JP2582402B2

JP2582402B2 - イソオキサゾリン−３−オン誘導体およびその用途

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Publication number: JP2582402B2
Application number: JP63077653A
Authority: JP
Inventors: 光男長野; 純一酒井; 宜芳岩田; 和雄小林
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1988-03-30
Filing date: 1988-03-30
Publication date: 1997-02-19
Anticipated expiration: 2012-02-19
Also published as: JPH01249759A; ZA892343B

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は後記一般式（Ｉ）で表される筋弛緩作用およ
び脳機能改善作用を有するイソオキサゾリン−３−オン
誘導体に関する。

〔従来の技術〕

脳卒中等の脳循環障害は死亡原因の第１位である他、
一命をとりとめてもその後遺症、あるいは頭部外傷の後
遺症として、しばしば筋の強硬又は痙縮を発症し、リハ
ビリテーシヨンを困難にしている。このために、これら
の障害に対する治療剤（脳機能改善剤）および筋強硬又
は痙縮を緩解する、眠気を伴なわない中枢性筋弛緩剤の
開発が望まれている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは、このような目的に沿つた化学物質の探
索過程の中から、一般式（Ｉ）を有するイソオキサゾリ
ン−３−オン誘導体が強い中枢性筋弛緩作用および抗脳
虚血作用をもつことを発見し、中枢性筋弛緩剤および脳
機能改善剤として有用であることを確認して本発明を完
成するに至つた。

〔発明の構成〕

本発明は、一般式（式中、R¹は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級
アルキニル基、置換基を有してもよいベンジル基、また
は置換基を有してもよいアリール基を示し、R²は水素原
子、低級アルキル基、アリール基、または異項環式基を
示し、R³およびR⁴は同一または異なつて水素原子、低級
アルキル基、置換基を有してもよいベンジル基、置換基
を有してもよいアリール基、またはR³とR⁴が一緒になっ
てそれらが隣接する窒素原子と共に形成する脂環状アミ
ノ基を示す。）を有する新規なイソオキサゾリン−３−
オン誘導体およびその酸付加塩に関するものである。

前記一般式（Ｉ）において、好適にはR¹は例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、tert−ブチルのような直鎖状若しくは
有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有するアルキル基；例え
ばビニル、アリル、２−ブテニル、２−メチルアリルの
ような直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数２乃至４個を有
するアルケニル基；例えばエチニル、２−プロピニルの
ような炭素数２乃至４個を有するアルキニル基；例えば
芳香環にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
のような炭素数１乃至３個を有するアルキル基、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシのよう
な炭素数１乃至３個を有するアルコキシ基、フツ素、塩
素、臭素のようなハロゲン原子、またはニトロ基を有す
るか有しないベンジル基；前記ベンジル基の置換基と同
一の置換基を有するか有しないフエニルなどのアリール
基を示す。R²は水素原子；R¹のアルキル基の例示と同一
の直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有する
アルキル基；前記R¹のベンジル基の置換基と同一の置換
基を有するか有しないフエニルなどのアリール基または
フリル、チエニル、チアゾリル、ピリジルなどの酸素原
子、硫黄原子若しくは窒素原子を有する５員環また６員
環の異項環式基を示す。

R³およびR⁴は水素原子；R¹のアルキル基の例示と同一
の直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有する
アルキル基；前記R¹のベンジル基の置換基と同一の置換
基を有するか有しないベンジル基もしくはフエニルなど
のアリール基；またはR³とR⁴が一緒になつてそれらが隣
接する窒素原子と共に形成する例えばモルホリノ、１−
ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、１−ピ
ロリジニル、ピペリジノのような５員または６員脂環状
アミノ基を示してもよい。

本発明によつて得られる前記一般式（Ｉ）で表わされ
る具体的化合物としては、例えば以下に記載する化合物
をあげることができる。

前記一般式（Ｉ）を有するイソオキサゾリン−３−オ
ン誘導体の酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩のような鉱酸塩、または例えばシユウ酸
塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレ
イン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩のような
有機酸塩をあげることができる。

