JP2587066B2

JP2587066B2 - 人工血管

Info

Publication number: JP2587066B2
Application number: JP62220350A
Authority: JP
Inventors: 憲明金子; 吉見平田; 政浩森脇
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 1987-03-13
Filing date: 1987-09-04
Publication date: 1997-03-05
Anticipated expiration: 2012-03-05
Also published as: JPS642652A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は開存性の優れた人工血管、とりわけ中小径の
人工血管に関する。

（従来の技術及び発明が解決しようとする課題）従来、病変した尿管、気管、食道及び血管の機能を確
保するための退治手術として、人工の医療用チューブに
よる置換又はバイパス手術が行われている。

人工血管としては、ポリエステル繊維を編織したチュ
ーブにひだを付けたもの及びポリフッ化エチレンをチュ
ーブ状に成形したのち、延伸して微細な繊維状構造を持
たせたものなどが使用されている。

これらの人工血管は、内径が10mm以上の血管として適
用された場合には、比較的良好な開存成績が得られてい
るが未だ充分ではない。また、内径が7mm以下、とりわ
け、6mm以下の小径の血管では開存成績が極めて不良
で、前記のポリフッ化エチレンを多孔質にしたものが限
られた用途に使用されているに過ぎない。

特に、内径３〜4mmの末梢動脈に適用可能な人工血管
は、冠状動脈バイパス手術への応用など、広く臨床医か
らその完成が切望されており、昨今、数多くの中小径血
管の研究が行われているが、使用可能なものは未だ存在
していない。

前記のポリエステル繊維を編織した人工血管では、移
植直後に内腔に厚さ1mmにおよぶ血栓層が生じるため、
この素材を中小径血管に適用すると、短時間のうちに内
腔が血栓によって閉塞してしまう。したがって、素材自
身が初期の血栓によって閉塞しない抗血栓性を有するこ
とが必須である。

一方、抗血栓性の異なるポリエーテルポリウレタン又
はポリウレタンウレアの数種を用いて断面及び内面構造
の異なる人工血管多数を試作して、犬による移植実験を
行った結果では、閉塞の原因はすべて吻合部分のパヌス
であることが判明している。

このパスタとは、生体器官を切断し、その端面とチュ
ーブとを吻合連結した部分において、生体器官壁の断面
から生長する肉芽であり、肉芽が内腔側に成長すること
によって、内部を流通する血液などの流れに乱れが生じ
る。特に、人工血管では、生体血管側から人工血管側に
流れ込む部分、すなわち、中枢側物吻合部でパヌスが生
長すと、その直後に血液の滞留部分が生じ、血栓が徐々
に生長し、これにより有効断面積が減少し、血液速度も
低下し、最終的には人工血管内が血栓で閉塞されてしま
う。このパヌスの生成は、切断された組織の自己修復機
能であるために本質的に避け難いものであり、パヌスが
人工血管との吻合部分で内腔の横断面の中心方向に生長
することが問題である。

このような現象は、例えば、網目の粗いポリエステル
布を材料とした人工血管では生じない。しかし、この網
目の粗いポリエステル布を内径の小さな人工血管に適用
すると、前述のように1mm以上にも及び血栓が内腔表面
全体に短時間で生成してしまうため、人工血管の流動液
に対する抵抗が大きくなり、血栓の生長も促進され、や
がて閉塞に至る。

近年、抗血栓性に関する基礎的な検討が進歩し、一定
のずり速度以上の流れにおいて、血栓生成を顕著に抑制
し得る材料が開発されている。

したがって、このような材料で内表面にある程度の凹
凸を有するチューブを製造し、移植すれば１〜２年の開
存を保証し得ると考えられている。しかし、実際、中小
口径の人工血管では成功していない。

その理由は、吻合部分でパヌスが内腔の横断面中心に
向かって過剰形成されるためであり、人工血管の場合に
はその背後に血流の停滞部分が生じて血栓が生じてしま
うためである。

