JP2568962B2

JP2568962B2 - 眼炎症処置用組成物

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Publication number: JP2568962B2
Application number: JP4198692A
Authority: JP
Inventors: プラサド・シュリクリシュナ・クルカーニ
Original assignee: ユニバーシティ・オブ・ルイヴィル・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド
Priority date: 1991-07-25
Filing date: 1992-07-24
Publication date: 1997-01-08
Anticipated expiration: 2012-01-08
Also published as: KR100216768B1; HU211218B; CZ285660B6; MX9204381A; SK230792A3; CA2074641A1; ATE133336T1; IL102414A; EP0532862A1; EP0532862B1; HUT63763A; HU9202448D0; HK1005705A1; KR930001913A; JPH05194212A; RU2048812C1; ES2083030T3; DE69207847T2; DK0532862T3; CZ230792A3

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は眼炎症処置用組成物に関
する。より詳細には、本発明は、ラパマイシンを含む眼
炎症処置用組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】眼炎症は、炎症の位置により変化する苦
痛の多くの眼障害の形態を取るであろう。眼炎症に起因
する障害は、ブドウ膜炎、結膜炎、上強膜炎、強膜炎、
視神経炎、後球視神経炎、角膜炎、眼瞼炎等を含む。こ
れらの状態の多くは二次的に細菌性若しくはウィルス性
感染を生じさせる。

【０００３】眼細菌性感染において、エンドトキシン
（グラム陰性菌のリポ多糖類構成成分）が、結膜及び虹
彩の充血、血液房水関門の損傷、及び房水及び虹彩毛様
体の多形核好中球湿潤により示されるような眼炎症を起
こす。このタイプの炎症において、プロスタグランジン
及びロイコトリエンのアラキドン酸代謝産物のあるもの
が、結果として炎症媒介物として影響を与える。他の研
究が、虹彩毛様体における主たる組織適合性複合体クラ
スＩＩ（１ａ）抗原の表出の二次誘導により追加の炎症
が引き起こされるかもしれないことを既に例証してい
る。

【０００４】眼炎症は更に、眼の物理的障害による眼外
科手術若しくは眼外傷の結果として生じる。

【０００５】ブドウ膜炎は、これらの典型的な眼障害で
あり、虹彩、毛様体及び脈絡膜を取り巻く眼球血管膜の
炎症により特徴づけられる。網膜の炎症はまた、ブドウ
膜炎のタイプとして分類される。ブドウ膜炎は、前部
（虹彩炎及び虹彩毛様体炎）、中部（毛様体炎及び末梢
性ブドウ膜炎）、後部（脈絡炎及び網膜炎）及び広汎性
（虹彩炎プラス中部ブドウ膜炎プラス脈絡網膜炎）とし
て、解剖学的に分類されるかもしれない(「Merck Manua
l」 15版., 2227(1987))。

【０００６】例えば、繰り返される前部ブドウ膜炎の症
状の発現は、重篤な因果関係で眼の内部構造に永久的及
び厳しい損傷を引き起こす。例えば、再発性の前部ブド
ウ膜炎は、相当の周辺虹彩前癒着及び続発緑内障の形成
を招くかもしれない。更に慢性の前部ブドウ膜炎は、角
膜内皮機能障害若しくは白内障形成を引き起こすかもし
れない。後部炎症は、難治性視覚損失を結果として生じ
るであろう持続性の異常な硝子体の変質及び網膜機能障
害を引き起こす可能性がある。

【０００７】急性及び慢性炎症の間に、種々の推定の炎
症媒介物が、炎症組織及び白血球により放出されること
が知られている。これらの媒介物及び白血球の濃度は、
炎症のレベル若しく程度の指標である。同様に、これら
の媒介物及び白血球の濃度減少は、炎症処置における薬
剤の効能の指標である。

