JP2579701B2 - Novel quinoline derivative and anticancer drug effect enhancer containing the same as active ingredient - Google Patents
Novel quinoline derivative and anticancer drug effect enhancer containing the same as active ingredientInfo
- Publication number
- JP2579701B2 JP2579701B2 JP3003673A JP367391A JP2579701B2 JP 2579701 B2 JP2579701 B2 JP 2579701B2 JP 3003673 A JP3003673 A JP 3003673A JP 367391 A JP367391 A JP 367391A JP 2579701 B2 JP2579701 B2 JP 2579701B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- quinoline
- hydroxypropoxy
- methylene
- bis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、新規化合物およびそれ
を有効成分として含有する制癌剤効果増強剤に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a novel compound and an anticancer drug effect enhancer containing the same as an active ingredient.
【０００２】[0002]
【従来の技術】癌患者は年々増加し、わが国においては
癌による死亡率が第一位を占め、社会的に癌の治療に対
する関心は高い。癌の治療に対する制癌剤の研究開発は
従来から活発に行われており、臨床的にも種々の制癌剤
が癌の治療に用いられている。その効果は年々着実に改
善されつつあるが、多くの場合、癌の増殖を完全に抑制
し、癌患者の生存を長期にわたり維持せしめるには必ず
しも満足出来る効果は得られていない。また、複数の制
癌剤の組み合わせ（多剤併用治療）による制癌剤効果増
強の試みも、現在臨床的に多く行われている。しかし、
この場合も癌の化学治療法としては不満足なものであ
り、新しい視点からの新しい癌治療剤の開発が切望され
ているところである。このような事情において、一つの
方法としては、一層強力な制癌剤の開発や、より選択的
な目的臓器への制癌剤の輸送方法の開発等が考えられ
る。現在、これらの研究が世界各地においてなされてい
るが、ますますその困難度を増しているのが現状であ
る。2. Description of the Related Art The number of cancer patients is increasing year by year, and mortality due to cancer occupies the first place in Japan, and social interest in treating cancer is high. Research and development of anticancer drugs for the treatment of cancer have been actively carried out, and various anticancer drugs have been clinically used for the treatment of cancer. Although its effects are steadily improving year by year, in many cases, the effects are not always satisfactory for completely suppressing the growth of cancer and maintaining the survival of cancer patients for a long period of time. Attempts to enhance the effects of anticancer drugs by combining a plurality of anticancer drugs (multi-drug combination therapy) are currently being made clinically. But,
Also in this case, it is unsatisfactory as a chemotherapeutic method for cancer, and development of a new therapeutic agent for cancer from a new viewpoint is eagerly awaited. Under such circumstances, as one method, it is conceivable to develop a more potent anticancer agent, or to develop a more selective method of transporting an anticancer agent to a target organ. At present, these studies are being conducted all over the world, but at present the difficulty is increasing.
【０００３】一方、重要な他の方法として、既存制癌剤
の効果増強を試みる方法がある。特に、臨床上、癌化学
治療法における重大な問題である薬剤耐性癌に対する既
存制癌剤の効果増強剤の開発は非常に重要な新しい癌治
療方法と考えられる。この臨床での制癌剤に対する耐性
化の背景は、必ずしも単純ではない。On the other hand, as another important method, there is a method of trying to enhance the effect of an existing anticancer drug. In particular, the development of an agent for enhancing the effect of an existing anticancer drug on drug-resistant cancer, which is a serious problem in cancer chemotherapy, is considered to be a very important new cancer treatment method. The background to this development of resistance to anticancer drugs in the clinic is not always simple.
【０００４】臨床における耐性には大きく分けて２つの
局面が考えられる。第一は個々の癌患者にその原因が求
められる場合であり、第二は癌細胞そのものに原因がも
とめられる場合である。近年この第二の場合における耐
性の機作が、分子レベルで解明されつつあり、これに対
する治療方法も検討されて来つつある。すなわち、最
近、多剤耐性を担う遺伝子が分離され、この遺伝子は多
剤耐性細胞に発現する膜蛋白質、Ｐ糖蛋白質（P-glycop
rotein）の遺伝子であることが明らかとなった。Ｐ糖蛋
白質は制癌剤の細胞外排出の機能をもった蛋白質である
事が推定され、多剤耐性機構において中心的役割を担う
蛋白質であると考えられる。また、固型癌などの、もと
もと制癌剤の効きにくい癌にも一部共通の機作が示唆さ
れている。すなわち、多くの制癌剤は細胞膜を通過し、
細胞内でその効果を発現するが、耐性癌細胞において
は、このＰ糖蛋白質の働きにより流入した制癌剤が細胞
外へ排出され、癌細胞内の薬物濃度が低く保たれてい
る。その結果、制癌剤の効果が発現されにくい考えられ
る。There are roughly two aspects of clinical resistance. The first is the case where the cause is required for individual cancer patients, and the second is the case where the cause is found in the cancer cells themselves. In recent years, the mechanism of resistance in this second case is being elucidated at the molecular level, and therapeutic methods for this are being studied. That is, recently, a gene responsible for multidrug resistance has been isolated, and this gene is a membrane protein expressed in multidrug resistant cells, P-glycop
rotein). P-glycoprotein is presumed to be a protein having a function of excreting an anticancer drug from cells, and is considered to be a protein that plays a central role in the mechanism of multidrug resistance. In addition, some common mechanisms have been suggested for cancers, for which solid anticancer drugs are originally ineffective, such as solid cancers. That is, many anticancer drugs cross the cell membrane,
Although the effect is expressed in the cells, in the resistant cancer cells, the anticancer drug that has flowed in by the action of the P-glycoprotein is excreted outside the cells, and the drug concentration in the cancer cells is kept low. As a result, it is considered that the effect of the anticancer agent is hardly exhibited.
【０００５】よって、本発明者等は、例えばＰ糖蛋白質
の働きを抑え、制癌剤の癌細胞からの流出を阻害する物
質は、制癌剤効果増強作用を有し、特に耐性の克服に有
効であり、新しい癌化学療法剤として成り得ると考え
る。[0005] Therefore, the present inventors have found that a substance that suppresses the action of, for example, P-glycoprotein and inhibits the outflow of anticancer drugs from cancer cells has an anticancer drug effect-enhancing effect, and is particularly effective in overcoming resistance. I think it could be a new cancer chemotherapeutic agent.
【０００６】事実、鶴尾等はベラパミール等のカルシウ
ム拮抗剤が制癌剤の癌細胞からの流出を阻止し、よって
耐性癌に対し、併用によって in vitro およびin vivo
でアドリアマイシン、ビンクリスチン等の制癌剤の効果
を増強させる作用を有する事を見出している。しかし、
これらカルシウム拮抗剤を臨床的に癌患者に使用する場
合、血圧の低下、不整脈の誘発等の副作用が出現し、癌
治療剤としては大きな問題となっている。In fact, Tsuruo et al. Reported that a calcium antagonist such as verapamil prevented the efflux of anticancer drugs from cancer cells, and thus, in vitro and in vivo against resistant cancers.
Have an effect of enhancing the effects of anticancer drugs such as adriamycin and vincristine. But,
When these calcium antagonists are clinically used for cancer patients, side effects such as lowering of blood pressure and induction of arrhythmia appear, which is a serious problem as a therapeutic agent for cancer.
【０００７】[0007]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は耐性癌
に対しより強い制癌剤効果増強作用を有し、より副作用
の少ない薬剤を提供することである。SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a drug which has a stronger anticancer drug effect on resistant cancer and has fewer side effects.
【０００８】[0008]
【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記の観
点に鑑み、鋭意検討した結果、特定の化合物が耐性癌に
対し、強い制癌剤効果増強作用を示し、かつ低毒性・低
副作用を有する事を見出し、本発明を完成した。Means for Solving the Problems In view of the above viewpoints, the present inventors have conducted intensive studies and as a result, it has been found that a specific compound has a strong anticancer drug effect enhancing effect on resistant cancer and has low toxicity and side effects. The present invention was completed, and the present invention was completed.