すなわち、吻合部の問題が解決されれば、現在、臨床
医から完成を切望されている人工血管が実用可能とな
る。

したがって、本発明は、上記の問題点を解消し、開存
性が優れた人工血管、特に血液透析用人工血管を提供す
ることを目的とする。

（課題を解決するための手段）本発明の人工血管は、端部近傍の内腔面に、高分子化
合物の溶液層を形成し、ここに粉体を付着させ、その後
高分子化合物溶液を凝固させ、次に粉体を除去すること
によって形成された、開口直径及び深さが20〜10μｍの
孔を多数有することを特徴とする。

本発明の人工血管の構成材料としては、血液及び生体
組織との適合性に優れたもの、すなわち急性及び慢性毒
性、発熱性、溶血性を有さず、移植後、長期にわたって
も周囲の組織に炎症を惹起しない高分子化合物を用い
る。

かかる高分子化合物（高分子エラストマー）として
は、例えば、ポリハロゲン化ビニル、ポリスチレン及び
その誘導体、ポリオレフィン系重合体、ポリエステル系
重合体、セルロース系重合体、ポリウレタン系重合体、
ポリスルホン系重合体、ポリアミド系重合体などを挙げ
ることができ、これらを相互に含む共重合体又は混合物
でもよい。

これらの中でも力学的性質、生体内における安定性及
び抗血栓性の面から、ポリウレタン系の重合体が好まし
い。

かかるポリウレタン系の重合体としては、例えば、ポ
リウレタン、ポリウレタンウレア又はこれらとシリコー
ンポリマーとの混合物を挙げることができる。また、ポ
リウレタン系の重合体としてはセグメント化ポリウレタ
ン又はポリウレタンウレア、主鎖中にポリジメチルシロ
キサンを含むもの、ハード及び／又はソフトセグメント
にフッ素を含むものも含まれる。ポリウレタン又はポリ
ウレタンウレアの中でもポリエステル型よりもポリエー
テル型の方が生分解を受け難いという点で好ましい。

ポリウレタン又はポリウレタンウレアのポリエーテル
セグメントを構成するポリエーテルとしては、ポリテト
ラメチレンオキシドが最も好ましいが、その他のアルキ
レンの炭素数が２〜３のポリアルキレンオキシドでもさ
しつかえない。かかるポリアルキレンオキシドとして
は、例えば、ポリエチレンオキシドもしくはポリプロピ
レンオキシド又はエチレンオキシド−プロピレンオキシ
ド共重合体もしくはブロック重合体を挙げることができ
る。また、同一主鎖中にポリテトラメチレンオキシドセ
グメントとアルキレンの炭素数が２〜３のポリアルキレ
ンオキシドセグメントを含む親水性と力学的性質とを兼
ね備えたポリウレタンを用いてもよい。

ソフトセグメントを構成するポリエーテルの分子量
は、通常400〜3000、好ましくは450〜2500、さらに好ま
しくは500〜2500の範囲であるが、最も優れたポリエー
テルセグメントは分子量800〜2500、特に1300〜2000の
ポリテトラメチレンオキシド鎖である。このポリエーテ
ルソフトセグメントの分子量が3000を超えると得られる
人工血管の機械的性質が劣悪となり、400未満では硬透
ぎて人工血管としては使用できない。

ポリウレタンの製造は、両末端水酸基の上記のポリエ
ーテルを、4,4′−ジフェニルメタンジイソシアネー
ト、トルイジンジイソシアネート、4,4′−ジシクロヘ
キシルメタンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソ
シアネートなどの公知のポリウレタン合成に用いるジイ
ソシアネートと反応させて得られる、末端にイソシアネ
ート基を有するプレポリマーを、エチレンジアミン、プ
ロピレンジアミン、テトラメチレンジアミンなどのジア
ミンやエチレングリコール、プロピレングリコール、ブ
タンジオールなどのジオールで鎖延長する常法により行
うことができる。