なお、前記一般式（Ｉ）を有する化合物においては、
不斉炭素原子が存在するために光学異性体を含むもので
ある。

本発明による新規化合物は以下に示す方法によつて製
造することができる。

上記式中、R¹，R²、R³およびR⁴は前述したものと同意
義を示し、Ｚは塩素、臭素、沃素などのハロゲン原子を
示す。

本製造法を実施するにあたつて、反応は一般式（II）
で表されるイソオキサゾリン−３−オン誘導体と一般式
（III）で表わされるアミン類を塩基の存在下で縮合さ
せることによつて行なわれる。使用されるアミン類とし
ては前述したようなアンモニア、脂肪族一級若しくは二
級アミン、または環状アミン類をあげることができる。

反応に使用される塩基としては、例えば水素化ナトリ
ウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、カ
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアル
カリ金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
のようなアルカリ金属炭酸塩などが好適である。また、
使用される溶剤は特に限定はないが、メタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、
ｎ−ブタノールのようなアルコール類、ベンゼン、トル
エン、キシレンのような芳香族炭化水素類、アセトン、
メチルブチルケトン、メチルアミルケトンのようなケト
ン類、テトラクロルエタン、クロルベンゼン、ジクロル
ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類が用いられる。
反応温度には特に限定はないが、０℃乃至150℃の範
囲、好ましくは20℃乃至130℃である。反応時間は原料
化合物の種類、反応温度によつて異なるが、通常１乃至
４時間である。反応終了後、目的化合物（Ｉ）は常法に
従つて反応混合物から採取される。例えば目的化合物が
反応系より析出する場合には取することにより、また
溶液状のときは溶媒を留去し、残渣を水と混合しにくい
溶剤に溶かし、酸および水で洗浄後、溶剤を留去するこ
とにより得ることができ、さらに必要ならば常法、例え
ば再結晶法、真空蒸留法、クロマトグラフイーなどによ
つて精製することができる。

得られた本発明の目的化合物は、必要ならば常法に従
つて酸付加塩の形にすることができる。

なお、本発明の原料化合物である前記一般式（II）を
有するイソオキサゾリン−３−オン誘導体は特開昭55−
83766号公報に記載されている方法に従つて合成でき
る。

〔発明の効果〕

本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、薬理試
験および毒性試験によれば、優れた中枢性筋弛緩作用お
よび抗脳虚血作用を示し、しかも毒性の低い化合物であ
るが、以下にそれらの試験について具体的に説明する。

1.除脳固縮緩解作用方法：ラツトをハロセン麻酔下に脳定位固定装置（SR
−5,成茂）上に固定した上、中脳網様体（AP:0,L:±1.
5,H:−3.0）に、直径0.7mmで先端1mm以外を絶縁した電
極とPellegrinoらの脳地図〔L.J.Pelleg−rino,A.S.Pel
legrino and A.J.Cushman:A Stereotaxic Atlas of the
Rat Brain。Plenum Press,New York and London（196
7）〕に従つて両側性に挿入した。この電極を介してリ
ージヨンジエネレーター（グラス社製、JM4A）から高
周波（100KHz,10〜20mA）の電流を２〜３分間流し、こ
の部位を電気的に焼灼した。なお、この時の不関電極と
して頭皮内膜にクリツプをはさんで用いた。その後直ち
に動物を脳定位固定装置からはずし、十二指腸内にポリ
エチレン製カニユーレ（Fr.3）を挿入し、接着剤で固定
した。これらの手術が終了したのち、直ちにハロセン麻
酔を停止し、1.5時間経過して動物が麻酔から覚醒する
のを待つて、自家製の後肢固定装置上に固定した。動物
の両側後肢足首前部の付根を固定したうえ、両側足蹠部
を１分間に６秒間、4mmの長さだけ押し、その際生ずる
反発力をEDピツク・アップ（日本光電）を介してポリグ
ラフ上に描記した。

被検化合物を0.5％CMC溶液に懸濁し、予め挿入してお
いたカニユーレを介して十二指腸内（i.d.）または胃内
（p.o.）あるいは腹腔内（i.p.）に投与した。

