JP2602108B2 - 活性成分としてノルプソイドエフェドリンを有する皮膚経由医薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〈技術分野〉 本発明は活性成分としてノルプソイドエフェドリン
（norpseudoephedrine）を有する皮膚経由システム（以
下皮膚経由医薬という）に関する。

〈背景技術〉 アンフェタミン、即ち多数の抗脂質生成剤（antiadip
ogenics）がこれに属する化学的グループは1930年代に
は発見され、その後疲労に対する救済薬として処方され
ていた。その後も、これらの医薬品はその他の医療的に
有用な作用、即ち飢餓感覚を緩和すると言うことが認識
されている。医薬品の系統的な合成によって、刺激物質
を背後に転移することによって、飢餓感の緩和を強調す
る物質を開発することに成功している。それにも拘ら
ず、この様な抗脂生成剤（antia dipogenics）の投与に
は次の様なアスペクトを考えねばならない。

−これはある種の、その他の医薬品（アルコールを除
く）と組合わせるべきではない。

−医薬の習慣性と医薬の常用性とを観察すべきであ
る。

−静脈注射は血液レベルピーク（level peak）の誘発
（induction）の危険の為に避けるべきである。

法令並びに医薬工業においては、一面において液状医
薬は処方せんによってのみ販売され、一方固形品はOTC
医薬品として販売されること、及び他面において経口的
に投与可能な薬品の開発をすることによって、抗脂質生
成剤（antiadopogenics）の処方は減少するであろう
し、血液レベル（level）は一定に保たれるであろうと
計算している。現在に至るまで、医師は薬剤の活性物質
に対する常用性に寄与する（一定の血液レベルは、過剰
投与と低供与による血液レベルピークの急激な変化より
もより好ましい）と言う意見であり、経口投与に比較し
てより良好な一定濃度レベルを作り出す放出遅延医薬を
開発することが実現可能であることは明らかである。制
御放出医薬の一般的な経口形態はガーレン技術、即ち、
試験管内状態の下で、即ち人工的な胃又は腸液の下で理
想的な放出を行うことの見事な成功をみているが、これ
では一定の血液内レベルを保障することは出来ない。

と言うのは医薬物質の胃腸経路からの吸収は胃からの
排出時間によって相当に影響されるが、これは栄養物の
容積と成分の関数としての食品の摂取によって減速され
る。更に、胃の中のpH値のシフトは食物摂取中に生じ、
拡散有効勾配は胃液と消化中の食物との混合により減少
する。胃壁吸収に対する胃の中のpH値状態の有為性は胃
液をアルカリ化する試験によって裏書きされた。動物実
験においてNaHCO₃による胃内容物のpH:8へのアルカリ化
の後、胃からの吸収はpKa値に対応する弱酸の場合減少
し、弱い塩基の時に増加した。アンフェタミン（annphe
tamine）は中程度の塩基（pKa−値Ｄ−ノルプソイドエ
フェドリン:8.9）なので、pH値依存吸収の効果は明確で
はないが、全然無視することも出来ない筈である。

いわゆる治療システムの使用は、可能な限り一定の活
性物質濃度の発生に適当しており、前記治療システムは
医薬包含装置乃至服用形態として定められ、これらは所
定の割合いで所定の期間に亙って所定の投与場所で連続
して一種の又は複数種の医薬を放出する（ハイルマン
著、テラポイテイッシエシステーメ、第４版、エンケ出
版、1984年、第26頁参照）。しかし例えばEPO237159明
細書記載の様な経口治療システムは前述の問題の解決に
はならない。

と言うのは、中間強度の塩基は中性胃液に比較して酸
性胃液による溶解性が良好だからである。即ち放出はpH
値依存性となる。

米国特許4,292,301号明細書に非接着性ポリマー材料
マトリックスからのエフェドリンの皮膚経由放出が記載
されているが、アデイポゲニック（adipogenic）として
エフェドリンは弱い効果しか示さない。

従って本発明の目的は抗アデイポゲニックとしてノル
プソイドエフェドリン、乃至経口形式に比較して一定の
医療レベルで制御された放出量を有する非常に改良され
た医療を、先行技術の欠点を克服する為に完成すること
である。

〈発明の開示〉 本発明によれば、この目的は、抗アデイポゲニックを
皮膚へ活性物質に対して非透過性なバッキング層と、半
接着性のリザーバー層と、所望によって除去可能な保護
層とを介して放出するものであって、リザーバー層が感
圧接着性で10−90重量％のポリマー材質０−30重量％の
ソフナーと、0.1−20重量％のノルプソイドエフェドリ
ンから構成されるものであることを特徴とする皮膚経由
医薬によって驚異的に達成される。

