JP2681493B2

JP2681493B2 - 新規なエチレンジアミン誘導体及びその酸付加塩

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Publication number: JP2681493B2
Application number: JP63224489A
Authority: JP
Inventors: 詩郎三好; 敏雄浅野
Original assignee: 旭化成工業株式会社
Priority date: 1988-09-09
Filing date: 1988-09-09
Publication date: 1997-11-26
Anticipated expiration: 2012-11-26
Also published as: JPH0273067A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は新規なエチレンジアミン誘導体及びその酸付
加塩に関する。本発明の物質は哺乳動物の気管支平滑筋
に作用し、喘息などの呼吸器系疾患の予防治療薬として
有効な物質である。

〔従来の技術〕

イソキノリンまたはキノリンスルホン基を有する下記
の（II），（III），（IV），（Ｖ），（VI），（VI
I），（VIII），（IX），（Ｘ），（XI）で示される化
合物の既知の物質であり、循環器管系疾患の治療薬とし
て有用であることが知られている。

又、喘息治療薬として、臨床上用いられている気管支
平滑筋に作用する薬物は大別して交感神経刺激剤（β受
容体刺激剤）とキサンチン誘導体の二つが知られてお
り、キサンチン誘導体はホスホジエステラーゼを抑制
し、サイクリックAMP濃度を増加させるもので、代表化
合物としてテオフィリン、アミノフィリンがある。

〔発明が解決しようとする課題〕

既存のキサンチン誘導体には、胃腸障害、不眠などの
副作用があり、また、必ずしも喘息などの呼吸器系疾患
を寛解するわけではない。例えば、アミノフィリンはヒ
スタミン収縮に対しては阻害するが、プロスタグランジ
ンF₂α収縮に対しては殆ど効かないという問題点があっ
た。このような状況の中で、喘息などの呼吸器系疾患に
対して、より有用な気管支拡張剤が要望されていた。本
発明はこの要望にこたえることを目的としてなされたも
のである。

〔課題を解決するための手段〕

即ち、本発明は、一般式（Ｉ）で表されるエチレンジアミン誘導体及びその薬学的に許
容される酸付加塩を提供するものである。

式中、R¹は示し、R⁷,R⁸は水素原子、塩素原子または水酸基を示
す。R²及びR³はそれぞれ水素原子または炭素数１から５
のアリキル基を示し、R⁴は水酸基を示す。R⁵及びR⁶は同
一かもしくは異なって、水素原子、炭素数１から５のア
ルコキシ基、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基ま
たは一緒になってメチレンジオキシ基を示し、ｎはであ
る。

具体的には、R²及びR³は水素原子、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などのアリ
キル基であり、R⁵及びR⁶は同一かもしくは異なって水素
原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基または一緒
になってメチレンジオキシ基である。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の具体例とし
て、次の化合物を挙げることができる。

（１）Ｎ−〔２−（β−ヒドロキシフェネチルアミノ）
エチル〕−５−イソキノリンスルホンアミド（２）Ｎ−〔２−（β−ヒドロキシフェネチルアミノ）
−２−メチルエチル〕−５−イソキノリンスルホンアミ
ド（３））Ｎ−〔２−（β−ヒドロキシフェネチルアミ
ノ）エチル〕−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスル
ホンアミド（４）Ｎ−〔２−（β−ヒドロキシフェネチルアミノ）
エチル〕−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミ
ド（５）Ｎ−〔２−（β−ヒドロキシフェネチルアミノ）
エチル〕−８−クロロ−５−キノリンスルホンアミド（６）Ｎ−〔２−（β−ヒドロキシフェネチルアミノ）
−２−メチルエル〕−８−クロロ−５−キノリンスルホ
ンアミド（７）Ｎ−〔２−（β−ヒドロキシフェネチルアミノ）
エチル〕−５−キノリンスルホンアミド従って、前記一般式（Ｉ）におけるR³,R⁵及びR⁶は、
それぞれ水素原子であることが好ましい。

また、本発明は前記一般式（Ｉ）で示されるエチレン
ジアミン誘導体の酸付加塩を提供する。この塩は薬学上
許容される非毒性の塩であって、例えば塩酸、臭化水素
酸、リン酸、硫酸など無機酸塩及び酢酸、クエン酸、酒
石酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタン
スルホン酸などの有機酸塩を挙げることができる。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、以下の方
法により合成することができる。

