JP2655664B2 - 結晶性セファドロキシル一水塩の製造方法 - Google Patents
結晶性セファドロキシル一水塩の製造方法Info
- Publication number
- JP2655664B2 JP2655664B2 JP63024868A JP2486888A JP2655664B2 JP 2655664 B2 JP2655664 B2 JP 2655664B2 JP 63024868 A JP63024868 A JP 63024868A JP 2486888 A JP2486888 A JP 2486888A JP 2655664 B2 JP2655664 B2 JP 2655664B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cefadroxil
- solvate
- monohydrate
- water
- cefadroxyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、結晶性セファドロキシル一水塩の効果的製
造方法に関する。
造方法に関する。
セファドロキシル（cefadroxil）は、抗細菌活性を有
する周知の抗生物質である。これは米国特許第3,489,75
2号明細書に開示されており、これによれば、Ｄ（−）
−α−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンのアミノ基保護
誘導体で７−ADCAをアシル化して得られる。米国特許第
3,985,741号明細書は、Ｄ（−）−α−ｐ−ヒドロキシ
フェニルグリシンの混合無水物で７−ADCAをアシル化す
るセファドロキシル化の製造を開示しており、前記Ｄ
（−）−α−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンのα−ア
ミノ基はたとえばアセト酢酸メチルのようなβ−ケト化
合物で保護されている。反応混合物に先ず水を添加し、
次いでジメチルホルムアミドを添加して、３％以上の水
含有量を有するセファドロキシルの結晶溶媒和物を沈澱
させ、これを過した後に90％メタノール中にスラリー
化させる。この点に関し、得られたセファドロキシル結
晶は高いメタノール含有量を有し、これはこの種のアル
コールが毒性であるため医薬上許容しえないことに注目
すべきである。
する周知の抗生物質である。これは米国特許第3,489,75
2号明細書に開示されており、これによれば、Ｄ（−）
−α−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンのアミノ基保護
誘導体で７−ADCAをアシル化して得られる。米国特許第
3,985,741号明細書は、Ｄ（−）−α−ｐ−ヒドロキシ
フェニルグリシンの混合無水物で７−ADCAをアシル化す
るセファドロキシル化の製造を開示しており、前記Ｄ
（−）−α−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンのα−ア
ミノ基はたとえばアセト酢酸メチルのようなβ−ケト化
合物で保護されている。反応混合物に先ず水を添加し、
次いでジメチルホルムアミドを添加して、３％以上の水
含有量を有するセファドロキシルの結晶溶媒和物を沈澱
させ、これを過した後に90％メタノール中にスラリー
化させる。この点に関し、得られたセファドロキシル結
晶は高いメタノール含有量を有し、これはこの種のアル
コールが毒性であるため医薬上許容しえないことに注目
すべきである。
米国特許第4,504,657号明細書は異なる形態のセファ
ドロキシルを記載しており、これは当該化合物を特徴化
する明確なＸ線回折パターンを有する結晶セファドロキ
シル一水塩（monohydrate）である。この結晶性セファ
ドロキシル一水塩は、Ｄ（−）−α−ｐ−ヒドロキシフ
ェニルグリシンクロライド塩酸塩によりシリル化７−AD
CAをアシル化して得られる（米国再発行特許第31,730号
明細書参照）。この反応混合物に先ず水を添加し、次い
でジメチルホルムアミドを添加してジメチルホルムアミ
ド溶媒和物を沈澱させ、これを過した後に水または水
／溶媒混合物で処理して溶媒和物を開裂させ、所望の最
終化合物を沈澱させる。
ドロキシルを記載しており、これは当該化合物を特徴化
する明確なＸ線回折パターンを有する結晶セファドロキ
シル一水塩（monohydrate）である。この結晶性セファ
ドロキシル一水塩は、Ｄ（−）−α−ｐ−ヒドロキシフ
ェニルグリシンクロライド塩酸塩によりシリル化７−AD
CAをアシル化して得られる（米国再発行特許第31,730号
明細書参照）。この反応混合物に先ず水を添加し、次い
でジメチルホルムアミドを添加してジメチルホルムアミ
ド溶媒和物を沈澱させ、これを過した後に水または水
／溶媒混合物で処理して溶媒和物を開裂させ、所望の最
終化合物を沈澱させる。
７−ADCAをセファドロキシルを含有する上記水溶液に
変換する全ゆる公知の方法を使用しうるが、単離技術が
重要である。たとえば、セファドロキシル水溶液は、た
とえばヨーロッパ特許出願第001,133号の実施例XVI、或
いは英国特許出願第2,064,511号の実施例１および２、
