られる化合物（１ａ）は、通
常、ニトリル基の配位がα配位およびβ配位の化合物の
混合物であるが、目的に応じて、例えば活性炭、シリカ
ゲルなどの各種担体を用いる吸着もしくはイオン交換ク
ロマトグラフィー、またセファデックスカラムによるゲ
ル濾過法、あるいはエ−テル、酢酸エチル、クロロホル
ムなどの有機溶剤を用いての再結晶法などにより、それ
ぞれ分離することができる。 （第６工程） 本工程は、化合物（６）の２' 位の水酸基を酸化して、
化合物（８）を得る工程であり、既知の方法により行な
うことができる［Ｆ．ハンスケ等、テトラヘドロン、第
４０巻、１２５頁、１９８４年（F.Hansske et al, Tet
rahedron 40,125,1984）］。使用される溶媒としては、
反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであ
れば特に限定はないが、ベンゼン、トルエン、キシレン
のような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロ
ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのよう
なエ−テル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミ
ド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、
アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類または
アセトニトリルのようなニトリル類があげられるが、好
適には、メチレンクロリド、クロロホルムなどのハロゲ
ン化炭化水素である。反応温度は、０℃乃至１００℃で
あり、好適には１０℃乃至４０℃である。反応時間は、
化合物、反応温度などにより変化するが、１０分乃至１
２時間であり、３０分乃至３時間である。尚、上記酸化
反応においては、トリエチルベンジルアンモニウム ク
ロライド、トリブチルベンジルアンモニウム ブロミド
のような層間移動触媒を加えることによって反応が加速
される。反応温度は、０℃乃至１００℃であり、好適に
は１０℃乃至４０℃である。反応時間は、化合物、反応
温度などにより変化するが、１０分乃至１２時間であ
り、３０分乃至３時間である。本工程で得られた化合物
（８）は種々の方法を適宜組み合わせることによって採
取、分離、精製することができる。例えば反応液を水に
注ぎ、水と混和しない溶剤、たとえばベンゼン、エ−テ
ル、酢酸エチルなどで抽出し、抽出液より溶剤を留去す
ることによって得られる。このようにして得られた化合
物は、必要ならば更に、例えば活性炭、シリカゲルなど
の各種担体を用いる吸着またはイオン交換クロマトグラ
フィー、あるいはセファデックスカラムによるゲル濾
過、エ−テル、酢酸エチル、クロロホルムなどの有機溶
剤を用いての再結晶などにより行なわれる。 （第７工程） 本工程は、化合物（８）に不活性溶剤中、塩基の存在下
にシアン化物を作用させて、本発明の目的化合物（１
ｂ）を得る工程である。使用される溶剤としては、反応
を阻害しないものであれば、特に限定はないが、ヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪
族炭化水素類と水との混合溶媒、ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素類と水との混合溶媒、
ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類と水
との混合溶媒があげられるが、好適には、エ−テル類と
水の混合溶媒があげられる。使用される塩基としては、
有機塩基、無機塩基など特に限定はないが、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸
塩などがあげられるが、好適には、アルカリ金属炭酸水
素塩があげられる。使用されるシアン化物としては、水
に溶解して、シアノイオンを生成するものであれば、特
に限定はないが、好適には、シアン化ナトリウム、シア
ン化カリウムのようなアルカリ金属のシアン化物があげ
られる。反応温度は、０℃乃至１００℃であり、好適に
は１０℃乃至４０℃である。反応時間は、化合物、反応
温度などにより変化するが、３０分乃至９６時間であ
り、約５時間乃至２４時間である。本工程で得られた化
合物（１ｂ）は種々の方法を適宜組み合わせることによ
って採取、分離、精製することができる。例えば反応液
を水に注ぎ、水と混和しない溶剤、たとえばベンゼン、
エ−テル、酢酸エチルなどで抽出し、抽出液より溶剤を
留去することによって得られる。このようにして得られ
た化合物は、必要ならば更に、例えば活性炭、シリカゲ
ルなどの各種担体を用いる吸着またはイオン交換クロマ
トグラフィー、あるいはセファデックスカラムによるゲ
ル濾過、エ−テル、酢酸エチル、クロロホルムなどの有
機溶剤を用いての再結晶などにより行なわれる。本工程
において反応直後に得られる化合物（１ｂ）は通常、ニ
トリル基の配位がα配位およびβ配位の化合物の混合物
であるが、目的に応じて、例えば活性炭、シリカゲルな
どの各種担体を用いる吸着またはイオン交換クロマト、
あるいはセファデックスカラムによるゲル濾過、エ−テ
ル、酢酸エチル、クロロホルムなどの有機溶剤を用いて
の再結晶などにより、それぞれ単離することができる。 （第８工程） 本工程は化合物（１ｂ）を不活性溶剤中、チオカルボニ
ル化試薬で処理することにより、化合物（１ｂ）の２'
位の水酸基を置換チオカルボニル化して、化合物（９）
を得る工程で、前述の第４工程と同様に行われる。 （第９工程） 本工程は、化合物（９）の２' 位のチオカルボニルオキ
シ基を還元的に除去して、化合物（１ａ）を得る工程で
ある。使用される溶剤としては、反応を阻害しないもの
であれば特に限定はないが、ヘキサン、ヘプタン、リグ
ロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ベン
ゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、
ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類、ベ
ンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類などがあげ
られるが、好適にはベンゼン、トルエンのような芳香族
炭化水素類である。使用される試薬としては、好適に
は、トリブチル錫ヒドリドのようなトリアルキル錫ヒド
リドがあげられる。反応温度は、通常、５０℃乃至２５
０℃であり、好適には、用いられる溶媒の沸点である。
反応時間は、通常、３０分乃至１０時間であり、好適に
は、３０分乃至３時間である。また、反応を効率よく行
なうために、触媒として、アゾイソブチロニトリルのよ
うなラジカル開始剤を使用することができる。このよう
にして得られた目的化合物は種々の方法を適宜組み合わ
せることによって採取、分離、精製することができる。
例えば反応液を水に注ぎ、水と混和しない溶剤、たとえ
ばベンゼン、エ−テル、酢酸エチルなどで抽出し、抽出
液より溶剤を留去することによって得られる。このよう
にして得られた化合物は、必要ならば更に、例えば活性
炭、シリカゲルなどの各種担体を用いる吸着またはイオ
ン交換クロマト、あるいはセファデックスカラムによる
ゲル濾過、エ−テル、酢酸エチル、クロロホルムなどの
有機溶剤を用いての再結晶などにより行なわれる。本工
程において反応直後に得られる化合物（１ａ）は、通
常、ニトリル基の配位がα配位およびβ配位の化合物の
混合物であるが、目的に応じて、例えば活性炭、シリカ
ゲルなどの各種担体を用いる吸着またはイオン交換クロ
マト、あるいはセファデックスカラムによるゲル濾過、
エ−テル、酢酸エチル、クロロホルムなどの有機溶剤を
用いての再結晶などにより、それぞれ単離することがで
きる。 （第１０工程及び第１２工程） 本工程は、化合物（１ｂ）及び（１ａ）に、不活性溶剤
中、Ｒ4a及びＲ5aの除去剤を作用させて、所望によりＲ
2 に含まれるアミノ基の置換基を除去して、それぞれ、
本発明の目的化合物（１ｃ）及び（１ｄ）を得る工程で
ある。Ｒ4a及びＲ5aの除去反応において使用される溶剤
としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はな
いが、好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエ−テル類があげられる。使用される試薬として
は、通常、シリル基を除去するのに用いられるものであ
れば、特に限定はないが、弗化テトラブチルアンモニウ
ムのような弗素アニオンを生成するものがあげられる。
反応温度は、０℃乃至４０℃であり、好適には、室温で
ある。反応時間は、反応温度により異なるが、10分乃至
24時間であり、好適には、１乃至５時間である。このよ
うにして得られた目的化合物は種々の方法を適宜組み合
わせることによって採取、分離、精製することができ
る。通常、反応液を留去し、例えば活性炭、シリカゲル
などの各種担体を用いる吸着、逆相またはイオン交換ク
ロマト、あるいはセファデックスカラムによるゲル濾
過、エ−テル、酢酸エチル、クロロホルムなどの有機溶
剤を用いての再結晶などにより行なわれる。なお、Ｒ2
が置換されたアミノ基の場合には、その除去も同時に達
成されることがある。 （第１１工程及び第１３工程） 本工程は、不活性溶剤中、保護基の除去剤を作用して、
Ｒ2 の置換部分を除去して、本発明の化合物（１ｃ）及
び（１ｄ）する工程であり、所望により選択される工程
である。保護部分の除去は、その保護部分により異なる
が、一般にこの分野の技術において周知の方法によっ
て、以下のように実施される。 ａ）脂肪族アシル、芳香族アシル及びアルキルオキシカ
ルボニルの場合 溶剤の存在下または非存在下に酸で処理することにより
除去することができる。使用される酸としては、塩酸、
酢酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸が用いられ、好適には
酢酸を用いる。使用される溶剤としては、メタノ−ル、
エタノ−ル、n-プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、n-ブ
タノ−ル、イソブタノ−ル、t-ブタノ−ル、イソアミル
アルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オク
タノールのようなアルコール類、ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類及びこれらの有機溶
剤と水との混合溶剤があげられる。反応温度は、０℃乃
至４０℃であり、好適には、室温である。反応時間は、
反応温度により異なるが、10分乃至24時間であり、好適
には、１乃至５時間である。このようにして得られた目
的化合物は種々の方法を適宜組み合わせることによって
採取、分離、精製することができる。通常、反応液を留
去し、例えば活性炭、シリカゲルなどの各種担体を用い
る吸着、逆相またはイオン交換クロマト、あるいはセフ
ァデックスカラムによるゲル濾過、エ−テル、酢酸エチ
ル、クロロホルムなどの有機溶剤を用いての再結晶など
により行なわれる。 ｂ）アラルキルオキシカルボニルの場合 溶剤の存在下に、触媒を用いて、接触還元を行なうこと
により、除去できる。使用される溶剤としては、メタノ
−ル、エタノ−ル、n-プロパノ−ル、イソプロパノ−
ル、n-ブタノ−ルのようなアルコール類、ヘキサン、シ
クロヘキサンのような飽和炭化水素類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類及び酢酸、プロピ
オン酸のような低級脂肪酸類があげられるが、好適には
メタノール、エタノール、酢酸、プロピオン酸などであ
る。使用される触媒としては、好適には、白金、パラジ
ウム炭素があげられる。反応温度は、０℃乃至４０℃で
あり、好適には、室温である。反応時間は、反応温度に
より異なるが、10分乃至24時間であり、好適には、１乃
至５時間である。このようにして得られた目的化合物は
種々の方法を適宜組み合わせることによって採取、分
離、精製することができる。通常、反応液を留去し、例
えば活性炭、シリカゲルなどの各種担体を用いる吸着、
逆相またはイオン交換クロマト、あるいはセファデック
スカラムによるゲル濾過、エ−テル、酢酸エチル、クロ
ロホルムなどの有機溶剤を用いての再結晶などにより行
なわれる。 （第１４工程） 本工程は、化合物（１ｄ）に、不活性溶剤中、保護化試
薬を作用させて、化合物（１０）を得る工程である。使
用される溶剤としては、ピリジンのような塩基性溶媒、
ベンゼン、トルエンエーテルのような中性溶媒があげら
れる。使用される保護化試薬としては、５' 位の水酸基
のみを特異的に保護できるものであれば、特に限定はな
いが、好適にはトリフェニルクロルメタン、モノメトキ
シトリチルクロリド、ジメトキシトリチルクロリドなど
を用いることができる。反応温度は、通常０℃乃至１０
０℃であり、好適には、−１０℃乃至５０℃である。反
応時間は、通常３０分乃至１０時間であり、好適には、
１時間乃至５時間である。なお、溶剤として中性溶剤を
使用する場合には、反応を効率よく行なうために、トリ
エチルアミンのような有機アミンを用いることができ
る。このようにして得られた目的化合物は種々の方法を
適宜組み合わせることによって採取、分離、精製するこ
とができる。例えば反応液を水に注ぎ、水と混和しない
溶剤、たとえばベンゼン、エ−テル、酢酸エチルなどで
抽出し、抽出液より溶剤を留去することによって得られ
る。このようにして得られた化合物は、必要ならば更
に、例えば活性炭、シリカゲルなどの各種担体を用いる
吸着またはイオン交換クロマト、あるいはセファデック
スカラムによるゲル濾過、エ−テル、酢酸エチル、クロ
ロホルムなどの有機溶剤を用いての再結晶などにより行
なわれる。 （第１５工程） 本工程は、化合物（１０）に、不活性溶剤中、水酸基の
脱離剤を作用させることにより、化合物（１１）を得る
工程である。使用される溶剤としては、例えば、ヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪
族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類、ジエチルエ−テル、ジイソプロピル
エ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのよ
うなエ−テル類アセトン、メチルエチルケトン、メチル
イソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのよ
うなケトン類、ニトロエタン、ニトロベンゼンのような
ニトロ化合物類、アセトニトリル、イソブチロニトリル
のようなニトリル類、ホルムアミド、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロト
リアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシド、ス
ルホランのようなスルホキシド類があげられ、好適に
は、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素類である。使用される試薬としては、チオカルボニ
ルジイミダゾ−ル、フェノキシチオカルボニルクロリド
のようなチオカルボニル基を有する化合物があげられ
る。反応温度は、通常−１０℃乃至５０℃であり、好適
には、室温である。反応時間は、通常１時間乃至２４時
間であり、好適には、３時間乃至１０時間である。この
ようにして得られた目的化合物は種々の方法を適宜組み
合わせることによって採取、分離、精製することができ
る。例えば反応液を水に注ぎ、水と混和しない溶剤、た
とえばベンゼン、エ−テル、酢酸エチルなどで抽出し、
抽出液より溶剤を留去することによって得られる。この
ようにして得られた化合物は、必要ならば更に、例えば
活性炭、シリカゲルなどの各種担体を用いる吸着または
イオン交換クロマト、あるいはセファデックスカラムに
よるゲル濾過、エ−テル、酢酸エチル、クロロホルムな
どの有機溶剤を用いての再結晶などにより行なわれる。 （第１６工程） 本工程は、化合物（１１）に、不活性溶剤中、水酸基の
脱保護剤を作用させて、本発明の目的化合物（２ａ）を
得る工程である。保護部分の除去は、その保護部分によ
り異なるが、一般にこの分野の技術において周知の方法
によって、実施されるが、好適な保護基であるトリアリ
ールメチルの場合には、例えば以下のように行われる。
使用される溶剤としては、特に限定はないが、本反応に
関与しないものであれば特に限定はないが、好適には、
メタノ−ル、エタノ−ルのようなアルコ−ル類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類又はこれ
らの有機溶媒と水との混合溶媒があげられる。使用され
る試薬としては、一般に酸である。酸としては、通常ブ
レンステッド酸として使用されるものであれば特に限定
はなく、好適には、塩酸、硫酸のような無機酸又は酢
酸、p-トルエンスルホン酸のような有機酸であるが、ダ
ウエックス50W （ダウエックスは登録商標）のような強
酸性の陽イオン交換樹脂も使用することができる。 反
応温度は、通常０℃乃至５０℃であり、好適には、室温
である。反応時間は、出発物質、酸の種類、等により異
なるが、１０分乃至１８時間であり、好適には、３０分
乃至５時間である。このようにして得られた目的化合物
は種々の方法を適宜組み合わせることによって採取、分
離、精製することができる。例えば反応液を水に注ぎ、
水と混和しない溶剤、たとえばベンゼン、エ−テル、酢
酸エチルなどで抽出し、抽出液より溶剤を留去すること
によって得られる。このようにして得られた化合物は、
必要ならば更に、例えば活性炭、シリカゲルなどの各種
担体を用いる吸着またはイオン交換クロマト、あるいは
セファデックスカラムによるゲル濾過、エ−テル、酢酸
エチル、クロロホルムなどの有機溶剤を用いての再結晶
などにより行なわれる。
【００３２】
【発明の効果】本発明の化合物（１）および（２）はマ
ウスに移植したＰ３８８細胞および種々の人癌に対し
て、強い抗腫瘍活性を示す。また、経口吸収性もよく、
低毒性であり、副作用も緩和である。従って、新しいピ
リミジンヌクレオシド系の抗腫瘍剤として、腫瘍性疾患
の治療または予防に大変有用である。また、本発明の化
合物（１）および（２）は優れた抗腫瘍剤を製造するた
めの中間体としても大変有用である。本発明のピリミジ
ンヌクレオシド誘導体は、人を含む温血動物に対して使
用される。その投与形態としては、静脈内注射、皮下注
射、筋肉内注射、座剤などによる非経口投与法、あるい
は錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、などによる経口投
与法があげられる。
ウスに移植したＰ３８８細胞および種々の人癌に対し
て、強い抗腫瘍活性を示す。また、経口吸収性もよく、
低毒性であり、副作用も緩和である。従って、新しいピ
リミジンヌクレオシド系の抗腫瘍剤として、腫瘍性疾患
の治療または予防に大変有用である。また、本発明の化
合物（１）および（２）は優れた抗腫瘍剤を製造するた
めの中間体としても大変有用である。本発明のピリミジ
ンヌクレオシド誘導体は、人を含む温血動物に対して使
用される。その投与形態としては、静脈内注射、皮下注
射、筋肉内注射、座剤などによる非経口投与法、あるい
は錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、などによる経口投
与法があげられる。
【００３３】その成人に対する投与量は対象疾患、投与
経路および投与回数、期間などによって異なるが、通常
は１日0.01乃至５ｇを１回または数回に分けて投与す
る。
経路および投与回数、期間などによって異なるが、通常
は１日0.01乃至５ｇを１回または数回に分けて投与す
る。
【００３４】また、他の抗腫瘍剤、例えば５Ｆｕ、Ａｒ
ａＣ、ＡＣＮＵ、ＢＣＮＵなどのニトロソウレア系の薬
剤、シスプラチン、ダウノマイシン、アドリアマイシ
ン、マイトマイシンＣまたはエトポシドなどと併用して
もよい。更に、ピリミジンヌクレオシド誘導体は任意慣
用の方法で投与用に調製することができる。従って、本
発明は医薬として好適なピリミジンヌクレオシド誘導体
を含有する製剤、組成物をも包含するものである。
ａＣ、ＡＣＮＵ、ＢＣＮＵなどのニトロソウレア系の薬
剤、シスプラチン、ダウノマイシン、アドリアマイシ
ン、マイトマイシンＣまたはエトポシドなどと併用して
もよい。更に、ピリミジンヌクレオシド誘導体は任意慣
