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JP2569167B2 - チアゾリジンジオン血糖降下剤 - Google Patents
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JP2569167B2 - チアゾリジンジオン血糖降下剤 - Google Patents

チアゾリジンジオン血糖降下剤

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JP2569167B2 JP1054841A JP5484189A JP2569167B2 JP 2569167 B2 JP2569167 B2 JP 2569167B2 JP 1054841 A JP1054841 A JP 1054841A JP 5484189 A JP5484189 A JP 5484189A JP 2569167 B2 JP2569167 B2 JP 2569167B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、血糖降下剤及び、血中コレステロール降下
剤としての用途を有する下記式（Ｉ）のある種の化合
物、その使用法及びそれらを含有する製薬組成物に関す
る。
早くからインシュリンが発見され、その後糖尿病の治
療に広く使用されるようになり、又、後には経口の血糖
降下剤としてスルホニル尿素類（例えば、クロルプロパ
マイド、トルブタマイド、アセトヘキサミド、トラザミ
ド）及びビグアナイド類（例えば、フエンホルミン）が
発見され使用されているにもかかわらず、糖尿病の治療
はまだ満足すべきものではない。合成の血糖降下剤が無
効な（第Ｉ型糖尿病、インシュリン依存性の真性糖尿
病）約10％の糖尿病患者に必要なインシュリンの使用
は、毎日数回、通常は自分で、注射することを必要とす
る。インシュリンの適当な投与量を決めるために尿及び
血中の糖を頻繁に評価することが必要である。インシュ
リンを過量投与すると血中グルコース値の低下といった
軽い異常から昏睡又は死さえも伴う低血糖症を引き起こ
す。非−インシュリン依存型真性糖尿病（第II型糖尿
病）の治療は、通常、食事、運動、経口剤例えばスルホ
ニル尿素、そしてより重症な例ではインシュリンの組合
せからなる。しかしながら、臨床上使用しうる血糖降下
剤は、不幸なことに、その使用を限定する他の毒性の発
現を伴っている。いずれにせよ、個々の例でこれらの薬
剤の１つは効果がないかも知れず、他のものが効くかも
知れない。より毒性が低いものであっても、或いは他の
ものが効かないのに効果があったとしても、血糖降下剤
の連用が必要なことは非常に明らかである。
更に、動脈の疾病である動脈硬化症は米国及び西欧で
の死亡原因の第一位であることが認められている。動脈
硬化症や閉塞性心疾患を導く病因学的な機序は、Ross及
びGlomsetによりNew England Journal of Medicine 29
5,369〜377,（1976）に詳しく述べられている。この機
序の初期段階は、頚部、心及び脳動脈並びに大動脈中で
の「脂肪層」の形成である。動脈及び大動脈の内膜層の
平滑筋細胞内及び食細胞内に主として見られる脂肪の沈
着が存在するためにこれらの病変部は黄色である。この
脂肪のほとんどは、コレステロール及びコレステリルエ
ステルである。又、脂肪層に見られるコレステロールの
大半は血漿から取り込まれたものであることも主張され
ている。一方、これらの脂肪層は「繊維状の斑」を発生
させ、これは脂肪が沈着し、細胞外の脂肪、コラーゲ
ン、エラスチン及びプロテオグリカンで囲まれた蓄積さ
れた内膜平滑筋細胞からなるものである。細胞とマトリ
ックスとが、細胞の残屑のより深部の沈着物とより細胞
外の脂肪を覆う繊維状のキャップを形成する。脂肪は主
として遊離及びエステル化したコレステロールである。
繊維状の斑はゆっくりと形成され、次第に硬化し壊死す
るようであり、進展した動脈硬化症の特徴である動脈の
閉塞並びに壁在性血栓及び動脈の筋痙縮を起す傾向へと
進んでいく。
病因学についての研究から、動脈硬化症に起因する心
血管系の疾病（CVD）を起す第一の危険因子が高脂血症
であることが確認されている。ここ数年、医学界の指導
者たちは、CVD予防の必須のステップとして血中コレス
テロール値、特に低密度リポ蛋白質コレステロール値の
低下を改めて強調してきている。「正常値」の上限は以
前のものより顕著に低いことが知られている。その結
果、今では、西欧人の多くがこの因子によるCVDを発症
したり進行させる高い危険性を有していることが明らか
となっている。高脂血症の他に別の危険因子も持ってい
る人は特に危険性が高い。このような別の危険因子と
は、グルコース不耐性、左心室肥大高血圧症を含み、
又、男性であることも含まれる。心血管系疾患は特に糖
尿病患者に多く、それは個々の危険因子がいくつか存在
するということに少なくとも部分的に起因するものであ
る。従って、一般の人そして特に糖尿病患者での高脂血
症の治療に成功することは医学的に非常に重要である。
高脂血症の推奨療法の第一段階は食事療法である。食
事療法のみで効果のある人もいるが、多くの人はまだ危
険な状態にあり、更に薬物療法を必要としている。従っ
て、高脂血症治療用の新薬は、CVDを起す危険性の高い
多くの人々によって非常に有益なものである。更に、１
つの薬剤で糖尿病の状態に伴う高脂血症及び過血糖症の
両者を治療しうることが特に望ましい。
上記の血糖降下剤の他に、Blank［Burger′s Medicin
al Chemistry,第４版，第II部,John Wiley and Sons,N.
Y.（1979）,pp.1057〜1080］が総説したように、他の多
くの化合物がこの型の活性を有していることが報告され
ている。
Schnurの米国特許第4,367,234号明細書は、式： ［式中、フェニル環は一般にオルト／メタ位で１つ又は
いくつか置換されている］の血糖降下作用を有するオキ
サゾリジンジオンを開示している。特に４−フルオロフ
ェニルアナローグを除いて、パラ置換誘導体は血糖降下
活性が全くないか又は低いレベルである。
Schnurの米国特許第4,342,771号明細書は、 式 であり、Ｙは水素又はアルコキシであり、Ｙ′は水素又
はアルキルであり、Ｙ″は水素又はハロゲンである化合
物に限定したオキサゾリジンジオン血糖降下剤を開示し
ている。
Schnurの米国特許第4,617,312号明細書は、 式 ［式中、RCは低級アルキルであり、XaはF,Cl又はBrであ
り、Yaは水素、塩素、低級アルキル又は低級アルコキシ
である］の血糖降下性チアゾリジンジオンを開示してい
る。特に、オルト位がアルコキシ基で置換されているこ
とが必要であり、パラ置換は水素又はハロゲンに限定さ
れる。
Kawamatsuらの米国特許第4,340,605号明細書は、式： ［式中Reは結合又は低級アルキレンであり、Rdが適宜置
換されたフェニルのときには、L1とL2は各々水素と定義
しうる］の血漿トリグリセリド低下作用も有する血糖降
下化合物を開示している。ある種の非−エーテルアナロ
ーグには血糖降下作用及び血漿トリグリセリド低下作用
がないので、エーテル酸素を含む構造式の四角に囲った
部分はこの一連の化合物の有用な作用に必須な特質を表
わしている。Sohdaら、Chem.Pharm.Bull.Japan,第30巻,
pp.3580〜3600（1982）。
Egglerらの米国特許第4,703,052号明細書は、式： ［式中、点線は任意の結合であり、RfはH,メチル又はエ
チルであり、XbはO,S,SO,SO2,CH2,CO,CHOH又はNRkであ
り、RkはＨ又はアシル基であり、Rg,Rh,Ri及びRjの種々
の定義には水素又はメチルとしてのRg,Rh及びRi及び適
宜置換したフェニル、ベンジル、フェネチル又はスチリ
ルとしてのRjを含んでいる］の血糖降下性チアゾリジン
ジオンを開示している。
本発明は式： ［式中、点線は結合があること又はないことを示し； ＡとＢとは各々独立して、CH又はＮであり、但し、Ａ
又はＢがＮのときには他方はCHであり； ＸはS,SO,SO2,CHOH又はCOであり； ｎは０又は１であり； ＹはCHR1又はNR2であり、但し、ｎが１でＹがNR2のと
きにはＸはSO2又はCOであり； ＺはCHR3,CH2CH2,CH＝CH, OCH2,SCH2,SOCH2又はSO2CH2であり； R,R1,R2及びR3は各々独立して水素又はメチルであ
り； X1とX2とは各々独立して水素、メチル、トリフルオロ
メチル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、
フェノキシ、ベンジルオキシ、ブロモ、クロロ又はフル
オロである］の化合物；その製薬上許容しうるカチオン
塩；又は Ａ又はＢがＮであるときには、その製薬上許容しうる酸
付加塩を目的としている。
好ましい化合物は、 ａ） 点線が結合のないことを示し、Ａ及びＢが各々CH
であり、ＸがCOであり、ｎが０であり、Ｒが水素であ
り、ＺがCH2CH2又はCH＝CHであり、X2が水素であり、特
にX1が水素、２−メトキシ、４−ベンジルオキシ又は４
−フェニルであるもの； ｂ） ＡとＢが各々CHであり、ＸがＳ又はSO2であり、
ｎが０であり、Ｒが水素であり、ＺがCH2CH2であり、X2
が水素であり、特にX1は水素又は４−クロロであるもの
である。
「製薬上許容しうるカチオン塩」という表現は、アル
カリ金属塩（例えばナトリウム及びカリウム）、アルカ
リ土類金属塩（例えば、カルシウム及びマグネシウ
ム）、アルミニウム塩、アンモニウム塩、有機アミン、
例えばベンザチン（N,N′−ジベンジルエチレンジアミ
ン）、コリン、ジエタノ−ルアミン、エチレンジアミ
ン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン
（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジエチルアミン、
ピペラジン、トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキ
シメチル−1,3−プロパンジオール）及びプロカインと
の塩のような塩を定義することを意図したものである
が、これに限定されるものではない。特に好ましいこの
ような塩はナトリウム塩である。
「製薬上許容しうる酸付加塩」という表現は、塩酸
塩、臭酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水
素塩、リン酸二水素酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン
酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）及びｐ−トル
エンスルホン酸塩（トシレート）のような塩を定義する
ことを意図しているがこれに限定されるものではない。
本発明は、血中グルコース低下量及び血中コレステロ
ール低下量の式（Ｉ）の化合物と製薬上許容しうる担体
とからなる過血糖症の哺乳類又は高コレステロール血症
の哺乳類の治療に使用する製薬組成物も包含する。
本発明の式（Ｉ）の化合物は容易に製造できる。最も
一般的には、点線が結合を表わす式（Ｉ）の化合物は、
式： ［式中、A,B,R,X,X1,X2,Y,Z及びｎは上記定義と同じで
ある］のアルデヒド又はケトンとチアゾリジン−2,4−
ジオンとの反応で製造する。このステップでは、緩和な
塩基の存在下で等モル量の反応体を加熱して、点線が結
合を表わす式（Ｉ）のオレフィンを得る。ＸがＣ＝０で
あるときには、カルボニル基は好ましくは保護された
形、例えばケタル、好ましくはエチレングリコールで形
成した環状ケタルである。上記反応に適した緩和な塩基
には、（C1〜C12）アルキルカルボン酸及び安息香酸の
ような弱酸のアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩；炭
酸カルシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸カリウムのよ
うなアルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩及び重
炭酸塩；及びピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エ
チルピペリジンのような第三アミン等を含んでいる。特
に好ましい緩和な塩基は、経済的理由及び効果の面から
酢酸ナトリウムである。
このステップを反応に不活性な溶媒中で実施すること
もできるが、反応混合物を少なくとも部分的に溶融させ
るのに十分高い温度で、塩基として過剰の酢酸ナトリウ
ムを使って、溶媒のない状態で実施するのが好ましい。
好ましいこのような温度は100〜250℃の範囲であり、特
に140〜180℃が好ましい。一般には１又は２時間以内の
適当な時間内に反応を完了させるために、２つの反応体
の内の１つは10〜25％モル過剰で使用する。本発明で
は、容易に入手しうるチアゾリジン−2,4−ジオンを過
剰に使用するのが一般に好ましい。
本明細書中で使用される「反応不活性溶媒」という表
現は、所望生成物の収量に悪影響を及ぼすような、出発
物質、試薬、中間産物又は生成物との相互作用を行うこ
とのない溶媒を意味している。
典型的なこのような反応では、出発物質（II）のアル
デヒド又はケトンとチアゾリジンジオンとをモル過剰、
好ましくは２〜４倍モル過剰の無水酢酸ナトリウムと良
く混合させ、混合物を一般的には140〜170℃の溶融を起
すに十分高い温度で加熱する。この温度では約５〜60分