【０００９】すなわち、本発明は下記一般式（１）で表
わされる化合物又はその塩、それらを有効成分として含
有する制癌剤効果増強剤、That is, the present invention provides a compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof, an anticancer agent effect enhancer containing them as an active ingredient,
【００１０】[0010]
【化６】 式中ＡはEmbedded image Where A is
【００１１】[0011]
【化７】 を表す。Ｂは隣接する環に縮合したベンゼン環または複
素環を表す。Ｒ1 がヒドロキシ基、かつＲ2 が水素原子、
ヒドロキシ基を表わすか、またはＲ1 とＲ2 が結合して
二重結合となることを表す。Ｒ3 、Ｒ4 はそれぞれ独立
して置換フェニル基、複素環を表す。Ｒ5 は水素原子、
ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ト
リフロロメチル基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ
基、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコ
キシカルボニル基を表わし環上の可能なすべての位置を
とることができる。Ｙは-CH(OH)CH(OH)-、-SCH2 - 、-S-
を表わす。）および５−（２，３−エポキシプロポキ
シ）キノリンと相当するアミン誘導体を熱的あるいは塩
基存在下反応させることを特徴とする一般式（１）の化
合物を製造する方法である。Embedded image Represents B represents a benzene ring or a heterocyclic ring fused to an adjacent ring. R 1 is a hydroxy group , and R 2 is a hydrogen atom,
It represents a hydroxy group or represents that R 1 and R 2 combine to form a double bond. R 3 and R 4 each independently represent a substituted phenyl group or a heterocyclic ring. R 5 is a hydrogen atom,
Represents a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a trifluoromethyl group, an amino group, a substituted amino group, a cyano group, a nitro group, a hydroxy group, a carboxyl group, or an alkoxycarbonyl group, and takes all possible positions on the ring be able to. Y is -CH (OH) CH (OH)-, -SCH 2- , -S-
Represents ) And 5- (2,3-epoxypropoxy) quinoline and the corresponding amine derivative are reacted thermally or in the presence of a base to produce a compound of the general formula (1).
【００１２】ここで挙げている置換フェニル基とは、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換
アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基で
２位、３位または４位が置換されたフェニル基を意味す
る。複素環とは、ピリジン環、チオフェン環、ピラン
環、ピロール環、イミダゾール環、ピリミジン環、イソ
キノリン環、キノリン環などを意味する。ハロゲン原子
とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などを意味す
る。低級アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基などを意味する。低級アルコキシ基と
は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ
基などを意味する。また、置換アミノ基とは、メチルア
ミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチル
アミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基などを意
味する。また、アルコキシカルボニル基とは、メトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基などを意味する。The substituted phenyl group referred to herein is a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a substituted amino group, a cyano group, a hydroxy group or a carboxyl group substituted at the 2-, 3- or 4-position. It means a phenyl group. The heterocycle means a pyridine ring, thiophene ring, pyran ring, pyrrole ring, imidazole ring, pyrimidine ring, isoquinoline ring, quinoline ring and the like. Halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and the like. The lower alkyl group means a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group and the like. The lower alkoxy group means a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group and the like. The substituted amino group means a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, a diethylamino group, a propylamino group, a butylamino group, and the like. In addition, the alkoxycarbonyl group means a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and the like.
【００１３】好ましい化合物として、下記一般式（２）
〜（４）の化合物を挙げることができる。As a preferred compound, the following general formula (2)
To (4).
【化８】 （式中R3 、R4 は一般式（１）と同じ意味を表わす。）Embedded image (In the formula, R 3 and R 4 have the same meaning as in the general formula (1).)
【００１４】[0014]
【化９】 （式中R6 、 R7 はそれぞれ独立してハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフロロメチル
基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基を表わし、環上
の可能なすべての位置をとることができる。）Embedded image (Wherein R 6 and R 7 each independently represent a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a trifluoromethyl group, an amino group, a substituted amino group, or a cyano group; Can be taken.)
【００１５】[0015]
【化１０】 （式中Ｙ、R5 は一般式（１）と同じ意味を表わす。）
具体的化合物としては次のような化合物を例示すること
ができる。Embedded image (Wherein Y and R 5 have the same meanings as in formula (1))
The following compounds can be exemplified as specific compounds.
【００１６】５−〔３−｛４−（ビス（２−クロロフェ
ニル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロ
キシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス
（３−クロロフェニル）メチレン）ピペリジン−１−イ
ル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３
−｛４−（ビス（４−クロロフェニル）メチレン）ピペ
リジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノ
リン、５−〔３−｛４−（ビス（２−フロロフェニル）
メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（３−フ
ロロフェニル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２
−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、９９５−〔３−
｛４−（ビス（４−フロロフェニル）メチレン）ピペリ
ジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリ
ン、５−〔３−｛４−（ビス（２−ブロモフェニル）メ
チレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロ
ポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（３−ブロ
モフェニル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−
ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−
（ビス（４−ブロモフェニル）メチレン）ピペリジン−
１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５
−〔３−｛４−（ビス（２−メチルフェニル）メチレ
ン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキ
シ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（３−メチルフ
ェニル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒド
ロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス
（４−メチルフェニル）メチレン）ピペリジン−１−イ
ル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３
−｛４−（ビス（２−エチルフェニル）メチレン）ピペ
リジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノ
リン、５−〔３−｛４−（ビス（３−エチルフェニル）
メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（４−エ
チルフェニル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２
−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−
（ビス（２−メトキシフェニル）メチレン）ピペリジン
−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、
５−〔３−｛４−（ビス（３−メトキシフェニル）メチ
レン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポ
キシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（４−メトキ
シフェニル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−
ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−
（ビス（４−エトキシフェニル）メチレン）ピペリジン
−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、
５−〔３−｛４−（ビス（４−プロポキシフェニル）メ
チレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロ
ポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（４−ブト
キシフェニル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２
−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−
（ビス（２−メチルアミノフェニル）メチレン）ピペリ
ジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリ
ン、５−〔３−｛４−（ビス（３−メチルアミノフェニ
ル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキ
シプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（４
−メチルアミノフェニル）メチレン）ピペリジン−１−
イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−
〔３−｛４−（ビス（２−ジメチルアミノフェニル）メ
チレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロ
ポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（３−ジメ
チルアミノフェニル）メチレン）ピペリジン−１−イ
ル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３
−｛４−（ビス（４−ジメチルアミノフェニル）メチレ
ン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキ
シ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（４−ジエチル
アミノフェニル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−
２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４
−（ビス（４−ジプロピルアミノフェニル）メチレン）
ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕
キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（４−ジブチルアミ
ノフェニル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−
ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−
（ビス（４−メトキシカルボニルフェニル）メチレン）
ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕
キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（４−エトキシカル
ボニルフェニル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−
２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４
−（ビス（４−プロポキシカルボニルフェニル）メチレ
ン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキ
シ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ヒドロキシ−ビス
（２−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−イ
ル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３
−｛４−（ヒドロキシ−ビス（３−クロロフェニル）メ
チル）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポ
キシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ヒドロキシ−ビス
（４−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−イ
ル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３
−｛４−（ヒドロキシ−ビス（２−フロロフェニル）メ
チル）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポ
キシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ヒドロキシ−ビス
（３−フロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−イ
ル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３
−｛４−（ヒドロキシ−ビス（４−フロロフェニル）メ
チル）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポ
キシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（４−シアノ
フェニル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒ
ドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビ
ス（４−ニトロフェニル）メチレン）ピペリジン−１−
イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−
〔３−｛４−（ビス（４−ヒドロキシフェニル）メチレ
ン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキ
シ〕キノリン、５−〔３−｛４−（ビス（４−カルボキ
シフェニル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−
ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−
（ヒドロキシ−フェニル−（２−ピリジル）メチレン）
ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕
キノリン、５−〔３−｛４−（ヒドロキシ−フェニル−
（３−ピリジル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−
２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４
−（ヒドロキシ−フェニル−（４−ピリジル）メチレ
ン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキ
シ〕キノリン、５−〔３−｛４−（フェニル−（２−ピ
リジル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒド
ロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（フェ
ニル−（３−ピリジル）メチレン）ピペリジン−１−イ
ル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３
−｛４−（フェニル−（４−ピリジル）メチレン）ピペ
リジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノ
リン、５−〔３−｛４−（フェニル−（２−チオフェニ
ル）メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキ
シプロポキシ〕キノリン、５−〔３−｛４−（フェニル
−（３−チオフェニル）メチレン）ピペリジン−１−イ
ル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン、５−〔３
−｛４−（フェニル−（２−ピラニル）メチレン）ピペ
リジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キノ
リン、５−〔３−｛４−（フェニル−（３−ピラニル）
メチレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプ
ロポキシ〕キノリンなどが挙げられる。5- [3- {4- (bis (2-chlorophenyl) methylene) piperidin-1-yl} -2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3- {4- (bis (3-chlorophenyl) methylene] ) Piperidin-1-yl {-2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3
-{4- (bis (4-chlorophenyl) methylene) piperidin-1-yl} -2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3- {4- (bis (2-fluorophenyl)
Methylene) piperidin-1-yl {-2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3- {4- (bis (3-fluorophenyl) methylene) piperidin-1-yl} -2
-Hydroxypropoxy] quinoline, 995- [3-
{4- (bis (4-fluorophenyl) methylene) piperidin-1-yl} -2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3- {4- (bis (2-bromophenyl) methylene) piperidin-1-yl {-2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3- {4- (bis (3-bromophenyl) methylene) piperidin-1-yl} -2-
(Hydroxypropoxy) quinoline, 5- [3- {4-
(Bis (4-bromophenyl) methylene) piperidine-
1-yl {-2-hydroxypropoxy] quinoline, 5
-[3- {4- (bis (2-methylphenyl) methylene) piperidin-1-yl} -2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3- {4- (bis (3-methylphenyl) methylene) piperidine -1-yl {-2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3- {4- (bis (4-methylphenyl) methylene) piperidin-1-yl} -2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3
-{4- (bis (2-ethylphenyl) methylene) piperidin-1-yl} -2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3- {4- (bis (3-ethylphenyl)
Methylene) piperidin-1-yl {-2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3- {4- (bis (4-ethylphenyl) methylene) piperidin-1-yl} -2
-Hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3- {4-
(Bis (2-methoxyphenyl) methylene) piperidin-1-yl {-2-hydroxypropoxy] quinoline,
5- [3- {4- (bis (3-methoxyphenyl) methylene) piperidin-1-yl} -2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3- {4- (bis (4-methoxyphenyl) methylene) Piperidin-1-yl｝ -2-
(Hydroxypropoxy) quinoline, 5- [3- {4-
(Bis (4-ethoxyphenyl) methylene) piperidin-1-yl {-2-hydroxypropoxy] quinoline,
5- [3- {4- (bis (4-propoxyphenyl) methylene) piperidin-1-yl} -2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3- {4- (bis (4-butoxyphenyl) methylene) Piperidin-1-yl｝ -2
-Hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3- {4-
(Bis (2-methylaminophenyl) methylene) piperidin-1-yl {-2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3- {4- (bis (3-methylaminophenyl) methylene) piperidin-1-yl} -2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3- {4- (bis (4
-Methylaminophenyl) methylene) piperidine-1-
Il {-2-hydroxypropoxy] quinoline, 5-
[3- {4- (bis (2-dimethylaminophenyl) methylene) piperidin-1-yl} -2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3- {4- (bis (3-dimethylaminophenyl) methylene) Piperidin-1-yl {-2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3
-{4- (bis (4-dimethylaminophenyl) methylene) piperidin-1-yl} -2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3- {4- (bis (4-diethylaminophenyl) methylene) piperidine-1 -Ill｝-
2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3- {4
-(Bis (4-dipropylaminophenyl) methylene)
Piperidin-1-yl} -2-hydroxypropoxy]
Quinoline, 5- [3- {4- (bis (4-dibutylaminophenyl) methylene) piperidin-1-yl} -2-
(Hydroxypropoxy) quinoline, 5- [3- {4-
(Bis (4-methoxycarbonylphenyl) methylene)
Piperidin-1-yl} -2-hydroxypropoxy]
Quinoline, 5- [3- {4- (bis (4-ethoxycarbonylphenyl) methylene) piperidin-1-yl}-
2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3- {4
-(Bis (4-propoxycarbonylphenyl) methylene) piperidin-1-yl} -2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3- {4- (hydroxy-bis (2-chlorophenyl) methyl) piperidin-1-yl {-2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3
-{4- (hydroxy-bis (3-chlorophenyl) methyl) piperidin-1-yl} -2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3- {4- (hydroxy-bis (4-chlorophenyl) methyl) piperidine- 1-yl {-2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3
-{4- (hydroxy-bis (2-fluorophenyl) methyl) piperidin-1-yl} -2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3- {4- (hydroxy-bis (3-fluorophenyl) methyl) Piperidin-1-yl {-2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3
-{4- (hydroxy-bis (4-fluorophenyl) methyl) piperidin-1-yl} -2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3- {4- (bis (4-cyanophenyl) methylene) piperidine- 1-yl} -2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3- {4- (bis (4-nitrophenyl) methylene) piperidine-1-
Il {-2-hydroxypropoxy] quinoline, 5-
[3- {4- (bis (4-hydroxyphenyl) methylene) piperidin-1-yl} -2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3- {4- (bis (4-carboxyphenyl) methylene) piperidine- 1-yl｝ -2-
(Hydroxypropoxy) quinoline, 5- [3- {4-
(Hydroxy-phenyl- (2-pyridyl) methylene)
Piperidin-1-yl} -2-hydroxypropoxy]
Quinoline, 5- [3- {4- (hydroxy-phenyl-
(3-pyridyl) methylene) piperidin-1-yl｝-
2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3- {4
-(Hydroxy-phenyl- (4-pyridyl) methylene) piperidin-1-yl} -2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3- {4- (phenyl- (2-pyridyl) methylene) piperidin-1-yl {-2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3- {4- (phenyl- (3-pyridyl) methylene) piperidin-1-yl} -2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3
-{4- (phenyl- (4-pyridyl) methylene) piperidin-1-yl} -2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3- {4- (phenyl- (2-thiophenyl) methylene) piperidin-1- Yl {-2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3- {4- (phenyl- (3-thiophenyl) methylene) piperidin-1-yl} -2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3
-{4- (phenyl- (2-pyranyl) methylene) piperidin-1-yl} -2-hydroxypropoxy] quinoline, 5- [3- {4- (phenyl- (3-pyranyl))
Methylene) piperidin-1-yl {-2-hydroxypropoxy] quinoline.
【００１７】また、本発明化合物のうち塩としては、塩
酸、硫酸等の無機酸または酢酸、蓚酸、マレイン酸、酒
石酸等の有機酸による塩が挙げられる。また、本発明化
合物はその構造の中に不斉炭素を有している為、光学異
性体が存在するが、本発明化合物はこれらすべてを含有
するものとする。The salts of the compounds of the present invention include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid and salts with organic acids such as acetic acid, oxalic acid, maleic acid and tartaric acid. Further, since the compound of the present invention has an asymmetric carbon in its structure, there are optical isomers, but the compound of the present invention shall include all of them.
【００１８】なお、また、一般式（１）の、ピペリジン
環に結合する構造としては５−｛３−（ピペラジン−１
−イル）−２−ヒドロキシプロポキシ｝キノリンである
が、キノリン環ばかりでなく、イソキノリン環、キノキ
サリン環、キナゾリン環等も同様な効果を発現する事が
考えられる。また、２−ヒドロキシプロポキシ基ばかり
でなくエトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、Ｎ−メ
チル−エチルアミノ基、Ｎ−メチル−プロピルアミノ基
等も同様な効果を発現することが考えられる。また、ピ
ペラジン環ばかりでなくメチルアミノ基、エチルアミノ
基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基なども同様な効
果を発現することが考えられる。The structure bonded to the piperidine ring of the general formula (1) is 5- {3- (piperazine-1).
-Yl) -2-hydroxypropoxy diquinoline, but not only quinoline ring but also isoquinoline ring, quinoxaline ring, quinazoline ring and the like can exert similar effects. In addition to the 2-hydroxypropoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, an N-methyl-ethylamino group, an N-methyl-propylamino group, and the like may exert similar effects. In addition, not only a piperazine ring but also a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, a butylamino group, and the like may exert similar effects.
【００１９】本発明の化合物を合成する方法としては、
例えば下記に示すように５−（２，３−エポキシプロポ
キシ）キノリンと相当するアミン誘導体を熱的あるいは
塩基存在下反応させるて一般式（１）の化合物をうる方
法が挙げられる。The method for synthesizing the compound of the present invention includes:
For example, as shown below, a method of reacting 5- (2,3-epoxypropoxy) quinoline with a corresponding amine derivative thermally or in the presence of a base to obtain a compound of the general formula (1) may be mentioned.
【００２０】[0020]
【化１１】 ここで、熱的とは室温から使用する溶媒の沸点までを意
味する。溶媒としてはメチルアルコールやエチルアルコ
ール等のアルコール、アセトン、クロロホルム、塩化メ
チレン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒が使用され
る。Embedded image Here, thermal means from room temperature to the boiling point of the solvent used. As the solvent, an alcohol such as methyl alcohol or ethyl alcohol, or an organic solvent such as acetone, chloroform, methylene chloride or dimethylformamide is used.
【００２１】また、塩基としては炭酸カルウム、水酸化
ナトリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、トリエチル
アミン、ピリジン、ジアザビシクロウンデセン等の有機
塩基が挙げられる。Examples of the base include inorganic bases such as calcium carbonate, sodium hydroxide and sodium carbonate, and organic bases such as triethylamine, pyridine and diazabicycloundecene.
【００２２】本発明化合物の耐性癌に対する制癌剤効果
増強作用は、ヒト卵巣癌細胞のアドリアマイシン耐性株
2780ADまたは、ヒト骨髄性白血病細胞のアドリアマイシ
ン耐性株K562／ADM を用い、その細胞内への制癌剤取り
込み増強効果および制癌剤の作用増強効果によって証明
される。すなわち、本発明化合物は、実施例で詳しく述
べるが、いずれも顕著な制癌剤取り込み増強効果および
制癌剤作用増強効果を示した。The effect of the compound of the present invention to enhance the effect of an anti-cancer agent on resistant cancer was confirmed by the adriamycin resistant strain of human ovarian cancer cells.