次に、本発明の人工血管の製造方法をその一例を挙げ
て説明する。

まず、チューブの構成材料となる高分子化合物の溶液
を調製する。

ここで用いる溶媒は、高分子化合物に応じて適宜選択
することができるが、製品中への残留を防止するため及
び製造コストの点から、水溶性のものが好ましい。かか
る溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル
−２−ピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
アセトンなどを挙げることができる。なお、高分子化合
物の溶液は必ずしも良好な溶解状態でなくてもよい。こ
のため、貧溶媒や尿素などの膨潤剤を多量に混合するこ
とができる。

次に、この溶液を用い、円形のオリフィスから断面円
形の剛体の芯棒を押し出すことにより、該オリフィスと
該芯棒との間隙スリットより高分子化合物の溶液を芯棒
の全周表面に付着させながら、そのまま（湿式凝固法）
又は乾燥工程を経たのち（乾式凝固法）、芯棒を凝固浴
中に導き、付着した高分子化合物溶液を凝固させる。次
に、充分水洗して脱溶媒を行い、その後、芯棒を取り出
すことにより、チューブを得ることができる。

芯棒として用いる剛体の棒は、溶液に溶解せず、凝固
浴に導くまでの間、形状が容易に変化しないものである
ことが必要である。また、その他にも、耐腐食性が求め
られることから、例えば、ステンレススチール又は鋼も
しくは黄銅にクロムメッキやテフロン加工を施したもの
が好ましい、このようにして得られたポリウレタン製のチューブの
端部近傍の内腔面に高分子化合物溶液を注入し、内腔面
に該高分子化合物の溶液層を形成させる。次に、端部近
傍の内腔面、すなわち孔を形成しようとする部分に粉体
を注入し、該溶液層表面に付着させる。粉体を付着後、
しばらくそのままの状態で保持する。その後、このチュ
ーブを乾燥するか又は凝固浴中に浸漬・保持し、高分子
化合物溶液を凝固させる。次に、粉体を分離除去したの
ち、乾燥することにより、端部近傍の内腔面に多数の孔
を有する人工血管を得ることができる。また、上記方法
の他にも、例えば、ポリウレタン製のチューブをその一
端から内腔面が外表面になるように裏返したのち、表面
に高分子化合物溶液を塗布し、孔を形成しようとする部
分に粉体を付着させ、その後、凝固、粉体の除去などの
同様の処理を行ったのち、チューブを再び裏返す方法を
適用することができる。

これらの方法で用いる高分子化合物としては、人工血
管の構成材料として使用可能なもので、溶媒に可溶性の
ものであれば如何なるものであってもよく、例えば、ポ
リ塩化ビニル、ポリメチルメタクリレート、ポリウレタ
ン、ポリウレタンウレアなどを挙げることができる。

溶媒は、良溶媒を用い、その中でも取り扱いや除去操
作の容易なものが好ましく、例えば、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミドを挙げることができる。かかる溶媒
としては、必要に応じて貧溶媒を添加混合することもで
きる。

高分子化合物溶液の濃度は溶液層が形成可能であれば
特に制限されないが、通常は５〜35重量％、好ましくは
５〜25重量％がよい。この濃度があまり高すぎる場合に
は、得られる人工血管の強度は大きくなるものの、付着
させた粉体中への高分子化合物溶液の侵入速度が遅くな
りすぎるので好ましくない。また、濃度があまり低すぎ
る場合には、厚みのある人工血管を得ることができるも
のの、強度が低くなるために好ましくない。

粉体としては、高分子化合物溶液に不溶であり、後工
程において高分子化合物からの分離除去が可能なもので
あることが必要である。また、粉体は、得ようとする人
工血管の空隙率、孔の大きさ（孔の径）及び形状を考慮
して適宜選択する。例えば空隙率を高めるためには、規
則的な同形状のパッキングし易いものを用いる。これは
最細密充填した場合には、間隙が少ない程得られる材料
の空隙率は高くなるからである。