【０００８】現在、抗炎症ステロイド製剤（例えば、コ
ルチコステロイド）は、ブドウ膜炎及び他の眼炎症状態
の処置における選択の薬剤である。他の市販の抗炎症薬
剤は広範にあるが、ただコルチコステロイドのみが、現
在、眼炎症の処置用に認可されている。

【０００９】コルチコステロイドの抗炎症作用は、アラ
キドン酸代謝物の干渉によると考えられている。すなわ
ち、組織リン脂質プールからアラキドン酸の放出を引き
起こすホスホリパーゼＡ₂の阻害によると考えられてい
る。ステロイドは眼炎症の処置に効果的であるが、これ
らの広範な使用は、厳しく、かつ多くの副作用を併発さ
せる。したがって、高い治療上の効能を有するがステロ
イド様の副作用を発現しない新規非ステロイド薬剤の開
発が強く望まれている。

【００１０】デキサメタゾン（コルチコステロイド）、
シクロスポリンＡ（効力のある免疫抑制剤）及びラパマ
イシン（抗真菌性免疫抑制剤）が、兎のヘテロラメラ角
膜移植モデルにおいて角膜移植拒絶反応経過を阻害する
ことが、既に例証されている（「Current Eye Res.」、9:
749-757(1990))。この研究において、ラパマイシンはま
た、処置中止後の移植片生存の長期化において、シクロ
スポリンＡよりも効力のあることが見出されている。

【００１１】幾つかの予備臨床研究は、コルチコステロ
イド処置に抵抗した慢性特発性ブドウ膜炎患者における
炎症の症状緩和に、シクロスポリンＡが効果的であるか
もしれないことを示している(「Am. J. Ophtal.」96:275-
282(1983)、「Lancet」2:235-238(1983))。しかしなが
ら、シクロスポリンＡでは、特に治療学的効果を得るた
めに要求されるシクロスポリンＡの多量の投与量によ
り、多くの細胞毒性の副作用が観察される。

【００１２】したがって、コルチコステロイド若しくは
シクロスポリンＡの有害な副作用がない眼炎症処置の開
発が要望されている。

【００１３】米国特許第３，９２９，９９２号明細書に
て開示され、本願に参照として組み込まれる、ストレプ
トミセスハイグロスコピクスにより調製された大環状ト
リエン抗生物質であるラパマイシンは、アルブミンアレ
ルギー性攻撃に対応して、体液性（ＩｇＥ様）抗体の形
成を阻止すること（「Martel, R., Can. J. Physiol.Ph
arm.」 55:48(1977)）、ネズミＴ細胞活性化を抑制する
こと（「Strauch, M., FASEB」 3:3411(1989)）及び組
織不適合げっ歯動物において器官移植の生存時間を長期
化すること（「Morris, R., Med. Sci. Res.」 17:877
(1989)）が示されている。

【００１４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、哺乳類に抗
炎症有効量にて投与するラパマイシンを含む処置を必要
とする哺乳類の眼炎症処置用組成物を対象とする。

【００１５】

【課題を解決する手段】本発明は、ラパマイシンの抗炎
症量投与による眼炎症の処置を対象とする。ラパマイシ
ンは、経口投与、非経口投与、局所投与、経皮性投与、
直腸投与、静脈投与、筋肉投与、眼内投与、硝子体投与
及び皮下投与を含む適当な手段により投与することがで
きる。

【００１６】特に、ラパマイシンは、例えば、ブドウ膜
炎、結膜炎、上強膜炎、強膜炎、視神経炎、球後視神経
炎、角膜炎、眼瞼炎等の結果として生じ若しくは記載さ
れ、関連する眼炎症；眼科手術に引き続く眼炎症；及び
物理的外傷の結果として生じる眼炎症の症状軽減を与え
ること、眼炎症の進行を阻止すること若しくは眼炎症を
根絶することに有用である。