（１）R⁷が水素原子、塩素原子であり、R⁸が塩素原子で
ある場合５−イソキノリンスルホン酸あるいは１−クロロ−５
−イソキノリンスルホン酸または８−クロロ−５−キノ
リンスルホン酸をチオニルクロリド及び触媒量のN,N−
ジメチルホルムアミドを反応させて式〔XII〕で示され
る５−イソキノリンスルホニルクロリドあるいは１−ク
ロロ−５−イソキノリンスルホニルクロリドまたは８−
クロロ−５−キノリンスルホニルクロリドが得られる。

〔式中、R¹（R⁷は水素原子、塩素原子であり、R⁸は塩素
原子である）は前記と同じ意味を表す。〕ａ）一般式（XII）で示される化合物に対し、一般式（X
II）で示される化合物を反応させ、一般式（XIV）で示
される化合物を得る。

〔式中、R¹（R⁷は水素原子、塩素原子であり、R⁸は塩素
原子である）、R²は前記と同じ意味を表す。〕用いられる一般式（XIII）で示される化合物として、
例えば、エタノールアミン、２−ヒドロキシプロピルア
ミン、２−ヒドロキシブチルアミン、２−ヒドロキシペ
ンチルアミンなどが挙げられる。

一般式（XII）で示される化合物と一般式（XIII）で
示される化合物の反応は酸受容体の存在下、あるいは非
存在下行われる。用いられる酸受容体として、例えば、
炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメチ
ラートのようなアルカリ金属化合物、ピリジン、トリメ
チルアミン、トリエチルアミンのような有機第３級アミ
ンが挙げられる。

反応溶媒として、メタノール、エタノール、ブタノー
ルのようなアルコール類、ジクロロメタン、クロロホル
ムのようなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、ジメ
チルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、アセ
トニトリル、水などが挙げられ、これらの単独、あるい
は混合溶媒中で行われる。

一般式（XIII）で示される化合物の使用量は一般式
（XII）で示される化合物の対し、１ないし20倍モル、
好ましくは１ないし10倍モルである。さらに好ましくは
酸受容体の非存在下2.5ないし５倍モルであり、酸受容
体の存在下は１ないし３倍モルである。

酸受容体を使用する時の使用量は、一般式（XIII）で
示される化合物に対して、好ましくは１ないし10倍モ
ル、さらに好ましくは１ないし６倍モルである。反応温
度は、典型的には−30ないし120℃であり、好ましくは
−20ないし50℃である。反応時間は、典型的には0.5な
いし48時間であり、好ましくは0.5ないし６時間であ
る。

一般式（XIV）で示される化合物をパラトルエンスル
ホニルクロリドと反応させて、一般式（XV）で示される
化合物を得る。この反応は、エル・エフ・フィーザーと
エム・フィーザー著のリージェント・フォー・オーガニ
ック・シンセシス（L.F.Fieser and M.Fieser,“Reagen
t for Organic Synthesis"）第１巻,1180頁に記載され
た方法に従って行うことができる。

〔式中、R¹（R⁷は水素原子、塩素原子であり、R⁸は塩素
原子である）、R²は前記と同じ意味を表す。〕典型例を挙げると、一般式（XIV）で示される化合物
をピリジンで溶解し、好ましくは10ないし80℃において
好ましくは１ないし２倍モルのパラトルエンスルホニル
クロリドを加え、２ないし８時間反応させることにより
一般式（XV）で示される化合物を高収率で得ることがで
きる。

一般式（XV）で示される化合物を一般式（XVI）で示
されるアミンと反応させることによって、一般式（Ｉ）
で示される本発明化合物を得ることができる。

〔式中、R³,R⁴,R⁵,R⁶,nは前記と同じ意味を示す。〕用いられる一般式（XVI）で示されるアミンとして、
β−ヒドロキシフェネチルアミン、などが挙げられる。
これらのアミンの使用量は一般式（XV）で示される化合
物に対して、好ましくは１ないし10倍モル使用される。
この反応は遅いので、密閉容器中で行うのが有利であ
る。また、この反応は溶媒中で行われ、用いられる溶媒
として、例えば、メタノール、エタノール、ブタノール
のようなアルコール類、ジクロロメタン、クロロホルム
のようなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類を挙げる
ことができる。