Using 2780AD or an adriamycin resistant strain K562 / ADM of human myeloid leukemia cells, it is demonstrated by the effect of enhancing the uptake of anticancer drugs into the cells and the effect of enhancing the action of anticancer drugs. That is, the compounds of the present invention, which will be described in detail in Examples, all showed remarkable anticancer drug uptake enhancing effects and anticancer drug action enhancing effects.
【００２３】また、本発明化合物又はその塩と併用する
制癌剤としては特に制限はないが、好ましいものとして
は非代謝拮抗剤であるアンスラサイクリン系抗生物質、
例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、アクラシノ
マイシンＡ；アクチノマイシン系抗生物質、例えばアク
チノマイシンＣ、アクチノマイシンＤ；クロモマイシン
系抗生物質、例えばミスラマイシン、トヨマイシン；ビ
ンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラス
チン、メイタンシン類；ポドフィロトキシ誘導体、例え
ばVP16−213 ；ホモハリトニン；アングウィデイン；ブ
ルセアンチン；ネオカルチノスタチン；アンスラマイシ
ン；マイトマイシンＣ；シスプラチン誘導体等である。The anticancer agent used in combination with the compound of the present invention or a salt thereof is not particularly limited, but preferred examples thereof include anthracycline antibiotics which are non-metabolites.
For example, adriamycin, daunomycin, acracinomycin A; actinomycin antibiotics such as actinomycin C, actinomycin D; chromomycin antibiotics such as mithramycin, toyomycin; vinca alkaloids such as vincristine, vinblastine, maytansines; podophyllotoxy derivatives For example, VP16-213; Homoharitonin; Angwidein; Bruceantin; Neocarzinostatin; Anthramycin; Mitomycin C; Cisplatin derivatives and the like.
【００２４】本発明化合物およびその塩の投与方法とし
ては、制癌剤の投与に際して、同時及びその前後に制癌
剤と配合または別々に投与する事が出来る。すなわち、
本発明化合物およびその塩は、単独で各種の投与法に準
じた制剤とし、各種の制癌剤と、それぞれ別個に投与す
ることかも出来るが、両者を予め配合しておき、これ等
を各種の投与法に準じた製剤とした後に投与することも
できる。投与法としては、投与対象の症状、制癌剤の性
状等により当然異なるが、成人１日当たり１〜1000mgを
１回または数回に分割し、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁
剤、カプセル剤、シロップ剤等の経口投与剤、または注
射剤、座剤、輸液用等張液等の非経口投与剤として投与
できる。As a method of administering the compound of the present invention and a salt thereof, the anticancer agent can be administered simultaneously with the anticancer agent and before or after the administration or separately with the anticancer agent. That is,
The compound of the present invention and a salt thereof can be used alone as an agent according to various administration methods, and can be administered separately from various anticancer agents, respectively. It can also be administered after preparing a formulation according to the law. The method of administration may vary depending on the condition of the subject to be administered, the properties of the anticancer drug, etc., but 1 to 1000 mg per adult is divided into one or several doses, and tablets, granules, powders, suspensions, capsules, syrups Or parenteral administration such as injection, suppository, isotonic solution for infusion and the like.
【００２５】例えば錠剤とする場合、吸着剤としては結
晶性セルロース、軽質無水ケイ酸等を用い、賦形剤とし
てはトウモロコシデンプン、乳糖、燐酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム等が用いられる。また、注射剤
とする場合、化合物の水溶液または、綿実油、トウモロ
コシ油、ラッカセイ油、オリーブ油等を用いた懸濁性水
溶液、さらには HCO−60等の界面活性化剤等を用いた乳
濁液として使用される。なお、制癌剤の投与法は、各々
の制癌剤で選択されている各種の投与法をそのまま用い
る事も出来る。For example, in the case of tablets, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid or the like is used as an adsorbent, and corn starch, lactose, calcium phosphate, magnesium stearate or the like is used as an excipient. When used as an injection, an aqueous solution of the compound or a suspending aqueous solution using cottonseed oil, corn oil, peanut oil, olive oil, etc., or an emulsion using a surfactant such as HCO-60, etc. used. In addition, as the administration method of the anticancer agent, various administration methods selected for each anticancer agent can be used as they are.
【００２６】[0026]
【発明の効果】本発明化合物は、制癌剤の癌細胞からの
流出を強く阻害し、しかも毒性が低く、血圧低下等の副
作用が非常に少ない特性を有する。The compound of the present invention strongly inhibits the outflow of anticancer drugs from cancer cells, has low toxicity, and has very few side effects such as lowering of blood pressure.
【００２７】したがって、本発明化合物は制癌剤に低感
受性の癌細胞や制癌剤への耐性を獲得した癌細胞に対し
て有効であり、現在、行き詰まっている癌化学療法に新
しい治療法を提供しうるものである。Therefore, the compound of the present invention is effective for cancer cells having low sensitivity to an anticancer drug or for cancer cells having acquired resistance to an anticancer drug, and can provide a new therapeutic method for currently stalled cancer chemotherapy. It is.
【００２８】[0028]
【実施例】以下に本発明を実施例にて示すが、本発明は
これに限定するものではない。 実施例１ ５−〔３−｛４−（ヒドロキシ−ビス（４−クロロフェ
ニル）メチル）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキ
シプロポキシ〕キノリン ａ）４−｛ヒドロキシ−ビス（４−クロロフェニル）メ
チル｝−Ｎ−メチルピペリジン 4.0ｇと炭酸カリウム
4.7ｇを60mlの 1,1,2-トリクロロエタンに懸濁し、 2,
2,2-トリクロロエチルクロロギ酸 7.2ｇを加え13時間加
熱還流した。反応液を冷却し、メタノールを加え、溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲル(CH2Cl2)で精製し、４
−｛ヒドロキシ−ビス（４−クロロフェニル）メチル｝
−Ｎ−(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル) ピペリ
ジンを 4.9ｇ得た。 NMR δppm(CDCl3) ： 1.3〜1.7(m,4H) 、2.13(s,1H)、
2.5〜2.6(m,1H) 、2.8 〜3.0(m,2H) 、 4.2〜4.4(m,2H)
、4.6 〜4.8(dd, 2H) 、 7.2〜7.5(m,8H) ｂ）上記によって合成されたピペリジン誘導体 2.0ｇを
20mlの THFに溶解し、亜鉛末 4.0ｇを加えた。ついで 1
M塩化アンモニウム水溶液４mlを加え８時間攪拌し、不
溶物をろ別後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を30mlのイソ
プロパノールに溶解し、５−(２，３−エポキシプロポ
キシ）キノリン 1.0ｇとトリエチルアミン１mlを加え60
℃で１時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラム(CHCl3：MeOH＝20：１）で精製し、表記化合
物を 0.5ｇ得た。 NMR δppm(CDCl3) ： 1.4〜1.6(m,4H) 、1.7 〜2.8(b
r、1H) 、 2.0〜2.1(m,1H)、2.3 〜2.5(m,3H) 、 2.5〜
2.7(m,2H) 、2.9 〜3.0(m, 1H)、 3.1〜3.2(m,1H)、4.1
〜4.3(m，３H)、 6.8〜6.9(m,1H) 、7.2 〜7.5(m, 9
H)、 7.5〜7.8(m,2H) 、8.5 〜8.6(m,1H) 、 8.9〜9.0
(m,1H) IR νcm-1(KBr) ：3422, 2942, 1619, 1589, 1489, 147
0, 1404, 1318, 1267, 1204, 1171, 1146, 1094, 1013,
975, 890, 797,737, 535, 505EXAMPLES The present invention will be described below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples. Example 1 5- [3- {4- (hydroxy-bis (4-chlorophenyl) methyl) piperidin-1-yl} -2-hydroxypropoxy] quinoline a) 4- {hydroxy-bis (4-chlorophenyl) methyl} -N-methylpiperidine 4.0 g and potassium carbonate
4.7 g was suspended in 60 ml of 1,1,2-trichloroethane,
7.2 g of 2,2-trichloroethylchloroformic acid was added, and the mixture was heated under reflux for 13 hours. The reaction solution was cooled, methanol was added, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified on silica gel (CH 2 Cl 2 ).