【００１７】幾つかの標準薬理学上の眼炎症モデルが、
ステロイド及び非ステロイド剤の抗炎症効果の研究に用
いられている。これらは、（１）急性及び非イムノゲン
モデルであるエンドトキシン誘発ブドウ膜炎；（２）イ
ムノゲンモデルである牛血清アルブミンにより誘発され
たブドウ膜炎；（３）角膜傷害モデル（「Kulkarni,P.
S.,Trends in Pharmacol Sci.」 8(10);(1987)）；及び
（４）角膜ヘテロラメラ移植モデル（「Guo. A., Curr.
Eye Res.」 9(8):749(1990)」）を含む。

【００１８】

【実施例】眼炎症に関するラパマイシンの効果は、哺乳
類に観察される炎症眼障害にほぼ匹敵するエンドトキシ
ン誘発ブドウ膜炎を用いるインビボ（in vivo)実験で確
立された。用いた手順及び得られた結果を以下に示す。

【００１９】

【実施例１】下記の実験は、兎でのエンドトキシン誘発
ブドウ膜炎に関するデキサメタゾン、シクロスポリンＡ
及びラパマイシンの効果を実証する。

【００２０】１．５〜２．０ｋｇの間の重さのニュージ
ーランド雄兎３２匹を本研究に用いた。薬剤処置に従っ
て、兎を４グループに分けた。兎を視覚及び眼科研究協
会（ＡＲＶＯ）決議による研究における動物使用のガイ
ドラインに従って処置した。

【００２１】ブドウ膜炎の程度は、ある実験と別のある
実験とでは変化することが知られているので、各グルー
プをそのグループ自身の賦形剤処置対照グループと比較
した。全ての兎を、エンドトキシンの硝子体注射の前に
１時間、それぞれの薬剤にて前処理した。

【００２２】シグマ社（Sigma Co.)(セントルイス、ミ
ズーリ)から得た大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）エンドトキシ
ン（ＬＰＳ）を濃度１０ｎｇ／μｌの滅菌生理食塩水に
溶解した。各兎の眼を局所アルカイン（プロパラカイン
ＨＣＬ）で洗浄及び麻酔後、ＬＰＳ１０μｌ（１００ｎ
ｇ）を各兎の両眼に硝子体内注射した（「ハミルトン(Ha
milton)定量シリンジ」に取り付けた３０Ｇニードルを用
いて）。最大の炎症が発生する時間であるＬＰＳ注射２
４時間後(「Trends in Pharmacological Sciences」8:37
5-377(1987))、全ての兎を過剰のペントバルビタールナ
トリウム（安楽死強度）にて安楽死させた。

【００２３】すぐに、ヘパリン化食塩水５０μｌを含む
２２ゲージニードルを用いた穿刺により、房水を得た。
各兎の両眼からの房水をプールした。次いで、眼を摘出
し、赤道に沿って切開し、虹彩毛様体を静かに切取り、
ラジオイノムアッセイ（ＲＩＡ）及びミエロペルオキシ
ダーゼアッセイ（ＭＰＯ）のために分けた。更に各兎の
両眼からの毛様体をＲＩＡ及びＭＰＯアッセイのために
プールした。細胞数、タンパク質測定並びにＰＧＥ₂及
びＬＴＢ₄レベルを房水から測定し、一方、ＰＧＥ₂及び
ＬＴＢ₄合成及びＭＰＯ活性を虹彩毛様体から測定し
た。各グループにおいて、アッセイ媒体物並びに細胞数
及びタンパク質測定のための各サンプルは４個であっ
た。

【００２４】薬剤及び処置摂生下記の薬剤処置に従って、兎を４グループに分けた。グループ１対照：局所、０．９％滅菌食塩水、４時間ごと実験：局所、０．１％デキサメタゾン、４時間ごとグループ２対照：筋肉注射（Ｉ．Ｍ）、０．９％食塩水、１日３回実験：筋肉注射（Ｉ．Ｍ）、２ｍｇ／ｋｇデキサメタゾ
ン、１日３回グループ３対照：筋肉注射（Ｉ．Ｍ）、ひまし油、１日２回実験：筋肉注射（Ｉ．Ｍ）、２５ｍｇ／ｋｇシクロスポ
リンＡ、１日２回グループ４対照：筋肉注射（Ｉ．Ｍ）、カルボキシメチルセルロー
ス（ＣＭＣ）実験：筋肉注射（Ｉ．Ｍ）、１０ｍｇ／ｋｇラパマイシ
ン、１日２回処置及び対照グループの絶対値を統計学的評価のための
標準不対ｔ−テストを用いて、それぞれ比較した。

