JP2640971B2 - スフインゴ糖脂質 - Google Patents
スフインゴ糖脂質Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はオニヒトデ（Acanthaster planci）由来
で、大脳皮質神経細胞性生存維持作用を有するスフイン
ゴ糖脂質に関するものである。
で、大脳皮質神経細胞性生存維持作用を有するスフイン
ゴ糖脂質に関するものである。
スフインゴ糖脂質は、動植物の細胞膜を形成する脂肪
二重層の構成成分であり、細胞の分化、相互識別などに
関与すると言われている。
二重層の構成成分であり、細胞の分化、相互識別などに
関与すると言われている。
従来、棘皮動物門に属するヒトデ類からもセレブロシ
ド（セラミド−モノヘキソシド）セラミド−ジヘキソシ
ド，ガングリオシドなどのスフインゴ糖脂質が数種得ら
れているが（T.Komori etal,Libeigs Ann.Chem,1980,
653）、いずれもセラミド（長鎖塩基と脂肪酸）部の組
成を異にする混合物（分子種）のままであり、単離され
たスフインゴ糖脂質についての構造解析や生理活性の検
討はおこなわれていない。
ド（セラミド−モノヘキソシド）セラミド−ジヘキソシ
ド，ガングリオシドなどのスフインゴ糖脂質が数種得ら
れているが（T.Komori etal,Libeigs Ann.Chem,1980,
653）、いずれもセラミド（長鎖塩基と脂肪酸）部の組
成を異にする混合物（分子種）のままであり、単離され
たスフインゴ糖脂質についての構造解析や生理活性の検
討はおこなわれていない。
本発明者らは、海洋物産であるオニヒトデ（Acanthas
ter planci）から新規なガングリオシドを単離し、そ
の構造決定及び生理活性を検討したところ、このものは
下記式（Ｉ）で表わされ、大脳皮質神経細胞生存作用を
有するものであることを見出し、本発明を完成した。
ter planci）から新規なガングリオシドを単離し、そ
の構造決定及び生理活性を検討したところ、このものは
下記式（Ｉ）で表わされ、大脳皮質神経細胞生存作用を
有するものであることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は次の式（Ｉ） （式中、Ｒは炭素数10〜25、好ましくは13〜21の直鎖ア
ルキル基を、Ｒ′は炭素数10〜20、好ましくは11〜17の
直鎖アルキル基を示す） で表わされるスフインゴ糖脂質を提供するものである。
ルキル基を、Ｒ′は炭素数10〜20、好ましくは11〜17の
直鎖アルキル基を示す） で表わされるスフインゴ糖脂質を提供するものである。
本発明のスフインゴ糖脂質（Ｉ）は、例えば、オニヒ
トデをクロロホルムとアルコール類（特にメタノール）
の混合溶媒で抽出し、濃縮後溶媒分画（後述の実施例１
を参照）を行い水溶性分画を逆相及び順相カラムクロマ
トで精製することにより得ることができる。
トデをクロロホルムとアルコール類（特にメタノール）
の混合溶媒で抽出し、濃縮後溶媒分画（後述の実施例１
を参照）を行い水溶性分画を逆相及び順相カラムクロマ
トで精製することにより得ることができる。
本発明のスフインゴ糖脂質には、その代表的なものと
して（Ｉ）式中Ｒ＝CH2）17CH3,R′＝CH2）11CH3で
あるAG−２−１、（Ｉ）式中Ｒ＝CH2）19CH3、Ｒ′＝
CH2）11CH3であるAG−２−３及び（Ｉ）式中Ｒ＝CH
2）21CH3,R′＝CH2）11CH3であるAG−２−５が含ま
れ、これらは逆相高速液体クロマト（HPLC）で分離可能
である。
して（Ｉ）式中Ｒ＝CH2）17CH3,R′＝CH2）11CH3で
あるAG−２−１、（Ｉ）式中Ｒ＝CH2）19CH3、Ｒ′＝
CH2）11CH3であるAG−２−３及び（Ｉ）式中Ｒ＝CH
2）21CH3,R′＝CH2）11CH3であるAG−２−５が含ま
れ、これらは逆相高速液体クロマト（HPLC）で分離可能
である。
次に、上述の如くして得られた本発明のスフインゴ糖
脂質（Ｉ）について、その大脳皮質神経細胞生存維持作
用を試験した結果を示す。
脂質（Ｉ）について、その大脳皮質神経細胞生存維持作
用を試験した結果を示す。
MTT法： ラット胎仔（16−18日目）の大脳皮質を、デイスパー
ゼとDNアーゼにより解離し、無血清培地に懸濁した。ポ
リオルニチンでコートした96穴マルチプレートに6400細
胞／ウエルの密度で播種し（90μ／ウエル）、AG−２
−５をDMSOに溶かして添加（最終濃度100μg/ml）後、
炭酸ガスインキュペーター中で20時間培養した。そして
10μのMTT＊溶液を添加し（最終濃度0.15mg/ml）、更
に４時間培養を続けた。100μのイソプロパノール−
0.08N HClを加え反応を停止させ、550nmを測定波長、6
90nmを参照波長とし、吸光度を測定した。この結果を下
表に示す。
ゼとDNアーゼにより解離し、無血清培地に懸濁した。ポ
リオルニチンでコートした96穴マルチプレートに6400細
胞／ウエルの密度で播種し（90μ／ウエル）、AG−２
−５をDMSOに溶かして添加（最終濃度100μg/ml）後、
炭酸ガスインキュペーター中で20時間培養した。そして
10μのMTT＊溶液を添加し（最終濃度0.15mg/ml）、更
に４時間培養を続けた。100μのイソプロパノール−
0.08N HClを加え反応を停止させ、550nmを測定波長、6