で反応は実質的に完結する。次に、点線が結合を表わす
式（Ｉ）の所望のオレフィンを、水と混合して濾過する
ことにより単離して粗生成物を得、所望により、例えば
結晶化又は標準のクロマトグラフィー法で精製する。
Ｒが水素であるときには特に、低級アルカノール（例
えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ
プロパノール）のような反応不活性溶媒中で、通常は約
0.05〜0.20モル当量の触媒量の第二アミン、好ましくは
ピロリジン又はピペリジンの存在下で、式（II）の化合
物とチアゾリジン−2,4−ジオンを結合させる他の方法
が好ましい。この場合、温度は特に臨界的ではないが、
一般に室温以上100℃以下であろう。低級アルカノール
溶媒の還流温度が特に便利である。
これらのオレフィン生成物は活性な血糖降下剤であ
り、又、点線部が結合のないことを示す式（Ｉ）の対応
の還元化合物製造の中間体として使用することもでき
る。炭素間の二重結合を還元することが知られている種
々の還元剤を使って上記オレフィンを還元することがで
きるが、好適な方法では、貴金属触媒、酢酸中の亜鉛又
はメタノール中のアマルガムナトリウム又は金属マグネ
シウムの存在下で水素を使用する。ＸがCOのときには、
緩和な条件下、テトラヒドロフラン中のPd/C上で水素添
加するのが好ましい。
貴金属触媒の存在下で水素を使用して還元ステップを
実施するときにこの転換を実施するための便利な方法
は、貴金属水添触媒の存在下、窒素のような不活性希釈
剤と混合した水素又は水素のみの雰囲気下、反応不活性
溶媒中で、点線が結合を表わす式（Ｉ）のオレフィン化
合物の溶液を攪拌又は振とうすることである。この反応
に適する溶媒は、出発物質を実質的に溶解するがそれ自
身は水素添加又は加水分解を受けないものである。この
ような溶媒の例には、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン及び1,2−ジメトキシエタンのよう
なエーテル;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチ
ルアセトアミド及びＮ−メチルピロリドンのような低分
子アミド；及びギ酸、酢酸、プロピオン酸及びイソ酪酸
のような低級アルキルカルボン酸を含んでいる。このよ
うな溶媒の特に好ましいものはテトラヒドロフラン及び
氷酢酸である。
オレフィン化合物、溶媒、触媒及び水素を含有する密
封容器中で反応を実施するには、通常、水素ガスを反応
媒質に導入する。反応容器内の圧力は約１〜約100kg/cm
2の範囲に変化しうる。反応容器内の雰囲気が実質的に
純粋な水素であるときには、好ましい圧力の範囲は約２
〜約5kg/cm2である。一般に約０〜約60℃、好ましくは
約25〜約50℃の温度で水素添加を行う。好適な温度及び
圧力を使用すると、数字間、例えば約２時間〜約20時間
水素添加が行われる。この水素添加反応に使用する好ま
しい貴金属触媒は、この種の転換用に当業界で知られて
いる型のものであり、例えば、パラジウム、プラチナ及
びロジウムである。パラジウム触媒は硫黄で容易に被毒
することはないために好ましい。触媒量は一般に、オレ
フィン化合物の約0.01〜約25重量％、好ましくは約0.1
〜約10重量％である。不活性支持体に触媒を担持させる
ことがしばしば便利であり、特に便利な触媒は炭のよう
な不活性支持体上のパラジウムである。
オレフィン化合物中のＸがカルボニル（又はその保護
ケタル型）又はカルビノール（CHOH）であるときには、
より激しい条件下での水素添加により一般に、点線がも
う結合を表わさない式（Ｉ）の化合物のみでなく、Ｘも
メチレンになってしまったものも産生する。
メチレン二重結合（及び所望であれば他の基）を実質
的に完全に水添したときには、次に、点線が結合ではな
い式（Ｉ）の所望の生成物を標準法で単離し、例えば触
媒を濾過して回収し、溶媒を蒸発させ、所望であれば、
結晶化又はクロマトグラフィーのような良く知られてい
る方法で生成物を精製する。
下記に例示するように慣用の酸触媒による加水分解に
よりケタル保護基を容易に除去して、ＸがＣ＝０の式
（Ｉ）の化合物を形成する。
点線が結合を表わす式（Ｉ）のオレフィン化合物のも
う１つの好適な還元方法は、下記のように、通常室温又
はそれ以上での慣用のナトリウムアマルガムである。Ｘ
がCOのときには、ナトリウムアマルガムもこの基を還元
してCHOHとするであろう。
式（Ｉ）の化合物に存在するときのオレフィン性二重
結合を還元するもう１つの好ましい方法は、酢酸中の亜
鉛であり、側鎖がこの試薬で一般に還元される基（例え
ば、ケトン性カルボニル、スルホニル又は［スルホンア
ミド以外の］スルホニル）を有していないときに特に有
用である。下記例示のように、氷酢酸中の例えば10倍ま
でモル過剰の、過剰な亜鉛粉、及び約80〜130℃、便利
には常圧での反応混合物の還流温度が好適な条件であ
る。
更に、ＸがCHOH（カルビノール）である化合物も、
又、ＸがＣ＝０である対応の化合物の慣用の水素化ホウ
素ナトリウム還元で都合良く製造される。別の方法で
は、ＸがCOの化合物も、ＸがCHOHの化合物をジョーンズ
酸化により酸化して都合よく製造される。
ＸがSO又はSO2（ＹはNR以外のとき）又はＺがCH2SO又
はCH2SO2である化合物は、ＸがＳ又はＺがCH2Sである対
応の化合物を好適に酸化することにより好ましく形成さ
れる。スルホキシドが望ましいときには、過度の酸化を
避けるために、一般に室温又はそれ以下で、メタノール
水溶液のような反応不活性溶媒中で、少なくとも１モル
当量（通常、２〜３倍モル過剰）の過酸ナトリウムでス
ルフィドを酸化するのが好ましい。又、一般に、−10〜
10℃のより低い温度、塩化メチレン又はトルエンのよう
な反応不活性溶媒中で、この目的のために１モル当量に
近いｍ−クロロ過安息香酸を使用することもできる。ス
ルホンが望ましいときには、都合の良い酸化剤は前記ｍ
−クロロ過安息香酸の少なくとも２モル当量であり、他
の点では前の文章中に特定したと同じ溶媒中及び同じ緩
和な条件である。しかしながら、スルホン形成用の酸化
剤としてより安価なものは、酢酸のような反応不活性溶
媒中のH2O2である。
点線が結合のないことを表わす式（Ｉ）の飽和化合物
が所望の場合、別の合成経路では、チアゾリジン−2,4
−ジオンを式： ［式中、A,B,R,X,X1,X2,Y,Z及びｎは上記定義の通りで
あり、X3は塩化物、臭化物、ヨウ化物又はメシレートの
ような親核性放出基である］の化合物と反応させる。適
当な時間中に反応を完了させるためには容易に入手でき
るチアゾリジン−2,4−ジオンを10〜25％過剰に使用す
るのが好ましいが、これらの反応体は一般に当モル量使
用する。ジアニオンを予め形成するためにブチルリチウ
ムのような強塩基２モル当量と予め反応させたチアゾリ
ジン−2,4−ジオンとの反応を、テトラヒドロフランの
ような反応不活性溶媒の存在下で実施する。塩形成は一
般に低温（例えば−50〜−80℃）で実施し、中間の温度
で反応体を混合し、高温（例えば、反応混合物の還流温
度）で反応を完結させる。この方法は、式（III）の化
合物中に他の反応基（例えば、非保護OH又はケトン性カ
ルボニル）が存在しないときにのみ好ましいことは当業
者には明らかであろう。
本発明化合物の製薬上許容しうるカチオン塩は、共溶
媒中で、通常１当量の適当な塩酸と酸の形のものを反応
させることにより容易に製造される。典型的な塩基は、
水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、水素化ナトリウム、カリウムメトキシド、
水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、
コリン、ジエタノールアミン、ピペラジン及びトロメタ
ミンである。濃縮乾固又は非溶媒添加により塩を単離す
る。多くの場合、酸の溶液と異なるカチオンの塩（エチ
ルカプロン酸のナトリウム塩又はカリウム塩、オレイン
酸マグネシウム）の溶液とを混合し、所望のカチオン塩
が沈殿する溶媒（例えば、酢酸エチル）を使用し、又は
濃縮及び／又は非溶媒の添加により単離して塩を製造す
るのが好ましい。
本発明化合物の酸付加塩は塩基の形を適当な酸と反応
させることにより容易に製造される。塩がモノ塩基酸
（例えば、塩酸塩、臭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、酢酸塩）、二塩基酸の水素型（例えば、硫酸水素、
コハク酸塩）又は三塩基酸の二水素型（例えば、硫酸二
水素、クエン酸塩）であるときには、少なくとも１モル
当量、通常はモル過剰の酸を使用する。しかしながら、
硫酸塩、ヘミコハク酸塩、リン酸水素又はリン酸塩のよ
うな塩が望ましいときには、一般に適当で正確に化学当
量の酸を使用するであろう。所望の塩が沈殿する、又は
そうでなければ、濃縮及び／又は非溶媒の添加により単
離しうる共溶媒中で遊離塩基と酸とを通常結合させる。
チアゾリジン−2,4−ジオンは市販されている。式（I
I）のアルデヒド及びケトンは種々の慣用法、例えば、
第一アルコールからアルデヒドを、そして第二アルコー
ルからケトンを生成することが知られている条件下で、
二酸化マンガン又はクロム酸のような試薬で対応の第一
又は第二アルコールを緩和に酸化し；対応の臭化アラル
キルをｎ−ブチルリチウムと反応させた後に−80℃〜−
70℃でN,N−ジメチルホルムアミド中で好適な４−置換
ベンズアルデヒド又はアセトフェノン（又は対応のピリ
ジンアナローグ）を好適なベンゼン誘導体と反応させて
橋基： −（Ｚ）ｍ−（Ｙ）ｎ−Ｘ− を形成する例えば −CH2NH（CH3）＋ClSO2−→−CH2N（CH3）SO2− −CH2CH2SH＋Br−→−CH2CH2−Ｓ− −SH＋BrCH2CH2−→−Ｓ−CH2CH2− −CH2CH2NH2＋ClCO−→−CH2CH2NHCO− −CHO＋CH3CO−→−CH＝CH−CO− −CH＝CH−CO−→−CH2CH2−CO− −CH＝CH−CO−→−CH2CH2CH2− −CH2CH2COOH→−CH2CH2−CO− により製造する。
式（III）のハライド／メシレートも慣用法、例え
ば、好適試薬（例えば、PBr3,CH3SO2Cl又は対応のアル
コール）の作用、対応のメチル誘導体のハロゲン化など
により入手しうる。
式（II）のケトン又はアルデヒドの合成について上記
した合成法の一つを使って、前駆体ケトン又はアルデヒ
ド（又はメシレート／ハライド）をチアゾリジン−2,4
−ジオンと結合させ、側鎖は後のステップで完成させる
方法でも式（Ｉ）の化合物は合成しうることは、当業者
には明らかであろう。
式（Ｉ）の本発明化合物は血糖降下剤としての臨床用
途に容易に適合する。この臨床用途に必要な活性は次の
手順によるob/obマウスでの血糖降下作用のテストで決
められる： 標準の動物飼育の条件下で、ケージ１つ当りに５匹
の、５〜８週令C57 BL/6J−ob/obマウス（Jackson Labo
ratory,Bar Harbor,Maineから入手）を入れた。１週間
順応させた後、動物の体重を計り、処理を行う前に眼の
血管を介して25μの血液を採取した。血液サンプルを
直ちに、2.5mg/mlフッ化ナトリウムおよび２％ヘパリン
ナトリウムを含有する食塩水で1:5に希釈し、代謝物分
析のために氷上に保持した。次に、動物に薬剤（５〜50
mg/kg）、活性対照としてシグリタゾン（50mg/kg）（米
国特許4,467,902号明細書;Sohdaら、Chem.PharmBull.第
32巻 pp.4460〜4465,1984）又はベヒクルを５日間毎日
投与した。全ての薬剤は0.25％ w/vメチルセルロースか
らなるベヒクル中で投与した。第５日目に動物の体重を
再度計り、血液代謝物レベル用に（眼から）採血した。
集めたばかりのサンプルを室温で、２分間、10,000×ｇ
で遠心した。常法、例えば20,60,100mg/dlのスタンダー
ドを用いるＡ−gentTMグルコースUV試薬系（ヘキソキナ
ーゼ法）＊を使い、ABA 200 Biochromatic AnalyzerTM
でグルコースについて分析した。次に、式： 血漿グルコース（mg/dl） ＝サンプル値×５×1.67＝8.35×サンプル値［式中、
５は希釈因子、1.67は血漿ヘマトクリット調整（ヘマト
クリットは40％として）である］により血漿グルコース
を計算した。
TMAはAbbott Laboratories（診断薬部門,820 Mission
Street,So.Pasadena CA 91030）の登録商標。
＊Richterich及びDauwalderの方法（Schweizerische Me
dizinische Wochenschrift101,860（1971）の変法。
ベヒクルを投与した動物では高血糖のグルコースレベ
ル（例えば250mg/ml）は変らないが、陽性対照の動物で
はグルコースレベルは減少した（例えば、130mg/dl）。
被験化合物については、％グルコース正常化で報告され
る。例えば、活性対照と同じグルコースレベルを100％
とする。
下記のような研究から式（Ｉ）の化合物は哺乳類で血
清コレステロールレベルも低下させることが示される。
Jackson Laboratories,Bar Harbor,Maineから入手し
た８〜12週令の雄性マウス（種C57Br/cd J）を、水と標
準的な実験室での飼料とは自由に与えて２〜４週間順応
させた後に使う。動物を無作為に６〜７匹ずつの３つの
群に分ける。コレステロール0.75％、蔗糖31％、でんぷ
ん15.5％、カゼイン20％、セルロース17％、コーン油4.