用の方法で投与用に調製することができる。従って、本
発明は医薬として好適なピリミジンヌクレオシド誘導体
を含有する製剤、組成物をも包含するものである。
【００３５】注射用組成物は単位投与量アンプルまたは
多投与量容器中で提供される。組成物は懸濁化剤、安定
化剤、分散剤のような添加剤を含んでいてもよく、通常
は使用する前に適当な溶媒、例えば発熱物質を含まない
滅菌水性媒体で再溶解せしめる粉末であってもよい。こ
のような製剤は例えばピリミジンヌクレオシド誘導体を
アセトンに溶解して、バイアルに分注し、水を加えて凍
結乾燥することによって調製される。更に経口用組成物
は投与に適当な量のピリミジンヌクレオシド誘導体を含
有する錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤な
どによって提供される。
多投与量容器中で提供される。組成物は懸濁化剤、安定
化剤、分散剤のような添加剤を含んでいてもよく、通常
は使用する前に適当な溶媒、例えば発熱物質を含まない
滅菌水性媒体で再溶解せしめる粉末であってもよい。こ
のような製剤は例えばピリミジンヌクレオシド誘導体を
アセトンに溶解して、バイアルに分注し、水を加えて凍
結乾燥することによって調製される。更に経口用組成物
は投与に適当な量のピリミジンヌクレオシド誘導体を含
有する錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤な
どによって提供される。
【００３６】
【実施例】以下に、実施例、参考例及び製剤例を挙げ、
本発明を更に具体的に説明する。なお、実施例中、TIPD
S は（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサ
ン−１，３−ジイル）を示す。
本発明を更に具体的に説明する。なお、実施例中、TIPD
S は（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサ
ン−１，３−ジイル）を示す。
【００３７】（実施例１）１−［２’−シアノ−３’，５’−Ｏ−（１，１，３，
３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイ
ル）−β−Ｄ−リボフラノシル］チミン １−（３，５−Ｏ−TIPDS −β−Ｄ−エリスロ−ペント
フラン−２−ウロシル）チミン９９７mgをエーテル−水
（２：１）１５mlに溶解し、シアン化ナトリウム１９６
mgおよび炭酸水素ナトリウム３３６mgを加え、室温にて
３６時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加えて、
水にて３回洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル・カラ
ム （φ2.4 ×9.5cm ）を用いるカラム・クロマトグ
ラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１で溶
出）、表記化合物を白色泡沫として、1.03ｇ（97.5％）
得た。
３−テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイ
ル）−β−Ｄ−リボフラノシル］チミン １−（３，５−Ｏ−TIPDS −β−Ｄ−エリスロ−ペント
フラン−２−ウロシル）チミン９９７mgをエーテル−水
（２：１）１５mlに溶解し、シアン化ナトリウム１９６
mgおよび炭酸水素ナトリウム３３６mgを加え、室温にて
３６時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加えて、
水にて３回洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル・カラ
ム （φ2.4 ×9.5cm ）を用いるカラム・クロマトグ
ラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１で溶
出）、表記化合物を白色泡沫として、1.03ｇ（97.5％）
得た。
【００３８】1H-NMR(CDCl3) δppm: 9.20and8.52(1H,bs) 7.43and7.36(1H,d,J=6.8Hz) 6.22a
nd6.00(1H,s) 5.08(1H,bs) 4.32 〜3.94(4H,m) 1.92(3
H,d,J=1.7Hz) 1.12〜1.07(28H,m) （実施例２）１−（２’−シアノ−２’−デオキシ−
３’，５’−Ｏ−TIPDS −β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）チミン 実施例１の化合物１００mgおよび４，４−ジメチルアミ
ノピリジン（以下、DMAPと略記する。）１０mgを無水ア
セトニトリル２mlに溶解し、アルゴン気流中下、０℃に
て、フェノキシカルボニルクロリド３９μｌおよびトリ
エチルアミン４０μｌを加え、３時間撹拌した。反応終
了後、酢酸エチルを加え、水にて３回洗浄した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ル・カラム（φ1.6 ×１０cm）を用いるカラム・クロマ
トグラフィーで精製し（メタノール：クロロホルム＝
１：９９で溶出）、表記化合物を黄白色泡沫として、７
１mg（73.3％）得た。
nd6.00(1H,s) 5.08(1H,bs) 4.32 〜3.94(4H,m) 1.92(3
H,d,J=1.7Hz) 1.12〜1.07(28H,m) （実施例２）１−（２’−シアノ−２’−デオキシ−
３’，５’−Ｏ−TIPDS −β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）チミン 実施例１の化合物１００mgおよび４，４−ジメチルアミ
ノピリジン（以下、DMAPと略記する。）１０mgを無水ア
セトニトリル２mlに溶解し、アルゴン気流中下、０℃に
て、フェノキシカルボニルクロリド３９μｌおよびトリ
エチルアミン４０μｌを加え、３時間撹拌した。反応終
了後、酢酸エチルを加え、水にて３回洗浄した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ル・カラム（φ1.6 ×１０cm）を用いるカラム・クロマ
トグラフィーで精製し（メタノール：クロロホルム＝
１：９９で溶出）、表記化合物を黄白色泡沫として、７
１mg（73.3％）得た。
【００３９】1H-NMR(CDCl3) δppm: 7.36(1H,d,J=1.2Hz) 6.28(1H,d,J=7.3Hz) 4.67(1H,dd,J
=8.3, 9.3Hz) 4.17(1H,dd,J=2.2, 13.2Hz) 4.04(1H,dd,
J=2.9, 13.2Hz) 3.78(1H,ddd,J=2.2, 2.9, 8.3Hz) 3.58
(1H,dd,J=7.3, 9.3Hz) 1.94(1H,d,J=1.2Hz) 1.15〜1.04
(28H,m) （実施例３）１−（２’−シアノ−２’−デオキシ−β
−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン 実施例２の化合物１７８mgを無水テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）３mlに溶解し、アルゴン気流中下、０℃にて
酢酸２０μｌおよびテトラブチルアンモニウムフロリド
１Ｍ−ＴＨＦ溶液0.70mlを滴下し、１時間半撹拌した。
反応終了後、反応液を濃縮し、シリカゲル・カラム（φ
1.8 ×８cm）を用いるカラム・クロマトグラフィーで精
製し（エタノール：クロロホルム＝８乃至１０：９２乃
至９０で溶出）、エーテルとエタノールを用いて、結晶
化を行い、表記目的化合物を白色結晶として、２７mg得
た。
=8.3, 9.3Hz) 4.17(1H,dd,J=2.2, 13.2Hz) 4.04(1H,dd,
J=2.9, 13.2Hz) 3.78(1H,ddd,J=2.2, 2.9, 8.3Hz) 3.58
(1H,dd,J=7.3, 9.3Hz) 1.94(1H,d,J=1.2Hz) 1.15〜1.04
(28H,m) （実施例３）１−（２’−シアノ−２’−デオキシ−β
−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン 実施例２の化合物１７８mgを無水テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）３mlに溶解し、アルゴン気流中下、０℃にて
酢酸２０μｌおよびテトラブチルアンモニウムフロリド
１Ｍ−ＴＨＦ溶液0.70mlを滴下し、１時間半撹拌した。
反応終了後、反応液を濃縮し、シリカゲル・カラム（φ
1.8 ×８cm）を用いるカラム・クロマトグラフィーで精
製し（エタノール：クロロホルム＝８乃至１０：９２乃
至９０で溶出）、エーテルとエタノールを用いて、結晶
化を行い、表記目的化合物を白色結晶として、２７mg得
た。
【００４０】1H-NMR(CDCl3) δppm: 11.49(1H,s) 7.85(1H,d,J=1.1Hz) 6.25(1H,d,J=6.0Hz)
6.20(1H,d,J=7.1Hz)5.30(1H,t,J=4.9Hz) 4.47(1H,ddd,J
=6.0, 8.2, 8.8Hz) 3.89(1H,dd,J=7.1, 8.8Hz)3.74(1H,
ddd,J=2.2, 3.3, 8.2Hz) 3.62(1H,ddd,J=3.3, 4.9, 11.
1Hz) 1.78(3H,d,J=1.1Hz) （実施例４）１−（２’−シアノ−２’−デオキシ−
３’，５’−Ｏ−TIPDS −β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−Ｎ4 −ベンゾイルシトシン Ｎ４−ベンゾイル−１−（３，５−Ｏ−TIPDS −β−Ｄ
−エリスロ−ペントフラン−２−ウロシル）シトシン２
９４mgを用いて、実施例１と同様の操作を行い、さらに
得られた粗生成物を用いて、実施例２と同様の操作を行
い、表記化合物を黄白色固体として、１７４mg（49.1
％）得た。
6.20(1H,d,J=7.1Hz)5.30(1H,t,J=4.9Hz) 4.47(1H,ddd,J
=6.0, 8.2, 8.8Hz) 3.89(1H,dd,J=7.1, 8.8Hz)3.74(1H,
ddd,J=2.2, 3.3, 8.2Hz) 3.62(1H,ddd,J=3.3, 4.9, 11.