或いは米国特許第4,234,721号の実施例１〜４に記載さ
れた方法にしたがい製造することができる。
変換する全ゆる公知の方法を使用しうるが、単離技術が
重要である。たとえば、セファドロキシル水溶液は、た
とえばヨーロッパ特許出願第001,133号の実施例XVI、或
いは英国特許出願第2,064,511号の実施例１および２、
或いは米国特許第4,234,721号の実施例１〜４に記載さ
れた方法にしたがい製造することができる。
米国再発行特許第31,730号および米国特許第4,234,72
1号によれば、結晶性セファドロキシル一水塩は、セフ
ァドロキシルDMF溶媒和物を水または水／溶媒混合物で
スラリー化させて製造される。水のみを使用すれば、得
られる生成物は、再発行特許第31,730号の第８欄、第41
〜44行に記載されているように不純物を含有し、さらに
収率も低い。
1号によれば、結晶性セファドロキシル一水塩は、セフ
ァドロキシルDMF溶媒和物を水または水／溶媒混合物で
スラリー化させて製造される。水のみを使用すれば、得
られる生成物は、再発行特許第31,730号の第８欄、第41
〜44行に記載されているように不純物を含有し、さらに
収率も低い。
したがって、米国再発行特許第31,730号明細書は、水
／有機溶媒（アルコールを含む）の混合物の使用が好適
であることを示唆している（第８欄、第41〜44行）。こ
の場合、好適な水／溶媒の比は1:3または1:1である（第
８欄、第48〜54行、実施例５および10,クレーム19参
照）。しかしながら、これらの条件下において所望の最
終化合物の実質的量は母液中に溶解したままであり、次
いでこれを米国特許第4,234,721号の第10欄、第３〜８
行および米国再発行第31,730号の第９欄、第62〜68行乃
至第10欄、第１〜４行に記載されているように回収せね
ばならない。
／有機溶媒（アルコールを含む）の混合物の使用が好適
であることを示唆している（第８欄、第41〜44行）。こ
の場合、好適な水／溶媒の比は1:3または1:1である（第
８欄、第48〜54行、実施例５および10,クレーム19参
照）。しかしながら、これらの条件下において所望の最
終化合物の実質的量は母液中に溶解したままであり、次
いでこれを米国特許第4,234,721号の第10欄、第３〜８
行および米国再発行第31,730号の第９欄、第62〜68行乃
至第10欄、第１〜４行に記載されているように回収せね
ばならない。
今回、驚くべきことに、セファドロキシル溶媒和物を
容量で6:94〜18:82の水とイソプロピルアルコールとの
混合物でスラリー化すれば、母液は極めて少量または全
くセファドロキシルを含有しないことが知見された。さ
らに、結晶性セファドロキシル一水塩は極めて純粋な形
態で沈澱し、これは極めて少量の水を使用したことに基
づくものと思われる。
容量で6:94〜18:82の水とイソプロピルアルコールとの
混合物でスラリー化すれば、母液は極めて少量または全
くセファドロキシルを含有しないことが知見された。さ
らに、結晶性セファドロキシル一水塩は極めて純粋な形
態で沈澱し、これは極めて少量の水を使用したことに基
づくものと思われる。
他のアルコールを使用すべく試みたが、その結果は満
足しうるものではなかった。事実、エチルアルコールを
使用すればセファドロキシル分子が分解する。メタノー
ルを使用すれば、最終的セファドロキシルの分子は極め
て多量のメタノールを保有し、これはその毒性の結果許
容しえない。また他のアルコールも満足しえない結果を
与えている。
足しうるものではなかった。事実、エチルアルコールを
使用すればセファドロキシル分子が分解する。メタノー
ルを使用すれば、最終的セファドロキシルの分子は極め
て多量のメタノールを保有し、これはその毒性の結果許
容しえない。また他のアルコールも満足しえない結果を
与えている。
さらに、公知のセファドロキシルDMF溶剤和物の他
に、他の新規なセファドロキシル溶媒和物も使用しうる
ことが判明した。これらの溶媒和物はジメチルアセタミ
ド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびモノメチルホル
ムアミドのセファドロキシル溶媒和物である。
に、他の新規なセファドロキシル溶媒和物も使用しうる
ことが判明した。これらの溶媒和物はジメチルアセタミ
ド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびモノメチルホル
ムアミドのセファドロキシル溶媒和物である。
したがって、本発明は、セファドロキシル溶媒和物
を、６〜18w/w％の水を含有するイソプロピルアルコー
ルにより約45〜55℃の範囲の温度にて１〜２時間にわた
りスラリー化させ、次いで結晶セファドロキシル一水塩
を過により単離することを特徴とする、結晶性セファ
ドロキシル一水塩の製造方法に関するものである。
を、６〜18w/w％の水を含有するイソプロピルアルコー
ルにより約45〜55℃の範囲の温度にて１〜２時間にわた
りスラリー化させ、次いで結晶セファドロキシル一水塩
を過により単離することを特徴とする、結晶性セファ
ドロキシル一水塩の製造方法に関するものである。
セファドロキシル溶媒和物はジメチルアセタミド、Ｎ