5％、ココナツ油５％，コール酸0.25％，塩４％及びビ
タミン２％を含む食事を全三群に与え、自由に18日間食
事をさせ、最後の５日間は毎日、午前９時〜11時に、対
照群にはベヒクル（0.1％メチルセルロース水溶液）5ml
/kg、試験群には研究中の化合物をベヒクル中0.1〜20mg
/kg/日を経口投与する。投与４日目の後に、動物を午前
５時から一晩絶食させる。次に朝に試験群に５日目の最
終の化合物投与を行い、３時間後に首を切って動物を殺
す。体幹からの血液を集め、凝固させ、Abbott VP自動
分析器で、血清を酸素学的に、HDLコレステロール、LDL
及びVLDLコレステロール並びに全コレステロールについ
て分析した。LDL＋VLDLコレステロール値、全コレステ
ロール値又はLDL＋VLDL/HDLの比から判断すると、式
（Ｉ）の化合物はコレステロール値の低下で好ましい結
果を示している。
式（Ｉ）の本発明化合物は、経口又は非経口経路でヒ
トを含む哺乳類に臨床投与する。経口投与は、より便利
であり、注射による痛みや炎症の可能性を避けるために
より好ましい。しかしながら、病状又は他の異常から、
患者が薬を飲め込めない、又は経口投与後の吸収が不全
な場合には、薬剤を非経口投与することが必須である。
どちらの経路によっても、約0.10〜約50mg/kg患者体重
／日、好ましくは、約0.10〜約10mg/kg体重／日を１回
でまたは分けて投与する。しかしながら、治療すべき個
々人の最適量は治療責任者が決めるであろうが、一般に
初めは少量投与が好ましくその後漸増して最適用量を決
める。これは使用する特定の化合物及び治療される患者
によって変化しよう。
化合物は製薬上許容しうる担体又は希釈剤と共に化合
物又はその製薬上許容しうる塩を含む薬剤にも使用でき
る。好ましい製薬上許容しうる担体は不活性の固体充填
剤又は希釈剤及び滅菌水溶液又は有機溶液を含む。この
ような製薬組成物中には上記の範囲の望ましい用量を提
供するに十分な量の活性化合物が存在しよう。すなわ
ち、経口投与用には、化合物を好ましい固体又は液体の
担体又は希釈剤と組合せてカプセル、錠剤、粉末、シロ
ップ、溶液、懸濁液などを作ることができる。所望であ
れば、製薬組成物は、フレーバー剤、甘味料、賦形剤な
どのような他の成分を含むことができる。非経口投与用
には、化合物を滅菌の水又は有機媒質と合せて、注射し
うる溶液又は懸濁液を作ることができる。例えば、化合
物の水溶性の製薬上許容しうる酸付加塩の水溶液と同様
に、ごま油又はピーナッツ油、プロピレングリコール水
溶液などの溶液も使用しうる。次いで、この方法で製造
した注射しうる溶液は静脈内、腹腔内、皮下又は筋肉内
投与しえ、ヒトでは筋肉内投与が好ましい。
以下の実施例で本発明を説明する。しかしながら、こ
れら実施例の特別な詳細が本発明を限定するものではな
いことを理解すべきである。ここで使用する命名法はRi
gaudy及びKlesney,IUPAC有機化学命名法、1979年版、Pe
rgammon Press,New York,1979に基くものである。略号T
HF及びDMFは、各々、テトラヒドロフラン及びジメチル
ホルムアミドを表わす。ジョーンズ試薬は希硫酸中の無
水クロム酸の溶液（Merck Index,第10版，ページONR−4
9）を表わす。なお、実施例44、49、51、52、54及び56
は参考例である。
実施例１ Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−［（チアゾリジン−2,
4−ジオン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミ
ド 2,4−チアゾリジンジオン（11mmol,1.3g）をテトラヒ
ドロフラン（50ml）に溶解し、−78℃に冷却した。15分
間かけてＮ−ブチルリチウム（22mmol、ヘキサン中1.6M
を13.8ml）を加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を20
分間攪拌した。テトラヒドロフラン（50ml）に溶解した
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−（ブロモメチル）ベン
ゼンスルホンアミド（10mmol,3.5g）を20分間かけて加
えた。反応混合物を15時間加熱還流し、冷却し、水（50
ml）及び6N HCl（10ml）で希釈した。混合物を酢酸エチ
ル（75ml）で抽出し、有機層を乾燥させ（Na2SO4）、真
空下で除去した。残渣を1:1ヘキサン：酢酸エチルを使
用するシリカゲルで精製すると標記化合物がゴムとして
3.0g得られた。MS390（m+）,269,205。
実施例２ Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−［（チアゾリジン−2,
4−ジオン−５−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミ
ドのナトリウム塩 実施例１の標記化合物（6.9mmol,2.7g）を温めながら
酢酸エチル75mlに溶解させた。酢酸エチル10ml中の２−
エチルカプロン酸ナトリウム（6.9mmol,1.1g）を加え
た。数分以内に生成物の結晶化が始まった。一晩置い
て、実施例２の標記化合物1.13g、融点279℃（分解）を
濾過して回収し、その1.03gを20mlH2Oから再結晶させる
と精製された標記化合物、融点298℃が0.44g得られた。
C18H17O4N2S2Naについての 計算値 C,52.41;H,4.16;N,6.79％ 測定値 C,52.09;H,4.11;N,6.68％ 実施例３ Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−４−［（チ
アゾリジン−2,4−ジオン−５−イル）メチル］ベンゼ
ンスルホンアミド 実施例１の方法に従って、溶出液に1:2酢酸エチル：
ヘキサンを使用して、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル
エチル）−４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミ
ド（10.6mmol,3.9g）及びチアゾリジン−2,4−ジオン
（11.7mmol,1.4g）を変換し、ゴムとして3.3gの精製し
た標記生成物を得た。
実施例４ Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−４−［（チ
アゾリジン−2,4−ジオン−５−イル）メチル］ベンゼ
ンスルホンアミドのナトリウム塩 実施例２の方法に従って、実施例３の生成物（3.7mmo
l,1.5g）を変換し、再結晶せずに、実施例４の標記化合
物0.74g:融点279℃（分解）を得た。
C19H19O4N2S2Na・0.33H2O: 計算値 C,52.77;H,4.58;N,6.48％ 測定値 C,52.67;H,4.52;N,6.39％ 実施例５ ５−［４−（２−フェニルエチルチオ）フェニルメチレ
ン］チアゾリジン−2,4−ジオン 150℃の油浴中で、30分間、４−（２−フェニルエチ
ルチオ）ベンズアルデヒド（12.4mmol,3.0g）、2,4−チ
オゾリジンジオン（15.5mmol,1.81g）及び無水酢酸ナト
リウム（30.9mmol,2.54g）を加熱した。混合物を冷却
し、得られた固体を水（100ml）で粉砕し、濾過して収
集した。メタノール：酢酸エチル：アセトン（1:1:2）
から固体を再結晶させ、本実施例の標記化合物500mg;融
点182〜183℃を得た。
実施例６ ５−［４−（２−フェニルエチルチオ）−フェニルメチ
レン］チアゾリジン−2,4−ジオンのナトリウム塩 実施例２の方法により、実施例５の生成物（0.15mmo
l、50mg）を本実施例の標記化合物40mg、融点236℃（分
解）に変換した。
C18H14O2NS2Na: 計算値 C,59.48;H,3.88;N,3.85％ 測定値 C,59.95;H,4.16;N,3.79％ 実施例７ ５−［４−（２−フェニルエチルチオ）ベンジル］−チ
アゾリジン−2,4−ジオン 実施例５の標記化合物（4.1mmol,1.4g）及び亜鉛粉
（40mmol,2.6g）を酢酸（50ml）中で15分間加熱還流し
た。反応混合物を濾過し、溶媒を真空で除去した。溶出
液としてヘキサン：酢酸エチル（2:1）に５％酢酸を加
えたものを使用したシリカゲル上で残渣を精製し、本実
施例の標記化合物230mg、融点58〜65℃を得た。
C18H17NO2S2の 計算値 C,62.97;H,4.99;N,4.08％ 測定値 C,62.94;H,5.13;N,3.91％ 実施例２の方法に従って対応のナトリウム塩を、230m
gから215mg得、融点は250℃以上であった。
実施例８ ５−［４−（２−フェニルエチルスルフィニル）ベンジ
ル］チアゾリジン−2,4−ジオン 室温で、実施例７の標記生成物（5.8mmol,2.0g）をメ
タノール（125ml）に溶解し、水（40ml）に溶解した過
ヨウ素酸ナトリウム（17.4mmol,3.7g）に加えた。反応
混合物を１時間攪拌し、次に50mlに濃縮した。水（150m
l）を加え、溶液を酢酸エチル（２×125ml）で抽出し
た。有機相を水（50ml）、飽和NaCl（50ml）で洗い、乾
燥させ（Na2SO4）、溶媒を真空除去した。溶出液として
ヘキサン：酢酸エチル（1:1）次に酢酸エチルを使用し
たシリカゲルで残渣を精製し、1.0gの生成物を得、これ
を酢酸エチル：四塩化炭素から結晶化させて精製した標
記化合物0.74g、融点130〜132℃を得た。
C18H17O3NS2の 計算値 C,60.14;H,4.77;N,3.90％ 測定値 C,60.05;H,4.77;N,3.85％ 実施例９ ５−［４−（２−フェニルエチルスルフィニル）ベンジ
ル］チアゾリジン−2,4−ジオンのナトリウム塩 実施例２の方法により、実施例８の標記化合物（3.6m
mol,1.3g）を変換し、再結晶させずに本実施例の標記化
合物1.14g、融点205℃（分解）を得た。
C18H16O3NS2Naの 計算値 C,56,67;H,4.23;N,3.67％ 測定値 C,56.40;H,4.25;N,3.61％ 実施例10 ５−［４−（２−フェニルエチルスルホニル）フェニル
メチレン］チアゾリジン−2,4−ジオンのナトリウム塩 ｍ−クロロ過安息香酸（11.6mmol,2.5g、80％）を塩
化メチレン（75ml）に懸濁し、０℃に冷却した。実施例
５の標記生成物（5.27mmol,1.8g）を加え、反応混合物
を１時間攪拌した。10％亜硫酸ナトリウム水溶液を加
え、固体を濾過して収集した。酢酸エチルから再結晶さ
せ遊離酸の形の本実施例標記生成物0.44g、融点225〜22
6℃を得た。実施例２の方法に従って、再結晶せずに、
遊離酸（0.13mmol,50mg）を標記ナトリウム塩38mgに変
換した。融点265℃（分解）。