反応温度は、好ましくは10ないし120℃であり、更に
好ましくは60ないし110℃である。

反応時間は好ましくは0.5ないし72時間である。

一般式（XIV）で示されるイソキノリン化合物をシュ
ウ酸ジクロリド、ジメチルスルホキシド、トリエチルア
ミンと反応させることにより、一般式（XVII）で示され
る化合物を得る。この反応は、ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー（The Jornal Organic Chemist
ry）第43巻,12号,2480頁（1978年）に記載された方法に
従って行うことができる。

〔式中、R¹（R⁷は水素原子、塩素原子である）R²は前記
と同じ意味を表す。〕典型例を挙げると、好ましくは−50ないし−70℃にお
いて、ジクロロメタン中、一般式（XIV）で示される化
合物と当量のシュウ酸ジクロリド及びジメチルスルホキ
シドを混合する。この溶液に一般式（XIV）で示される
化合物のジクロロメタン溶液を滴下し、好ましくは−50
ないし−70℃において0.5ないし１時間反応させる。こ
の溶液に一般式（XIV）で示される化合物と当量のトリ
エチルアミンを加え、−50ないし70℃にて５ないし30分
反応させることにより、一般式（XVII）で示される化合
物を得る。

一般式（XVII）で示される化合物と一般式（XVI）で
示されるアミンとをシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存
在下反応させることにより、一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物が得られる。この反応、ジャーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Journal of Ame
rican Chemical Society）第93巻,2897頁，（1971年）
に記載された方法に従って行うことができる。

用いられる一般式（XVI）で示されるアミンとして、
β−ヒドロキシフェネチルアミン、などが挙げられ、そ
れらの酸付加塩として用いるのが有利である。塩として
例えば、塩酸、硫酸、酢酸などが挙げられる。

アミンの使用量は一般式（XVII）で示される化合物に
対して、好ましくは１ないし５倍モルである。シアノ水
素化ホウ素ナトリウムの使用量は一般式（XVII）で示さ
れる化合物に対し、0.5ないし５倍モルであり、好まし
くは0.7ないし２倍モルである。

反応温度は、典型的には−30ないし120℃であり、好
ましくは０ないし70℃であり、さらに好ましくは10ない
し50℃である。

反応溶媒として、好ましくはメタノール、エタノー
ル、ブタノールのようなアルコール類、水であり、これ
らの単独あるいは混合溶媒中で行われる。

反応時間は典型的には１ないし96時間であり、好まし
くは４なしし24時間である。

（２）R¹中R⁷が水酸基である化合物前記、（１）において得られた一般式（XVIII）で示
される化合物を無機酸の水溶液で処理することによっ
て、一般式（XIX）で示される化合物を得ることができ
る。

〔式中、R²,R³,R⁴,R⁵,R⁶,nは前記と同じ意味を表す。〕無機酸としては、塩酸、硫酸、硝酸などを挙げること
ができる。無機酸の濃度は0.25（モル／）ないし10
（モル／）が好ましい。

反応温度は50ないし100℃が好ましく、反応時間は２
ないし６時間が好ましい。

（３）R¹中R⁸が水素原子の場合前記、（Ｉ）において得られた一般式（XX）で示され
る化合物を接触還元することによって、一般式（XXI）
で示される化合物を得ることができる。

〔式中、R²,R³,R⁴,R⁵,R⁶,nは前記と同じ意味を表す。〕接触還元は、メタノール中で、アリカリ存在下、触媒
としてパラジウム／炭素を用いて行う。

反応温度は５ないし30℃が好ましく、反応時間は１な
いし８時間が好ましい。

〔発明の効果〕

本発明で提供される一般式（Ｉ）で示される化合物及
びその薬学的に許容される酸付加塩は、強い気管支平滑
筋弛緩作用を示し、喘息など呼吸器系疾患の予防及び治
療に有用な物質である。

本発明化合物の気管支平滑筋弛緩作用は、摘出したモ
ルモットの気管標本を用い、KCl収縮、ヒスタミン収
縮、プロスタグランジンF₂α収縮に対する阻害作用を確
認した。