粉体としては、水溶性の有機又は無機の塩、例えば、
塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、硫酸
ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど；水
溶性澱粉；カゼインなどを粉体として用いることができ
る。これらのなかでも水溶性澱粉は、球状であることか
ら好ましく、また、ふるいにかけて分級して使用するこ
とにより、所望の孔径の多孔質材料を得ることができる
ために好ましい。粉体としては、加熱除去できる程度に
用いた高分子化合物よりも融点が低いもの、又は加水分
解により除去が可能であるような高分子化合物と化学反
応性の著しく異なるものなどを用いることができる。

溶液層に粉体を付着させる方法は特に制限されない
が、粉体が均一な厚さになるように付着させることが好
ましい。

粉体を付着させたのち、そのまま所定時間保持して、
粉体中に高分子化合物溶液を毛細管現象により侵入させ
る。したがって、付着させる粉体の量（粉体層の厚さ）
は、侵入させる高分子化合物溶液の量に関連して決定す
る。

この場合の保持時間は、高分子化合物溶液の粘度、粉
体の漏れ易さや粉体のパッキングの状態などの要素によ
り異なるが、通常は数秒から数分間である。

その後、粉体が付着したチューブを、乾燥するか又は
凝固浴中に浸漬し、保持する。

ここで用いる凝固浴としては、高分子化合物及び粉体
に対して貧溶性又は不溶性の溶媒を用いるが、これら以
外にも溶解速度に差が充分あるか又は溶液の凝固が充分
に早く進行するものであればよい。

凝固浴中における保持期間は、用いる高分子化合物及
び凝固浴となる溶媒の種類により異なるが、通常は１〜
24時間である。

高分子化合物から粉体を除去する方法は、用いた粉体
の性質により異なる。例えば、粉体として水溶性澱粉を
用いた場合には、50℃以上の湯に一定時間浸漬するか又
はアミラーゼもしくは希塩酸により分解処理する方法を
適用することができる。

このように、粉体を付着させ、凝固後に粉体を除去す
ることによって形成された各孔は、連通していても、連
通していなくてもよいが、チューブの外表面とは連通し
ていない。また、その開口部の直径及び深さは20〜100
μｍ、好ましくは20〜80μｍである。開口部の直径及び
深さが20μｍ未満の場合は、吻合部におけるパヌスの生
長を抑える効果がなく、100μｍを超える場合は、吻合
部で生成する血栓が多量になる。また、この孔は均一に
数多く存在する方がよく、1cm²当たり少なくとも100個
以上、好ましくは200個以上あることがよい。孔の数が1
00個未満の場合はパヌスの内腔断面の中心方向への成長
に対する抑制効果が低くなる。なお、形成された孔のう
ち、偶発的に直径及び深さが上記の範囲外のものが存在
していてもよい。端部近傍に孔を形成する場合は、チュ
ーブの末端から５〜10mmまでであることが好ましい。末
端からの距離が5mm未満である場合には、肉芽抑制に対
する効果が不充分であり、10mmを超える場合には、例え
ば、流動する物質の付着や変化が起こり易くなる。

このようにして得られる人工血管は、その構成材料の
軟化点よりも低くガラス転移点よりも高い温度で、適当
な寸法の型を端部に挿入した状態で加熱することによ
り、端部の径のみを拡張することができる。これにより
端部近傍に生成した肉芽組織による内腔断面積の減少に
予め備えることができる。この場合、端部近傍の径は、
拡張されない部分の径よりも内径で1mm位大きいことが
好ましい。この内径があまり大きすぎる場合には、血液
の乱流の原因となり、移植直後に血栓が多量に生成する
ことがある。

（実施例）以下、実施例を掲げ、本発明をさらに詳しく説明す
る。なお、以下において「％」はすべて「重量％」であ
る。

参考例１分子量1300の両末端に水酸基を有するポリテトラメチ
レングリコールを、4,4′−ジフェニルメタンジイソシ
アネートと反応させて両末端イソシアネートのプレポリ
マーとし、これをブタンジオールで鎖延長してポリウレ
タンを合成した。合成したポリウレタンをテトラヒドロ
フラン−エタノール系溶媒で３回繰り返し再沈澱して精
製した。この精製ポリウレタンをジメチルアセトアミド
に溶解して20％の溶液とした。