C18H14O4NS2Naの 計算値 C,54.67;H,3.57;N,3.54％ 測定値 C,54.69;H,3.92;N,3.46％ 実施例11 ５−［４−（２−フェニルエチルスルホニル）ベンジ
ル］チアゾリジン−2,4−ジオン THF（50ml）中、室温、50psigで、18時間、10％Pd/C
硫黄耐性触媒（300mg）を使ってPaarシェーカー中で、
実施例10の遊離酸型の生成物（1.34mmol,500mg）を水素
添加した。触媒を濾過して除去し、溶媒を真空除去し、
残渣を酢酸エチルから再結晶すると本実施例の標記化合
物400mg、融点201〜203℃が得られた。
C18H17NO4S2の 計算値 C,57.58;H,4.57;N,3.73％ 測定値 C,57.82;H,4.64;N,3.71％ 実施例12 ５−［４−（２−フェニルエチルスルホニル）ベンジ
ル］チアゾリジン−2,4−ジオンのナトリウム塩 実施例２の方法により、再結晶せずに、実施例11の生
成物（1.33mmol,500mg）を本実施例標記化合物380mg、
融点288℃（分解）に変換した。
C18H16O4NS2Naの 計算値 C,54.39;H,4.06;N,3.52％ 測定値 C,53.53;H,4.19;N,3.36％ 実施例13 ５−［１−（４−（２−フェニルエチルチオ）フェニ
ル）−エチリデン］チアゾリジン−2,4−ジオン 190℃の油浴中で、４−（２−フェニルエチルチオ）
アセトフェノン（30mmol,7.7g）、2,4−チアゾリジンジ
オン（30mmol,3.5g）及び酢酸ナトリウム（60mmol,4.9
g）を30分間溶融させた。固体を冷却し、水（50ml）及
び酢酸エチル（50ml）に溶解させた。層を分離し、酢酸
エチル層を水（２×50ml）で洗浄し、乾燥させ（Na2S
O4）そして真空下で、ストリップした。残渣をエーテル
から結晶化させて、標記生成物1.7g、融点183〜187℃を
得た。
C19H17O2NS2の 計算値 C,64.19;H,4.82;N,3.94％ 測定値 C,64.73;H,4.81;N,3.36％ 実施例２の方法に従って、対応のナトリウム塩を製造
した。
実施例14 ５−［１−（４−（２−フェニルエチルチオ）フェニ
ル）−エチル］チアゾリジン−2,4−ジオン 実施例７の方法により、実施例13の標記生成物を変換
し、クロマトグラフィーで精製して、油状の本実施例標
記生成物を得た。
C19H19O2NS2の 計算値 C,63.86;H,5.36;N,3.92％ 測定値 C,63.67;H,5.42;N,3.94％ 実施例２の方法に従い、再結晶させずに対応のナトリ
ウム塩、融点260〜265℃を得た。
実施例15 ５−［１−（４−（２−フェニルエチルスルホニル）フ
ェニル）エチル］チアゾリジン−2,4−ジオン 実施例14の標記生成物（1mmol,360mg）を室温で酢酸
（20ml）に溶解した。30％の過酸化水素（5ml）を加
え、混合物を18時間攪拌した。溶液を水（75ml）で希釈
し、２時間攪拌するとゴム状の沈殿が得られた。液体を
捨て、残渣を水（10ml）及びヘキサン（10ml）で粉砕す
ると、白色の固体として本実施例の標記生成物200mg、
融点135〜145℃が得られた。
C19H19O4NS2の 計算値 C,58.61;H,4.92;N,3.60％ 測定値 C,58.86;H,4.95;N,3.55％ 実施例２の方法に従って対応のナトリウム塩を製造し
た。
実施例16 ５−［１−（４−（２−フェニルエチルスルホニル）フ
ェニル）エチリデン］チアゾリジン−2,4−ジオン ０℃で、塩化メチレン（15ml）中にスラリー化したｍ
−クロロ過安息香酸（3.10mmol,535mg）の溶液に実施例
13の標記生成物（1.41mmol,500mg）を加えた。反応混合
物を室温で１時間攪拌した。混合物をCHCl3（60ml）で
希釈し、10％Na2SO3（20ml）、飽和NaHCO3（２×20ml）
及び飽和NaCl（20ml）で洗い、乾燥させ（Na2SO4）、真
空下で溶媒を除去した。粗成生物を酢酸から再結晶させ
ると黄色結晶として本実施例の標記生成物、融点201〜2
02℃が得られた。
C19H17O4NS2の 計算値 C,58.89;H,4.42;N,3.62％ 測定値 C,58.65;H,4.63;N,3.46％ 実施例２の方法に従って、再結晶せずに、対応のナト
リウム塩、融点269℃（分解）を得た。
実施例17 ５−［４−（２−（４−クロロフェニル）エチルチオ）
フェニルメチレン］チアゾリジン−2,4−ジオン 実施例５の方法に従って、４−［２−（４−クロロフ
ェニル）エチルチオ］ベンズアルデヒド及びチアゾリジ
ン−2,4−ジオンを結合させて同様の収量で本実施例標
記化合物、融点215〜225℃を得た。
C18H14ClNO2S2の 計算値 C,57.51;H,3.76;N,3.73％ 測定値 C,57.27;H,3.77;N,3.59％ 実施例18 ５−［４−（２−（４−クロロフェニル）エチルチオ）
フェニルメチレン］チアゾリジン−2,4−ジオンのナト
リウム塩 実施例２の方法により、再結晶させずに、実施例17の
標記生成物を同様の収率で本実施例標記生成物に変換し
た。融点は240℃以上。
C18H13ClNO2S2Naの 計算値 C,54.33;H,3.29;N,3.52％ 測定値 C,54.34;H,3.45;N,3.31％ 実施例19 ５−［４−（２−（４−クロロフェニル）エチルチオ）
ベンジル］チアゾリジン−2,4−ジオンのナトリウム塩 実施例７の方法により、実施例17の標記生成物（9.84
mmol,3.7g）を本実施例標記生成物に還元し、溶出液と
して4:1ヘキサン：酢酸エチルを使用するシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけると、先ず、遊離酸型の標記生
成物（1.3g）が油として単離され、これを真空下で圧縮
して固化した。融点100℃。
温めながら、CH3OH 10ml及び酢酸エチル10ml中に遊離
酸（2.14mmol,0.875g）を溶かし、エタノール（2.14mmo
l）中1MのNaOC2H52.14mlを加え、30分間攪拌し、ストリ
ップして溶媒を除去し、残渣をエーテルで粉砕すること
により、遊離酸を標記生成物に変換し、0.8gの標記生成
物を得た。融点250℃以上。
C18H15ClNO2S2Naの 計算値 C,54.06;H,3.78;N,3.50％ 測定値 C,53.79;H,3.76;N,3.39％ 実施例20 ５−［４−（２−（４−クロロフェニル）エチルスルホ
ニル）−フェニルメチレン］チアゾリジン−2,4−ジオ
ン 実施例10の方法により、実施例17の標記生成物23.2mm
ol,5g酸化して2.4gの本実施例標記化合物とし、次に酢
酸エチルから再結晶した。融点242〜243℃。
実施例19で使用した方法で、遊離酸（1.3g）を対応の
ナトリウム塩1.36gに変換した。融点250℃以上。
実施例21 ５−［４−（２−（４−クロロフェニル）エチルスルホ
ニル）ベンジル］チアゾリジン−2,4−ジオンのナトリ
ウム塩 実施例11の方法で、実施例20の標記生成物（1.7g）を
水素添加して本実施例標記生成物とし、4:1,3:1及び最
終的に2:1のヘキサン：酢酸エチルの勾配で溶出するシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製すると、白色結晶と
して精製された遊離酸型の標記生成物0.93gが得られ
た。融点168〜171℃ これ（0.9g）を実施例19の方法でナトリウム塩0.85g
に変換した。融点250℃以上。
C18H15ClNO4S2Naの 計算値 C,54.06;H,3.78;N,3.50％ 測定値 C,53.79;H,3.76;N,3.39％ 実施例22 ５−［４−（ベンジルチオ）フェニルメチレン］チアゾ
リジン−2,4−ジオン 実施例５の方法に従って、４−（ベンジルチオ）ベン
ズアルデヒド（20.8g）をチアゾリジン−2,4−ジオンと
溶融させて本実施例標記生成物15gを得た。融点237〜23
8℃。
実施例23 ５−［４−｛ベンジルチオ）フェニルメチレン］チアゾ
リジン−2,4−ジオンのナトリウム塩 実施例２の方法に従い、再結晶を行わずに、実施例22
の標記生成物を同様の収率で本実施例の標記生成物に変
換した。融点250℃以上。
実施例24 ５−［４−｛ベンジルチア）ベンジル］チアゾリジン−
2,4−ジオン 実施例７の方法に従い、実施例22の標記生成物（1.31
g）から、エーテル：ヘキサンで再結晶させた後に本実
施例の標記生成物0.35g、融点102〜103℃を得た。
C17H15NO2S2の 計算値 C,61.97;H,4.59;N,4.25％ 測定値 C,62.24;H,4.51;N,4.16％ 実施例２に従って、対応のナトリウム塩を製造した。
融点250℃以上。
実施例25 ５−［４−（ベンジルスルホニル）ベンジル］チアゾリ
ジン−2,4−ジオンのナトリウム塩 実施例10の方法に従って、酢酸エチルから再結晶させ
た後に、実施例24の標記生成物（2.0g）は本実施例標記
化合物の遊離酸型1.14g、融点175℃に変換された。
実施例19の方法に従って、同様の収率でナトリウム塩
を製造した。融点250℃以上。
C17H14NO4S2Naの 計算値 C,53.25;H,3.68;N,3.65％ 測定値 C,55.36;H,3.74;N,3.58％ 実施例26 ５−［４−（３−フェニルプロピルチオ）フェニルメチ
レン］チアゾリジン−2,4−ジオン 実施例５の方法により、酢酸から再結晶させて、４−
（３−フェニルプロピルチオ）ベンズアルデヒド（7.0m
mol,1.8g）から1.8gの標記生成物、融点172〜173℃を得
た。
C19H17O2NS2の 計算値 C,64.19;H,4.82;N,3.94％ 測定値 C,64.18;H,4.75;N,3.76％ 実施例27 ５−［４−（３−フェニルプロピルチオ）フェニルメチ
レン］チアゾリジン−2,4−ジオンのナトリウム塩 実施例２の方法により、再結晶は行わずに、実施例26
の標記化合物（1.0g）を本実施例標記化合物0.98g、融
点240〜275℃（分解）に変換した。
実施例28 ５−［４−（３−フェニルプロピルチオ）ベンジル］チ
アゾリジン−2,4−ジオン 実施例７の方法により、実施例26の標記生成物（1.8
g）を還元して本実施例標記生成物0.49gとし、1:1ヘキ
サン：イソプロピルエーテルから再結晶させた。融点88
〜89℃。
C19H19O2NS2の 計算値 C,63.83;H,5.36;N,3.92％ 測定値 C,64.27;H,5.43;N,3.87％ 実施例29 ５−［４−（３−フェニルプロピルチオ）ベンジル］チ
アゾリジン−2,4−ジオンのナトリウム塩 実施例２の方法により、再結晶は行わず、実施例28の
標記生成物（1.5g）を本実施例標記生成物1.09g、融点2
86℃（分解）に変換した。
実施例30 ５−［４−（３−フェニルプロピルスルフィニル）ベン
ジル］チアゾリジン−2,4−ジオンのナトリウム塩 実施例８の方法で実施例28の標記生成物（3.9mmol,1.