この解決法は更に驚くべきであり、元来ノルプソイド
エフェドリンは毎日の投薬を行うべきものであるが、こ
れは通常の皮膚経由医薬によって採用可能な範囲での達
成は通常不可能である。

これに関連して、活性物質に対して非透過性のバッキ
ング層はフレキシブルな又はフレキシブルでない材料で
構成してもよい。製造に適した材料はポリマー箔又は金
属箔例えばアルミニウム箔でよく、これは単独で又はポ
リマー材で被覆してもよい。もしリザーバーの成分がそ
の物理的な性質から繊維製品に浸透出来ないものである
時は布片も使用可能である。好ましい実施例に於いて
は、アルミニウムを蒸着したフォイルから作った不織布
である。

リザーバー層はポリマーマトリックスと活性物質とで
構成されポリマーマトリックスはシステムの結合性を保
障している。マトリックスはベーシックポリマーと必要
に応じての普通の添加物で構成される。ベーシックポリ
マーの選択は使用する活性物質の化学的及び物理的な特
性に依存する。ポリマーの例はゴム、ゴム状合成ホモポ
リマー、コポリマー又はブロックポリマー、ポリアクリ
ル酸エステル及びそのコポリマー、ポリウレタン、及び
シリコーンである。

原則として全てのポリマーは、感圧接着剤の製造に使
用されるもの、及び生理学的性質がない場合使用可能で
ある。スチレンと１、３−ジエン、ポリイソブチレン、
アクリレート及び／又はメタアクリレートのポリマーを
ベースとするブロックコポリマーから成るポリマーを使
用することが特に推賞される。特に、リニアスチレン−
イソプレンブロックコポリマーはスチレンと１、３−ジ
エンをベースとするブロックコポリマー群の中で使用さ
れる。

２−エチルヘキシルアクリレートのアクリレートコポ
リマー、酢酸ビニール、及びチタンキレートエステルを
有する又は有しないアクリル酸はアクリレートベースの
ポリマー（例えば、商品名Durotak 280−2516、及びDur
otak 280−2287、製造者:Delft National オランダ）と
して好ましい。ジメチルアミノエチルメタアクリレート
及び中性メタアクリル酸エステルをベースとするコポリ
マーはメタアクリレートとして好ましい。水酸化コロフ
ォニウムのエステルとしては、そのメチル及びグリセリ
ルエステルが特に好ましい。

可能な添加剤の種類は使用されるポリマーと活性物質
に依存する。それらの機能に応じてこれらはソフナー、
粘着性付与剤、安定剤、基剤、拡散及び浸透調節添加
剤、又はフィラーに区分可能である。適当な生理学的性
質がない物質は業界公知の所である。リザーバー層は、
皮膚に対する一定の接触が保障される様な自己接着性を
持つ。

適当なソフナーの例はジカルボキシル酸のジエステ
ル、例えばジ−ｎ−ブチルアジペート及びトリグリセラ
イド、特にココナッツ油のカプリル酸／カプリン（capr
ylic/capric）の中級脂肪族トリグリセライドである
（例えば商品名 Myritol 318、製造者:Henkel）。さら
にソフナーとして適性のある例えばグリセリン、プロパ
ンジオール（1,2）等である。

リザーバー層に接着し使用の前に分離される分離可能
保護層は、例えば、シリコン処理によって分離可能であ
る限り、バッキング層の製造に使用されたのと同じ材料
から成る。そのほかの分離可能保護層としては、例え
ば、ポリテトラフルオロエチレン、トリ−テッドペーパ
ー、セロファン、塩化ポリビニルである。本発明による
積層物が使用に先立って適当な大きさに切断されるなら
ば（プラスター）、容易にプラスタから離し得る様に使
用する保護層の寸法は重なり端を持たせるべきである。

本発明によれば、ノルプソイドエフェトリンは抗アジ
ポゲニック（antiadipogenic）に使用されるが、これは
元来、全ての抗アジポゲニックに対して依存性の傾向が
低いからである。

本発明による皮膚経由治療システムは、好ましくは溶
液の形の感圧リザーバー層組成物と一緒の活性物質が均
一に混合されて活性物質の透過性の無いバッキング層に
塗布され、次に溶媒が必要に応じて除去される。引き続
いて、接着層が適当な保護層に設けられる。