−メチル−２−ピロリドンおよびモノメチルホルムアミ
ドの溶媒和物とすることができ、これは７−ADCAから得
られたままのセファドロキシルの水溶液にジメチルアセ
タミド,N−メチル−２−ピロリドン，モノメチルホルム
アミドよりなる群から選択される溶媒を添加すると共に
この溶液のpHを5.5〜６の範囲に調節して対応のセファ
ドロキシル溶媒和物を生成させ、これを沈澱させて過
することにより製造することができる。
−メチル−２−ピロリドンおよびモノメチルホルムアミ
ドの溶媒和物とすることができ、これは７−ADCAから得
られたままのセファドロキシルの水溶液にジメチルアセ
タミド,N−メチル−２−ピロリドン，モノメチルホルム
アミドよりなる群から選択される溶媒を添加すると共に
この溶液のpHを5.5〜６の範囲に調節して対応のセファ
ドロキシル溶媒和物を生成させ、これを沈澱させて過
することにより製造することができる。
以下、実施例により本発明をさらに説明する。ここで
NMRスペクトルはバリアンXL−300型（Varian XL−300）
分光光度計によりD20溶液（15mg/ml）で記録した。
NMRスペクトルはバリアンXL−300型（Varian XL−300）
分光光度計によりD20溶液（15mg/ml）で記録した。
実施例1:セファドロキシルジメチルアセタミド溶媒和物 ７−ADCA（45g）を塩化メチレン（700ml）へ室温にて
添加した。トリエチルアミン（35.5g）を、25℃未満の
温度にて撹拌しながら15分間かけて添加した。次いで、
トリメチルクロルシラン（43.2g）を30分間かけて滴加
した。この混合物を30℃にて90分間撹拌し、次いで−10
℃まで冷却した。
添加した。トリエチルアミン（35.5g）を、25℃未満の
温度にて撹拌しながら15分間かけて添加した。次いで、
トリメチルクロルシラン（43.2g）を30分間かけて滴加
した。この混合物を30℃にて90分間撹拌し、次いで−10
℃まで冷却した。
ジメチルアニリン（31g）とＤ（−）−ｐ−ヒドロキ
シフェニルグリシルクロライド塩酸塩・ヘミジオキサン
溶媒和物（63g）を添加し、かつ混合物を−５℃/0℃に
て約90分間撹拌した。水（170ml）を添加し、そして反
応混合物を30分間撹拌した。水相をジメチルアセタミド
（350ml）で希釈し、かつジエチルアミンを25℃にて徐
々に添加することによりpHを6.0に調整した。この混合
物を20℃にて120分間撹拌した。セファドロキシルジメ
チルアセタミド溶媒和物を過により回収し、ジメチル
アセタミド／水2:1で洗浄し、次いでアセトンにより洗
浄して、40℃で乾燥した後に81.3gの標記化合物を得
た。
シフェニルグリシルクロライド塩酸塩・ヘミジオキサン
溶媒和物（63g）を添加し、かつ混合物を−５℃/0℃に
て約90分間撹拌した。水（170ml）を添加し、そして反
応混合物を30分間撹拌した。水相をジメチルアセタミド
（350ml）で希釈し、かつジエチルアミンを25℃にて徐
々に添加することによりpHを6.0に調整した。この混合
物を20℃にて120分間撹拌した。セファドロキシルジメ
チルアセタミド溶媒和物を過により回収し、ジメチル
アセタミド／水2:1で洗浄し、次いでアセトンにより洗
浄して、40℃で乾燥した後に81.3gの標記化合物を得
た。
K.F.:0.51％ HPLC分析:69.3％（乾燥基準） PMR:6.9−7.35δ（m,C6H4−）； 5.59δ（d,C（７）−Ｈ）； 5.15δ（s,CＨ−CO）； 4.98δ（d,CＨ−Ｓ）； 3.02−3.42δ（m,S−ＣＨ ２）； 1.8δ（s,CH3）； これらのピークはセファドロキシルに特徴的なもので
あり、次のピークは溶媒によるものである。
あり、次のピークは溶媒によるものである。
2.83−3.01δ（s,s,N（CH3）２）； 2.04δ（d,COCH3）13 C−NMR:21.07δ（ＣH3−Ｃ＝）； 30.93δ（ＣH2−ｓ）； 58.78δ（ＣＨ−NH2）； 59.51δ（ＣＨ−Ｓ）； 61.16δ（NH−ＣＨ−CO）； 124.60δ（Ｃ−CH3）； 166.21δ（ＣO,β−ラクタム）； 172.37δ（ＣOOH）； 172.58δ（ＣＯ−NH）； 129.05δ,132.7δ,118.99δ,160.45δ（芳香族炭素原
子）； これらのピークはセファドロキシルに特徴であり、次
のピークは溶媒によるものである。
子）； これらのピークはセファドロキシルに特徴であり、次
のピークは溶媒によるものである。
23.15δ（CO−ＣH3）； 37.93δ（Ｎ−ＣH3）； 40.85δ（Ｎ−ＣH3）； 176.74δ（ＣＯ）． 実施例2:セファドロキシルジメチルアセタミド溶媒和物 Ｄ−（−）−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンのカリ
ウムメチルDane塩（30.3g）をアセトン（170ml）に添加
し、かつ混合物を−40℃まで冷却した。
ウムメチルDane塩（30.3g）をアセトン（170ml）に添加
し、かつ混合物を−40℃まで冷却した。
エチルクロルカーボネート（11.15g）とＮ−メチルモ
ルホリン（0.25ml）とを−40℃に添加した。温度を−35