さらに、生体気管テストをしてモルモットを用い、ヒ
スタミン収縮に対する阻害作用を調べることによって、
生体系での気管支拡張作用も確認した。

本発明化合物は、気管支平滑筋収縮物質であるKCl、
ヒスタミン、プロスタグランジンF₂αの収縮作用を強く
阻害した。例えば、Ｎ−〔２−（β−ヒドロキシフェネ
チルアミノ）エチル〕−５−イソキノリンスルホンアミ
ド（１）は、KCl収縮に対するED₅₀値（50％弛緩される
濃度）は9.6μＭ、ヒスタミン収縮に対するED₅₀は9.5μ
Ｍ、フロスタグランジンF₂α収縮に対するED₅₀は13μＭ
であった。キサンチン誘導体のアミノフィリンは、KCl
に対しては20μＭ、ヒスタミンに対しては12μＭである
が、プロスタグランジンF₂αに対しては、200μＭを作
用させても50％弛緩を発現しなかった。

また、生体気管テストでのヒスタミン収縮に対して、
100μg/kg静脈内投与で、Ｎ−〔２−（β−ヒドロキシ
フェネチルアミノ）エチル〕−５−イソキノリンスルホ
ンアミド（１）は10％抑制した。アミノフィリンは、５
％であった。

以上のように、本発明化合物は強い気管支平滑筋弛緩
作用を示し、喘息などの呼吸器系疾患の予防及び治療薬
として有用な物質であることを示している。

特に、近年プスタグランジンが喘息などの呼吸器系疾
患に関与しているとの報文も多いので、本発明化合物が
KClやヒスタミンだけでなく従来のキサンチン系の気管
支拡張剤が殆ど無効であるプロスタグランジンF₂αの気
管支収縮をも強く阻害することは、本発明化合物の臨床
的有用性を強く示している。

〔実施例〕

以下、実施例及び試験例で、本発明化合物の詳細を説
明する。

実施例１５−イソキノリンスルホン酸クロリド・塩酸塩52.8g
を水200mlに溶解し、ジクロロメタン300mlで抽出する。
水層を飽和炭酸ナトリウムでpH5に調整し、ジクロロメ
タン200mlで抽出し、ジクロロメタン層を一緒にして、
エタノールアミン24.4gのジクロロメタン（300ml）溶液
に室温下滴下（30分）する。析出した結晶を濾過し、水
400mlで結晶を懸濁、濾過し、酢酸エチル200mlで洗浄
し、40℃で減圧乾燥すると、Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−５−イソキノリンスルホンアミド40.0gを取得し
た。（収率79％）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−イソキノリンス
ルホンアミド40.0gをピリジン103mlで溶解し、パラトル
エンスルホン酸クロリド33.3gを加え、室温で24時間撹
拌する。反応終了後、減圧下リピジンを留去し、クロロ
ホルム500mlで溶解し、更に水300mlを加え抽出し、クロ
ロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下ク
ロロホルムを留去する。残渣の結晶にアセトンを加え懸
濁し、濾過後減圧乾燥すると、Ｎ−（２−パラトルエン
スルホニルオキシエチル）−５−イソキノリンスルホン
アミド46.5gを取得した。（収率72％）Ｎ−（２−パラトルエンスルホニルオキシエチル）−
５−イソキノリンスルホンアミド4.06gにβ−ヒドロキ
シフェネチルアミン4.10gを含むテトラヒドロフラン40m
lを加え、密閉容器中100℃で７時間加熱した。減圧下、
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（和光ゲルＣ−200,溶媒、５％メタノール−クロロ
ホルム）で精製し、Ｎ−〔２−（β−ヒドロキシフェネ
チルアミノ）エチル〕−５−イソキノリンスルホンアミ
ド（１）2.6g取得した。（収率70％） NMRスペクトル（δ ppm）（CDCl₃/CD₃OD）； 2.3〜3.2（6H）,4.5〜4.7（1H）,7.0〜7.3（5H）,7.3
〜7.6（1H）,7.8〜8.6（4H）,9.3（1H） IRスペクトル（cm^-1）； 3200（br）,2925,1620,1520,1330,1160,1140,1030,76
0,700 マススペクトル（m/e）;371 実施例２実施例１でエタノールアミンのかわりに、２−ヒドロ
キシプロピルアミン44.7gを用いる以外は同様にして、
Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−５−イソキノリンス
ルホンアミド45.8gを取得した。（収率86％） 11.2mlのシュウ酸ジクロリドを含む乾燥した260mlの
ジクロロメタン溶液に、−50℃冷却下、19.2mlのジメチ
ルスルホキシドを含む52mlのジクロロメタン溶液を滴下
し、５分間放置した。この混合物に、温度を−55℃に保
ちながら、30.0gのＮ−（２−ヒドロキシプロピル）−
５−イソキノリンスルホンアミドを含む250mlの乾燥し
たジクロロメタンとジメチルスルホキシド65mlの溶液を
20分間で滴下し、同温度で20分間撹拌した。78mlのトリ
エチルアミンを加え、１時間撹拌し、混合物の温度を15
ないし20℃まで上昇させた。混合物を200mlの水で２回
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を
留去した。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（和光ゲルＣ−200,300g;溶媒クロロホルム）で精製
し、Ｎ−アセトニル−５−イソキノリンスルホンアミド
17.73gを取得した。（収率60％） 5.36gのNpアセトニル−５−イソキノリンスルホンア
ミド、5.55gの3,4−ジメトキシフェネチルアミン塩酸
塩、0.49gのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを80mlのメ
タノールに加え、20℃で24時間撹拌した。減圧下、メタ
ノールを留去し、クロロホルム200mlを加え、100mlの水
で２回、100mlの50％炭酸水素ナトリウムで１回洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（和
光ゲルＣ−200,200g;溶媒クロロホルム）で精製し、4.3
gのＮ−〔２−（3,4−ジメトキシフェネチルアミノ）−
２−メチルエチル〕−５−イソキノリンスルホンアミド
（11）を得た。（収率49％） NMRスペクトル（δ ppm）（CDCl₃/CD₃OD）； 0.9（3H）,2.3〜3.1（7H）,3.8（6H）,6.5〜6.8（3
H）,7.4〜7.8（1H）,8.0〜8.7（4H）,9.3（1H）IRスペ
クトル（cm^-1）； 2940,1620,1520,1320,1245,1160,1140,1030 マススペクトル（m/e）;429 同様にして、β−ヒドロキシフェネチルアミンより、
Ｎ−〔２−（β−ヒドロキシフェネチルアミノ）−２−
メチルエチル〕−５−イソキノリンスルホンアミド
（２）を取得した。