〈実施例〉 本発明は以下に例示されるが、これに制限されるもの
ではない。

処方−例１ 4.3gのｎ−ヘプタンと15.7gのブタノンとを混合す
る。フリーベース（free base）の4.0gのノルプソイド
エフェドリンをその中に溶解する。活性物質が完全に溶
解した後、23.5gの完全に水素化したコロフォニウム
（商品名 Foral 85、製造者:Hercules,USA）のグリセリ
ルエステルと、15.5gのリニアースチレン−ブタジエン
−スチレンブロックコポリマー（商品名 Caniflex TR11
02、製造者:Shell Chemical）と、3.9gの水素化コロフ
ォニウムのメチルステル（商品名 Hercolyn、製造者:He
rcules）と、3.1gのココナッツ油のカプリル酸／カプリ
ン酸のトリグリセライド（「中級脂肪族トリグリセライ
ド」DAB8（＝ドイツ薬局方、1978年）（商品名 Myritol
318、製造者:Henkel）とを徐々に加える。光を排除し
て、完全に溶解するまで撹拌し（約８時間）、得られた
溶液は300μｍの塗付ナイフでアルミ化シリコーン化ポ
リエチレン箔に塗布する。

50℃で乾燥チャンネル内での25分間の乾燥によって溶
媒を除去した後、15μのポリエステル箔（Firma Renker
のHostaphan箔）で接着フィルムをカバーする。夫々16c
m²及び50cm²を適当な切断工具で切断し、その端部を取
去った。試験管内放出ダイアグラムを第１図に示す。こ
れは16cm²プラスターから生理的食塩水中への放出を示
す。更に、健康なボランテイアが12時間50cm²プラスタ
ーを着用したが、これは130g/m²の単位面積当り重量の
フリーベース（Free base）、52mgのノルプソイドエフ
ェドリンを有する。この医薬の取外しの後残留含量は約
17mgと決定されたので12時間の間に約35mg/50cm²が人体
の皮膚を通って拡散したことになる。

即ち、治療上要求された値を超過している。

処方 例２ 25gのブタノンと15gの酢酸エチルとを混合する。10.0
gのノルプソイドエフェドリン、フリーベースをその中
に溶解する。活性物質が完全に溶解した後、完全に水素
化したコロフォニウム（colophonium）のグリセリルエ
ステル17.5gと、22.5gのリニアースチレン−ブタジエン
スチレンブロックコポリマーとを徐々に添加する。遮光
の状態でこれを完全に溶解するまで撹拌し（約８時
間）、得られた溶液は350μｍのコーテイングナイフで
アルミナイズされシリコナイズされたポリエチレン箔
（厚み:100μｍ）の上に塗布した。

溶媒を乾燥チャンネル中で25分間50℃で乾燥した後、
接着フィルムをポリエチレン箔（厚み:15μｍ）で覆
う。16cm²の寸法に適当な工具で打抜き、端部を除去す
る。生理的食塩水中で16cm²のプラスターから活性物質
の制御された放出を認めた。更に、試験管内浸透はエキ
ササイズした（exercised）マウスの皮膚で決定され
た。これは9.8mg/16cm²×24時間の量となり、ソフナー
の添加なしで例１の範囲内に収まっている。

〈産業用の利用可能性〉 本発明により抗アデイポゲニックとしてノルプソイド
エフェドリン乃至経口形式に比較して一定の医薬レベル
で制御された放出量を有する従来技術の欠点を十分カバ
ーした非常に勝れた医薬を提供することが可能となっ
た。

【図面の簡単な説明】

第１図及び第２図は共に本発明のプラスターの試験管内
放出試験の結果を示す。

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】活性物質不透過のバッキング層、リザーバ
   ー層、及び必要に応じて分離可能な保護層とを介する皮
   膚経由の抗アディポゲニックの投与のための皮膚経由医
   薬において、リザーバー層は感圧接着性であり、30〜50
   重量％のスチレンと1,3−ジエンをベースとするブロッ
   クコポリマーよりなる群の中から選ばれたポリマー材料
   と、30重量％以下の２つ以上の水酸基をもつアルコール
   又はそのエステルよりなるソフナーと、活性物質として
   ５〜20重量％のノルプソイドエフェドリンとからなり、
   該リザーバー層の活性物質と感圧接着性の成分とが均一
   な混合物であることを特徴とする皮膚への高拡散速度を
   有する皮膚経由医薬。
2. 【請求項２】前記ポリマー材料はリニアースチレン−イ
   ソプレン−ブロックコポリマー又はリニアースチレン−
   ブタジエン−ブロックコポリマーから成ることを特徴と
   する請求項１記載の皮膚経由医薬。
3. 【請求項３】前記ソフナーはビシナルアルコール又はそ
   のエステルから成る群から選択されることを特徴とする
   請求項１又は２に記載の皮膚経由医薬。
4. 【請求項４】前記ソフナーは1,2−プロパンジオール又
   はトリグリセライドから成ることを特徴とする請求項３
   記載の皮膚経由医薬。