1Hz) 1.78(3H,d,J=1.1Hz) （実施例４）１−（２’−シアノ−２’−デオキシ−
３’，５’−Ｏ−TIPDS −β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−Ｎ4 −ベンゾイルシトシン Ｎ４−ベンゾイル−１−（３，５−Ｏ−TIPDS −β−Ｄ
−エリスロ−ペントフラン−２−ウロシル）シトシン２
９４mgを用いて、実施例１と同様の操作を行い、さらに
得られた粗生成物を用いて、実施例２と同様の操作を行
い、表記化合物を黄白色固体として、１７４mg（49.1
％）得た。
【００４１】1H-NMR(CDCl3) δppm: 8.89(1H,bs) 8.11(1H,d,J=7.7Hz) 7.93 〜7.45(5H,m)
7.67(1H,d,J=7.7Hz) 6.36(1H,d,J=6.6Hz) 4.67(1H,t,J=
8.1Hz) 4.18(1H,dd,J=2.9, 13.2Hz) 4.10(1H,dd,J=2.9,
13.2Hz) 3.91(1H,ddd,J=2.9, 2.9, 8.1Hz) 3.75(1H,d
d,J=6.6, 8.1Hz)1.15〜1.04(28H,m) （実施例５）１−（２’−シアノ−２’−デオキシ−β
−Ｄ−アラビノフラノシル）−Ｎ4 −ベンゾイルシトシ
ン 実施例４の化合物１００mgを用いて、実施例３と同様の
操作を行い、メタノールより結晶化を行って、表記化合
物を白色結晶として、２５mg得た。
7.67(1H,d,J=7.7Hz) 6.36(1H,d,J=6.6Hz) 4.67(1H,t,J=
8.1Hz) 4.18(1H,dd,J=2.9, 13.2Hz) 4.10(1H,dd,J=2.9,
13.2Hz) 3.91(1H,ddd,J=2.9, 2.9, 8.1Hz) 3.75(1H,d
d,J=6.6, 8.1Hz)1.15〜1.04(28H,m) （実施例５）１−（２’−シアノ−２’−デオキシ−β
−Ｄ−アラビノフラノシル）−Ｎ4 −ベンゾイルシトシ
ン 実施例４の化合物１００mgを用いて、実施例３と同様の
操作を行い、メタノールより結晶化を行って、表記化合
物を白色結晶として、２５mg得た。
【００４２】1H-NMR(DMSO-d6) δppm: 11.34(1H,bs) 8.45(1H,d,J=7.7Hz) 8.00(2H,m) 7.66 〜
7.49(3H,m) 7.42(1H,d,J=7.7Hz) 6.29(1H,d,J=5.5Hz)
6.25(1H,d,J=7.1Hz) 5.28(1H,bs) 4.47(1H,ddd,J=5.5,
7.1, 7.7Hz) 3.94(1H,dd,J=7.1, 7.7Hz) 3.86(1H,ddd,J
=2.5, 3.8, 7.1Hz) 3.79(1H,bd,J=12.5Hz) 3.65(1H,bd,
J=12.5Hz) （実施例６）１−（２’−シアノ−２’−デオキシ−
３’，５’−Ｏ−TIPDS −β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−Ｎ4 −アセチルシトシン Ｎ4 −アセチル−１−（３，５−Ｏ−TIPDS −β−Ｄ−
エリスロ−ペントフラン−２−ウロシル）シトシン２ｇ
を用いて、実施例４と同様の操作を行ない、精製後、溶
媒を留去して得られる結晶をエーテル−ヘキサンで濾取
し、表記化合物を白色結晶として、７０３mg得た。
7.49(3H,m) 7.42(1H,d,J=7.7Hz) 6.29(1H,d,J=5.5Hz)
6.25(1H,d,J=7.1Hz) 5.28(1H,bs) 4.47(1H,ddd,J=5.5,
7.1, 7.7Hz) 3.94(1H,dd,J=7.1, 7.7Hz) 3.86(1H,ddd,J
=2.5, 3.8, 7.1Hz) 3.79(1H,bd,J=12.5Hz) 3.65(1H,bd,
J=12.5Hz) （実施例６）１−（２’−シアノ−２’−デオキシ−
３’，５’−Ｏ−TIPDS −β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−Ｎ4 −アセチルシトシン Ｎ4 −アセチル−１−（３，５−Ｏ−TIPDS −β−Ｄ−
エリスロ−ペントフラン−２−ウロシル）シトシン２ｇ
を用いて、実施例４と同様の操作を行ない、精製後、溶
媒を留去して得られる結晶をエーテル−ヘキサンで濾取
し、表記化合物を白色結晶として、７０３mg得た。
【００４３】1H-NMR(CDCl3) δppm: 9.92(1H,bs) 8.07(1H,d,J=7.7Hz) 7.55(1H,d,J=7.7Hz)
6.34(1H,d,J=7.0Hz) 4.63(1H,t,J=8.8Hz) 4.18(1H,dd,J
=2.4, 13.4Hz) 4.06(1H,dd,J=2.7, 13.4Hz) 3.89(1H,dd
d,J=2.4, 2.7, 8.8Hz) 3.72(1H,dd,J=7.0, 8.8Hz) 2.30
(3H,s) 1.13 〜1.03(28H,m) （実施例７）１−（２’−シアノ−２’−デオキシ−β
−Ｄ−アラビノフラノシル）−Ｎ4 −アセチルシトシン 実施例６の化合物1.07ｇを用いて、実施例３と同様の操
作を行い、精製後、溶媒を留去して得られる結晶をエー
テル−ヘキサンで濾取し、表記化合物を白色結晶とし
て、４８０mg得た。
6.34(1H,d,J=7.0Hz) 4.63(1H,t,J=8.8Hz) 4.18(1H,dd,J
=2.4, 13.4Hz) 4.06(1H,dd,J=2.7, 13.4Hz) 3.89(1H,dd
d,J=2.4, 2.7, 8.8Hz) 3.72(1H,dd,J=7.0, 8.8Hz) 2.30
(3H,s) 1.13 〜1.03(28H,m) （実施例７）１−（２’−シアノ−２’−デオキシ−β
−Ｄ−アラビノフラノシル）−Ｎ4 −アセチルシトシン 実施例６の化合物1.07ｇを用いて、実施例３と同様の操
作を行い、精製後、溶媒を留去して得られる結晶をエー
テル−ヘキサンで濾取し、表記化合物を白色結晶とし
て、４８０mg得た。
【００４４】1H-NMR(DMSO-d6) δppm: 10.97(1H,bs) 8.36(1H,d,J=7.7Hz) 7.26(1H,d,J=7.7Hz)
6.27(1H,d,J=6.1Hz)6.22(1H,d,J=7.1Hz) 5.24(1H,bs)
4.43(1H,ddd,J=6.1, 7.1, 7.1Hz) 3.92(1H,t,J=7.1Hz)
3.84(1H,ddd,J=2.8, 3.3, 7.1Hz) 3.76(1H,bd,J=12.1H
z) 3.63(1H,bd,J=12.1Hz) 2.11(3H,s) （実施例８）１−（２’−シアノ−２’−デオキシ−β
−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン 実施例７の化合物１００mgをメタノール５５mlに溶解
し、酢酸2.5ml を加え、油浴中、加熱還流を５日間行っ
た。反応終了後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル・カ
ラム（φ1.8 ×７cm）で精製し（メタノール：クロロホ
ルム＝１２乃至１５：８８乃至８５で溶出）、さらに、
HPLC（Ｄ−ＯＤＳ−5.5 ％メタノール−水）で精製し、
エタノール−エーテルより結晶化を行い、表記目的化合
物を白色結晶として、２９mg得た。
6.27(1H,d,J=6.1Hz)6.22(1H,d,J=7.1Hz) 5.24(1H,bs)
4.43(1H,ddd,J=6.1, 7.1, 7.1Hz) 3.92(1H,t,J=7.1Hz)
3.84(1H,ddd,J=2.8, 3.3, 7.1Hz) 3.76(1H,bd,J=12.1H
z) 3.63(1H,bd,J=12.1Hz) 2.11(3H,s) （実施例８）１−（２’−シアノ−２’−デオキシ−β
−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン 実施例７の化合物１００mgをメタノール５５mlに溶解
し、酢酸2.5ml を加え、油浴中、加熱還流を５日間行っ
た。反応終了後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル・カ
ラム（φ1.8 ×７cm）で精製し（メタノール：クロロホ
ルム＝１２乃至１５：８８乃至８５で溶出）、さらに、
HPLC（Ｄ−ＯＤＳ−5.5 ％メタノール−水）で精製し、
エタノール−エーテルより結晶化を行い、表記目的化合
物を白色結晶として、２９mg得た。
【００４５】1H-NMR(DMSO-d6) δppm: 7.83(1H,d,J=7.1Hz) 7.27(2H,bs) 6.17(1H,d,J=6.6Hz)
6.15(1H,d,J=7.1Hz) 5.79(1H,d,J=7.6Hz) 5.14(1H,t,J=
4.9Hz) 4.40(1H,ddd,J=6.6, 7.1, 7.7Hz) 3.77(1H,t,J=
7.1Hz) 3.74(1H,ddd,J=2.8, 4.5, 7.7Hz) 3.73(1H,ddd,
J=2.8, 4.9, 12.6Hz) 3.60(1H,ddd,J=2.8, 4.9, 12.6H
z) （実施例９）１−（２’−シアノ−２’−デオキシ−β
−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン・一塩酸塩 実施例８の化合物４０mgを３％塩酸−メタノール５mlに
溶解し、室温にて５０分撹拌した。反応終了後、エタノ
ール−エーテルにて結晶化を行い、表記目的化合物を白
色結晶として、２６mg得た。
6.15(1H,d,J=7.1Hz) 5.79(1H,d,J=7.6Hz) 5.14(1H,t,J=
4.9Hz) 4.40(1H,ddd,J=6.6, 7.1, 7.7Hz) 3.77(1H,t,J=
7.1Hz) 3.74(1H,ddd,J=2.8, 4.5, 7.7Hz) 3.73(1H,ddd,
J=2.8, 4.9, 12.6Hz) 3.60(1H,ddd,J=2.8, 4.9, 12.6H
z) （実施例９）１−（２’−シアノ−２’−デオキシ−β
−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン・一塩酸塩 実施例８の化合物４０mgを３％塩酸−メタノール５mlに
溶解し、室温にて５０分撹拌した。反応終了後、エタノ
ール−エーテルにて結晶化を行い、表記目的化合物を白
色結晶として、２６mg得た。
【００４６】1H-NMR(DMSO-d6) δppm: 9.80(1H,s) 8.75(1H,s) 8.30(1H,d,J=7.7Hz) 6.21(1H,
d,J=7.2Hz) 6.12(1H,d,J=7.7Hz) 4.43(1H,dd,J=7.1, 7.
7Hz) 3.97(1H,t,J=7.1Hz) 3.83(1H,ddd,J=2.8,3.3, 7.7
Hz) 3.76(1H,dd,J=2.8, 12.6Hz)3.62(1H,dd,J=3.8, 12.
6Hz) （実施例１０）１−（２’−シアノ−２’−デオキシ−
３’，５’−Ｏ−TIPDS −β−Ｄ−リボフラノシル）チ
ミン ３’，５’−Ｏ−TIPDS −２’−Ｏ−フェノキシチオカ
ルボニルチミジン４００mgを無水トルエン４mlに懸濁
し、ｔ−ブチルイソニトリル1.98mlを加え、アルゴン気
流中下、油浴上１００℃にて加熱し、アゾイソブチロニ
トリル（５０mg）及びトリブチル錫ヒドリド（0.25ml）
のトルエン溶液４mlをシリンジポンプを用いて、１時間
かけて滴下した。滴下終了から３時間後、トリブチル錫
ヒドリド0.25mlを追加し、１９時間撹拌し、溶媒を留去
した。シリカゲル・カラム（φ2.2×８cm）を用いるカ
ラム・クロマトグラフィーで精製し（クロロホルムで溶
出）、表記化合物を黄色泡沫として、７０mg得た。
d,J=7.2Hz) 6.12(1H,d,J=7.7Hz) 4.43(1H,dd,J=7.1, 7.