【００２５】デキサメタゾンを滅菌生理食塩水（０．９
％）に溶解し、一方、シクロスポリンＡをひまし油に懸
濁させた。ラパマイシンはカルボキシメチルセルロース
中に懸濁させた。全ての兎に、硝子体内エンドトキシン
注射の１時間前にそれぞれの薬剤の最初の投与を与え、
安楽死の１時間前に最後の投与を与えた。局所デキサメ
タゾングループは、最初と最後の処置の間に４時間のイ
ンターバルにて、４階の追加の処置を受けた。筋肉注射
デキサメタゾングループは、最初と最後の間に更に１回
の処置を受け、一方、筋肉注射シクロスポリンＡ及びラ
パマイシングループは、最初と最後の処置のみを受け
た。全ての筋肉注射は兎大腿筋肉にて与えた。

【００２６】白血球数房水５μｌ（「精密マイクロシリンジ」により得た(ハミ
ルトン社製、レノ、ネバダ)）をトルコ溶液（Turk's so
lution)(希氷酢酸＋ゲンチアナバイオレット)５μｌと
混合し、この混合物を血球計算機上に載置することによ
り、房水白血球を算出した。細胞を光学顕微鏡を用いて
算出した。

【００２７】タンパク質測定房水のタンパク質濃度は、房水５μｌを用いて測定し
た。「バイオラッドプロテインアッセイ」（バイオラッ
ド社製、リッチモンド、カルフォルニア）を用いて、タ
ンパク質濃度を測定した。「バイオラッドアッセイ」
は、タンパク質結合が起こる際のCoomassieブリリアン
トブルーＧ−２５０の吸収度の４６５−５９５ｎｍか
らのシフトに基づく。吸収度は、「ベックマン(Beckman)
ＤＵ６４スペクトロメーター」を用いて読み取った。

【００２８】房水へのＰＧＥ₂及びＬＴＢ₄放出測定房水及び培養虹彩毛様体におけるエイコサノイド濃度
（アラキドン酸に由来する生物学的活性物質）を、それ
ぞれ「ラジオイノムアッセイ（ＲＩＡ）キット」（アメ
ルシャム(Amersham)、アーリントンハイツ、イリノイ）
を用いて測定した。エイコサノイドは、クロロホルム：
メタノール（２：１）混合物にて、酸性化（ｐＨ３）房
水サンプルから抽出した。有機層を窒素（Ｎ₂）下にて
乾燥し、サンプルをＲＩＡキットにて供されたバッファ
内で再形成した。

【００２９】虹彩毛様体内ＰＧＥ₂及びＬＴＢ₄合成の測
定ブラッドリー(Bradley)により考案された方法に従っ
て、虹彩毛様体内ＭＰＯ活性を測定した(「J. Invest. D
eramatology」 78:207-209)。この方法において、好中
球の細胞内顆粒に見出される酵素（ＭＰＯ）は、組織好
中球含有量のマーカーとして利用する。

【００３０】房水白血球含有量房水炎症細胞の異なる薬剤処置の効果は図１に示され
る。対照に比較して、筋肉内デキサメタゾンは、房水白
血球でのより高い有意の（ｐ＜０．０５）減少（７２
％）を生じ、一方、局所デキサメタゾンは、数にて単に
１７％の減少を引き起こしたに過ぎない。筋肉内シクロ
スポリンＡは、白血球数を３６％減少させ、一方、筋肉
内ラパマイシンは、房水白血球により高い有意な減少
（７７％）を引き起こした。