℃に120分間保ち、次いで混合物を−55℃まで冷却し
た。
ルホリン（0.25ml）とを−40℃に添加した。温度を−35
℃に120分間保ち、次いで混合物を−55℃まで冷却し
た。
７−ADCA（21.5g）を＋５℃にて水（50ml）に添加
し、かつジメチルスルホキシド（90ml）とトリエチルア
ミン（11.3g）とを添加した。得られた溶液を０℃まで
冷却し、かつ混合無水物懸濁物（−55℃）を７−ADCAの
溶液に添加した。
し、かつジメチルスルホキシド（90ml）とトリエチルア
ミン（11.3g）とを添加した。得られた溶液を０℃まで
冷却し、かつ混合無水物懸濁物（−55℃）を７−ADCAの
溶液に添加した。
この混合物を−25℃にて60分間撹拌し、温度を０℃ま
で高めかつ37％HClを60分間にわたりpH1.8の一定になる
まで徐々に添加した。塩化メチレン（175ml）を添加
し、かつ混合物を15分間撹拌した。上層をジメチルアセ
タミド（170ml）およびアセトン（70ml）で希釈し、pH
をトリエチルアミンにより０℃にて6.5に調整した。こ
の混合物を０℃にて２時間撹拌した。溶媒和物をジメチ
ルアセタミド／水（2:1）で洗浄し、次いでアセトンに
より洗浄して40.5gの標記化合物を40℃での乾燥の後に
得た。
で高めかつ37％HClを60分間にわたりpH1.8の一定になる
まで徐々に添加した。塩化メチレン（175ml）を添加
し、かつ混合物を15分間撹拌した。上層をジメチルアセ
タミド（170ml）およびアセトン（70ml）で希釈し、pH
をトリエチルアミンにより０℃にて6.5に調整した。こ
の混合物を０℃にて２時間撹拌した。溶媒和物をジメチ
ルアセタミド／水（2:1）で洗浄し、次いでアセトンに
より洗浄して40.5gの標記化合物を40℃での乾燥の後に
得た。
K.F.:0.63％ HPLC分析:69.1％（乾燥基準） 実施例3:セファドロキシルモノメチルホルムアミド溶媒
和物 ７−ADCA（30g）を塩化メチレン（450ml）に添加し、
トリメチルクロルシラン（28.8g）を添加し、かつ混合
物を10分間撹拌した。
和物 ７−ADCA（30g）を塩化メチレン（450ml）に添加し、
トリメチルクロルシラン（28.8g）を添加し、かつ混合
物を10分間撹拌した。
次いで、トリエチルアミン（23.7g）を30分間かけて
滴下すると共に、温度を30℃にした。この混合物を30℃
にて２時間撹拌し、次いで−10℃まで冷却した。
滴下すると共に、温度を30℃にした。この混合物を30℃
にて２時間撹拌し、次いで−10℃まで冷却した。
ビス−トリメチル−シリル−尿素（21g）とＤ（−）
−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルクロライド塩酸塩・
ヘミジオキサン溶媒和物（45g）とを添加し、かつ混合
物を−５℃にて90分間反応させた。さらに０℃にて30分
間撹拌した後、水（115ml）を添加した。
−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルクロライド塩酸塩・
ヘミジオキサン溶媒和物（45g）とを添加し、かつ混合
物を−５℃にて90分間反応させた。さらに０℃にて30分
間撹拌した後、水（115ml）を添加した。
この反応混合物を30分間撹拌し、水層を５℃まで冷却
し、かつモノメチルホルムアミド（240ml）で希釈し
た。
し、かつモノメチルホルムアミド（240ml）で希釈し
た。
トリエチルアミンを60分間かけて徐々に添加し、かつ
pHを20℃にて5.7に調節した。２時間撹拌した後、スラ
リーを過し、過ケーキをモノメチルホルムアミド／
水（2:1）で洗浄し、次いでアセトンにより洗浄して40
℃で乾燥した後に49gの標記化合物を得た： K.F.0.9％ HPLC分析:79.8％（乾燥基準） PMR: 実施例１に示したセファドロキシルに特徴的なピーク
の他に、次のピークが溶媒に基づいて得られた： 7.98δ（s,HCO）； 2.71δcis（s,NHCH3）13 C−NMR: 実施例１に示したセファドロキシルに特徴的なピーク
の他に、次のピークが溶媒に基づい得られた： 27.07δ（ＣH3）； 167.6δ（Ｈ−ＣＯ） 実施例4:セファドロキシル１−メチル−２−ピロリドン
溶媒和物 ７−ADCA（30g）を実施例１に記載した手順にしたが
い、ジメチルアセタミドの代りに１−メチル−２−ピロ
リドンを用いて反応させた。
pHを20℃にて5.7に調節した。２時間撹拌した後、スラ
リーを過し、過ケーキをモノメチルホルムアミド／
水（2:1）で洗浄し、次いでアセトンにより洗浄して40
℃で乾燥した後に49gの標記化合物を得た： K.F.0.9％ HPLC分析:79.8％（乾燥基準） PMR: 実施例１に示したセファドロキシルに特徴的なピーク
の他に、次のピークが溶媒に基づいて得られた： 7.98δ（s,HCO）； 2.71δcis（s,NHCH3）13 C−NMR: 実施例１に示したセファドロキシルに特徴的なピーク
の他に、次のピークが溶媒に基づい得られた： 27.07δ（ＣH3）； 167.6δ（Ｈ−ＣＯ） 実施例4:セファドロキシル１−メチル−２−ピロリドン
溶媒和物 ７−ADCA（30g）を実施例１に記載した手順にしたが