7Hz) 3.97(1H,t,J=7.1Hz) 3.83(1H,ddd,J=2.8,3.3, 7.7
Hz) 3.76(1H,dd,J=2.8, 12.6Hz)3.62(1H,dd,J=3.8, 12.
6Hz) （実施例１０）１−（２’−シアノ−２’−デオキシ−
３’，５’−Ｏ−TIPDS −β−Ｄ−リボフラノシル）チ
ミン ３’，５’−Ｏ−TIPDS −２’−Ｏ−フェノキシチオカ
ルボニルチミジン４００mgを無水トルエン４mlに懸濁
し、ｔ−ブチルイソニトリル1.98mlを加え、アルゴン気
流中下、油浴上１００℃にて加熱し、アゾイソブチロニ
トリル（５０mg）及びトリブチル錫ヒドリド（0.25ml）
のトルエン溶液４mlをシリンジポンプを用いて、１時間
かけて滴下した。滴下終了から３時間後、トリブチル錫
ヒドリド0.25mlを追加し、１９時間撹拌し、溶媒を留去
した。シリカゲル・カラム（φ2.2×８cm）を用いるカ
ラム・クロマトグラフィーで精製し（クロロホルムで溶
出）、表記化合物を黄色泡沫として、７０mg得た。
【００４７】1H-NMR(CDCl3) δppm: 8.57(1H,bs) 7.38(1H,d,J=1.1Hz) 6.01(1H,d,J=2.6Hz)
4.22〜4.01(4H,m) 3.48(1H,dd,J=2.6, 4.8Hz) 1.90(3H,
d,J=1.1Hz) 1.10 〜1.01(28H,m) （実施例１１）１−（２’−シアノ−２’−デオキシ−
β−Ｄ−リボフラノシル）チミン 実施例１０の化合物７０mgを用いて、実施例３と同様の
操作を行い、精製後、溶媒を留去して得られる固体をエ
ーテルで濾取し、表記目的化合物を黄白色固体として、
１７mg得た。
4.22〜4.01(4H,m) 3.48(1H,dd,J=2.6, 4.8Hz) 1.90(3H,
d,J=1.1Hz) 1.10 〜1.01(28H,m) （実施例１１）１−（２’−シアノ−２’−デオキシ−
β−Ｄ−リボフラノシル）チミン 実施例１０の化合物７０mgを用いて、実施例３と同様の
操作を行い、精製後、溶媒を留去して得られる固体をエ
ーテルで濾取し、表記目的化合物を黄白色固体として、
１７mg得た。
【００４８】1H-NMR(DMSO-d6) δppm: 11.49(1H,bs) 7.64(1H,d,J=1.1Hz) 6.32(1H,d,J=5.5Hz)
6.27(1H,d,J=8.2Hz)5.22(1H,bs) 4.37(1H,ddd,J=2.8,
5.5, 5.5Hz) 3.93(1H,m) 3.75(1H,dd,J=5.5,8.2Hz) 3.6
6 〜3.51(2H,m) 1.78(3H,d,J=1.1Hz) （実施例１２）１−（２’−シアノ−２’，３’−ジデ
オキシ−２’，３’−ジデヒドロ−β−Ｄ−リボフラノ
シル）チミン 参考例３の化合物１１２mgを酢酸３mlに溶解し、室温に
て１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣を
シリカゲル・カラム（φ1.6 ×8.5cm ）で精製し（エタ
ノール：クロロホルム＝８：９２で溶出）、溶媒を留去
して、析出した結晶をエーテル−ヘキサンを用いて濾取
し、表記目的化合物を結晶として、２２mg得た。
6.27(1H,d,J=8.2Hz)5.22(1H,bs) 4.37(1H,ddd,J=2.8,
5.5, 5.5Hz) 3.93(1H,m) 3.75(1H,dd,J=5.5,8.2Hz) 3.6
6 〜3.51(2H,m) 1.78(3H,d,J=1.1Hz) （実施例１２）１−（２’−シアノ−２’，３’−ジデ
オキシ−２’，３’−ジデヒドロ−β−Ｄ−リボフラノ
シル）チミン 参考例３の化合物１１２mgを酢酸３mlに溶解し、室温に
て１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣を
シリカゲル・カラム（φ1.6 ×8.5cm ）で精製し（エタ
ノール：クロロホルム＝８：９２で溶出）、溶媒を留去
して、析出した結晶をエーテル−ヘキサンを用いて濾取
し、表記目的化合物を結晶として、２２mg得た。
【００４９】1H-NMR(CDCl3) δppm: 11.53(1H,bs) 7.81(1H,d,J=1.1Hz) 7.63(1H,d,J=1.7Hz)
7.02(1H,dd,J=1.7, 3.9Hz) 5.33(1H,t,J=4.9Hz) 5.05
(1H,ddd,J=2.8, 2.8, 3.9Hz) 3.74(1H,ddd,J=2.8, 4.9,
12.6Hz) 3.67(1H,ddd,J=2.8, 4.9, 12.6Hz) 1.75(3H,
d,J=1.1Hz) （実施例１３）１−（２’−シアノ−２’，３’−ジデ
オキシ−２’，３’−ジデヒドロ−β−Ｄ−アラビノフ
ラノシル）−Ｎ4 −アセチルシトシン 参考例４の化合物７０mgを用いて、実施例１２と同様な
操作を行い、シリカゲル・カラム（φ1.8 ×７cm）で精
製し（メタノール：クロロホルム＝１０：９０で溶
出）、エタノール−エーテルより結晶化し、表記化合物
を結晶として、１４mg得た。
7.02(1H,dd,J=1.7, 3.9Hz) 5.33(1H,t,J=4.9Hz) 5.05
(1H,ddd,J=2.8, 2.8, 3.9Hz) 3.74(1H,ddd,J=2.8, 4.9,
12.6Hz) 3.67(1H,ddd,J=2.8, 4.9, 12.6Hz) 1.75(3H,
d,J=1.1Hz) （実施例１３）１−（２’−シアノ−２’，３’−ジデ
オキシ−２’，３’−ジデヒドロ−β−Ｄ−アラビノフ
ラノシル）−Ｎ4 −アセチルシトシン 参考例４の化合物７０mgを用いて、実施例１２と同様な
操作を行い、シリカゲル・カラム（φ1.8 ×７cm）で精
製し（メタノール：クロロホルム＝１０：９０で溶
出）、エタノール−エーテルより結晶化し、表記化合物
を結晶として、１４mg得た。
【００５０】1H-NMR(DMSO-d6) δppm: 11.02(1H,s) 8.33(1H,d,J=7.1Hz) 7.65(1H,t,J=1.7Hz)
7.24(1H,d,J=7.1Hz) 7.12(1H,dd,J=1.7, 3.3Hz) 5.30(1
H,t,J=4.9Hz) 5.12(1H,m) 3.74(1H,dd,J=3.3,12.6Hz)
3.67(1H,dd,J=3.3, 12.6Hz) 2.12(3H,s) （実施例１４）
Ｎ4 −ベンジルオキシカルボニル
シチジン シチジン４．８６ｇをピリジンにできるだけ溶解し、共
沸を２回行って水分を除去後、ピリジン１００ｍｌを加
えて、氷冷下、トリメチルクロロシラン１２．６ｍｌを
加え３０分間撹拌した。カルボベンゾキシクロリド（３
０〜３５％トルエン溶液）４９ｍｌを滴下し、室温にて
撹拌後、一夜放置した。水４０ｍｌを加え、１．５時間
撹拌後、塩化メチレンを加え、有機層を分離し、飽和食
塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶
媒を留去した。トルエン、エタノールで共沸を３回繰り
返して、表記化合物を結晶状残渣として６．１３ｇ得
た。1 H-NMR(270MHz in d6-DMSO) δppm: 8.40(1H,d,J=7.3Hz),7.31 〜7.55(5H,m),7.02(1H,d,J=
7.3Hz),5.77(1H,d,J=2.4Hz),5.19(2H,s),3.88〜3.99(3
H,m) （実施例１５）３’、５’−Ｏ−ＴＩＰＤＳ−Ｎ4 −ベ
ンジルオキシカルボニルシチジン 実施例１４の化合物６．０ｇをピリジンに溶解し、共沸
を２回行なって水分を除去後、ピリジン２００ｍｌに溶
解し、１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソ
プロピルジシロキサン５．０９ｍｌを加え、室温にて撹
拌した。２日間放置した後、溶媒を留去した。残渣を塩
化メチレンを溶解し、水、０．５規定塩酸、飽和食塩
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去
し、表記化合物を１０．２３ｇ得た。1 H-NMR(270MHz in d6-DMSO) δppm: 10.83(1H,bs),8.12(1H,d,J=7.8Hz),7.32〜7.43(5H,m),
7.03(1H,d,J=7.3Hz),5.59(1H,s),5.19(1H,s),3.91〜4.2
4(5H,m),0.80 〜1.14(28H,m) （実施例１６）
Ｎ4 −ベンジルオキシカルボニ
ル−１−（３、５−Ｏ−ＴＩＰＤＳ−β−Ｄ−エリスロ
ペントフラン−２−ウロシル）シトシン 塩化メチレン７０ｍｌにピリジニウムジクロメート１
３．１６ｇ、無水酢酸３．３１ｍｌ、ピリジン０．９４
ｍｌ、セライト２．５ｇを加え、４０分間撹拌した。塩
化メチレン３０ｍｌに実施例１５の化合物７．２３ｇを
溶解し、加えた。室温にて５時間撹拌した後、酢酸エチ
ルを加え、塩化メチレンを留去した。酢酸エチルに溶解
し、不溶物をろ去した。ろ液を１規定塩酸、飽和食塩
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン：メタノ−ル＝９９：１）にて精製し、表記化合物を
２．８４ｇ得た。1 H-NMR(270MHz in d6-DMSO) δppm: 10.98(1H,bs),8.15(1H,d,J=7.3Hz),7.32〜7.44(5H,m),
7.09(1H,d,J=7.3Hz),5.49(1H,s),5.20(2H,s),5.07(1H,
d,J=8.3Hz),3.95 〜4.04(3H,m),0.92 〜1.12(28H,m) （実施例１７）
Ｎ4 −ベンジルオキシカルボニ
ル−２’−シアノ−３’、５’−Ｏ−ＴＩＰＤＳ−β−
Ｄ−アラビノフラノシル−シトシン 実施例１６の化合物２．７１ｇをテトラヒドロフラン２
５ｍｌに溶解し、水１３ｍｌを加え撹拌し、氷冷下、シ
アン化ナトリウム４３６ｍｇを加えた。炭酸水素ナトリ
ウム７４０ｍｇを加え、室温にて７時間撹拌後、一夜冷
蔵庫に放置した。シアン化ナトリウム２１７ｍｇを追加
し、室温にて８時間撹拌後、溶媒を留去し、酢酸エチル
に溶解した。飽和食塩水にて３回洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノ−ル＝９