4g）を変換し、クロマトグラフィーにかけて、ゴムとし
て遊離酸の形の本実施例標記生成物1.2g、tlc Rf 0.3
（酢酸エチル）を得た。実施例２の方法で（再結晶なし
で）、これを1.29gのナトリウム塩に変換した。融点210
℃（分解）。
C19H18O3NS2Naの 計算値 C,57.70;H,4.59;N,3.54％ 測定値 C,57.31;H,4.57;N,3.42％ 実施例31 ５−［４−（３−フェニルプロピルスルホニル）フェニ
ルメチレン］チアゾリジン−2,4−ジオン 実施例10の方法により、実施例26の標記生成物（4.0m
mol,1.42g）を変換し、酢酸から再結晶して1.1gの本実
施例標記生成物、融点224〜225℃を得た。
C19H17O4NS2の 計算値 C,58.89;H,4.42;N,3.62％ 測定値 C,59.16;H,4.24;N,3.55％ 実施例32 ５−［４−（３−フェニルプロピルスルホニル）フェニ
ルメチレン］チアゾリジン−2,4−ジオンのナトリウム
塩 実施例２の方法により、再結晶は行わず、実施例31の
標記化合物（1.22g）を本実施例標記化合物1.19gに変換
した。融点255℃（分解）。
実施例33 ５−［４−（３−フェニルプロピルスルホニル）ベンジ
ル］チアゾリジン−2,4−ジオン 実施例11の方法により、実施例31の標記化合物（1.0
g）を本実施例標記生成物に変換し、1:1ヘキサン：酢酸
エチルを溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーで
精製すると最初に油として単離され、これを放置して結
晶化すると0.85gが得られた。融点126〜127℃。
C19H19O4NS2の 計算値 C,58.59;H,4.92;N,3.60％ 測定値 C,58.86;H,5.00;N,3.45％ 実施例34 ５−［４−（３−フェニルプロピルスルホニル）ベンジ
ル］チアゾリジン−2,4−ジオンのナトリウム塩 実施例２の方法に従い、再結晶は行わずに、実施例33
の標記生成物（1.54mmol,0.60g）を本実施例標記生成物
0.52g、融点288℃（分解）に変換した。
C19H18O4NS2Naの 計算値 C,55.46;H,4.41;N,3.40％ 測定値 C,55.53;H,4.38;N,3.13％ 実施例35 ５−［４−（２−（フェニルチオ）エチル）フェニルメ
チレン］チアゾリジン−2,4−ジオン 実施例５の方法により、４−［２−（フェニルチオ）
エチル］ベンズアルデヒド（26mmol,6.3g）を本実施例
標記生成物に変換し、酢酸から再結晶させて6.0gを得
た。融点159〜161℃。
C18H15O2NS2の 計算値 C,63.31;H,4.43;N,4.40％ 測定値 C,63.25;H,4.37;N,4.02％ 実施例36 ５−［４−（２−（フェニルチオ）エチル）フェニルメ
チレン］チアゾリジン−2,4−ジオンのナトリウム塩 実施例２の方法により、再結晶は行わずに、実施例35
の標記生成物（1.54mmol,0.525g）を本実施例標記生成
物0.50g、融点270℃（分解）に変換した。
C18H14O2NS2Naの 計算値 C,59.48;H,3.88;N,3.85％ 測定値 C,59.24;H,3.85;N,3.72％ 実施例37 ５−［４−（２−（フェニルチオ）エチル）ベンジル］
チアゾリジン−2,4−ジオンのナトリウム塩 実施例７の方法により、実施例35の標記生成物（2.9m
mol,1.0g）を変換し、クロマトグラフィーで精製して、
ガムとして精製された遊離酸型の本実施例標記化合物0.
26gを単離した。
C18H17O2NS2の 計算値 C,62.94;H,4.99;N,4.08％ 測定値 C,62.73;H,5.01;N,3.95％ 実施例２の方法（再結晶せず）により、遊離酸（1.76
g）を対応のナトリウム塩1.2g、融点290℃（分解）に変
換した。
C18H16O2NS2Naの 計算値 C,59.15;H,4.41;N,3.83％ 測定値 C,58.77;H,4.37;N,3.78％ 実施例38 ５−［４−（２−（フェニルスルホニル）エチル）ベン
ジル］チアゾリジン−2,4−ジオンのナトリウム塩 実施例10の方法で、実施例37の標記生成物の遊離酸型
（4.1mmol,1.4g）を本実施例の標記生成物の遊離酸型0.
70gに変換し、溶出液として1:1ヘキサン：酢酸エチルを
使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーからゴム
として単離した。
C18H17O2NS2の 計算値 C,57.58;H,4.56;N,3.73％ 測定値 C,57.96;H,4.70;N,3.49％ 実施例２の方法でナトリウム塩を形成した。融点285
℃（分解）。
C18H16O4NS2Naの 計算値 C,54.39;H,4.06;N,3.52％ 測定値 C,54.11;H,4.20;N,3.40％ 実施例39 （Ｅ）−５−［４−（３−フェニル−２−プロペノイ
ル）ベンジル］チアゾリジン−2,4−ジオン エタノール（10ml）中の５−（４−アセチルベンジ
ル）チアゾリジン−2,4−ジオン（4.0mmol,1.0g）及び
ベンズアルデヒド（4.0mmol,0.41ml）のスラリーにメト
キシドナトリウム（4.8mmol,260mg）を加えた。溶液を
1.5時間加熱還流し、次にベンズアルデヒドを更に加
え、混合物を更に1.5時間加熱し、次に冷却し、水（60m
l）で希釈し、2N HClで酸性化し、酢酸エチル（２×50m
l）で抽出した。抽出物を合せて水（50ml）で洗い、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をイ
ソプロパノールから再結晶させると淡黄色の固体として
標記生成物（0.33g,24％）、融点147〜149℃が得られ
た。
C19H15NO3Sの 計算値 C,67.63;H,4.48;N,4.15％ 測定値 C,67.40;H,4.57;N,4.00％ 実施例40〜52 （Ｅ）−５−［４−（３−（置換フェニル）−２−プロ
ペノイル］ベンジル］チアゾリジン−2,4−ジオン 実施例39の方法中、ベンズアルデヒドをモル等量の適
当に置換したベンズアルデヒドに置換すると次の化合物
が得られた： ａ Rx＝再結晶化;Ch＝クロマトグラフィー。
ｂ エタノールの代りにジメチルスルホキシドを使用し
た。
ｃ 10ml CH3OH中で遊離酸360mgとモル等量のNaOCH3を
合わせ、蒸発させて得たナトリウム塩として。
ｄ NaOCH3の代りにKOC（CH3）３を使用した。
ｅ 82％の収率で最初にカリウム塩として単離された。
ｆ Ph＝フェニル;Me＝メチル;HOAc＝酢酸;EtOAc＝酢酸
エチル。
ｇ 実施例２の方法に従って500mgの遊離酸から395mg得
たナトリウム塩として。
C19H13N2O5SNaの 計算値 C,56.43;H,3.24;N,6.93％ 測定値 C,56.27;H,3.02;N,6.27％ ｈ NaOCH3の代りにNaOHを、エタノールの代りに1:1のH
2O:CH3OHを使用した。
ｉ HRMS＝高分解能質量分析。
実施例53 （Ｅ）−５−［４−（３−（２−ヒドロキシフェニル）
−２−プロペノイル）ベンジル］チアゾリジン−2,4−
ジオン 実施例44の生成物（310mg,0.78mmol）をTHF（5ml）及
び3M硫酸（3ml）に溶解した。２時間後に溶液を水（75m
l）で希釈し、酢酸エチル（２×75ml）で抽出した。合
せた抽出物を水（２×50ml）、食塩水（50ml）で洗い、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると黄色
のゴム状の泡として本実施例の標記化合物（247ml,90
％）が残った。
ナトリウム塩を実施例42に記載したように製造し、オ
レンジ色の固体として得た。融点108℃（分解）。
C19H14NO4SNa・1/2H2Oの 計算値 C,59.36;H,3.93;N,3.64％ 測定値 C,59.07;H,4.12;N,3.43％ 同じ方法で、実施例52の生成物を（Ｅ）−５−［４−
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイル）
ベンジル］チアゾリジン−2,4−ジオンに変換した。
実施例54 （Ｅ）−５−［４−（３−（２−メタンスルホニルオキ
シフェニル）−２−プロペノイル）ベンジル］チアゾリ
ジン−2,4−ジオン ジクロロメタン（10ml）中の実施例53の標記生成物
（246mg,0.70mol）の溶液にトリエチルアミン（0.12ml,
0.84mmol）、次いで塩化メタンスルホニル（0.070ml,0.