【００３１】房水タンパク質図２は、房水タンパク質濃度に関する薬剤の効果を示
す。いずれの薬剤処置も房水タンパク質濃度（ｐ＞０．
０５）を有意に減少させなかった。筋肉内デキサメタゾ
ン及び局所デキサメタゾンは、房水タンパク質含有量を
それぞれ３１％及び２４％減少させた。筋肉内ラパマイ
シンは、タンパク質レベルを２２％減少させ、一方、筋
肉内シクロスポリンＡは、単に４％減少であり、タンパ
ク質レベルにそれほど影響を与えなかったようである。

【００３２】炎症媒体物図３及び図４は、房水中へのＰＧＥ₂及びＬＴＢ₄の放出
及び虹彩毛様体での合成に関する薬剤処置の効果を示
す。筋肉内デキサメタゾンは、房水及び虹彩毛様体中へ
のＰＧＥ₂放出をそれぞれ５４％及び４７％と、有意に
（ｐ＜０．０５）抑制した。しかしながら、房水で単に
３０％の抑制とＬＴＢ₄レベルでの有意な効果はなかっ
た。虹彩毛様体でのＬＴＢ₄合成は、筋肉内デキサメタ
ゾンによっては影響されなかった。局所デキサメタゾン
では、房水エイコサノイドレベルに大きな効果（ｐ＜
０．０５）があった。房水でのＰＧＥ₂８９％及びＬＴ
Ｂ₄６７％の抑制を引き起こした。虹彩毛様体のエイコ
サノイドレベルでの有意な効果はなかった。筋肉内ラパ
マイシンは、房水ＬＴＢ₄を３０％減少させながら、房
水中へのＰＧＥ₂放出を６１％と有意に減少させた。ラ
パマイシンは、虹彩毛様体でのエイコサノイドレベルに
影響しなかった。更に、筋肉内シクロスポリンＡでは、
房水エイコサノイドレベルでの何等有意な効果（ｐ＞
０．０５）がなかった。虹彩毛様体において、ＰＧＥ₂
レベルを３０％及びＬＴＢ₄レベルを単に７％減少させ
た。

【００３３】ミエロペルオキシダーゼ活性図５は、ミエロペルオキシダーゼ活性により示されるよ
うに、虹彩毛様体への多形核好中球湿潤を示す。筋肉内
デキサメタゾン、筋肉内シクロスポリンＡ及び筋肉内ラ
パマイシンでは、虹彩毛様体でのＭＰＯ活性をそれぞれ
７３％、６９％及び６３％と有意に（ｐ＜０．０５）減
少し、一方、局所デキサメタゾンは虹彩毛様体ＭＰＯ活
性を単に３０％減少させた。

【００３４】本研究において、頻繁な投与にもかかわら
ず、局所デキサメタゾンでは、房水での白血球数に有意
な影響がなかった。しかしながら、虹彩毛様体での合成
ではなく、房水へのＬＴＢ₄放出を有意に抑制した。房
水タンパク質並びに虹彩毛様体でのミエロペルオキシダ
ーゼ（ＭＰＯ）活性は、局所デキサメタゾンによっては
有意に抑制されなかった。しかしながら、筋肉内デキサ
メタゾンは、房水中への白血球湿潤を有意に抑制した。
房水タンパク質濃度は有意ではないが低くなった。房水
中へのＰＧＥ₂放出及び虹彩毛様体による合成は、筋肉
内デキサメタゾンにより有意に抑制され、一方、房水及
び虹彩毛様体の両方のＬＴＢ₄レベルは影響されなかっ
た。