９．２５：０．７５で溶出）にて精製し、アセトニトリ
ルより結晶化して、表記化合物３９２ｍｇを得た。1 H-NMR(270MHz in d6-DMSO) δppm: 11.00(1H,bs),8.05(1H,d,J=7.3Hz),7.83(1H,bs),7.33〜
7.44(5H,m),7.13(1H,d,J=7.8Hz),5.93(1H,s),5.21(2H,
s),3.93〜4.33(4H,m),0.96 〜1.07(28H,m) （実施例１８）Ｎ4 −ベンジルオキシカルボニル−２’
−シアノ−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ＴＩＰＤＳ−β
−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン 参考例５の化合物０．４０ｇをトルエン８ｍｌに溶解
し、窒素気流中下、α，α’−アゾビスイソブチロニト
リル１３．４ｍｇ、トリブチルチンハイドライド０．２
０ｍｌの順に加え、１００℃にて２時間攪拌した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルクロマトにより精製し（塩
化メチレン：メタノール＝９９：１で溶出）表記化合物
を２０２ｍｇ得た。1 H-NMR(270MHz in d6-DMSO) δppm: 10.96(1H,bs),8.02(1H,d,J=7.3Hz),7.32〜7.44(5H,m),
7.12(1H,d,J=7.8Hz),6.20(1H,d,J=7.8Hz),5.20(2H,s),
3.91〜4.72(5H,m),0.95 〜1.23(28H,m) （実施例１９）Ｎ4 −ベンジルオキシカルボニル−２’
−シアノ−２’−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ルシトシン 実施例１８の化合物１９２ｍｇをテトラヒドロフラン５
ｍｌに溶解し、窒素気流中下、氷冷し、酢酸０．０２ｍ
ｌ、テトラブチルアンモニウムフルオライド１６８ｍｇ
をテトラヒドロフラン１．２ｍｌに溶解した液を加え、
氷冷下２時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルクロマトにより精製し、（塩化メチレン：メタノール
＝９５：５で溶出）し、表記化合物９４ｍｇを得た。1 H-NMR(270MHz in d6-DMSO) δppm: 10.92(1H,bs),8.36(1H,d,J=7.3Hz),7.34〜7.44(5H,m),
7.11(1H,d,J=7.8Hz),6.25(1H,d,J=5.4Hz),6.20(1H,d,J=
6.8Hz),5.24(1H,d,J=4.4Hz),5.20(2H,s),4.43(1H,q,J=
7.3,12.7Hz),3.61〜3.93(4H,m) （実施例２０）２’−シアノ−２’、３’−ジデオキシ
−２’、３’−ジデヒドロ−β−Ｄ−リボフラノシルシ
トシン 実施例８の化合物３００ｍｇを用いて、実施例１２の化
合物と合成法と同様な方法で、表記化合物６０ｍｇを得
た。1 H-NMR(270MHz in d6-DMSO) δppm: 7.79(1H,d,J=7.3Hz),7.55 〜7.56(1H,m),7.36(2H,d,J=
7.3Hz),7.07(1H,dd,J=1.96,3.90Hz),5.78(1H,d,J=7.3H
z),5.18 〜5.21(1H,m),5.01 〜5.03(1H,m),3.65 〜3.70
(2H,m) （参考例１）
１−［２’−シアノ−２’−デ
オキシ−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリフェニ
ルメチル）−β−Ｄ−アラビノフラノシル］チミン 実施例３の化合物２６７mgを無水ピリジン７mlに溶解
し、４，４’−ジメトキシトリフェニルメチルクロリド
５０８mgを加え、アルゴン気流中下、室温にて１時間半
撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に酢酸エチ
ル１００mlを加え、水５０mlで３回洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
・カラム（φ1.8 ×8.5cm ）で精製し（エタノール：ク
ロロホルム＝１乃至２：９９乃至８８で溶出）、表記化
合物を黄白色泡沫として、５７４mg得た。1 H-NMR(CDCl3) δppm: 8.40(1H,bs) 7.50(1H,d,J=1.2Hz) 4.77 〜7.26(9H,m)
6.90 〜6.80(4H,m) 6.27(1H,d,J=6.8Hz) 4.74(1H,d,J=
6.8Hz) 3.93(1H,m) 3.79(6H,s) 3.62(1H,m) 3.61(1H,m)
3.30(2H,m) 1.67(1H,d,J=1.2Hz) （参考例２）
１−［２’−シアノ−２’−デ
オキシ−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリフェニ
ルメチル）−β−Ｄ−アラビノフラノシル］−Ｎ4 −ア
セチルシトシン 実施例７の化合物を１９４mgを用いて、参考例１と同様
の操作を行い、表記化合物を黄白色泡沫として、３２６
mg得た。1 H-NMR(CDCl3) δppm: 8.80(1H,bs) 8.19(1H,d,J=7.6Hz) 7.41 〜7.14及び6.89
〜6.76(14H,m) 6.30(1H,d,J=6.1Hz) 4.79(2H,m) 4.08(2
H,m) 3.79(6H,s) 3.56(2H,m) 2.09(3H,s) （参考例３）
１−［２’−シアノ−２’，
３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−５’−Ｏ
−（４，４’−ジメトキシトリフェニルメチル）−β−
Ｄ−リボフラノシル］チミン 参考例１の化合物２００mgを、無水ジメチルホルムアミ
ド３mlに溶解し、チオカルボニルジイミダゾール９４mg
を加え、アルゴン気流中下、室温にて、１３時間４０分
撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、水にて３回
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲル・カラム（２φ×6.5cm ）で精製
し（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１乃至１：２で溶
出）、表記化合物を白色カラメルとして、１６２mg得
た。1 H-NMR(CDCl3) δppm: 8.40(1H,bs) 7.45(1H,d,J=1.1Hz) 7.10(1H,d,J=1.8Hz)
7.06(1H,dd,J=1.8, 4.0Hz) 5.10(1H,ddd,J=2.6, 3.3,
4.0Hz) 4.12(3H,s) 3.61(1H,dd,J=2.6, 11.0Hz)3.45(1
H,dd,J=3.3, 11.0Hz) 1.90(3H,d,J=1.1Hz) （参考例４）
１−［２’−シアノ−２’，
３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−５’−Ｏ
−（４，４’−ジメトキシトリフェニルメチル）−β−
Ｄ−アラビノフラノシル］−Ｎ4 −アセチルシトシン 参考例２の化合物３２６mgを用いて、参考例３と同様な
操作を行い、精製後、エーテルより結晶化を行い、表記
化合物を結晶として、１６３mg得た。1H-NMR(DMSO-d6)
δppm: 9.22(1H,s) 8.16(1H,d,J=7.3Hz) 7.35〜7.22(9H,m) 6.9
5(1H,dd,J=1.8, 4.0Hz) 6.90〜6.84(5H,m) 6.68(1H,dt,
J=1.8) 5.08(1H,ddd,J=2.6, 2.9, 4.0Hz) 3.82(6H,s)
3.71(1H,dd,J=2.9, 11.7Hz) 3.59(1H,dd,J=2.6, 11.7H
z) 2.24(3H,s) （参考例５）
Ｎ4 −ベンジルオキシカルボニ
ル−２’−シアノ−２’−フェノキシチオカルボニル−
３’、５’−Ｏ−ＴＩＰＤＳ−β−Ｄ−アラビノフラノ
シル−シトシン 実施例１７の化合物５２５ｍｇをピリジンに溶解し、共
沸して水分を除去した後、塩化メチレン５ｍｌに溶解し
た。氷冷下、窒素気流中下、ジメチルアミノピリジン４
０ｍｇ、フェニルクロロチオノフォルメート０．１７ｍ
ｌ、トリエチルアミン０．１７ｍｌの順に加え、氷冷下
４時間、撹拌した。反応液に塩化メチレンを加え、飽和
食塩水０．１規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノ−ル
＝９９．５：０．５で溶出）にて精製し、表記化合物を
０．４６ｇ得た。1 H-NMR(270MHz in d6-DMSO) δppm: 11.02(1H,bs),8.00(1H,d,J=7.8Hz),7.31〜7.98(10H,m),
7.11(1H,d,J=7.8Hz),6.29(1H,s),5.75(1H,bs),5.20(2H,
s),3.98 〜4.17(3H,m),1.00 〜1.12(28H,m) （製剤例１）ハ−ドカプセル剤 標準二分式ハ−ドゼラ
チンカプセルの各々に、100 mgの粉末状の実施例１の複
合体、150 mgのラクト−ス、50 mg のセルロ−ス及び6
mgのステアリン酸マグネシウムを充填して、単位カプセ
ルを製造し、それを洗浄後、乾燥して、ハードカプセル
剤を得た。 （製剤例２）錠剤 100 mgの実施例１の複合体、0.2 mg
のコロイド性二酸化珪素、5 mgのステアリン酸マグネシ
ウム、275mgの微結晶性セルロ−ス、11 mg のデンプン
及び98.8 mg のラクト−スを混合し、打錠して、錠剤を
得た。尚、所望により、剤皮を塗布した。 （製剤例３）注射剤1.5 重量% の実施例１の複合体を、
10容量% のプロピレングリコ−ル中で撹拌し、次いで、
注射用蒸留水で一定容量にした後、滅菌して注射剤を得
た。 （製剤例４）懸濁剤 5 ml中に、100 mgの微粉状の実施