84mmol）を加えた。溶液を室温で３時間攪拌してからジ
クロロメタン（40ml）で希釈し、水（25ml）、重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液（２×25ml）、水（25ml）及び食塩
水（25ml）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル1:2）後、黄色の固体として本実施例の標記
生成物を得た（82mg,27％） HRMS（C20H17NO6S2） 計算値:352.0643 測定値:352.0667 実施例42に記載のようにしてナトリウム塩を製造し、
黄色の固体として得た。融点198〜200℃。
実施例55 （Ｅ）−５−［４−（３−（４−メトキシフェニル）−
２−プロペノイル）ベンジル］チアゾリジン−2,4−ジ
オン エタノール（15ml）中の５−（４−アセチルベンジ
ル）チアゾリジン−2,4−ジオン（1.0g,4.0mmol）及び
ｐ−アニスアルデヒド（0.55g,4.0mmol）の氷冷溶液に
塩化水素を１時間起泡させた。溶液を室温で一晩攪拌
し、次に水で希釈し、本実施例の標記生成物の黄色の沈
殿を集め、乾燥させた（1.37g,93％）。融点177〜180℃ HRMS（C20H16NO4S Ｍ−H+） 計算値:366.0800 測定値:366.0939 実施例42に記載のようにナトリウム塩を製造した。融
点275〜280℃。
実施例56 （Ｅ）−５−［４−（３−（４−アセトアミノフェニ
ル）−２−プロペノイル）ベンジル］チアゾリジン−2,
4−ジオン 実施例55の方法により、４−アセチル−アミノベンズ
アルデヒド（0.65g,4.0mmol）を本実施例標記生成物
（1.36g,86％）に変換した。
HRMS（C21H18N2O4S） 計算値:394.0988 測定値:394.1009 ナトリウム塩を実施例42に記載のように製造した。融
点250℃（分解）。
実施例57 ５−［４−（３−フェニルプロピオニル）ベンジル］チ
アゾリジン−2,4−ジオン トリフルオロ酢酸（20ml）中の実施例39の標記生成物
（2.0g,5.9mmol）の氷冷溶液にトリエチルシラン（0.95
ml,5.9mmol）を加えた。混合物を０℃で25分間攪拌し、
次に水（50ml）で希釈し、エーテル（２×40ml）で抽出
した。合せた抽出物を水（２×40ml）及び５％重炭酸ナ
トリウム（２×40ml）で洗い、硫酸ナトリウム上で洗
い、真空下で濃縮した。残渣をヘキサンで粉砕すると淡
黄色固体として本実施例の標記生成物（1.65g,82％）が
得られた。融点119〜121℃。
実施例42に記載のようにナトリウム塩を製造した。融
点230℃以上。
実施例58〜61 ５−［４−（３−置換フェニル）プロピオニル］ベンジ
ルチアゾリジン−2,4−ジオン 実施例57中の実施例39の標記生成物を適用な５−［４
−（３−置換フェニル）−２−プロペノイル）ベンジ
ル］ジアゾリジン−2,4−ジオンで置換して次の化合物
を得た： 実施例62 ５−４−［３−（３−メトキシフェニルプロピオニル）
ベンジル］チアゾリジン−2,4−ジオン ３−［４−［３−（３−メトキシフェニル）プロピオ
ニル］フェニル］−２−ブロモプロピオン酸（0.73mg,
1.9mmol）及びチオウレア（0.28g,3.7mmol）をスルホラ
ン（1ml）に溶解し、105〜110℃に５時間加熱した。次
に、2N HCl（1ml）を加え、溶液を一晩105〜110℃に加
熱した。混合物を冷却し、水（30ml）で希釈し、酢酸エ
チル（２×30ml）で抽出した。抽出物を含せて水（４×
30ml）及び食塩水（40ml）で洗い、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル1:1）で生成物を精製する
と、ゴム状の固体として本実施例の標記生成物が得られ
た。
実施例２のようにしてナトリウム塩を製造した。融点
274℃（分解）。
実施例63 ５−［４−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）
ベンジル］チアゾリジン−2,4−ジオン メタノール（35ml）中の実施例57の標記化合物（1.65
g,4.9mmol）の氷冷溶液に水素化硼素ナトリウム（185m
g,4.9mmol）を加えた。溶液を室温で２時間攪拌し、次
に1N HClで急冷し、水（100ml）で希釈し、酢酸エチル
（３×50ml）で抽出した。合せた抽出物を水（50ml）及
び食塩水（50ml）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、真空濃縮すると油として本実施例の標記生成物（1.
61g,97％）が残った。
実施例42に記載のように、ナトリウム塩を77％の収率
で製造した。融点249〜254℃。
実施例64 実施例65 ５−［４−（３−フェニル−2,3−エポキシプロピオニ
ル）ベンジル］チアゾリジン−2,4−ジオン ０℃に冷却したメタノール（4ml）中の実施例39の標
記生成物（0.5g,1.5mmol）の溶液に、30％H2O2（0.5ml,
4.8mmol）次いで2N NaOH（1.6ml,3.2mmol）を加えた。
０℃、30分後に、溶液を2N HClで酸性化し、水（15ml）
で希釈し、酢酸エチル（２×15ml）で抽出した。合せた
抽出物を食塩水（15ml）で洗い、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、真空濃縮すると油として本実施例標記生成物
（420mg,80％）が残った。
HRMS（C19H15NO4S） 計算値:353.0721 測定値:353.0755 実施例42に記載のようにナトリウム塩を製造した。融
点207〜209℃。
実施例66 ５−［４−（４−フェニルブチリル）フェニルメチレ
ン］チアゾリジン−2,4−ジオン 製造例20の標記生成物（2.35g,9.3mmol）、酢酸ナト
リウム（2.29g,27.9mmol）及び2,4−チアゾリジンジオ
ン（1.64g,14.0mmol）のよく混和した混合物を150℃に3
0分間加熱した。冷却後、フラスコの内容物を冷却し、
粉末とし、水（50ml）、次いでエーテル中のメタノール
（40ml）で洗った。生成物を乾燥させると黄色の固体と
して本実施例の標記生成物2.92g（93％）が得られた。
融点280℃以上。
実施例67 ５−［（２−（３−フェニルプロピオニル）−５−ピリ
ジル）メチレン］チアゾリジン−2,4−ジオン 実施例66の方法により、実施例21の標記生成物を96％
の収率で本実施例標記生成物に変換した。融点250℃以
上。
実施例68 ５−［（５−（３−フェニルプロピオニル）−２−ピリ
ジル）メチレン］チアゾリジン−2,4−ジオン 実施例66の方法により、製造例22の標記生成物を定量
的な収率で本実施例標記生成物に変換した。融点250℃
以上。
実施例69 ５−［４−（４−フェニル−１−ヒドロキシブチル）ベ
ンジル］チアゾリジン−2,4−ジオンのナトリウム塩 メタノール（100ml）中の実施例66の標記生成物（2.8
0g,8.3mmol）に３％のアマルガムナトリウム（100g）を
加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。次に、有機
溶液上澄を静かに採取し、濃縮し、水（100ml）で希釈
し、2N HClでpH2に酸性化した。水溶液をCH2Cl2（３×5
0ml）で抽出し、乾燥させ、濃縮すると無色の油796mgが
得られた。放射クロマトグラフィー（CH2Cl2中２％のCH
3OH）で精製すると遊離酸の形の本実施例標記生成物（1
78mg,6％）を油として単離した。
少量のメタノール中の後者（85mg,0.25mmol）の溶液
にメトキシドナトリウム（15mg,0.28mmol）を加えた。
反応液を濃縮乾固し、1:10CH3OH:エーテル（5mg）で粉
砕し、次に濾過すると本実施例標記生成物27mg（29％）
が得られた。融点244〜246℃。
実施例70 ５−［（２−（３−フェニル−１−ヒドロキシプロピ
ル）−５−ピリジル）メチル］チアゾリジン−2,4−ジ
オン メタノール（10ml）中の実施例67の標記生成物（260m
g,0.77mmol）の溶液に、３％アマルガムナトリウム（4
g）を加え、反応物を４時間攪拌した。メタノールを静
かに注ぎ、蒸発させ、得られた固体を水（10ml）で希釈
した。水溶液を1N HClでpH2に調整し、CH2Cl2（３×10m
l）で抽出し、これを捨てた。水相をNaHCO3でpH7に中和
した後、次にCH2Cl2（３×10ml）で再抽出した。これら
の有機層を合せて乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮す
ると泡の形で単離される所望の生成物（94mg,36％）が
得られた。
実施例71 ５−［（５−（３−フェニル−１−ヒドロキシプロピ
ル）−２−ピリジル）メチル］チアゾリジン−2,4−ジ
オン 実施例69の方法で、実施例68の標記生成物を本実施例
標記生成物に変換し、クロマトグラフィーにかけて34％
の収率で油として生成物を得た。
実施例72 ５−［（５−（３−フェニル−１−ヒドロキシプロピ
ル）−２−ピリジル）メチル］チアゾリジン−2,4−ジ
オンのナトリウム塩 酢酸エチル（1ml）中の実施例71の標記化合物（70mg,
0.20mmol）の溶液に、２−エチルカプロン酸ナトリウム
（32mg,0.19mmol）及びエーテル（1ml）を加えた。１時
間攪拌した後、真空濾過により白色の固体を収集し、乾
燥させると白色の固体として単離される予期した生成物
（43mg,60％）が得られた。融点251℃（分解）。
実施例73 ５−［４−（４−フェニルブチリル）ベンジル］チアゾ
リジン−2,4−ジオン ０℃のアセトン（10ml）中の実施例66の標記生成物
（145mg,0.408mmol）の溶液に、ジョーンズ試薬（2.67
M,0.39ml,1.0mmol）を滴加した。室温で２時間攪拌した
後、反応液にイソプロパノール（1ml）次に水（20ml）
を加えて急冷し、10分間攪拌した。水色の溶液の上澄を
取り、EtOAc（２×20ml）で抽出した。合せた有機層を
水（20ml）、食塩水（20ml）で洗い、乾燥させ（MgS
O4）、濾過し、濃縮して本実施例標記生成物（129mg,90
％）を得た。融点120〜122℃。
実施例74 ５−［４−（３−フェニル−２−プロペノイル）フェニ
ルメチレン］チアゾリジン−2,4−ジオン 1N NaOH（14ml）及びメタノール（25ml）中の５−
（４−アセチルフェニルメチレン）チアゾリジン−2,4
−ジオン（1.0g,4.0mmol）及びベンズアルデヒド（0.62
ml,6.1mmol）の溶液を０℃で１時間、次に室温で３日間
攪拌し、沈殿を収集し、水に溶解し、この溶液を2N HCl
で酸性化し、酢酸エチル（２×30ml）で抽出した。合せ
た抽出物を食塩水（30ml）で洗い、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、真空濃縮すると、黄色の固体として遊離酸の
型の標記生成物（0.4g,29％）が得られた。実施例42の
方法で、これをナトリウム塩に変換した。
実施例75 ５−［４−（２−フェノキシ−１−ヒドロキシエチル）
ベンジル］チアゾリジン−2,4−ジオンのナトリウム塩 実施例32の標記生成物（1.5g）をTHF（50ml）及び3.5
％HClO4（30ml）中、室温で18時間攪拌した。溶液を酢
酸エチルで抽出し、抽出物を飽和NaClで洗い、乾燥させ
（MgSO4）、溶媒を真空下に除去した。溶出液として1:1
ヘキサン：酢酸エチルを使用するシリカゲルで残渣を精
製すると油として遊離酸型の標記生成物が1.0g得られ
た。これとモル等量のCH3OH中のNaOCH3とを合せ、蒸発
させることによりナトリウム塩を製造した。融点85〜90
℃ 実施例76 ５−［４−（２−フェノキシアセチル）ベンジル］チア
ゾリジン−2,4−ジオン ０℃で、エーテル（10ml）中に、実施例75の標記生成
物（1.0mmol,343mg）を溶かした。ジョーンズ試薬（1.5
ml）を加え、溶液を１時間攪拌した。混合物をエーテル
で希釈し、H2O、飽和NaClで洗い、乾燥させ（MgSO4）、
溶媒を真空下で除去すると、固体として本実施例標記生
成物が得られた。融点170〜174℃。
C18H15O4NSの 計算値:C,63.33;H,4.43;N,4.10％。
測定値:C,62.89;H,4.70;N,4.17％。
製造例１ 塩化４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニル 四塩化炭素（500ml）中で、塩化ｐ−トルエンスルホ
ニル（0.52mol,100g）,N−ブロモサクシンイミド（0.62
mol,110.3g）及び過酸化ベンゾイル（5g）を１時間加熱
還流した。混合物を濾過し、瀘液を真空濃縮した。残渣
をイソプロピルエーテルで粉砕して白色の固体として標
記生成物40.1g、融点70〜73℃を得た。
製造例２ Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−（ブロモメチル）ベン
ゼンスルホンアミド 製造例１の標記生成物（37mmol,9.9g）を室温で塩化
メチレン（150ml）に溶解した。塩化メチレン（25ml）
中に溶解したベンジルメチルアミン（74mmol,9.0g）を2
0分間かけて滴下し、反応混合物を１時間攪拌した。溶
液を水（２×100ml）、飽和塩化ナトリウム（100ml）で
洗い、乾燥させ（Na2SO4）、溶媒を真空下で除去した。
残渣を酢酸エチルから再結晶させると標記スルホンアミ
ド7.1g、融点122〜123℃が得られた。
C15H16O2NSBrの 計算値:C,50.85;H,4.55;N,3.95％。
測定値:C,50.91;H,4.60;N,3.93％。
製造例３ Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−４−（ブロ
モメチル）ベンゼンスルホンアミド ベンジルメチルアミンの代りにモル当量のＮ−メチル
フェネチルアミンを使い、製造例２の方法により、製造
例１の塩化スルホニルを本製造例標記生成物に変換し、
ゴムとして単離した。
製造例４ ５−（フェニルメチレン）チアゾリジン−2,4−ジオン ピリジン（215ml）及びジメチルホルムアミド（400m
l）中で、ベンズアルデヒド（0.78mol,82.8g）及び2,4
−チアゾリジンジオン（0.85mol,100g）を18時間加熱還
流した。反応混合物を55℃に冷却し、ヘキサン（360m
l）及び水（900ml）で希釈し、室温に冷却した後１時間
攪拌した。生成物を収集すると、淡黄色の固体175g、融
点246−248℃が得られた。
製造例５ ５−ベンジルチアゾリジン−2,4−ジオン テトラヒドロフラン（750ml）及び酢酸（250ml）中、
10％Pd/C（50wt％H2O25g）を使用し、Paarシェーカー
中、50psig、室温で18時間、製造例４の標記生成物（0.