い、ジメチルアセタミドの代りに１−メチル−２−ピロ
リドンを用いて反応させた。
収 量:52g K.F.:0.85％ HPLC分析:68.7％（乾燥基準） PMR: 実施例１に示したセファドロキシルに特徴的なピーク
の他に、溶媒に基づく次のピークが得られた： 3.45δ（t,CH2（５））； 2.36δ（t,CH2（３））； 1.98δ（q,CH2（４））； 2.84δ（s,N−CH3） C13−NMR: 実施例１に示したセファドロキシルに特徴的なピーク
の他に、溶媒に基づく次のピークが得られた： 19.71δ（ＣH2（４））； 32.27δ（N,ＣH3）； 33.45δ（ＣH2（３））； 52.97δ（ＣH2（５））； 180.84δ（ＣＯ（２）） 実施例5:結晶性セファドロキシル一水塩 実施例１にしたがって調製したセファドロキシルジメ
チルアセタミド溶媒和物（40g）を、13w/w％の水を含有
する水性イソプロピルアルコール（200ml）に50℃にて9
0分間スラリー化させた。この混合物を５℃まで冷却
し、かつセファドロキシル一水塩を回収して、結晶性セ
ファドロキシル一水塩の標準試料と同じＸ線回折パター
ンを示す28.5gの生成物を得た： K.F.:4.7％ HPLC分析:98.4％（乾燥基準） 実施例6:結晶性セファドロキシル一水塩 実施例４にしたがって調製したセファドロキシル１−
メチル−２−ピロリドン溶媒和物（30g）を、10mlの水
を含有する水性イソピロピルアルコール（150ml）に50
〜52℃にて120分間スラリー化させた。この混合物を５
℃まで冷却し、次いで過した。
の他に、溶媒に基づく次のピークが得られた： 3.45δ（t,CH2（５））； 2.36δ（t,CH2（３））； 1.98δ（q,CH2（４））； 2.84δ（s,N−CH3） C13−NMR: 実施例１に示したセファドロキシルに特徴的なピーク
の他に、溶媒に基づく次のピークが得られた： 19.71δ（ＣH2（４））； 32.27δ（N,ＣH3）； 33.45δ（ＣH2（３））； 52.97δ（ＣH2（５））； 180.84δ（ＣＯ（２）） 実施例5:結晶性セファドロキシル一水塩 実施例１にしたがって調製したセファドロキシルジメ
チルアセタミド溶媒和物（40g）を、13w/w％の水を含有
する水性イソプロピルアルコール（200ml）に50℃にて9
0分間スラリー化させた。この混合物を５℃まで冷却
し、かつセファドロキシル一水塩を回収して、結晶性セ
ファドロキシル一水塩の標準試料と同じＸ線回折パター
ンを示す28.5gの生成物を得た： K.F.:4.7％ HPLC分析:98.4％（乾燥基準） 実施例6:結晶性セファドロキシル一水塩 実施例４にしたがって調製したセファドロキシル１−
メチル−２−ピロリドン溶媒和物（30g）を、10mlの水
を含有する水性イソピロピルアルコール（150ml）に50
〜52℃にて120分間スラリー化させた。この混合物を５
℃まで冷却し、次いで過した。
結晶セファドロキシル一水塩を回収して20.9gを得
た。
た。
K.F.:4.9％ HPLC分析:98.1％（乾燥基準）。
実施例7:結晶性セファドロキシル一水塩 実施例３にしたがって調製し、かつK.F.1.4％を有す
るセファドロキシルモノメチルホルムアミド溶媒和物
（50g）を、40mlの水を含有する水性イソプロピルアル
コール（250ml）に48℃にて150分間スラリー化させた。
この混合物を２℃まで冷却し、かつ結晶セファドロキシ
ル一水塩を回収した： 収 量:40.8g K.F.:5.2％ HPLC分析:99.2％（乾燥基準）。
るセファドロキシルモノメチルホルムアミド溶媒和物
（50g）を、40mlの水を含有する水性イソプロピルアル
コール（250ml）に48℃にて150分間スラリー化させた。
この混合物を２℃まで冷却し、かつ結晶セファドロキシ
ル一水塩を回収した： 収 量:40.8g K.F.:5.2％ HPLC分析:99.2％（乾燥基準）。
上記の手順にしたがい、モノメチルホルムアミド溶媒
和物代りにセファドロキシルジメチルホルムアミド溶媒
和物を用いても、同じ最終化合物が得られた。
和物代りにセファドロキシルジメチルホルムアミド溶媒
和物を用いても、同じ最終化合物が得られた。
Claims (2)
- 【請求項１】セファドロキシル溶媒和物を、６〜18w/w
％の水を含有するイソプロピルアルコールにより45〜55
℃の範囲の温度にて１〜２時間にわたりスラリー化さ
せ、次いで結晶性セファドロキシル一水塩を過により
単離することを特徴とする結晶性セファドロキシル一水
塩の製造方法。 - 【請求項２】セファドロキシル溶媒和物がジメチルアセ
タミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたはモノメチル
ホルムアミドの溶媒和物であって、公知技術にしたがっ
て７−ADCAから得られたままのセファドロキシルの水溶
液へ、ジメチルアセタミド,N−メチル−２−ピロリド
ン，モノメチルホルムアミドよりなる群から選択される
溶媒を添加し、この溶液のpHを5.5〜６の範囲に調節し
て対応のセファドロキシル溶媒和物を生成させ、これを
沈澱させかつ過することによって製造する請求項１記