例１の複合体、100 mgのナトリウムカルボキシメチルセ
ルロ−ス、5mgの安息香酸ナトリウム、1.0 g のソルビ
ト−ル溶液 (日本薬局方) 及び0.025 mlのバニリンを混
合し、均一に懸濁し、懸濁剤を得た。 （試験例）１。試験管内の抗腫瘍活性の評価法 試験管内の抗腫瘍活性はヒト癌株を用いて測定した。癌
細胞の培養液は１０％の非動化ウシ胎児血清５０μｇ／
ｍｌのカナマイシンを含むＲＰＭＩ１６４０溶液を用い
た。癌細胞（１×１０4 細胞／ｍｌ）を、種々の濃度の
試料を含む１ｍｌの培養液に入れ、３７℃の炭酸ガスイ
ンキュベータ中７２時間培養した。癌細胞の生存率は、
生細胞数に比例して発色する［3-(4,5-dimethylthiazol
-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazolium bromide] ＭＴＴ法
により、試料を含む培養液と試料を含まない培養液の生
細胞の量を可視光強度を測定することによって求めた。
抗腫瘍活性の強さをＩＣ50値（細胞の増殖を５０％阻害
するに必要な濃度（μｇ／ｍｌ))として表わした。この
ＩＣ50の値は、試料添加群の癌細胞の増殖率（無処置群
に対する％）と試料の濃度（対数的）を図示したグラフ
から求めた。結果を表−４にまとめた。
7.24(1H,d,J=7.1Hz) 7.12(1H,dd,J=1.7, 3.3Hz) 5.30(1
H,t,J=4.9Hz) 5.12(1H,m) 3.74(1H,dd,J=3.3,12.6Hz)
3.67(1H,dd,J=3.3, 12.6Hz) 2.12(3H,s) （実施例１４）
Ｎ4 −ベンジルオキシカルボニル
シチジン シチジン４．８６ｇをピリジンにできるだけ溶解し、共
沸を２回行って水分を除去後、ピリジン１００ｍｌを加
えて、氷冷下、トリメチルクロロシラン１２．６ｍｌを
加え３０分間撹拌した。カルボベンゾキシクロリド（３
０〜３５％トルエン溶液）４９ｍｌを滴下し、室温にて
撹拌後、一夜放置した。水４０ｍｌを加え、１．５時間
撹拌後、塩化メチレンを加え、有機層を分離し、飽和食
塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶
媒を留去した。トルエン、エタノールで共沸を３回繰り
返して、表記化合物を結晶状残渣として６．１３ｇ得
た。1 H-NMR(270MHz in d6-DMSO) δppm: 8.40(1H,d,J=7.3Hz),7.31 〜7.55(5H,m),7.02(1H,d,J=
7.3Hz),5.77(1H,d,J=2.4Hz),5.19(2H,s),3.88〜3.99(3
H,m) （実施例１５）３’、５’−Ｏ−ＴＩＰＤＳ−Ｎ4 −ベ
ンジルオキシカルボニルシチジン 実施例１４の化合物６．０ｇをピリジンに溶解し、共沸
を２回行なって水分を除去後、ピリジン２００ｍｌに溶
解し、１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソ
プロピルジシロキサン５．０９ｍｌを加え、室温にて撹
拌した。２日間放置した後、溶媒を留去した。残渣を塩
化メチレンを溶解し、水、０．５規定塩酸、飽和食塩
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去
し、表記化合物を１０．２３ｇ得た。1 H-NMR(270MHz in d6-DMSO) δppm: 10.83(1H,bs),8.12(1H,d,J=7.8Hz),7.32〜7.43(5H,m),
7.03(1H,d,J=7.3Hz),5.59(1H,s),5.19(1H,s),3.91〜4.2
4(5H,m),0.80 〜1.14(28H,m) （実施例１６）
Ｎ4 −ベンジルオキシカルボニ
ル−１−（３、５−Ｏ−ＴＩＰＤＳ−β−Ｄ−エリスロ
ペントフラン−２−ウロシル）シトシン 塩化メチレン７０ｍｌにピリジニウムジクロメート１
３．１６ｇ、無水酢酸３．３１ｍｌ、ピリジン０．９４
ｍｌ、セライト２．５ｇを加え、４０分間撹拌した。塩
化メチレン３０ｍｌに実施例１５の化合物７．２３ｇを
溶解し、加えた。室温にて５時間撹拌した後、酢酸エチ
ルを加え、塩化メチレンを留去した。酢酸エチルに溶解
し、不溶物をろ去した。ろ液を１規定塩酸、飽和食塩
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン：メタノ−ル＝９９：１）にて精製し、表記化合物を
２．８４ｇ得た。1 H-NMR(270MHz in d6-DMSO) δppm: 10.98(1H,bs),8.15(1H,d,J=7.3Hz),7.32〜7.44(5H,m),
7.09(1H,d,J=7.3Hz),5.49(1H,s),5.20(2H,s),5.07(1H,
d,J=8.3Hz),3.95 〜4.04(3H,m),0.92 〜1.12(28H,m) （実施例１７）
Ｎ4 −ベンジルオキシカルボニ
ル−２’−シアノ−３’、５’−Ｏ−ＴＩＰＤＳ−β−
Ｄ−アラビノフラノシル−シトシン 実施例１６の化合物２．７１ｇをテトラヒドロフラン２
５ｍｌに溶解し、水１３ｍｌを加え撹拌し、氷冷下、シ
アン化ナトリウム４３６ｍｇを加えた。炭酸水素ナトリ
ウム７４０ｍｇを加え、室温にて７時間撹拌後、一夜冷
蔵庫に放置した。シアン化ナトリウム２１７ｍｇを追加
し、室温にて８時間撹拌後、溶媒を留去し、酢酸エチル
に溶解した。飽和食塩水にて３回洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノ−ル＝９
９．２５：０．７５で溶出）にて精製し、アセトニトリ
ルより結晶化して、表記化合物３９２ｍｇを得た。1 H-NMR(270MHz in d6-DMSO) δppm: 11.00(1H,bs),8.05(1H,d,J=7.3Hz),7.83(1H,bs),7.33〜
7.44(5H,m),7.13(1H,d,J=7.8Hz),5.93(1H,s),5.21(2H,
s),3.93〜4.33(4H,m),0.96 〜1.07(28H,m) （実施例１８）Ｎ4 −ベンジルオキシカルボニル−２’
−シアノ−デオキシ−３’，５’−Ｏ−ＴＩＰＤＳ−β
−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン 参考例５の化合物０．４０ｇをトルエン８ｍｌに溶解
し、窒素気流中下、α，α’−アゾビスイソブチロニト
リル１３．４ｍｇ、トリブチルチンハイドライド０．２
０ｍｌの順に加え、１００℃にて２時間攪拌した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルクロマトにより精製し（塩
化メチレン：メタノール＝９９：１で溶出）表記化合物
を２０２ｍｇ得た。1 H-NMR(270MHz in d6-DMSO) δppm: 10.96(1H,bs),8.02(1H,d,J=7.3Hz),7.32〜7.44(5H,m),
7.12(1H,d,J=7.8Hz),6.20(1H,d,J=7.8Hz),5.20(2H,s),
3.91〜4.72(5H,m),0.95 〜1.23(28H,m) （実施例１９）Ｎ4 −ベンジルオキシカルボニル−２’
−シアノ−２’−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ルシトシン 実施例１８の化合物１９２ｍｇをテトラヒドロフラン５
ｍｌに溶解し、窒素気流中下、氷冷し、酢酸０．０２ｍ
ｌ、テトラブチルアンモニウムフルオライド１６８ｍｇ
をテトラヒドロフラン１．２ｍｌに溶解した液を加え、
氷冷下２時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルクロマトにより精製し、（塩化メチレン：メタノール
＝９５：５で溶出）し、表記化合物９４ｍｇを得た。1 H-NMR(270MHz in d6-DMSO) δppm: 10.92(1H,bs),8.36(1H,d,J=7.3Hz),7.34〜7.44(5H,m),
7.11(1H,d,J=7.8Hz),6.25(1H,d,J=5.4Hz),6.20(1H,d,J=
6.8Hz),5.24(1H,d,J=4.4Hz),5.20(2H,s),4.43(1H,q,J=
7.3,12.7Hz),3.61〜3.93(4H,m) （実施例２０）２’−シアノ−２’、３’−ジデオキシ
−２’、３’−ジデヒドロ−β−Ｄ−リボフラノシルシ
トシン 実施例８の化合物３００ｍｇを用いて、実施例１２の化
合物と合成法と同様な方法で、表記化合物６０ｍｇを得
た。1 H-NMR(270MHz in d6-DMSO) δppm: 7.79(1H,d,J=7.3Hz),7.55 〜7.56(1H,m),7.36(2H,d,J=
7.3Hz),7.07(1H,dd,J=1.96,3.90Hz),5.78(1H,d,J=7.3H
z),5.18 〜5.21(1H,m),5.01 〜5.03(1H,m),3.65 〜3.70
(2H,m) （参考例１）
１−［２’−シアノ−２’−デ
オキシ−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリフェニ
ルメチル）−β−Ｄ−アラビノフラノシル］チミン 実施例３の化合物２６７mgを無水ピリジン７mlに溶解
し、４，４’−ジメトキシトリフェニルメチルクロリド
５０８mgを加え、アルゴン気流中下、室温にて１時間半
撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に酢酸エチ
ル１００mlを加え、水５０mlで３回洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
・カラム（φ1.8 ×8.5cm ）で精製し（エタノール：ク
ロロホルム＝１乃至２：９９乃至８８で溶出）、表記化
合物を黄白色泡沫として、５７４mg得た。1 H-NMR(CDCl3) δppm: 8.40(1H,bs) 7.50(1H,d,J=1.2Hz) 4.77 〜7.26(9H,m)
6.90 〜6.80(4H,m) 6.27(1H,d,J=6.8Hz) 4.74(1H,d,J=