反応条件を表１−１に、収率，分析データを表１−２
に示す。

実施例３１−クロロ−５−イソキノリンスルホン酸クロリド・
塩酸塩6.0gを氷水30mlに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウ
ムでpH6に調整し、ジクロロメタン50mlで抽出する。こ
のジクロロメタン層を氷冷下、1.27gのエタノールアミ
ンと2.0gのトリエチルアミンを含むジクロロメタン50ml
の溶液に20分滴下し、15ないし20℃で２時間撹拌する。

反応終了後、水100ml洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下溶媒を留去すると、5.74gのＮ−（２
−ヒドロキシエチル）−１−クロロ−５−イソキノリン
スルホンアミドを取得した。

5.74gのＮ−（２−ヒドロキシエチル）−１−クロロ
−５−イソキノリンスルホンアミドにピリジン80mlを加
え、7.62gのパラトルエンスルホニルクロリドを加え、1
5ないし20℃で24時間撹拌する。反応終了後、200g氷水
に移し、200mlのジクロロメタンで２回抽出し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（和光ゲルＣ−200,200g;溶媒クロロホ
ルム）で精製し、Ｎ−（２−パラトルエンスルホニルオ
キシエチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスルホン
アミド6.61gを得た。（収率75％）参考例として3.3gのＮ−（２−パラトルエンスルホニ
ルオキシエチル）−１−クロロ−５−イソキノリンスル
ホンアミドと1.13gの3,4−メチレンジオキシベンジルア
ミンを含むテトラヒドロフラン30mlの溶液を密閉容器
中、70℃で８時間反応させた。

減圧下溶媒を留去し、残渣をシキラゲルカラムクロマ
トグラフィー（和光ゲルＣ−200,200g;溶媒５％メタノ
ール−クロロホルム）で精製し、Ｎ−〔２−（3,4−メ
チレンジオキシベンジルアミノ）エチル〕−１−クロロ
−５−イソキノリンスルホンアミド1.57gを取得した。
（収率50％） NMRスペクトル（δ ppm）（CDCl₃/CD₃OD）； 2.5〜3.3（4H）,3.5（2H）,5.9（2H）,6.6〜6.8（3
H）,7.5〜7.8（1H）,8.2〜8.8（4H） IRスペクトル（cm^-1）； 2920,1610,1510,1330,1260,1160,1140,1020 マススペクトル（m/e）;419 上記参考例と同様にして、Ｎ−（２−パラトルエンス
ルホニルオキシエチル）−１−クロロ−５−イソキノリ
ンスルホンアミドより、Ｎ−〔２−（β−ヒドロキシフ
ェネチルアミノ）エチル〕−１−クロロ−５−イソキノ
リンスルホンアミド（４）を取得した。