90nmを参照波長とし、吸光度を測定した。この結果を下
表に示す。
この結果から明らかなように、通常の培養条件下では
時間とともに生存大脳皮質神経細胞数が減少してゆく
が、AG−２−５の添加により神経細胞が保護され、残存
する生細胞数が増えた。
時間とともに生存大脳皮質神経細胞数が減少してゆく
が、AG−２−５の添加により神経細胞が保護され、残存
する生細胞数が増えた。
本発明のスフインゴ糖脂質（Ｉ）は、上記の通り大脳
皮質神経細胞生存維持作用を有するので、例えば老人性
痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病等の神経退行
性患者の治療薬としての用途を有するものであった。
皮質神経細胞生存維持作用を有するので、例えば老人性
痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病等の神経退行
性患者の治療薬としての用途を有するものであった。
次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明する。
実施例1. オニヒトデ52kgのクロロホルム−メタノールエキスを
水と酢酸エチル−ｎ−ブタノール混液で分配し、水槽を
濃縮乾固後、クロロホルム−メタノール混液で抽出し
た。このクロロホルム−メタノール可溶部を逆相および
順相カラムクロマトで精製し、順相TLC上単一スポット
を示す成分（AG−２）1.2gを得た。
水と酢酸エチル−ｎ−ブタノール混液で分配し、水槽を
濃縮乾固後、クロロホルム−メタノール混液で抽出し
た。このクロロホルム−メタノール可溶部を逆相および
順相カラムクロマトで精製し、順相TLC上単一スポット
を示す成分（AG−２）1.2gを得た。
実施例2. 上記のようにして得られたAG−２は、IRでアミドの吸
収を示い、13C NMRではオキシ脂肪酸を有する、フイト
スフインゴシン型セラミドに特有のシグナルが見られ
た。また、13C NMRシグナル、ネガテイブ高速原子衝撃
マススペクトロメトリー（FABMS）のイオンピークか
ら、AG−２は糖５個を有するフイトスフインゴシン型ガ
ングリオシド分子種と判断され、その糖部構造は以下の
如く明らかにした。
収を示い、13C NMRではオキシ脂肪酸を有する、フイト
スフインゴシン型セラミドに特有のシグナルが見られ
た。また、13C NMRシグナル、ネガテイブ高速原子衝撃
マススペクトロメトリー（FABMS）のイオンピークか
ら、AG−２は糖５個を有するフイトスフインゴシン型ガ
ングリオシド分子種と判断され、その糖部構造は以下の
如く明らかにした。
まず、13C NMRの知見、メタノリシス、TMS化、ガスク
ロ分析の結果から構成糖はＮ−アセチルノイラミン酸
（NANA）、グルコース（Glc）各１モル、ガラクトース
（Gal）３モルよりなり、各糖の結合順序は、ネガテイ
ブFABMSにおけるフラグメンテーションから、ターミナ
ルヘキソース→ヘキソース→NANA→ヘキソース→ヘキソ
ースであることが判った。
ロ分析の結果から構成糖はＮ−アセチルノイラミン酸
（NANA）、グルコース（Glc）各１モル、ガラクトース
（Gal）３モルよりなり、各糖の結合順序は、ネガテイ
ブFABMSにおけるフラグメンテーションから、ターミナ
ルヘキソース→ヘキソース→NANA→ヘキソース→ヘキソ
ースであることが判った。
次にAG−２の完全メチル化体から得たアルジトール−
アセテートのGC−MS、完全メチル体のmethanolyzateの
アセテートのGC−MS分析から、ターミナルヘキソフラノ
ース（１モル）、３位結合ヘキソピラノース（１モ
ル）、４位結合NANA（１モル）、４位結合ヘキソピラノ
ース（２モル）の存在が判った。
アセテートのGC−MS、完全メチル体のmethanolyzateの
アセテートのGC−MS分析から、ターミナルヘキソフラノ
ース（１モル）、３位結合ヘキソピラノース（１モ
ル）、４位結合NANA（１モル）、４位結合ヘキソピラノ
ース（２モル）の存在が判った。
更に、AG−２をピリジン−水混液中80℃で加熱して部
分水解すると、セラミド−ラクトシド及びオリゴ糖が得
られた。このオリゴ糖はその完全メチル化体の電解脱離
マススペクトロメトリー（FDMS）、アルジトール−アセ
テートの分析の結果から、Galf（１→３）Galp（１→
４）NANAからなるトリサツカライドであった。
分水解すると、セラミド−ラクトシド及びオリゴ糖が得
られた。このオリゴ糖はその完全メチル化体の電解脱離
マススペクトロメトリー（FDMS）、アルジトール−アセ
テートの分析の結果から、Galf（１→３）Galp（１→
４）NANAからなるトリサツカライドであった。
以上の化学的知見、AG−２の13CNMRにおけるアノメリ
ック炭素のシグナルの挙動等から、AG−２は、式（Ｉ）
で表わされる化合物の混合物であると判断された。
ック炭素のシグナルの挙動等から、AG−２は、式（Ｉ）
で表わされる化合物の混合物であると判断された。
AG−2: mp.153−156℃ ネガテイブFABMS（m/z）〔1537,1565,1579,1593,1607
〔Ｍ−Ｈ〕−〕13 C NMR〔δ110.5（ｄ）,104.5（ｄ）,104.2（ｄ）,10
0.8（ｓ）,96.4（ｄ）〕 実施例３ AG−２の成分の分離はMeOH−H2O−picA＊を用いた逆