載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/080,999 US4898938A (en) | 1987-08-03 | 1987-08-03 | Method for preparing crystalline cefadroxil monohydrate |
| US80,999 | 1987-08-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6442487A JPS6442487A (en) | 1989-02-14 |
| JP2655664B2 true JP2655664B2 (ja) | 1997-09-24 |
Family
ID=22161022
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63024868A Expired - Lifetime JP2655664B2 (ja) | 1987-08-03 | 1988-02-04 | 結晶性セファドロキシル一水塩の製造方法 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4898938A (ja) |
| EP (1) | EP0302145B1 (ja) |
| JP (1) | JP2655664B2 (ja) |
| KR (1) | KR960002910B1 (ja) |
| CN (1) | CN1016607B (ja) |
| AT (1) | ATE105560T1 (ja) |
| AU (1) | AU597136B2 (ja) |
| CA (1) | CA1285554C (ja) |
| DE (1) | DE3789810T2 (ja) |
| DK (1) | DK680387A (ja) |
| ES (1) | ES2056059T3 (ja) |
| FI (1) | FI88043C (ja) |
| NO (1) | NO168425C (ja) |
| PH (1) | PH23648A (ja) |
| PT (1) | PT86526B (ja) |
| RU (1) | RU1804461C (ja) |
| YU (1) | YU44649B (ja) |
| ZA (1) | ZA879701B (ja) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH089630B2 (ja) * | 1989-07-10 | 1996-01-31 | ヘマ・ソシエダード・アノニマ | 有機化合物の、または関連する改善 |
| US5589593A (en) * | 1991-11-11 | 1996-12-31 | Biochimica Opos Spa | Crystalline form of a cephalosporin antibiotic |
| IT1251999B (it) * | 1991-11-11 | 1995-05-27 | Opos Biochimica Srl | Forma cristallina di un antibiotico cefalosporinico |
| CA2484624A1 (en) * | 2002-05-03 | 2003-11-13 | Smithkline Beecham Pharmco Puerto Rico, Inc. | Carvedilol pharmasolve solvate |
| US20040077849A1 (en) * | 2002-10-16 | 2004-04-22 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of cefadroxil |
| US7842791B2 (en) * | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
| CN1311830C (zh) * | 2004-02-27 | 2007-04-25 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 头孢羟氨苄口腔崩解片及其制备方法 |
| KR101420451B1 (ko) * | 2006-05-19 | 2014-07-16 | 디에스엠 시노켐 파마슈티칼스 네덜란드 비.브이. | 세파드록실의 결정화 방법 |
| CN102134250B (zh) * | 2011-01-19 | 2013-03-13 | 天津大学 | 一种头孢羟氨苄单水合物的结晶方法及结晶 |
| CN104447795B (zh) * | 2014-11-28 | 2016-08-17 | 珠海金鸿药业股份有限公司 | 一种头孢羟氨苄化合物及其药物组合物 |
| CN105534937B (zh) * | 2015-12-30 | 2019-12-03 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种头孢羟氨苄片剂及其制备方法 |
| CN106588953B (zh) * | 2016-11-08 | 2018-11-27 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种抗感染药物头孢羟氨苄晶型化合物及其组合物 |