-{Hydroxy-bis (4-chlorophenyl) methyl}
4.9 g of -N- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) piperidine was obtained. NMR δ ppm (CDCl 3 ): 1.3 to 1.7 (m, 4H), 2.13 (s, 1H),
2.5-2.6 (m, 1H), 2.8-3.0 (m, 2H), 4.2-4.4 (m, 2H)
4.6-4.8 (dd, 2H), 7.2-7.5 (m, 8H) b) 2.0 g of the piperidine derivative synthesized above
It was dissolved in 20 ml of THF, and 4.0 g of zinc dust was added. Then 1
4 ml of an aqueous M ammonium chloride solution was added, and the mixture was stirred for 8 hours. After filtering off insolubles, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 30 ml of isopropanol, and 1.0 g of 5- (2,3-epoxypropoxy) quinoline and 1 ml of triethylamine were added thereto.
Heated at 0 ° C. for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (CHCl 3 : MeOH = 20: 1) to obtain 0.5 g of the title compound. NMR δ ppm (CDCl 3 ): 1.4 to 1.6 (m, 4H), 1.7 to 2.8 (b
r, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 3H), 2.5-
2.7 (m, 2H), 2.9 to 3.0 (m, 1H), 3.1 to 3.2 (m, 1H), 4.1
~ 4.3 (m, 3H), 6.8-6.9 (m, 1H), 7.2-7.5 (m, 9
H), 7.5-7.8 (m, 2H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.9-9.0
(m, 1H) IR νcm -1 (KBr): 3422, 2942, 1619, 1589, 1489, 147
0, 1404, 1318, 1267, 1204, 1171, 1146, 1094, 1013,
975, 890, 797,737, 535, 505
【００２９】実施例２ ５−〔３−｛４−（ビス（４−クロロフェニル）メチレ
ン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキ
シ〕キノリン実施例１によって得られたヒドロキシ体 4
00mgを２mlのトリフロロ酢酸に溶解し、室温で１夜攪拌
した。氷水を加え、炭酸カリウム水溶液で中和し、酢酸
エチルで抽出し、乾燥した。溶媒を減圧留去し、表記化
合物を 330mg得た。 NMR δppm(CDCl3) ： 1.7〜2.1(br,1H)、2.3 〜2.8(m,10
H)、 4.1〜4.3(m,3H) 、6.8 〜7.1(m,5H) 、 7.2〜7.4
(m,5H) 、7.6 〜7.8(m,2H)、 8.5〜8.6(m,1H) 、8.9 〜
9.0((m，１H) IRνcm-1(KBr) ：2943, 1619, 1589, 1489, 1470, 140
6, 1317, 1267, 1204, 1170, 1144, 1092, 1015, 823,
797, 740,529,511Example 2 5- [3- {4- (bis (4-chlorophenyl) methylene) piperidin-1-yl} -2-hydroxypropoxy] quinoline Hydroxy compound obtained in Example 1
00 mg was dissolved in 2 ml of trifluoroacetic acid and stirred at room temperature overnight. Ice water was added, the mixture was neutralized with an aqueous potassium carbonate solution, extracted with ethyl acetate, and dried. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 330 mg of the title compound. NMR δ ppm (CDCl 3 ): 1.7 to 2.1 (br, 1H), 2.3 to 2.8 (m, 10
H), 4.1-4.3 (m, 3H), 6.8-7.1 (m, 5H), 7.2-7.4
(m, 5H), 7.6-7.8 (m, 2H), 8.5-8.6 (m, 1H), 8.9-
9.0 ((m, 1H) IRνcm -1 (KBr): 2943, 1619, 1589, 1489, 1470, 140
6, 1317, 1267, 1204, 1170, 1144, 1092, 1015, 823,
797, 740,529,511
【００３０】実施例３ ５−〔３−｛４−（ビス（４−メトキシフェニル）メチ
レン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−プロ
ポキシ〕キノリン ａ）４−｛ビス（４−メトキシフェニル）−ヒドロキシ
メチル｝−Ｎ−メチルピペリジン 6.0ｇを用いて実施例
１−ａ）に従って反応させ、４−（ビス（４−メトキシ
フェニル）メチレン）−Ｎ−(2,2,2-トリクロロエトキ
シカルボニル）ピペリジンを８ｇを得た。 NMR δppm(CDCl3) ：2.35〜2.45(m，４H)、3.55〜3.65
(m，４H)、 3.83(s,6H) 、4.76(s，２H)、6.83(d，２
H)、7.02(d，２H) ｂ）上記合成のピペリジン体 4.0ｇを用いて実施例１−
ｂ）に従って反応し、表記化合物を 0.6ｇ得た。 NMR δppm(CDCl3) ： 2.4〜2.8(m,10H)、3.78(s，6H)、
4.1〜4.3(m,3H) 、6.8 〜6.9(m,5H) 、 7.0〜7.1(m,4
H) 、3.3 〜7.4(m,1H)、 7.5〜7.8(m,2H) 、8.5 〜8.6
(m,1H) 、8.9〜9.0(m,1H) IRνcm-1(KBr) ：3421, 293
4, 2834, 1606, 1589, 1576, 1508, 1466, 1406, 1267,
1243, 1203, 1172, 1144, 1097, 1033, 829, 798, 73
8, 616, 573Example 3 5- [3- {4- (bis (4-methoxyphenyl) methylene) piperidin-1-yl} -2-hydroxy-propoxy] quinoline a) 4- {bis (4-methoxyphenyl) The reaction was carried out according to Example 1-a) using 6.0 g of -hydroxymethyl} -N-methylpiperidine to give 4- (bis (4-methoxyphenyl) methylene) -N- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) 8 g of piperidine were obtained. NMR δ ppm (CDCl 3 ): 2.35 to 2.45 (m, 4H), 3.55 to 3.65
(m, 4H), 3.83 (s, 6H), 4.76 (s, 2H), 6.83 (d, 2
H), 7.02 (d, 2H) b) Example 1 using 4.0 g of the piperidine derivative of the above synthesis.
Reaction was carried out according to b) to give 0.6 g of the title compound. NMR δ ppm (CDCl 3 ): 2.4 to 2.8 (m, 10H), 3.78 (s, 6H),
4.1-4.3 (m, 3H), 6.8-6.9 (m, 5H), 7.0-7.1 (m, 4
H), 3.3-7.4 (m, 1H), 7.5-7.8 (m, 2H), 8.5-8.6
(m, 1H), 8.9-9.0 (m, 1H) IRνcm -1 (KBr): 3421,293
4, 2834, 1606, 1589, 1576, 1508, 1466, 1406, 1267,
1243, 1203, 1172, 1144, 1097, 1033, 829, 798, 73
8, 616, 573
【００３１】実施例４ ５−〔３−｛４−（ヒドロキシ−フェニル−（４−ピリ
ジル）メチル）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキ
シプロポキシ〕キノリン ａ）４−｛ヒドロキシ−フェニル−（４−ピリジル）メ
チル｝−Ｎ−メチルピペリジン2.95ｇを用いて実施例１
−ａ）に従って反応し、４−｛ヒドロキシ−フェニル−
（４−ピリジル）メチル｝−Ｎ−(2,2,2-トリクロロエ
トキシカルボニル）ピペリジンを1.35ｇ得た。 NMR δppm(CDCl3) ：1.05(d，１H)、1.5 〜1.7(m,4H)
、2.55〜2.7(m,1H) 、2.7〜2.95(m，２H)、4.15〜4.3
(m,2H) 、4.70(s,2H)、6.10(br,1H) 、7.15〜7.40(m,4
H)、7.48(d,1H)、7.62(d，３H)、8.48(d，１H) IRνcm-1(KBr) ：3455, 2866, 1691, 1431, 1235, 114
3, 755, 706 ｂ）上記合成のピペリジン体1.06ｇを用いて実施例１−
ｂ）に従って反応し、表記化合物を0.59ｇ得た。 NMR δppm(CDCl3) ：1.26(s,1H)、1.50〜2.10(m，５
H)、2.25〜2.7(m,4H) 、2.8〜3.15(m，２H)、4.05〜4.3
(m,3H) 、6.14(s，１H)、6.86(d，１H)、 7.1〜7.75
(m，１H)、8.48(d,1H)、8.58(d，１H)、8.99(dd,1H) IRνcm-1(KBr) ：3374, 3061, 2940, 1618, 1589, 157
5, 1267, 1094, 798,702Example 4 5- [3- {4- (hydroxy-phenyl- (4-pyridyl) methyl) piperidin-1-yl} -2-hydroxypropoxy] quinoline a) 4- {hydroxy-phenyl- (4 Example 1 using 2.95 g of (-pyridyl) methyl} -N-methylpiperidine
-A), reacting according to 4-a-hydroxy-phenyl-
1.35 g of (4-pyridyl) methyl} -N- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) piperidine was obtained. NMR δ ppm (CDCl 3 ): 1.05 (d, 1H), 1.5 to 1.7 (m, 4H)
, 2.55-2.7 (m, 1H), 2.7-2.95 (m, 2H), 4.15-4.3
(m, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.10 (br, 1H), 7.15 to 7.40 (m, 4
H), 7.48 (d, 1H), 7.62 (d, 3H), 8.48 (d, 1H) IRνcm -1 (KBr): 3455, 2866, 1691, 1431, 1235, 114
3,755,706 b) Example 1 using 1.06 g of the piperidine derivative synthesized above.