成績：成績を第１表に収載した。

2.脳機能改善作用雄性成熟（20週令）スナネズミ（Mongolian Cerbil）
を１群20匹宛使用した。ペントバルビタール（30mg/kg,
i.p.）並びにハロセン（酸素95％と炭酸ガス５％の混合
ガスに1.5％の割合に混入）麻酔下に両側総頸動脈を30
分間閉塞し、その後に閉塞を解除して血流を再開した。
次に動物を背位に静置し、血流再開後から痙攣が発生す
る迄の時間並びに生存時間を測定した。痙攣発生時間は
血流再開後６時間迄、また生存時間は同７時間迄観察し
た。６時間以内に痙攣が発生しなかつた場合は360分と
して、また７時間以内に死亡しなかつた時には生存時間
を420分として夫々計算した。被検化合物は0.5％CMC溶
液に懸濁し、腹腔内に総頸動脈血流再開時に投与した。
一方対照群にはvehicleである0.5％CMC溶液を同様に投
与した。上記の各時間について夫々対照群と被検化合物
投与群との間でMann−WhitneyのＵ−検定を用いて推計
学的な解析を行なつたところ、２−（２−ヒドロキシ−
３−モルホリノプロピル）−４−メチル−５−フエニル
−４−イソキサゾリン−３−オン塩酸塩は100mg/kgの用
量で脳虚血に依つて生ずる痙攣発症潜時並びに生存時間
を何れも有意に（Ｐ＜0.01）延長した。

3.急性毒性化合物13塩酸塩を0.5％CMC溶液に溶解させ、500mg/kg
および1000mg/kgを３匹のマウスに経口投与し、５日間
観察をおこなつた結果、全例生存した。

以上説明したように、前記式（Ｉ）を有する化合物
は、眠気を誘発することなく、極めて低毒性で且つ中枢
性筋弛緩作用並びに虚血から脳を保護する作用を有し、
経口投与または十二指腸内あるいは腹腔内投与法によつ
てもすみやかに吸収されて、作用を発現するに至るもの
である。上記の動物実験から、臨床的には経口投与が可
能であるが、特に中枢性筋弛緩剤として、脳率中後遺症
および頭部外傷性後遺症に有用である。また、痙性脊髄
麻痺、痙部脊椎症術後遺症（脳脊髄腫瘍を含む）、外傷
後遺症（脊髄損傷，頭部外傷）、筋萎縮性側索硬化症、
脳性小児麻痺、脊髄小脳変性症、脊髄血管障害、スモン
（SMON）、潜水病、その他の脳脊髄疾患による痙性麻痺
および全身こむら返り病ならびぬ肩こり等の筋緊張亢進
にも有用である。

さらに、脳機能改善剤として、脳卒中急性期および慢
性期の治療、あるいは脳腫瘍、頭部外傷等による脳外科
手術後の治療においても有用である。

その投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、散剤、シロツプ剤などによる経口投与方法、注射
剤、坐剤などによる非経口投与法があげられる。これら
の各種製剤は、常法に従つて目的に応じて主薬に賦形
剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤などの医薬の製剤
技術分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて
製剤化することができる。その使用量は症状、年令、体
重等によつて異なるが、経口投与の場合、通常は成人に
対し、１回5mg乃至50mgを１日１乃至３回投与すること
ができる。

次に製造例、製剤例および参考例をあげて本発明をさ
らに具体的に説明する。

製造例1. ２−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピル）−４
−メチル−５−フエニル−４−イソオキサゾリン−３−
オンの合成２−（３−クロル−２−ヒドロキシプロピル）−４−
メチル−５−フエニル−４−イソオキサゾリン−３−オ
ン4.00g（14.9mmol）のエタノール（50ml）溶液に、モ
ルホリン1.55g（17.9mmol）及び無水炭酸カリウム粉末
2.46g（17.9mmol）を加え、４時間加熱還流する。放冷
後、不溶物を去し、液を減圧下濃縮して得られる残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開剤;5％
メタノール／酢酸エチル）にて精製して、▲n²⁴ ₀▼1.57
40を示す無色のアメ状の目的物２−（２−ヒドロキシ−
３−モルホリノプロピル）−４−メチル−５−フエニル
−４−イソオキサゾリン−３−オン4.21g（83.5％）を
得た。