| CN106588954B (zh) * | 2016-11-08 | 2018-11-27 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种抗感染药物羟氨苄晶体化合物及其组合物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1532682A (en) * | 1976-04-27 | 1978-11-22 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of cephadroxil |
| US4160863A (en) * | 1977-04-07 | 1979-07-10 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of the crystalline monohydrate of 7-[D-α-aα-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
| GB8714180D0 (en) * | 1987-06-17 | 1987-07-22 | Rifar Srl | Anhydrous crystalline cefadroxil |
| WO1988008320A1 (en) * | 1987-04-24 | 1988-11-03 | Invenmark Limited | Puzzle |
-
1987
- 1987-08-03 US US07/080,999 patent/US4898938A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-22 ES ES87119079T patent/ES2056059T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-22 AT AT8787119079T patent/ATE105560T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-22 EP EP87119079A patent/EP0302145B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-22 DK DK680387A patent/DK680387A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-12-22 DE DE3789810T patent/DE3789810T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-24 AU AU83045/87A patent/AU597136B2/en not_active Ceased
- 1987-12-28 ZA ZA879701A patent/ZA879701B/xx unknown
- 1987-12-29 YU YU2427/87A patent/YU44649B/xx unknown
- 1987-12-30 CA CA000555571A patent/CA1285554C/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-01-05 NO NO880026A patent/NO168425C/no unknown
- 1988-01-11 PT PT86526A patent/PT86526B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-01-11 KR KR1019880000123A patent/KR960002910B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-18 RU SU884204000A patent/RU1804461C/ru active
- 1988-02-04 JP JP63024868A patent/JP2655664B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-10 CN CN88100573A patent/CN1016607B/zh not_active Expired
- 1988-03-07 FI FI881040A patent/FI88043C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-04 PH PH36730A patent/PH23648A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI881040A0 (fi) | 1988-03-07 |
| DE3789810D1 (de) | 1994-06-16 |
| NO880026D0 (no) | 1988-01-05 |
| DE3789810T2 (de) | 1994-08-18 |