12mol、25g）を水素添加した。濾過して触媒を除去し、
溶媒を真空下で除去した。粗製固体をエタノール：水
（1:2）から再結晶させると淡灰色の結晶15.4g、融点10
1〜103℃が得られた。
C10H9O2NSの 計算値:C,57.95;H,4.38;N,6.76％。
測定値:C,57.95;H,4.30;N,6.76％。
製造例６ 塩化４−［（チアゾリジン−2,4−ジオン−５−イル）
メチル］ベンゼンスルホニル クロロスルホン酸（5ml）を０℃に冷却し、上記で製
造した５−ベンジル−2,4−チアゾリジンジオン（9.6mm
ol,2.0g）を滴下した。反応混合物を室温で0.5時間攪拌
し、氷（25g）に注ぎ入れた。溶液を塩化メチレン（２
×50ml）で抽出し、溶媒を真空下に除去すると、標記生
成物が得られ、これを更に精製することなく使用した。
製造例７ ４−（２−フェニルエチルチオ）ベンズアルデヒド ２−フェニルエチルメルカプタン（72.3mmol,10.0
g）,4−ブロモベンズアルデヒド（79.6mmol,14.7g）及
び炭酸カリウム（116mmol,16g）の混合物をジメチルホ
ルムアミド（100ml）中、110℃で48時間攪拌した。溶液
を冷却し、水（200ml）で希釈した。水溶液をエーテル
（３×200ml）で抽出し、エーテル層を合せて乾燥させ
（Na2SO4）、真空濃縮した。溶出液としてヘキサン：酢
酸エチル（9:1）を用いるシリカゲルで残渣を精製する
と、黄色の油として本実施例の標記化合物11.7g（67
％）が得られた。1 H−NMR（CDCl3）デルタ（ppm）:3.1（ｔのｄ）,7.2
（ｓ）,7.3（ｄ）,7.7（ｄ）,9.9（ｓ）。MS（m+）24
2。
製造例８ ４−（２−フェニルエチルチオ）アセトフェノン ２−フェニルエチルメルカプタン（0.173mol,24g）、
４−ブロモアセトフェノン（0.19mol,38g）及び炭酸カ
リウム（0.27mol,37g）の混合物をジメチルホルムアミ
ド（50ml）中で24時間110℃に加熱した。反応混合物を
冷却し、水（500ml）で希釈した。溶液をエーテル（300
ml）で抽出し、エーテル層を水（２×150ml）で洗っ
た。エーテル層を乾燥させ（Na2SO4）、真空下で除去し
た。溶出液としてヘキサン：酢酸エチル（20:1）を用い
るシリカゲルで粗生成物を精製すると油として22.5gの
標記生成物が得られた。
製造例９ ４−［２−（４−クロロフェニル）エチルチオ］ベンズ
アルデヒド 製造例７の方法に従って、２−（４−クロロフェニ
ル）エチルメルカプタンと４−ブロモベンズアルデヒド
とから標記生成物を製造した。
製造例10 ４−（ベンジルチオ）ベンズアルデヒド 製造例１の方法に従い、ベンジルメルカプタン（145m
mol,17.9g）と４−ブロモベンズアルデヒドとから標記
生成物を製造し、溶出液として9:1ヘキサン：酢酸エチ
ルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけると4g
の精製生成物が得られた。
製造例11 ４−（３−フェニルプロピルチオ）ベンズアルデヒド 製造例７の方法により、３−フェニルプロピルメルカ
プタン（41.1g）と４−ブロモベンズアルデヒド（53.7
g）とを70gの本実施例標記生成物に変換し、溶出液とし
て9:1ヘキサン：酢酸エチルを使用するシリカゲルクロ
マトグラフィーにより油として単離した。tlc Rf0.4
（1:4酢酸エチル：ヘキサン）。
製造例12 ４−（２−ブロモエチル）ベンズアルデヒド ０℃の塩化メチレン（185ml）中の（２−ブロモエチ
ル）ベンゼン（100mmol,18.5g）の溶液に四塩化チタン
（200mmol,22ml）を滴下した。混合物を10分間攪拌し、
α，α−ジクロロメチルメチルエーテル（100mmol,9m
l）を滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、飽
和NaHCO3（１）に注入した。酢酸エチル（750ml）を
加え、珪藻土を通して溶液を濾過し、有機層を分離し、
乾燥させ（Na2SO4）、溶媒を真空下に除去した。残渣を
ヘキサンで粉砕すると標記生成物8.7g、融点49〜52℃が
得られた。
製造例13 ４−［２−（フェニルチオ）エチル］ベンズアルデヒド 水素化ナトリウム（31.1mmol,油中の50％分散液1.5
g）をジメチルホルムアミド（15ml）に室温で加えた。
ベンゼンチオール（29.6mmol,3.3g）を加え（発熱
性）、混合物を15分間攪拌した。製造例12のアルデヒド
（29.6mmol,6.3g）をジメチルホルムアミド（15ml）に
溶解して滴下し、反応混合物を110℃に18時間加熱し
た。溶液を冷却し、水（75ml）で希釈し、エーテルで抽
出した。エーテル層を水（２×75ml）、1N NaOH（２×5
0ml）、水（２×50ml）及び飽和NaCl（50ml）で洗い、
乾燥させ（Na2SO4）、真空除去した。洗製油を、溶出液
としてヘキサン：酢酸エチル（9:1）を使用するシリカ
ゲルで精製すると黄色の油として標記生成物5.1gが得ら
れた。tlc Rf0.33（1:5酢酸エチル：ヘキサン）。
製造例14 ４−（ジエトキシメチル）ベンジルアルコール メタノール（35ml）中のテレフタルアルデヒドモノ−
（ジエチルアセタル）（1.9ml,9.6mmol）の溶液に、冷
却しながら水素化硼素ナトリウム（1.1g,28.8mmol）を
加えた。室温に５分置いた後、反応液を水（50ml）で急
冷し、混合物を酢酸エチル（２×50ml）で抽出した。合
せた抽出物を水及び食塩水で抽出し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、真空濃縮すると、無色の油として標記生成
物（1.81g,90％）が残った。
製造例15 １−（メトキシメチル）−４−（ジエトキシメチル）ベ
ンゼン ０℃の乾燥THF（5ml）中の製造例14の標記化合物（1.
51g,7.2mmol）に第三ブトキシドカリウム（1.21g,11mmo
l）を加え、５分後にヨウ化メタン（0.89ml,14mmol）を
加えた。溶液を室温で１時間攪拌してから、水（15ml）
で希釈し、エーテル（２×10ml）で抽出した。合せた有
機層を水（10ml）、食塩水（10ml）で洗い、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、無色の油として本
製造例標記生成物（1.43g,89％）が残った。
製造例16 ４−（メトキシメチル）ベンズアルデヒド THF（12.5ml）及び1N HCl（15ml）中の製造例15の標
記生成物の溶液を室温で２時間攪拌した。水（10ml）を
加え、混合物をクロロホルム（２×15ml）で抽出した。
合せた抽出物を水（15ml）及び食塩水（15ml）で洗い、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると淡黄色の
油として本製造例の標記化合物（0.81g,93％）が残っ
た。
製造例17 ４−［３−（３−メトキシフェニル）−２−プロペノイ
ル］アニリン メタノール（500ml）及び1N NaOH（260ml）中のｐ−
アミノアセトフェノン（14.9g,0.11mol）及びｍ−アニ
スアルデヒド（10.0g,73mmol）の溶液を室温で一晩攪拌
した。沈殿を集め、濾液を300mlに濃縮し、新しい沈殿
を集めた。合せた固体をイソプロパノールから再結晶さ
せると黄色の固体として本製造例の標記生成物（10.4g,
56％）を得た。
製造例18 ４−［３−（３−メトキシフェニル）プロピオニル］ア
ニリン 10％の炭上パラジウム（0.40g）を含有するエタノー
ル（100ml）中の製造例17の標記生成物（3.9g,15mmol）
の溶液をParrシェーカー内、50psigで水素添加した。溶
液を濾過し、濾液を真空濃縮した。生成物を酢酸エチル
（150ml）に溶かし、この溶液を1N HCl（２×75ml）、
水（75ml）及び食塩水（75ml）で洗い、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、真空濃縮すると油状の固体として本製造
例標記生成物（2.1g,53％）が得られた。
製造例19 ３−［４−［３−（３−メトキシフェニル）プロピオニ
ル］フェニル］−２−プロモプロピオン酸 48％HBr（2ml）及びアセトン（30ml）中の製造例18の
標記生成物（1.0g,3.9mmol）の氷冷溶液に、水（2ml）
中の亜硝酸ナトリウム（0.27g,3.9mmol）の溶液を加え
た。５分後にアクリル酸（4ml,58mmol）を、更に５分後
に臭化第一銅（5mg）を加えた。溶液を室温で20分間攪
拌し、次に水（30ml）で希釈し、30mlまで濃縮し、酢酸
エチル（２×20ml）で抽出した。合せた抽出物を水（20
ml）及び食塩水（20ml）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、真空下で濃縮すると暗色の液体とし標記生成物
が残った。
製造例20 メチル４−（ジメトキシメチル）ベンゾエート メタノール（100ml）及びトリメチルオルトホルメー
ト（5ml）の溶液にメチル４−ホルミル−ベンゾエート
（10.0g,60.9mmol）を溶かした。ｐ−トルエンスルホン
酸（100mg）を加え、溶液を一晩還流した。室温に冷却
した後、反応液にトリエチルアミン（0.5ml）を加えて
急冷し、次に５％NaHCO3水溶液（100ml）に注いだ。水
層をエーテル（３×100ml）を抽出し、合せた有機溶液
を乾燥させ（MgSO4）、濃縮するとメチルアセタルエス
テル（12.24g,96％）が得られた。放置して物質を結晶
化した（融点28−30℃）。
製造例21 メチル５−（ジメトキシメチル）ピリジン−２−カルボ
キシレート メタノール（10ml）及びトリメチルオルトホルメート
（2ml）中のメチル５−（ジブロモメチル）ピリジン−
２−カルボキシレート（927mg,3.00mmol）に、15分間
で、メタノール（20ml）中のAgNO3（1.12g,6.6mmol）の
溶液を加えた。反応液を１時間還流した後に冷却し、少
量のNaClを含有する水（50ml）中のNaHCO3（0.84g,10mm
ol）溶液に注いだ。濃いスラリーを25〜50ミクロンのフ
リットを通して濾過し、濾液を10mlに濃縮し、酢酸エチ
ル（３×10ml）で抽出した。合せた有機層を乾燥させ
（MgSO4）、濾過し、濃縮すると標記生成物（550mg,96
％）が得られた。
製造例22 メチル２−（ジメトキシメチル）ピリジン−５−カルボ
キシレート メタノール（20ml）及びトリメチルオルトホルメート
（5ml）中のメチル２−ホルミルピリジン−５−カルボ
キシレート（2.00g,12.1mmol）にH2SO4（濃、1.5ml）を
加えた。一晩還流した後、反応液を冷却し、濃縮して濃
厚なスラリーとし、次に飽和NaHCO3（50ml）に注ぎ入れ
た。後者をエーテル（３×30ml）で抽出し、合せた有機
層を乾燥させ（MgSO4）、濃縮すると標記生成物（1.91
g,75％）が得られた。
製造例23 ４−（４−フェニルブチリル）ベンズアルデヒド −10℃のTHF（30ml）にジイソプロピルアミン（8.01m
l,57.1mmol）を加え、次に内部温度を−５℃以下に維持
するような速度でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.0
M、28.6ml、57.2mmol）を滴下した。次にTHF（20ml）中
の４−フェニル酪酸（4.70g、28.6mmol）の溶液を５分
間で加えた後ヘキサメチルホスホルアミド（4.98ml,26.