直径6mmの円形オリフィスから、このオリフィスと同
心になるように設定された外径4mmのステンレススチー
ル製の棒とオリフィスとの間の環状の均一な間隙から、
この棒の全周表面に前記ポリウレタン溶液を付着させつ
つ押し出し、そのまま25℃の水中に導き、外部から急激
に凝固させた。このまま48時間水中に浸漬して充分に脱
溶剤したのち、棒を抜き取り、乾燥した。

得られたポリウレタンチューブは、白色透明で、多孔
質の壁膜を有し、表面には５〜15μｍの孔が観察され
た。チューブの外径は約6mm、内径は約4mm、壁膜厚みは
約1mmであった。

このチューブを5cmの長さに切断したものの両末端か
ら長さ5mmの範囲に、外径0.3mmの針を繰り返し穿刺し
た。穿刺による孔は、ポリウレタンの弾性のため、用い
た針の径よりも小さく20〜30μｍの径であった。

このようにして得られた人工血管を犬の腹部大動脈で
移植した。その結果、２か月経過後も血流は良好であ
り、血管造影を実施した場合でも吻合部には肉芽の過剰
形成は認められなかった。６か月経過後は、犠生死の
上、移植した人工血管を観察したところ、縫合に用いた
糸の上には、やや厚く細胞の増殖が起こっていたが滑ら
かに連なっていて、内腔断面の中心方向への肉芽の成長
は認められなかった。

参考例２参考例１と同様のポリウレタンチューブの両断面から
10mmの範囲を、ポリウレタンのジメチルアセトアミド５
％溶液に浸漬したのち５秒後に引き上げ、ただちに50％
の温水中にて凝固させ、脱溶剤を行った。

かかる処理を施した部分には20〜80μｍの不規則な凹
凸を有する、粗い多孔質の内面が形成されていた。この
チューブを２頭の犬の腹部大動脈の一部に置換移植し
た。

４か月経過後に摘出した結果、生体血管との縫合によ
る界面から端部約5mmの範囲が、厚さ0.1〜0.2mmの透明
な組織で覆われていた。８か月経過後にも、血流は良好
であり、摘出標本を観察すると吻合部付近には厚さ約0.
3mmの肉芽組織が観察されたが、管壁内面に密着癒合し
ていた。

比較例１参考例１の方法でポリウレタンを製造し、チューブを
湿式成型した。ただし、両端近傍への穿刺を行わずにそ
のまま滅菌して犬の腹部大動脈に移植した。

３か月後に体表から脈圧を触れることができたが、血
管造影を実施して観察すると、生体血管との吻合部に
は、内腔側に肉芽が約1mm延び、肉芽の陰にあたる部分
には赤色血栓が生成していた。６か月後には血流は停止
した。

比較例２参考例１の方法でポリウレタンを製造し、チューブを
湿式成型した。

次に、食塩を粉砕したのち、ふるいにかけて粒径100
〜200μｍのものを集め、その1gをポリウレタンの10％
ジメチルアセトアミド溶液2mlに加えて充分に混合し
た。その後、この液に上記チューブの両端から7mmの部
分を浸漬し、その後付着した食塩を溶解させて、100〜2
00μｍの孔を多数有するチューブを得た。

このチューブを犬の腹部大動脈に移植したところ、１
か月で血流は停止した。摘出した試料の端部には多量の
赤色血栓が生成していた。

実施例１参考例１の方法で得られた長さ5cm、内径0.5cmのポリ
ウレタンチューブの端部近傍の内腔面に、分子量150,00
0のポリエーテルポリウレタンのジメチルアセトアミド
の20％溶液を注射器状の注入装置で注入し、厚さ50〜80
μｍのポリエーテルポリウレタン溶液層を形成した。次
に、同様の装置を用い、最大径100μｍの水溶性澱粉
を、チューブの両末端から10mmの部分の溶液層表面に付
着させた。その後、そのままの状態で１分間静置した。
次に、25℃の水中にチューブを浸漬したのち12時間保持
して、ポリエーテルポリウレタンを凝固させた。その
後、このチューブを、50℃の湯中に５時間保持して水溶
性澱粉を除去し、自然乾燥した。