| AU597136B2 (en) | 1990-05-24 |
| CN1031085A (zh) | 1989-02-15 |
| FI88043C (fi) | 1993-03-25 |
| KR960002910B1 (ko) | 1996-02-28 |
| EP0302145B1 (en) | 1994-05-11 |
| KR890003775A (ko) | 1989-04-18 |
| EP0302145A2 (en) | 1989-02-08 |
| US4898938A (en) | 1990-02-06 |
| EP0302145A3 (en) | 1989-08-23 |
| CN1016607B (zh) | 1992-05-13 |
| YU44649B (en) | 1990-10-31 |
| FI88043B (fi) | 1992-12-15 |
| NO168425C (no) | 1992-02-19 |
| ATE105560T1 (de) | 1994-05-15 |
| YU242787A (en) | 1989-02-28 |
| CA1285554C (en) | 1991-07-02 |
| PT86526B (pt) | 1994-10-31 |
| AU8304587A (en) | 1989-02-09 |
| ZA879701B (en) | 1988-06-23 |
| PT86526A (pt) | 1989-09-14 |
| DK680387A (da) | 1989-02-04 |
| RU1804461C (ru) | 1993-03-23 |
| NO168425B (no) | 1991-11-11 |
| ES2056059T3 (es) | 1994-10-01 |
| JPS6442487A (en) | 1989-02-14 |
| NO880026L (no) | 1989-02-06 |
| FI881040L (fi) | 1989-02-04 |
| PH23648A (en) | 1989-09-27 |
| DK680387D0 (da) | 1987-12-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3421354B2 (ja) | 結晶性セフジニルアミン塩 | |
| JP2655664B2 (ja) | 結晶性セファドロキシル一水塩の製造方法 | |
| US4775751A (en) | Process for cephalexin hydrochloride alcoholates | |
| JPH07503474A (ja) | ３−セフェム−４−カルボン酸誘導体の精製方法 | |
| JPH0564151B2 (ja) | ||
| WO2007053723A2 (en) | Process for the preparation of cefdinir | |
| JP2620582B2 (ja) | 新規な結晶性セファドロキシル及びその製造方法 | |
| JPH10511377A (ja) | セフォタキシムの製造 | |
| EP0547646B1 (en) | Crystalline form of a cephalosporin antibiotic | |
| US5329001A (en) | Substantially anhydrous crystalline cefadroxil and method for producing it | |
| JPH089630B2 (ja) | 有機化合物の、または関連する改善 | |
| JPH11510812A (ja) | 精製方法 | |
| US4962195A (en) | Solvate of cefadroxyl | |
| US5023331A (en) | Cefadroxil solvates | |
| KR960011779B1 (ko) | 세팔로스포린 결정성 수화물의 신규 제조방법 | |
| KR950011745B1 (ko) | 결정성 세파드록실 및 이의 제조방법 | |
| US5589593A (en) | Crystalline form of a cephalosporin antibiotic | |
| WO2006010978A1 (en) | Cefdinir polymorphic forms, and imidazole salt | |
| JPH03181485A (ja) | ７―（ｄ―２―アミノ―２―フェニルアセトアミド）―３―セフェム―４―カルボン酸一水和物の製造方法及びその方法で生成される中間体 | |
| JP2001517248A (ja) | β−ラクタム抗生物質の製造で有用なアミノチアゾール誘導体 | |
| KR840000482B1 (ko) | 세팔로 스포린 유도체의 제조방법 | |
| KR830001970B1 (ko) | 세파로스포린 유도체의 제조방법 | |
| JPH085898B2 (ja) | セフォラニド誘導体 | |
| US20060205938A1 (en) | Monohydrate solvates of loracarbef | |
| JPH01261391A (ja) | セフェム誘導体 |