Reaction according to b) gave 0.59 g of the title compound. NMR δ ppm (CDCl 3 ): 1.26 (s, 1H), 1.50-2.10 (m, 5
H), 2.25 to 2.7 (m, 4H), 2.8 to 3.15 (m, 2H), 4.05 to 4.3
(m, 3H), 6.14 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.1 to 7.75
(m, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.99 (dd, 1H) IRνcm -1 (KBr): 3374, 3061, 2940, 1618, 1589, 157
5, 1267, 1094, 798,702
【００３２】実施例５ ５−〔３−｛４−（チオキサンテン−９−イリデン）ピ
ペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ〕キ
ノリン ａ）Ｎ−メチル−４−（チオキサンテン−９−イリデ
ン）ピペリジン3.75ｇを用いて実施例１−ａ）に従って
反応し、４−（チオキサンテン−９−イリデン）−Ｎ−
(2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル）ピペリジンを
4.15ｇ得た。 NMR δppm(CDCl3) ：2.55〜2.78(m，４H)、3.05〜3.25
(m，2H)、3.85〜4.0(m,2H) 、4.72(d，１H)、4.84(d，1
H)、7.15〜7.35(m，6H)、7.50(d，2H) IRνcm-1(KBr) ：1713, 1455, 1423, 1222, 1130, 997,
770, 710 ｂ）上記合成のピペリジン体 4.5ｇを用いて実施例１−
ｂ）に従って反応し、０．６８ｇの表記化合物を得た。 NMR δppm(DMSO-d6) ：2.60〜2.70(m,2H)、2.82〜3.0(m,
4H)、 3.2〜3.4(m,2H) 、7.25〜7.4(m,4H) 、7.43(d,2H)、
7.56(d,2H)、 IR νcm-1(KBr) ：3443, 3207, 3049, 2968, 2935, 145
7, 1437, 1270, 1054, 982, 768, 747Example 5 5- [3- {4- (thioxanthen-9-ylidene) piperidin-1-yl} -2-hydroxypropoxy] quinoline a) N-methyl-4- (thioxanthen-9-ylidene ) Reaction with 3.75 g of piperidine according to Example 1-a) to give 4- (thioxanthen-9-ylidene) -N-
(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) piperidine
4.15 g were obtained. NMR δ ppm (CDCl 3 ): 2.55 to 2.78 (m, 4H), 3.05 to 3.25
(m, 2H), 3.85 to 4.0 (m, 2H), 4.72 (d, 1H), 4.84 (d, 1
H), 7.15 to 7.35 (m, 6H), 7.50 (d, 2H) IRνcm -1 (KBr): 1713, 1455, 1423, 1222, 1130, 997,
770, 710 b) Example 1 using 4.5 g of the piperidine derivative synthesized above.
Reaction according to b) gave 0.68 g of the title compound. NMR δ ppm (DMSO-d 6 ): 2.60 to 2.70 (m, 2H), 2.82 to 3.0 (m,
4H), 3.2-3.4 (m, 2H), 7.25-7.4 (m, 4H), 7.43 (d, 2H),
7.56 (d, 2H), IR νcm -1 (KBr): 3443, 3207, 3049, 2968, 2935, 145
7, 1437, 1270, 1054, 982, 768, 747
【００３３】実施例６ ５−〔３−｛４−（フェニル−（２−チオフェニル）メ
チレン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロ
ポキシ〕キノリン ａ）Ｎ−メチル−４−｛フェニル−（２−チオフェニ
ル）メチレン｝ピペリジン2.0gを用い、実施例１−ａ）
に従って反応を行ない、４−｛フェニル−（２−チオフ
ェニル）メチレン｝−Ｎ−（2,2,2-トリクロロエトキシ
カルボニル）ピペリジン2.95gを得た。 NMR δppm(CDCl3) ： 2.3〜2.4(m,2H)、 2.6〜2.75(m,2
H)、 3.5〜3.72(m,4H)、4.76(s, 2H)、6.7〜6.85(m, 1
H)、6.95〜7.05(m, 1H)、7.1〜7.4(m, 6H) ｂ）上記によって合成されたピペリジン体0.6gを用い、
実施例１−ｂ）に従って反応し、表記化合物を0.27g得
た。 NMR δppm(CDCl3) ： 2.3〜2.9(m,10H)、 4.05〜4.35
(m, 3H)、 6.79(d,1H)、6.88(d, 1H)、6.9〜7.0(m, 1
H)、7.15〜7.45(m, 8H)、7.59(t,1H)、7.70(d, 1H)、8.
56〜8.64(m, 1H)、8.85〜8.95(m, 1H)Example 6 5- [3- {4- (phenyl- ( 2-thiophenyl) methylene) piperidin-1-yl} -2-hydroxypropoxy] quinoline a) N-methyl-4- {phenyl- (2 Example 1-a) using 2.0 g of -thiophenyl) methylene @ piperidine
And 2.95 g of 4- {phenyl- (2-thiophenyl) methylene} -N- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) piperidine. NMR δ ppm (CDCl 3 ): 2.3 to 2.4 (m, 2H), 2.6 to 2.75 (m, 2
H), 3.5 to 3.72 (m, 4H), 4.76 (s, 2H), 6.7 to 6.85 (m, 1
H), 6.95 to 7.05 (m, 1H), 7.1 to 7.4 (m, 6H) b) Using 0.6 g of the piperidine compound synthesized above,
The reaction was carried out according to Example 1-b) to give 0.27 g of the title compound. NMR δ ppm (CDCl 3 ): 2.3 to 2.9 (m, 10H), 4.05 to 4.35
(m, 3H), 6.79 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.9-7.0 (m, 1
H), 7.15-7.45 (m, 8H), 7.59 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.
56 ~ 8.64 (m, 1H), 8.85 ~ 8.95 (m, 1H)
【００３４】実施例７ ５−〔３−｛４−（ビス（４−フロロフェニル）メチレ
ン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキ
シ〕キノリン ａ）４−｛ビス（４−フロロフェニル）−ヒドロキシメ
チル｝−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）ピペリジン
6.7ｇとフェノール 3.5ｇを48％HBr 水溶液30mlと混合
し、２時間加熱還流した。冷却後、水層を分離し、残渣
のオイルへエーテルを加え結晶化させた。析出晶をろ取
し、エーテル／エタノール＝50／３の混合溶媒で洗浄
し、４−｛ビス（４−フロロフェニル）メチレン｝ピペ
リジン臭素酸塩を3.64ｇ得た。 NMR δppm(DMSO-d6) ： 2.4〜2.5(m,4H) 、 3.1〜3.2
(m,4H) 、 7.1〜7.2(m,8H) ｂ）上記によって合成されたピペラジン体1.82ｇをエタ
ノール中に加え、トリエチルアミン 1.0ｇを滴下した。
さらに５−(２，３−エポキシプロポキシ）キノリン 1.
0ｇをエタノール５mlに溶解したものを滴下し、３時間
加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲルカラム(CHCl3 ：MeOH＝50：１）で精製
1.66ｇの表記化合物を得た。 NMR δppm(CDCl3) ： 2.4〜2.95(m,10H) 、4.1 〜4.45
(m，３H)、6.87(d，１H)、6.95〜7.1(m,8H) 、7.3 〜7.
45(m，１H)、7.5 〜7.8(m,2H) 、 8.5〜8.6(m,1H) 、
8.85〜8.95(m，１H) IRνcm-1(KBr) ：3154, 1590, 1506, 1270, 1098, 838,
797Example 7 5- [3- {4- (bis (4-fluorophenyl) methylene) piperidin-1-yl} -2-hydroxypropoxy] quinoline a) 4- {bis (4-fluorophenyl)- Hydroxymethyl {-N- (p-toluenesulfonyl) piperidine
6.7 g and 3.5 g of phenol were mixed with 30 ml of a 48% aqueous HBr solution and heated under reflux for 2 hours. After cooling, the aqueous layer was separated, and ether was added to the residual oil for crystallization. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with a mixed solvent of ether / ethanol = 50/3 to obtain 3.64 g of 4- {bis (4-fluorophenyl) methylene} piperidine bromate. NMR δ ppm (DMSO-d 6 ): 2.4 to 2.5 (m, 4H), 3.1 to 3.2
(m, 4H), 7.1 to 7.2 (m, 8H) b) 1.82 g of the piperazine compound synthesized above was added to ethanol, and 1.0 g of triethylamine was added dropwise.
Further, 5- (2,3-epoxypropoxy) quinoline 1.