6.8Hz) 3.93(1H,m) 3.79(6H,s) 3.62(1H,m) 3.61(1H,m)
3.30(2H,m) 1.67(1H,d,J=1.2Hz) （参考例２）
１−［２’−シアノ−２’−デ
オキシ−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリフェニ
ルメチル）−β−Ｄ−アラビノフラノシル］−Ｎ4 −ア
セチルシトシン 実施例７の化合物を１９４mgを用いて、参考例１と同様
の操作を行い、表記化合物を黄白色泡沫として、３２６
mg得た。1 H-NMR(CDCl3) δppm: 8.80(1H,bs) 8.19(1H,d,J=7.6Hz) 7.41 〜7.14及び6.89
〜6.76(14H,m) 6.30(1H,d,J=6.1Hz) 4.79(2H,m) 4.08(2
H,m) 3.79(6H,s) 3.56(2H,m) 2.09(3H,s) （参考例３）
１−［２’−シアノ−２’，
３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−５’−Ｏ
−（４，４’−ジメトキシトリフェニルメチル）−β−
Ｄ−リボフラノシル］チミン 参考例１の化合物２００mgを、無水ジメチルホルムアミ
ド３mlに溶解し、チオカルボニルジイミダゾール９４mg
を加え、アルゴン気流中下、室温にて、１３時間４０分
撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、水にて３回
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲル・カラム（２φ×6.5cm ）で精製
し（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１乃至１：２で溶
出）、表記化合物を白色カラメルとして、１６２mg得
た。1 H-NMR(CDCl3) δppm: 8.40(1H,bs) 7.45(1H,d,J=1.1Hz) 7.10(1H,d,J=1.8Hz)
7.06(1H,dd,J=1.8, 4.0Hz) 5.10(1H,ddd,J=2.6, 3.3,
4.0Hz) 4.12(3H,s) 3.61(1H,dd,J=2.6, 11.0Hz)3.45(1
H,dd,J=3.3, 11.0Hz) 1.90(3H,d,J=1.1Hz) （参考例４）
１−［２’−シアノ−２’，
３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−５’−Ｏ
−（４，４’−ジメトキシトリフェニルメチル）−β−
Ｄ−アラビノフラノシル］−Ｎ4 −アセチルシトシン 参考例２の化合物３２６mgを用いて、参考例３と同様な
操作を行い、精製後、エーテルより結晶化を行い、表記
化合物を結晶として、１６３mg得た。1H-NMR(DMSO-d6)
δppm: 9.22(1H,s) 8.16(1H,d,J=7.3Hz) 7.35〜7.22(9H,m) 6.9
5(1H,dd,J=1.8, 4.0Hz) 6.90〜6.84(5H,m) 6.68(1H,dt,
J=1.8) 5.08(1H,ddd,J=2.6, 2.9, 4.0Hz) 3.82(6H,s)
3.71(1H,dd,J=2.9, 11.7Hz) 3.59(1H,dd,J=2.6, 11.7H
z) 2.24(3H,s) （参考例５）
Ｎ4 −ベンジルオキシカルボニ
ル−２’−シアノ−２’−フェノキシチオカルボニル−
３’、５’−Ｏ−ＴＩＰＤＳ−β−Ｄ−アラビノフラノ
シル−シトシン 実施例１７の化合物５２５ｍｇをピリジンに溶解し、共
沸して水分を除去した後、塩化メチレン５ｍｌに溶解し
た。氷冷下、窒素気流中下、ジメチルアミノピリジン４
０ｍｇ、フェニルクロロチオノフォルメート０．１７ｍ
ｌ、トリエチルアミン０．１７ｍｌの順に加え、氷冷下
４時間、撹拌した。反応液に塩化メチレンを加え、飽和
食塩水０．１規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノ−ル
＝９９．５：０．５で溶出）にて精製し、表記化合物を
０．４６ｇ得た。1 H-NMR(270MHz in d6-DMSO) δppm: 11.02(1H,bs),8.00(1H,d,J=7.8Hz),7.31〜7.98(10H,m),
7.11(1H,d,J=7.8Hz),6.29(1H,s),5.75(1H,bs),5.20(2H,
s),3.98 〜4.17(3H,m),1.00 〜1.12(28H,m) （製剤例１）ハ−ドカプセル剤 標準二分式ハ−ドゼラ
チンカプセルの各々に、100 mgの粉末状の実施例１の複
合体、150 mgのラクト−ス、50 mg のセルロ−ス及び6
mgのステアリン酸マグネシウムを充填して、単位カプセ
ルを製造し、それを洗浄後、乾燥して、ハードカプセル
剤を得た。 （製剤例２）錠剤 100 mgの実施例１の複合体、0.2 mg
のコロイド性二酸化珪素、5 mgのステアリン酸マグネシ
ウム、275mgの微結晶性セルロ−ス、11 mg のデンプン
及び98.8 mg のラクト−スを混合し、打錠して、錠剤を
得た。尚、所望により、剤皮を塗布した。 （製剤例３）注射剤1.5 重量% の実施例１の複合体を、
10容量% のプロピレングリコ−ル中で撹拌し、次いで、
注射用蒸留水で一定容量にした後、滅菌して注射剤を得
た。 （製剤例４）懸濁剤 5 ml中に、100 mgの微粉状の実施
例１の複合体、100 mgのナトリウムカルボキシメチルセ
ルロ−ス、5mgの安息香酸ナトリウム、1.0 g のソルビ
ト−ル溶液 (日本薬局方) 及び0.025 mlのバニリンを混
合し、均一に懸濁し、懸濁剤を得た。 （試験例）１。試験管内の抗腫瘍活性の評価法 試験管内の抗腫瘍活性はヒト癌株を用いて測定した。癌
細胞の培養液は１０％の非動化ウシ胎児血清５０μｇ／
ｍｌのカナマイシンを含むＲＰＭＩ１６４０溶液を用い
た。癌細胞（１×１０4 細胞／ｍｌ）を、種々の濃度の
試料を含む１ｍｌの培養液に入れ、３７℃の炭酸ガスイ
ンキュベータ中７２時間培養した。癌細胞の生存率は、
生細胞数に比例して発色する［3-(4,5-dimethylthiazol
-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazolium bromide] ＭＴＴ法
により、試料を含む培養液と試料を含まない培養液の生
細胞の量を可視光強度を測定することによって求めた。
抗腫瘍活性の強さをＩＣ50値（細胞の増殖を５０％阻害
するに必要な濃度（μｇ／ｍｌ))として表わした。この
ＩＣ50の値は、試料添加群の癌細胞の増殖率（無処置群
に対する％）と試料の濃度（対数的）を図示したグラフ
から求めた。結果を表−４にまとめた。
【００５１】表−４） インビトロにおける抗腫瘍活性 Ｌ１２１０：マウス白血病細胞 ＫＢ：human oral epidermoid carcinoma
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｈ 23/00 Ｃ０７Ｈ 23/00 // Ａ６１Ｋ 31/505 Ａ６１Ｋ 31/505 31/70 ＡＤＵ 31/70 ＡＤＵ (Ｃ０７Ｄ 405/04 239:00 307:00）
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 【化１】 又は一般式 【化２】 ［式（１）および（２）中、Ｒ1 は水酸基又は下記Ａ群
若しくはＢ群から選択される置換分を有してもよいアミ
ノ基を示し、Ｒ2 は水素原子又は炭素数１乃至４個のア
ルキル基を示し、Ｒ3 は水素又は水酸基を示し、Ｒ4 及
びＲ5 はそれぞれ水素原子又は一緒になって式−Ｒ6 Ｒ
7 Ｓｉ−Ｏ−ＳｉＲ6'Ｒ7'−基（Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ6'及び
Ｒ7'は、同一又は異なって炭素数１乃至４個のアルキル
基を示す。）を示す。］を有する化合物及びその薬理上
許容される無毒性塩。 ［Ａ群］炭素数１乃至４個の脂肪族アシルおよび環上に
置換部分を有してもよい炭素数７乃至１１個の芳香族ア
シル。 ［Ｂ群］炭素数１乃至４個のアルキルを有するアルコキ
シカルボニル、炭素数２乃至４個のアルケニルを有する
アルケニルオキシカルボニルおよび環上に置換部分を有
してもよい炭素数８乃至１２個のアラルキルオキシカル
ボニル。
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|---|---|---|---|
| JP3138859A JP2559917B2 (ja) | 1990-06-15 | 1991-06-11 | ピリミジンヌクレオシド誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2-156688 | 1990-06-15 | ||
| JP15668890 | 1990-06-15 | ||
| JP3138859A JP2559917B2 (ja) | 1990-06-15 | 1991-06-11 | ピリミジンヌクレオシド誘導体 |
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|---|---|
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ID=15633157
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3138859A Expired - Lifetime JP2559917B2 (ja) | 1990-06-15 | 1991-06-11 | ピリミジンヌクレオシド誘導体 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0535231B1 (ja) |
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| KR (1) | KR970011306B1 (ja) |
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