8.mmol）を加えた。室温で30分間攪拌した後、反応混合
物を−10℃に冷却し、THF（20ml）中の製造例20の標記
生成物（5.0g,23.8mmol）の溶液を滴下した。室温で１
時間攪拌した後、反応液を等量の3N HCl中で急冷し、更
に１時間攪拌した。NaHCO3でpH8に中和した後、エーテ
ル（３×50ml）で抽出し、合せた有機層を水（50ml）で
洗い、乾燥させ（MgSO4）、濃縮すると黄色の油が3.95g
得られた。3:1ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより、所望の標記生成物及びメ
チル４−ホルミルベンゾエートを含む白色の固体が2.57
g得られた。
製造例24 ２−（３−フェニルプロピオニル）ピリジン−５−カル
ボアルデヒド 製造例23の方法に従って、３−フェニル−プロピオン
酸及び製造例21の生成物とを19％の収率で本実施例の標
記生成物に変換した。
製造例25 ５−（３−フェニルプロピオニル）ピリジン−２−カル
ボアルデヒド 製造例23の方法により、３−フェニルプロピオン酸及
び製造例22の標記生成物を26％の収率で本製造例の標記
生成物に変換した。
製造例26 ２−（４−ジエトキシメチルフェニル）エタノール −10℃に冷却したエーテル（65ml）中の４−（ジエト
キシメチル）ベンズアルデヒド（5.0g,24mmol）に、温
度を０℃以下に維持するような速度で1.5Mトルエン−TH
F臭化メチルマグネシウム溶液（64ml,96mmol）を加え
た。添加後、反応液を飽和塩化アンモニウム（80ml）で
急冷し、溶液を水（50ml）で希釈し、エーテル（２×75
ml）で抽出した。合せた抽出物を水（50ml）及び食塩水
（50ml）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃
縮すると、油として本製造例の標記生成物（5.2g,97
％）が得られた。
製造例27 ４−（１−ヒドロキシエチル）ベンズアルデヒド THF（30ml）及び1N HCl（30ml）中の製造例26の標記
生成物（5.2g,23mmol）を室温で２時間攪拌し、次いで
水（30ml）で希釈し、クロロホルム（２×50ml）で抽出
した。合せた抽出物を食塩水（30ml）で洗い、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると油として本製
造例の標記生成物（3.2g,92％）が得られた。
製造例28 ５−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニルメチレ
ン］チアゾリジン−2,4−ジオン 製造例27の標記生成物（3.2g,21mmol）を2,4−チアゾ
リジンジオン（3.6g,31mmol）及び酢酸ナトリウム（5.1
g,62mmol）と合せ、140℃に１時間加熱した。黄色の固
体を水で30分間粉砕し、次に濾過し、乾燥させると本製
造例の標記生成物（4.3g,81％）が得られた。
製造例29 ５−（４−アセチルフェニルメチレン）チアゾリジン−
2,4−ジオン ０℃に冷却したアセトン（100ml）中の製造例28の標
記生成物（3.5g,14mmol）を10分間かけて2.67Mのジョー
ンズ試薬溶液（10.5ml,28mmol）に滴下した。溶液を室
温で２時間攪拌し、次に水（100ml）で希釈し、酢酸エ
チル（３×60ml）で抽出した。合せた抽出物を水（２×
60ml）及び食塩水（60ml）で洗い、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、真空濃縮させると、黄色の固体として本製造
例の標記生成物（3.1g,88％）が得られた。
製造例30 α−フェノキシメチル−４−ベンジルアルコール アセトン（50ml）中で、フェノール（15.0mmol,1.41
g）、α,4−ジブロモアセトフェノン（15.0mmol,4.2g）
及び炭酸カリウム（30.0mmol,4.15g）を８時間加熱還流
した。溶液を冷却し、濃縮し、水（50ml）で希釈し、エ
ーテル（２×100ml）で抽出した。エーテル層を合せ、1
0％NaOH（50ml）、次に飽和NaCl（50ml）で洗い、乾燥
させる（MgSO4）と、標記生成物α−フェノキシメチル
−４−ベンジルアルコールと未反応のジブロモアセトフ
ェノンが得られ、これら全てをCH2Cl2（25ml）及びイソ
プロパノール（25ml）に溶かし、０℃に冷却した。水素
化硼素ナトリウム（15.0mmol,570mg）を加え、混合物を
１時間攪拌した。水（50ml）を加え、塩化メチレンで抽
出した。有機層を飽和NaClで洗い、乾燥させ（MgS
O4）、蒸発させた。溶出液として1:1ヘキサン：塩化メ
チレンを使うシリカゲルで残渣を精製すると油として本
製造例標記生成物3.0gが得られた。
製造例31 臭化４−（２−フェノキシ−１−（ジメチル−ｔ−ブチ
ルシリルオキシ）エチル）フェニル 製造例30の標記生成物（10.0mmol,2.93g）、塩化ｔ−
ブチルジメチルシリル（12.5mmol,1.9g）及びイミダゾ
ール（25mmol,1.7g）をDMF（40ml）中、室温で36時間攪
拌した。10％NaHCO3（150ml）を加え、溶液をヘキサン
（２×200ml）で抽出し、有機層を水、飽和NaClで洗
い、乾燥させ（MgSO4）、蒸発させた。溶出液としてヘ
キサン：塩化ブチル4:1を使用するシリカゲルで生成物
を精製すると無色の油として本製造例の標記生成物2.5g
が得られた。
製造例32 ５−［４−（２−フェノキシ−１−（ジメチル−ｔ−ブ
チルシリルオキシ）エチル）ベンジル］チアゾリジン−
2,4−ジオン 製造例31の標記生成物（6.1mmol,2.5g）をTHF（50m
l）に溶解し、−78℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム
（ヘキサン中6.7mmol）を加え、混合物を45分間攪拌し
た。DMF（6.7mmol,0.52ml）を加え、混合物を−78℃で
１時間攪拌した後、10％HCl（25ml）を加え、混合物を
室温に温め、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ
（MgSO4）、真空下で蒸発させると中間体の４−（２−
フェノキシ−１−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキ
シ）−ベンズアルデヒドが得られた。これを全て、チア
ゾリジン−2,4−ジオン（8.0mmol）及び酢酸ナトリウム
（15.0mmol,1.73g）と良く混ぜ、混合物を160℃で１時
間溶融させた後に室温まで冷却した。固体を酢酸エチル
（400ml）及びCH3OH（25ml）に溶解し、水、次に飽和Na
Clで洗い、乾燥させ（MgSO4）、蒸発させると中間体５
−［４−（２−フェノキシ−１−（ジメチル−ｔ−ブチ
ルシリルオキシ）エチル）フェニルメチレン］チアゾリ
ジン−2,4−ジオンが得られた。これをCH3OH（100ml）
に溶解し、3.5％Na/Hg（20g）と共に２時間攪拌した。
珪藻土を通して濾過して固体を除去し、溶媒を濃縮し
た。残渣を酢酸エチルに溶かし、冷たい10％HCl、次に
飽和NaClで洗い、乾燥させ（MgSO4）、蒸発させた。2:1
ヘキサン：酢酸エチルを使うシリカゲルで残渣を精製す
ると、油として本製造例の標記生成物1.6gが得られた。
製造例33 ５−［（４−アセチルフェニル）メチル］チアゾリジン
−2,4−ジオン スルホラン（100ml）中の４−アセチル−α−ブロモ
ベンゼンプロピオン酸（87g,0.32mol）及びチオウレア
（48.7g,0.64mol）を105〜110℃に５時間加熱した。こ
の混合物に、2N HCl溶液（162ml）を加え、得られた溶
液を105〜110℃に一晩加熱した。冷却し、水で希釈した
後に、固体を集め、水洗し、乾燥させた（75g,94％）。
融点171〜172℃。
フロントページの続き (72)発明者 ステイーブン・ウエイン・ゴールドステ イーン アメリカ合衆国、ステイト・オブ・カネ テイカツト、ミステイツク、ベル・エア ー・ドライブ・176 (72)発明者 ジエラルド・フエイガン・ホランド アメリカ合衆国、ステイト・オブ・カネ テイカツト、オールド・ライム、コウル ト・レイン・22 (72)発明者 バーナード・フリン アメリカ合衆国、ステイト・オブ・カネ テイカツト、クリントン、シーダー・ロ ード・47 (72)発明者 ジエイムス・パトリツク・リツジー アメリカ合衆国、ステイト・オブ・カネ テイカツト、ウオーターフオード、デボ ンシヤー・ドライブ・34 (56)参考文献 特開 昭62−175458（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開8203（ＥＰ，Ａ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、点線は結合又は結合のないことを示し； Ａ及びＢは各々独立してCH又はＮであり、但し、Ａ又は
    ＢがＮであるときにはもう一方はCHであり； ＸはS,SO,SO2,CHOH又はCOであり； ｎは０又は１であり； ＹはCHR1又はNR2であり、但し、ｎが１でＹがNR2のとき
    にはＸはSO2又はCOであり； ＺはCHR,CH2CH2,CH＝CH, SCH2,SOCH2又はSO2CH2であり； R,R1及びR2は各々独立して水素又はメチルであり；そし
    て X1およびX2は各々独立して水素、メチル、トリフルオロ
    メチル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、
    フェノキシ、ベンジルオキシ、ブロモ、クロロ又はフル
    オロである］を有する化合物、その製薬上許容しうるカ
    チオン塩；又はＡ又はＢがＮのときには製薬上許容しう
    る酸付加塩。
  2. 【請求項２】点線が結合のないことを表わし、Ａ及びＢ
    の各々がCHであり、ＸがCOであり、ｎが０であり、Ｒが
    水素である請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】ＺがCH2CH2であり、X2が水素であり、X1が
    水素、４−ベンジルオキシ又は４−フェニルである請求
    項２の化合物。
  4. 【請求項４】X2が水素であり、Ｚが二重結合についてト
    ランスの幾何配置を有するCH＝CHであり、X1が水素、２
    −メトキシ、４−ベンジルオキシ又は４−メトキシであ
    る請求項２の化合物。
  5. 【請求項５】点線は結合のないことを表わし、Ａ及びＢ
    の各々がCHであり、ＸがＳであり、ｎが０であり、Ｚが
    CH2CH2であり、X1及びX2が各々水素であり、Ｒがメチル
    又は水素である請求項１の化合物。
  6. 【請求項６】Ａ及びＢが各々CHであり、ＸがSO2であ
    り、ｎが０であり、ＺがCH2CH2であり、R,X1及びX2が各
    々水素である請求項１の化合物。
  7. 【請求項７】点線が結合のないことを表わし、Ａ及びＢ
    が各々CHであり、ＸがSO2であり、ｎが０であり、ＺがC
    H2CH2であり、Ｒ及びX2が各々水素であり、X1が４−ク
    ロロである請求項１の化合物。
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