A solution obtained by dissolving 0 g in 5 ml of ethanol was added dropwise, and the mixture was refluxed for 3 hours. After cooling the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (CHCl 3 : MeOH = 50: 1).
1.66 g of the title compound were obtained. NMR δ ppm (CDCl 3 ): 2.4 to 2.95 (m, 10H), 4.1 to 4.45
(m, 3H), 6.87 (d, 1H), 6.95 to 7.1 (m, 8H), 7.3 to 7.
45 (m, 1H), 7.5-7.8 (m, 2H), 8.5-8.6 (m, 1H),
8.85 to 8.95 (m, 1H) IRνcm -1 (KBr): 3154, 1590, 1506, 1270, 1098, 838,
797
【００３５】実施例８ ５−〔３−｛４−（ビス（４−メチルフェニル）メチレ
ン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキ
シ〕キノリン ａ）４−｛ビス（４−メチルフェニル）メチレン｝−Ｎ
−（ｐ−トルエンスルホニル）ピペリジン６ｇを用い
て、実施例７−ａ）に従って反応を行ない、４−｛ビス
（４−メチルフェニル）メチレン｝ピペリジン臭素酸を
2.7ｇ得た。 NMR δppm(DMSO-d6) ：2.28(s,6H)、2.44(t,4H)、3.33(s,
4H)、6.96(d,4H)、7.12(d,4H)、8.70(s,2H) IRνcm-1(KBr) ：2920, 2785, 2474, 1509, 1424, 100
4, 822, 786 ｂ）上記によって合成されたピペラジン体1.78ｇを用い
て、実施例７−ｂ）に従って反応し、表記化合物を1.03
ｇ得た。 NMR δppm(CDCl3) ：2.32(s,6H)、 2.4〜2.95(m,10H) 、
4.10〜4.40(m,3H)、6.87(d,1H)、6.99(d,4H)、7.08(d,4H)、
7.35〜7.42(m,1H)、 7.59(t,1H) IRνcm-1(KBr) ：3424, 2920, 2361, 1590, 1270, 109
9, 795Example 8 5- [3- {4- (bis (4-methylphenyl) methylene) piperidin-1-yl} -2-hydroxypropoxy] quinoline a) 4- {bis (4-methylphenyl) methylene ｝ -N
Using 6 g of-(p-toluenesulfonyl) piperidine, the reaction was carried out according to Example 7-a) to give 4- {bis (4-methylphenyl) methylene} piperidinebromic acid.
2.7 g were obtained. NMR δ ppm (DMSO-d 6 ): 2.28 (s, 6H), 2.44 (t, 4H), 3.33 (s,
4H), 6.96 (d, 4H), 7.12 (d, 4H), 8.70 (s, 2H) IRνcm -1 (KBr): 2920, 2785, 2474, 1509, 1424, 100
4,822,786 b) Using 1.78 g of the piperazine derivative synthesized as described above, react according to Example 7-b) to give the title compound 1.03 g.
g was obtained. NMR δ ppm (CDCl 3 ): 2.32 (s, 6H), 2.4 to 2.95 (m, 10H),
4.10-4.40 (m, 3H), 6.87 (d, 1H), 6.99 (d, 4H), 7.08 (d, 4H),
7.35 to 7.42 (m, 1H), 7.59 (t, 1H) IRνcm -1 (KBr): 3424, 2920, 2361, 1590, 1270, 109
9, 795
【００３６】実施例９ ５−〔３−｛４−(10,11−ジヒドロ−10,11 −ジヒドロ
キシ−５Ｈ−ジベンゾ〔 a，ｄ〕シクロヘプタン−５−
イリデン）ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシロ
ポキシ〕キノリン、 ５−〔３−｛４−（５Ｈ−ジベンゾ〔a， ｄ〕シクロ
ヘプタン−５−イリデン）ピペリジン−１−イル｝−２
−ヒドロキシプロポキシ〕キノリン 1.8ｇをトルエンに
懸濁し、四酸化オスミウム 1.0ｇを加えた。ついでピリ
ジン0.66ｇ加え、室温で８日間攪拌した。エタノール90
mlと Na2SO3 19ｇと水43mlを加え、70℃に３時間加熱し
た。ついで不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮し残渣をシ
リカゲルカラムで精製し、表記化合物を 220mgを得た。 NMR δppm(DMSO-d6) ： 2.2〜2.8(m,10H)、 4.0〜4.3
(m,3H) 、 4.8〜5.2(m,4H)、6.9 〜7.2(m,8H) 、 7.4〜
7.6((m，４H)、 8.61(d,1H) 、8.83(d，１H)Example 9 5- [3- {4- (10,11-dihydro-10,11-dihydroxy-5H-dibenzo [a, d] cycloheptane-5-
(Ylidene) piperidin-1-yl {-2-hydroxylopoxy] quinoline, 5- [3- {4- (5H-dibenzo [a, d] cycloheptane-5-ylidene) piperidin-1-yl} -2
[Hydroxypropoxy] quinoline (1.8 g) was suspended in toluene, and 1.0 g of osmium tetroxide was added. Then, 0.66 g of pyridine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 8 days. Ethanol 90
ml, 19 g of Na 2 SO 3 and 43 ml of water were added, and the mixture was heated to 70 ° C. for 3 hours. Then, insolubles were filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column to obtain 220 mg of the title compound. NMR δ ppm (DMSO-d 6 ): 2.2 to 2.8 (m, 10H), 4.0 to 4.3
(m, 3H), 4.8-5.2 (m, 4H), 6.9-7.2 (m, 8H), 7.4-
7.6 ((m, 4H), 8.61 (d, 1H), 8.83 (d, 1H)
【００３７】試験例１ 薬剤耐性癌細胞内への抗癌剤取
り込み増強効果 ヒト卵巣癌細胞 A2780のアドリアマイシン耐性株2780AD
(A.M.Roganら、Science, 224巻、 994− 996頁、1984
年）を５％牛胎児血清を含むRPMI−1640培養液中に１×
106 個／ml懸濁し、直径16cm、24穴のマルチウエル培養
プレートに１穴あたり１mlの癌細胞懸濁液を播種し、５
％CO2 、37℃で培養した。24時間後に培養液を20nM H−
ビンクリスチン（１×10 dpm／pmol) 、５％牛胎児血
清、10mMヘペス緩衝液を含むRPMI−1640培養液 0.5mlと
交換した。DMSOに溶解した後、生理リン酸緩衝液で希釈
した被験化合物を５μl 加え（反応液中濃度は 1.0また
は10.0μｇ／ml）、５％CO2 、37℃で２時間培養を続け
た後、細胞を冷却した生理リン酸緩衝液で洗浄した。こ
れを 0.5mlの0.2NNaOHを加え、バイアルに移し、56℃で
30〜60分間温浴し、細胞を溶解させた。アシッド・アク
アゾール２を４ml加え、液体シンチレーションカウンタ
ーで細胞内に取り込まれた H−ビンクリスチンの量を測
定した。Test Example 1 Effect of enhancing uptake of anticancer drug into drug-resistant cancer cells Adriamycin-resistant strain 2780AD of human ovarian cancer cell A2780
(AM Rogan et al., Science, 224, 994-996, 1984.
1) in RPMI-1640 culture medium containing 5% fetal calf serum.
106 cells / ml were suspended, and a 16-cm diameter, 24-well multiwell culture plate was seeded with 1 ml of the cancer cell suspension per well.
Cultured at 37 ° C.,% CO 2. After 24 hours, culture medium was
Vincristine (1 × 10 dpm / pmol) was replaced with 0.5 ml of RPMI-1640 culture medium containing 5% fetal bovine serum and 10 mM Hepes buffer. After dissolving in DMSO, 5 μl of a test compound diluted with physiological phosphate buffer was added (concentration in the reaction solution was 1.0 or 10.0 μg / ml), and the cells were cultured at 5% CO 2 at 37 ° C. for 2 hours. Was washed with a cooled physiological phosphate buffer. Add 0.5 ml of 0.2NNaOH, transfer to vial and at 56 ° C
The cells were lysed by a warm bath for 30-60 minutes. Acid aquasol 2 (4 ml) was added, and the amount of H-vincristine incorporated into the cells was measured by a liquid scintillation counter.
【００３８】効果は薬物無処理の対照群に取り込まれた
ビンクリスチンの量を100として、薬物処理群に取り込
まれたビンクリスチンの量を百分率（％）で表わした。
結果を表１に示す。The effect was expressed as a percentage (%) of the amount of vincristine taken into the drug-treated group, with the amount of vincristine taken into the control group not treated with the drug taken as 100.
Table 1 shows the results.