相HPLC〔カラム:ERC−2151,3μ溶媒:97％MeOH−picA（1
00:5）流速:1.2ml/min〕で行い、AG−２−５を単離し
た。そしてこのものの構造を13C NMR、ネガテイブFABM
S、メタノリシスにより得られる脂肪酸メチルエステル
の同定および、ネガテイブFABMSより得られる分子量等
から同定した。＊ picA（イオ抑制剤；商品名） また、同様にしてAG−２−１及びAG−２−３を単離し
た。
〔Ｍ−Ｈ〕−〕13 C NMR〔δ110.5（ｄ）,104.5（ｄ）,104.2（ｄ）,10
0.8（ｓ）,96.4（ｄ）〕 実施例３ AG−２の成分の分離はMeOH−H2O−picA＊を用いた逆
相HPLC〔カラム:ERC−2151,3μ溶媒:97％MeOH−picA（1
00:5）流速:1.2ml/min〕で行い、AG−２−５を単離し
た。そしてこのものの構造を13C NMR、ネガテイブFABM
S、メタノリシスにより得られる脂肪酸メチルエステル
の同定および、ネガテイブFABMSより得られる分子量等
から同定した。＊ picA（イオ抑制剤；商品名） また、同様にしてAG−２−１及びAG−２−３を単離し
た。
Claims (3)
- 【請求項１】次の式（Ｉ） （式中、Ｒは炭素数10〜25の直鎖アルキル基を、Ｒ′は
炭素数10〜20の直鎖アルキル基を示す） で表わされるスフインゴ糖脂質。 - 【請求項２】Ｒが炭素数13〜21の直鎖アルキル基、Ｒ′
が炭素数11〜17の直鎖アルキル基である請求項第１項記
載のスフインゴ糖脂質。 - 【請求項３】請求項第１項記載のスフインゴ糖脂質を有
効成分とする神経退行性疾患治療薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26352788A JP2640971B2 (ja) | 1988-10-19 | 1988-10-19 | スフインゴ糖脂質 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26352788A JP2640971B2 (ja) | 1988-10-19 | 1988-10-19 | スフインゴ糖脂質 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02111785A JPH02111785A (ja) | 1990-04-24 |
| JP2640971B2 true JP2640971B2 (ja) | 1997-08-13 |
Family
ID=17390773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26352788A Expired - Fee Related JP2640971B2 (ja) | 1988-10-19 | 1988-10-19 | スフインゴ糖脂質 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2640971B2 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002326805B2 (en) * | 2001-08-29 | 2009-01-22 | Seneb Biosciences, Inc. | Novel synthetic ganglioside derivatives and compositions thereof |
| JP4585172B2 (ja) * | 2003-01-31 | 2010-11-24 | 森永乳業株式会社 | 骨形成促進剤 |
| WO2004080960A2 (en) * | 2003-03-06 | 2004-09-23 | Neose Technologies Inc. | Methods and compositions for the enzymatic synthesis of gangliosides |
| JP2010254718A (ja) * | 2010-08-13 | 2010-11-11 | Morinaga Milk Ind Co Ltd | 骨形成促進剤 |
| US20190254992A1 (en) * | 2016-06-29 | 2019-08-22 | Hadasit Medical Research Services & Development Limited | Combinations of beta-glycolipides and 4-[(2-amino-3,5-dibromophenyl)methylamino]cyclohexan-1-ol, compositions and uses thereof in the treatment of disorders associated with protein misfolding and protein aggregations |
-
1988
- 1988-10-19 JP JP26352788A patent/JP2640971B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02111785A (ja) | 1990-04-24 |
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