このようにして、両末端の内腔面に多数の孔を有する
人工血管を得た。孔の開口部の径は、30〜100μｍ、深
さは40〜90μｍであり、その数は、５×10³個/cm²であ
った。

この人工血管を用い、参考例１と同様にして犬の腹部
大動脈に移植したところ、優れた結果が得られた。

実施例２参考例１の方法で得た長さ10cm、内径5.5mmのポリウ
レタンチューブを、その一端から裏返したのち、その端
部を実施例１のポリエーテルポリウレタン溶液中に浸漬
した。その後、このチューブの両末端から1cmの部分
に、厚さ2mmになるように水溶性澱粉を付着させたの
ち、１分間保持した。その後、実施例１と同様の処理を
行ったのち、チューブを再び裏返して、両末端の内腔面
に多数の孔を有する人工血管を得た。孔の開口部の径
は、30〜60μｍ、深さ40〜50μｍであり、その数は、10
⁴個/cm²であった。この人工血管を用い、参考例１と同
様にして犬の腹部大動脈に移植したところ、優れた結果
が得られた。

実施例３実施例２により製造した両端近傍の内腔面に多数の孔
を有するチューブの両端に、ステンレススチール製の円
錐形状の型を押し込み、100℃で20分間加熱処理を行
い、両端部をラッパ状に拡張した。このとき両末端の内
径は、もとの径に対して約25％増加して約5mmとなっ
た。

このチューブを人工血管として犬の腹部大動脈の一部
に置換して移植した。

６か月後に摘出した標本観察の結果、吻合部付近には
厚さ約0.3〜0.4mmの肉芽組織が見られたが、予め人工血
管の両端部が拡張された部分に強固に癒合しており、内
腔は滑らかな面となっていた。

（発明の効果）本発明の人工血管は、生体器官と吻合した場合に、吻
合部において、内腔断面中心方向への肉芽組織の生長が
ないため、吻合部の開存性を長期に亘って維持すること
ができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者森脇政浩神奈川県横浜市港北区新吉田町5996―１宇部興産株式会社千葉研究所横浜分室内 (56)参考文献特開昭60−182959（ＪＰ，Ａ) 特開昭60−194956（ＪＰ，Ａ) 特開昭63−222758（ＪＰ，Ａ) 特開昭56−75151（ＪＰ，Ａ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】チューブの端部近傍の内腔面に、高分子化
合物の溶液層を形成し、ここに粉体を付着させ、その後
高分子化合物溶液を凝固させ、次に粉体を除去すること
によって形成された、開口直径及び深さが20〜100μｍ
の孔を多数有することを特徴とする人工血管。
【請求項２】チューブの端部近傍の内径が、他の部分の
内径に比べて大きい特許請求の範囲第１項記載の人工血
管。
【請求項３】チューブが、円形のオリフィスから断面円
形の芯棒を押し出すことにより、該オリフィスと該芯棒
との間隙スリットより高分子化合物の溶液を該芯棒の全
周表面に付着させ、次いで該溶液を凝固させて得られた
チューブである、特許請求の範囲第１項記載の人工血
管。
【請求項４】粉体が、水溶性の塩、水溶性澱粉又はカゼ
インである、特許請求の範囲第１項記載の人工血管。
【請求項５】チューブが、高分子エラストマーからな
る、特許請求の範囲第１項記載の人工血管。
【請求項６】高分子エラストマーが、ポリウレタン及び
／又はポリウレタンウレアである、特許請求の範囲第５
項記載の人工血管。
【請求項７】血液透析用人工血管である、特許請求の範
囲第１〜６項のいずれか１項記載の人工血管。