反応条件を、表２−１に、収率及び分析データを表２
−２に示す。

実施例４参考例としてＮ−〔２−（3,4−メチレンジオキシベ
ンジルアミノ）エチル〕−１−クロロ−５−イソキノリ
ンスルホンアミド1.50に６（モル／）塩酸20mlを加え
65℃で６時間加熱した。析出した結晶を濾取し、10mlの
氷水で２回、10mlのエタノールで２回洗浄し、乾燥し
て、Ｎ−〔２−（3,4−メチレンジオキシベンジルアミ
ノ）エチル〕−１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスル
ホンアミド塩酸塩1.3gを得た。

NMRスペクトル（δ ppm）（DMSO−d₆）； 3.1〜3.8（6H）,6.0（2H）,6.7〜6.9（3H）,7.0〜7.7
（3H）,8.2〜8.6（2H） IRスペクトル（cm^-1）； 2940,1685,1630,1540,1350,1260,1150,1130,1070 元素分析値（％）実測理論値 C : 52.20 52.10 H : 4.54 4.61 N : 9.75 9.60 S : 7.20 7.32 Cl 8.40 8.11 上記の参考例と同様にして、Ｎ−〔２−（β−ヒドロ
キシフェネチルアミノ）エチル〕−１−ヒドロキシ−５
−イソキノリンスルホンアミド（３）の各々モノ塩酸塩
を取得した。

反応条件を表３−１、収量及び分析データを表３−２
に示す。

実施例５８−クロロ−５−キノリンスルホン酸14.2gにチオニ
ルクロリド142mlとジメチルホルムアミド1.14mlを加え
３時間加熱還流後、減圧下チオニルクロリドを留去す
る。残渣を氷水100mlで溶解し、飽和炭酸ナトリウムでp
H6に調整し、ジクロロメタン100mlに抽出する。このジ
クロロメタン層を氷冷下、3.56gのエタノールアミンと
5.6gのトリエチルアミンを含むジクロロメタン100mlの
溶液に30分で滴下し、15ないし20℃で２時間撹拌する。
反応終了後、水200mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下溶媒を留去し、14.0gのＮ−（２−ヒ
ドロキシエチル）−８−クロロ−５−キノリンスルホン
アミドを取得した。

5.74gのＮ−（２−ヒドロキシエチル）−８−クロロ
−５−キノリンスルホンアミドにピリジン80mlを加え、
7.6gのパラトルエンスルホニルクロリドを加え、15ない
し20℃で24時間撹拌する。反応終了後、200gの氷水に移
し、200mlのジクロロメタンで２回抽出し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥して、減圧下溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（和光ゲルＣ−200,
250g:溶媒クロロホルム）で精製し、Ｎ−（２−パラト
ルエンスルホニルオキシエチル）−８−クロロ−５−キ
ノリンスルホンアミド6.25gを得た。（収率71％） 3.32のＮ−（２−パラトルエンスルホニルオキシエチ
ル）−８−クロロ−５−キノリンスルホンアミド3.09g
とβ−ヒドロキシフェネチルアミンを含むテトラヒドロ
フラン30mlの溶液を密閉容器中、70℃で７時間反応させ
た。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（和光ゲルＣ−200,200g:溶媒５％メタ
ノール−クロロホルム）で精製し、Ｎ−〔２−（β−ヒ
ドロキシフェネチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−５
−キノリンスルホンアミド（５）1.70を取得した。（収
率56％） NMRスペクトル（δ ppm）（CDCl₃）； 2.3〜3.3（6H）,4.5〜4.7（1H）,7.0〜7.3（5H）,7.3
〜8.2（3H）,8.9〜9.2（2H） IRスペクトル（cm^-1）； 3200,2930,1490,1330,1260,1150,1140,910 マススペクトル（m/e）;405 実施例６実施例５で、エタノールアミンのかわりに、２−ヒド
ロキシプロピルアミン4.38gを用いる以外は同様にし
て、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−８−クロロ−５
−キノリンスルホンアミド14.1gを取得した。