【００３９】[0039]
【表１】 [Table 1]
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/04 １２１ Ｃ０７Ｄ 471/04 １２１ 495/04 １１１ 495/04 １１１ (72)発明者 鈴 木 常 司 千葉県茂原市東郷1144番地 三井東圧化 学株式会社内 (72)発明者 大 塚 健 悟 千葉県茂原市東郷1144番地 三井東圧化 学株式会社内 (72)発明者 矢 野 理 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東 圧化学株式会社内 (72)発明者 佐 藤 若 生 千葉県茂原市東郷1900番地の１ 三井東 圧化学株式会社内 (72)発明者 鶴 尾 隆 神奈川県南足柄市塚原4828−15 (56)参考文献 特開 平３−101662（ＪＰ，Ａ)──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification number Agency reference number FI Technical indication location C07D 471/04 121 C07D 471/04 121 495/04 111 495/04 111 (72) Inventor Suzuki Tsuneji 1144 Togo, Mobara-shi, Chiba Prefecture Mitsui Toatsu Chemicals Co., Ltd. (72) Inventor Kengo Otsuka 1144 Togo, Mobara-shi, Chiba Mitsui Toatsu Chemicals Co., Ltd. (72) Inventor Chiba Yano Chiba 1900-1, Togo, Mobara-shi, Japan Mitsui East Pressure Chemical Co., Ltd. (72) Inventor Wakao Sato 1900, Togo, Mobara-shi, Chiba 1 Mitsui East Pressure Chemical Co., Ltd. (72) Inventor Takashi Tsuruo, Kanagawa 4828-15, Tsukahara, Minami Ashigara (56) References JP-A-3-101662 (JP, A)
Claims (9)
はその塩。 【化１】 （式中Ａは 【化２】 を表す。Ｂは隣接する環に縮合したベンゼン環または複
素環を表す。Ｒ1 がヒドロキシ基、かつＲ2 が水素原子、
またはＲ1 とＲ2 が結合して二重結合となることを表
す。Ｒ3 、Ｒ4 はそれぞれ独立して置換フェニル基、複
素環を表す。Ｒ5は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、トリフロロメチル基、アミ
ノ基、置換アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ
基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基を表わし
環上の可能なすべての位置をとることができる。Ｙは-C
H(OH)CH(OH)-、-SCH2 - 、-S- を表わす。）1. A compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof. Embedded image (Where A is Represents B represents a benzene ring or a heterocyclic ring fused to an adjacent ring. R 1 is a hydroxy group , and R 2 is a hydrogen atom,
Alternatively, R 1 and R 2 are combined to form a double bond. R 3 and R 4 each independently represent a substituted phenyl group or a heterocyclic ring. R 5 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a trifluoromethyl group, an amino group, a substituted amino group, a cyano group, a nitro group, a hydroxy group, a carboxyl group, or an alkoxycarbonyl group; You can take any position. Y is -C
H (OH) CH (OH) -, - SCH 2 -, represents a -S-. )
はその塩。 【化３】 （式中Ｒ3 、Ｒ4 は一般式（１）と同じ意味を表わ
す。）2. A compound represented by the following general formula (2) The
Is its salt . Embedded image (In the formula, R 3 and R 4 represent the same meaning as in the general formula (1).)
はその塩。 【化４】 （式中Ｒ6 、Ｒ7 はそれぞれ独立してハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフロロメチル
基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基を表わし、環上
の可能なすべての位置をとることができる。）3. A compound represented by the following general formula (3) The
Is its salt. Embedded image (In the formula, R 6 and R 7 each independently represent a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a trifluoromethyl group, an amino group, a substituted amino group, or a cyano group. Can be taken.)
はその塩。 【化５】 （式中Ｙ、Ｒ5 は一般式（１）と同じ意味を表わす。）4. A compound represented by the following general formula (4) Further
Is its salt. Embedded image (Where Y and R 5 have the same meanings as in formula (1))
わされる化合物又はその塩を有効成分として成る制癌剤
効果増強剤。5. The compound you express in the general formulas described (1) to claim 1 or anticancer agent effect enhancer comprising a salt thereof as an active ingredient.
記載の制癌効果増強剤。6. The anticancer effect enhancer according to claim 5, wherein the anticancer agent is a non-metabolite.
アマイシンまたはエトポシドである請求項６に記載の制
癌効果増強剤。7. The anticancer effect enhancer according to claim 6, wherein the non-metabolite is vincristine, adriamycin or etoposide.
剤、懸濁剤、乳化剤、カプセル剤またはシロップ剤の経
口投与剤、注射剤、座剤または輸液用等張液である請求
項５に記載の制癌剤効果増強剤。8. The method according to claim 5, wherein the anticancer drug effect enhancer is an orally administered tablet, granule, powder, suspension, emulsifier, capsule or syrup, injection, suppository or isotonic solution for infusion. The anticancer drug effect enhancer according to the above.
ノリンと相当するアミン誘導体を熱的あるいは塩基存在
下反応させることを特徴とする一般式（１）の化合物を
製造する方法。9. A method for producing a compound of the general formula (1), comprising reacting 5- (2,3-epoxypropoxy) quinoline with a corresponding amine derivative thermally or in the presence of a base.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3003673A JP2579701B2 (en) | 1991-01-17 | 1991-01-17 | Novel quinoline derivative and anticancer drug effect enhancer containing the same as active ingredient |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3003673A JP2579701B2 (en) | 1991-01-17 | 1991-01-17 | Novel quinoline derivative and anticancer drug effect enhancer containing the same as active ingredient |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04235983A JPH04235983A (en) | 1992-08-25 |
| JP2579701B2 true JP2579701B2 (en) | 1997-02-12 |
Family
ID=11563945
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3003673A Expired - Lifetime JP2579701B2 (en) | 1991-01-17 | 1991-01-17 | Novel quinoline derivative and anticancer drug effect enhancer containing the same as active ingredient |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2579701B2 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3178843B2 (en) * | 1995-03-13 | 2001-06-25 | 日研化学株式会社 | Imidazothiazole compounds |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0699399B2 (en) * | 1988-10-06 | 1994-12-07 | 三井東圧化学株式会社 | Novel heterocyclic compound and cancer drug effect enhancer containing the same as an active ingredient |
| JP2552227B2 (en) * | 1992-09-18 | 1996-11-06 | 有限会社昭和メタル | Method and device for removing fuel from fuel tank of scrap car |
-
1991
- 1991-01-17 JP JP3003673A patent/JP2579701B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04235983A (en) | 1992-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113248449B (en) | Aryl spiro-compound containing formamidine and preparation method and application thereof | |
| CA2297326C (en) | Heterocyclic compound and antitumor agent containing the same as active component | |
| AU2004227943B2 (en) | Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors | |
| US10611770B2 (en) | Condensed-ring pyrimidylamino derivative, preparation method therefor, and intermediate, pharmaceutical composition and applications thereof | |
| RU2632907C2 (en) | Dyetered diaminopyrimidine compounds and pharmaceutical compositions containing such connections | |
| JP5933746B2 (en) | Imidazolidinedione compounds and uses thereof | |
| CA3142069A1 (en) | Aurora kinase inhibitor and use thereof | |
| KR101335746B1 (en) | Disubstituted phthalazine hedgehog pathway antagonists | |
| EP1945627A1 (en) | Pyrimidine derivatives for the treatment of cancer | |
| JPWO1999005138A1 (en) | Heterocyclic compounds and antitumor agents containing them as active ingredients | |
| AU2005287170B2 (en) | Pyrazole kinase modulators and methods of use | |
| WO2008051272A2 (en) | Somatostatin agonists | |
| KR20130046436A (en) | Cyclic n,n'-diarylthioureas and n,n'-diarylureas as androgen receptor antagonists, anti-cancer agent, method for producing and using same | |
| CN111511750A (en) | Novel macrocyclic derivatives, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CN116134016A (en) | tricyclic heterocycle | |
| AU2004221812B2 (en) | Tie-2 modulators and methods of use | |
| WO2019170088A1 (en) | Oxazino-quinazoline and oxazino-quinazoline type compound, preparation method therefor, and uses thereof | |
| CN118632843A (en) | A pyridine derivative and its use | |
| JP2579701B2 (en) | Novel quinoline derivative and anticancer drug effect enhancer containing the same as active ingredient | |
| JP2518965B2 (en) | Novel pyridine derivative and antitumor effect enhancer containing the same as an active ingredient | |
| CN107056771A (en) | Bromodomain albumen bivalent inhibitors and its preparation method and application | |
| CN105085359A (en) | Nitrogen-containing heterocyclic substituted pyrrolidine formyl thiomorpholin DPP-IV inhibitor | |
| KR20230026384A (en) | crystalline form of the compound | |
| CN118955526B (en) | Thieno [3,2-d ] pyrimidine compound containing piperidine amide structure and application thereof | |
| JP2007169270A (en) | Pharmaceutical composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071107 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081107 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091107 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091107 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101107 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111107 Year of fee payment: 15 |