赤外吸収スペクトル（CHCl₃）cm^-1;3400（OH）,1660
（sh）,1645（Ｃ＝Ｏ）：核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δppm;2.10（3H,s）;
2.23〜2.83（2H×3,m）;3.70（2H×2,t,J＝4.5）;3.93
（1H,b−ｓ）;4.10（2H,d,J＝3.0）;3.80〜4.30（1H,
m）;7.26〜7.83（5H,m）：製造例2. ２−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピル）−
４−メチル−５−フエニル−４−イソオキサゾリン−３
−オン塩酸塩２−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピル）−
４−メチル−５−フエニル−４−イソオキサゾリン−３
−オン2.50g（7.4mmol）のエタノール（25ml）溶液に4N
−HCl/ジオキサン溶液 2.00mlを加え室温にて３時間攪
拌後、析出結晶を取、イソプロパノール（10ml）で洗
浄した後、エタノールで再結晶して、mp130〜133℃を示
す無色粉末状の目的物２−（２−ヒドロキシ−３−モル
ホリノプロピル）−４−メチル−５−フエニル−４−イ
ソオキサゾリン−３−オン塩酸塩2.30g（87.7％）を得
た。

赤外吸収スペクトル（KBr）cm^-1;3700〜3100（−O
H）,1646（Ｃ＝０）：核磁気共鳴スペクトル（D₂O）δppm;2.40（3H,s）,3.
60〜4.10（2H×３）,4.44（2H,d,J＝4.5）,4.53（2H×
2,t,J＝4.5）,4.83〜5.23（1H,m）,7.86〜8.26（5H,m）製造例１および２と同様にして、以下の製造例３〜９
の化合物を得た。

製剤例カプセル剤２−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピル）−
４−メチル−５−フエニル−４−イソオキサゾリン−３
−オン塩酸塩（化合物13塩酸塩） 25.0mg 乳糖 153.6 トウモロコシ澱粉 100.0 ステアリン酸マグネシウム 1.4 計280 mg 上記の処方の粉末を混合し、60メツシュのふるいを通
した後、この粉末280mgを３号ゼラチンカプセルに入
れ、カプセル剤とした。

参考例２−（３−クロル−２−ヒドロキシプロピル）−４−
メチル−５−フエニル−４−イソオキサゾリン−３−オ
ンの合成３−ヒドロキシ−４−メチル−５−フエニル−イソオ
サゾール6.00g（34.2mmol）にエピクロルヒドリン6.33g
（68.4mmol）を加え、75℃にて５時間加熱攪拌する。過
剰のエピクロルヒドリンを減圧下留去して得られる残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開剤；シク
ロヘキサン：酢酸エチル＝2:1）にて精製して、mp82〜8
3℃を示す無色粉末晶6.51g（71.1g）を得た。

赤外吸収スペクトル（KBr）cm^-1;3265（OH）,1651,16
37（Ｃ＝０）核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δppm;2.10（3H,S）,
3.40〜3.83（2H,m）,4.23（2H,d,J＝3.0）,3.90〜4.50
（1H,m）,4.63（1H,b−ｓ）,7.30〜7.83（5H,m）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 413/04 ２１３Ｃ０７Ｄ 413/04 ２１３３３３３３３

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中、R¹は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級
アルキニル基、置換基を有してもよいベンジル基または
置換基を有してもよいアリール基を示し、 R²は、水素原子、低級アルキル基、置換基を有してもよ
いアリール基、または置換基を有してもよい異項環式基
を示し、R³およびR⁴は同一または異なって水素原子、低
級アルキル基、置換基を有してもよいベンジル基、置換
基を有してもよいアリール基、またはR³とR⁴が一緒にな
ってそれらが隣接する窒素原子と共に形成する脂環状ア
ミノ基を示す。）で表わされるイソオキサゾリン−３−
オン誘導体およびその塩。
【請求項２】請求項第１項記載のイソオキサゾリン−３
−オン誘導体およびその塩を有効成分とする中枢性筋弛
緩剤。