【００３５】ラパマイシン及びシクロスポリンＡは、両
方とも、房水での白血球反応を減少させるに効果的であ
った。シクロスポリンＡグループでの白血球数は、他の
グループよりも非常に低くなった。これは、おそらく用
いた賦形剤（ひまし油）のためである。ひまし油は、動
物の眼において、眼から異物を除去した後の軽い抗炎症
効果を有すると信じられている（「Merck Index」第８
版）。ラパマイシン及びシクロスポリンＡは、房水のタ
ンパク質濃度を有意に低下させなかったばかりでなく、
虹彩毛様体でのエイコサノイド合成にも影響を与えなか
った。ラパマイシン及びシクロスポリンＡの全ての抗炎
症効果は、このモデルでのデキサメタゾンよりも少なか
った。しかしながら本研究において、ラパマイシンは、
シクロスポリンＡよりも少なくとも３倍効果的であっ
た。ラパマイシンは、従属栄養の心臓、皮膚及び腎臓モ
デルにおける移植拒絶反応抑制において、シクロスポリ
ンＡよりも３〜５０倍効果的であることが、既に見出さ
れている（「Transplantationand Immunology Letter」
VII:5-7(1990)）。

【００３６】要約すると、筋肉に与えられたラパマイシ
ン（１０ｍｇ／ｋｇ１日２回）は、房水白血球を６７
％、ＰＧＥ₂を７５％及び虹彩毛様体でのミエロペルオ
キセダーゼ活性を５０％抑制した。シクロスポリンＡ
（２５ｍｇ／ｋｇ１日２回筋肉内）は、房水白血球を
３６％、虹彩毛様体ＰＧＥ₂を３０％及びミエロペルオ
キシダーゼ活性を６８％抑制した。これらの結果は、ラ
パマイシンが炎症眼科障害を阻止若しくは処置するに有
用であることを示す。

【００３７】ラパマイシンを炎症眼科障害の処置に用い
る際には、必要に応じて、そのままでもあるいは薬剤キ
ャリア（担体）と一緒に、哺乳類に処方することができ
る。前記薬剤キャリアは固体でも液体でもよい。

【００３８】固体キャリアは、香料、潤滑剤、溶剤、懸
濁剤、充填剤、グリダント、圧縮助剤、バインダー若し
くは錠剤崩壊剤等の１以上の物質を含むこともでき、カ
プセル化材料であってもよい。粉剤では、キャリアは、
微細分割固体であり、微細分割活性成分と混合してい
る。錠剤では、活性成分は必要な圧縮性を有するキャリ
アと適当な割合にて混合され、所望の形状及び大きさに
成形される。粉剤及び錠剤は、好ましくは活性成分を９
９％まで含む。適当な固体キャリアは、例えばリン酸カ
ルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラ
クトース、デキストリン、スターチ、ゼラチン、セルロ
ース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシ酸メチ
ルセルロース、ポリビニルピロリデン、低融点ワックス
及びイオン交換樹脂を含む。

【００３９】液体キャリアでは、調製溶液、懸濁液、エ
マルジョン、シロップ、エルキシル及び加圧組成物が用
いられる。活性成分は、水、有機溶媒及びこれらの混合
物若しくは薬理学的に許容できる油又は油脂等の薬理学
的に許容できる液体キャリアに溶解若しくは懸濁するこ
とができる。液体キャリアは、溶解液、乳化剤、バッフ
ァ、防腐剤、甘味料、調味料、懸濁剤、濃化剤、色素、
粘度調整剤、安定剤若しくは浸透度調節剤等の他の適当
な薬理学的な添加剤を含むこともできる。経口投与及び
非経口投与のための液体キャリアの適例は、水（上記、
すなわちセルロース誘導体、好ましくはナトリウムカル
ボキシ酸メチルセルロース溶液等の添加剤を部分的に含
む）、アルコール（１価アルコール及び多価アルコー
ル、例えばグリコールを含む）及びこれらの誘導体、及
び油（例えば分留ココナツオイル及びアラキンオイルを
含む）を含む。非経口投与のために、キャリアはオレイ
ン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル等の油性エステ
ルでもよい。滅菌液体キャリアは、滅菌液体形態組成物
において、非経口投与のために有用である。加圧組成物
のための液体キャリアは、ハロゲン化炭化水素若しくは
他の薬理学的に許容できる推進剤でもよい。

【００４０】滅菌溶液若しくは懸濁液である液体薬理学
的組成物は、例えば、筋肉内注射、腹膜内注射若しくは
皮下注射により利用できる。また滅菌溶液は、静脈内に
投与することもできる。組成物は、液体若しくは固体組
成物形態のいずれでも経口投与することもできる。

【００４１】ラパマイシンは、慣用の座薬の形態にて直
腸投与されてもよい。さらにラパマイシンは、活性剤化
合物及び活性剤化合物に対して不活性であり、皮膚に対
して非毒性であり、皮膚を介して血液流に組織吸収され
る剤の運搬を可能とするキャリアを含む経皮片の使用を
通じて経皮投与されてもよい。キャリアは、クリーム及
び軟膏、パスタ、ゲル及び閉塞性器具等の多くの形態を
とってもよい。クリーム及び軟膏は、粘性液体若しくは
水中油しくは油中水タイプのいずれの半固体エマルジョ
ンでもよい。活性剤成分を含む鉱油若しくは親水性鉱油
に分散された吸収性粉剤からなるパスタも適当である。
種々の閉塞性器具は、キャリア有若しくはキャリア無で
活性剤成分を含むレザバー、若しくは活性剤成分を含む
マトリックスを被覆する半透性膜等の血液流に活性剤成
分を放出するために用いられてもよい。他の閉塞性器具
は文献にて知られている。

【００４２】ラパマイシンは、０．１〜５％、好ましく
は２％の活性化合物を含む薬理学的に許容される媒体物
との調剤により、溶液、クリーム、若しくはローション
として局所投与されてもよい。

【００４３】所要投与量は、使用される特定の組成物、
投与ルート、呈する症状の苦痛及び処置されるべき特定
の課題により変化する。標準薬理学的テスト手順にて得
られた結果を基準として、見積もられた活性化合物の１
日投与量は、約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは
約０．１〜３５ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは約０．３〜
２５ｍｇ／ｋｇである。処置は一般に化合物の最適投与
量よりも少ない投与量にて始める。以後、投与量は環境
下での最適効果に達するまで増加され、経口、非経口、
経皮、局所若しくは直腸投与のための正味投与量は、処
置する個々の課題での経験を基にして、投与する医師に
より決定されるだろう。一般に、ラパマイシンは、一般
に、有害な若しくは有毒な副作用なしに効果的な結果を
与える濃度にて、最も望ましく投与され、単一単位投与
量として、若しくは所望により、１日を通じて適当な回
数にて、簡便な単位量以下に投与量を分けて投与しても
よい。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、対照と比較したデキサメタゾン、シク
ロスポリンＡ及びラパマイシンによる種々の処置後の房
水白血球のレベル変化を示す棒グラフである。

【図２】図２は、対照と比較したデキサメタゾン、シク
ロスポリンＡ及びラパマイシンによる種々の処置後の房
水タンパク質のレベル変化を示す棒グラフである。

【図３】図３Ａ及び図３Ｂは、対照と比較したデキサメ
タゾン、シクロスポリンＡ及びラパマイシンによる種々
の処置後の房水におけるＰＧＥ₂及びＬＴＢ₄のレベル変
化を示す棒グラフである。

【図４】図４Ａ及び図４Ｂは、それぞれ対照と比較した
デキサメタゾン、シクロスポリンＡ及びラパマイシンに
よる種々の処置後の虹彩毛様体ＰＧＥ₂及び虹彩毛様体
ＬＴＢ₄のレベル変化を示す棒グラフである。

【図５】図５は、対照と比較したデキサメタゾン、シク
ロスポリンＡ及びラパマイシンによる種々の処置後の虹
彩毛様体ＭＰＯ活性のレベル変化を示す棒グラフであ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献Ｊ．ＯＣＵＬ．ＰＨＡＲＭＡＣＯＬ．，８〜４！（1992）Ｐ．295−307

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】抗炎症有効量のラパマイシンを含む哺乳
類の眼炎症処置用組成物。