14.1gのＮ−（２−ヒドロキシプロピル）−８−クロ
ロ−５−キノリンスルホンアミドにピリジン180mlを加
え、17.8gのパラトルエンスルホニルクロリドを加え、1
5ないし20℃で24時間撹拌する。反応終了後、450gの氷
水に移し、500mlのジクロロメタンで２回抽出し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（和光ゲルＣ−200,750g:溶媒クロロ
ホルム）で精製し、Ｎ−（２−パラトルエンスルホニル
オキシプロピル）−８−クロロ−５−キノリンスルホン
アミド15.0gを得た。（収率70％）参考例として4.56gのＮ−（２−パラトルエンスルホ
ニルオキシプロピル）−８−クロロ−５−キノリンスル
ホンアミドと4.95gの3,4−メチレンジオキシフェネチル
アミンを含むテトラヒドロフラン50mlの溶液を密閉容器
中、70℃で８時間反応させた。減圧下溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（和光ゲルＣ
−200,500g:溶媒５％メタノール−クロロホルム）で精
製し、Ｎ−〔２−（3,4−ジメトキフェネチルアミノ）
−２−メチルエチル〕−８−クロロ−５−キノリンスル
ホンアミド2.47gを取得した。（収率51％） NMRスペクトル（δ ppm）（CDCl₃/CD₃OD）； 0.9（3H）,2.3〜3.1（7H）,3.8（6H）,6.5〜6.8（3
H）,7.3〜8.2（3H）,8.9〜9.2（2H） IRスペクトル（cm^-1）； 2930,1490,1330,1260,1150,1140,1020,915 マススペクトル（m/e）;463 上記参考例と同様にして、β−ヒドロキシフェネチル
アミより、Ｎ−〔２−（β−ヒドロキシフェネチルアミ
ノ）−２−メチルエチル〕−８−クロロ−５−キノリン
スルホンアミド（６）を取得した。

反応条件を表４−１に、収率，分析データを表４−２
に示す。

実施例７Ｎ−〔２−（β−ヒドロキシフェネチルアミノ）エチ
ル〕−８−クロロ−５−キノリンスルホンアミド0.5gを
10mlのメタノールで溶解し、５％パラジウム−炭素50ml
と10％の水酸化カリウムのメタノール溶液5mlを加え、
接触還元（水素圧約3kg/cm²）を室温で４時間行う。触
媒を濾過し、減圧下メタノールを留去し、クロロホルム
50mlで溶解し、水50mlで洗浄する。クロロホルム層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（和光ゲルＣ−200:
溶媒５％メタノール−クロロホルム）で精製し、Ｎ−
〔２−（β−ヒドロキシフェネチルアミノ）エチル〕−
５−キノリンスルホンアミド（７）0.38gを取得した。
（収率80％） NMRスペクトル（δ ppm）（CDCl₃/CD₃OD）； 2.3〜3.2（6H）,4.5〜4.7（1H）,7.0〜7.3（5H）,7.4
〜8.0（2H）,8.2〜8.6（2H）,8.8〜9.2（2H） IRスペクトル（cm^-1）； 2930,1495,1330,1260,1150,1140 マススペクトル（m/e）;385 試験例１モルモットより摘出した気管標本におけるKCl収縮に対
する阻害試験モルモットの摘出気管標本を用いる方法（高木，小
沢；薬物学実験,100〜102頁,1960年，南山堂、藤原，柴
田；薬理学基礎実験法,131〜134頁,1982年，杏林出版）
に従って、本発明化合物の気管支平滑筋弛緩効果を調べ
た。

モルモットの摘出気管標本をクレブス・ヘンスライト
栄養液を満たしたマグヌス装置（容量20ml）に等張性を
吊るし、液温を37℃に保つ。20mMのKCl水溶液で収縮さ
せた後、本発明化合物を加え、その弛緩作用を観察し、
50％弛緩させる濃度をED₅₀値とした。結果を表５に示
す。

試験例２モルモット摘出気管標本におけるヒスタミン，プロスタ
グランジンF₂α収縮の阻害試験気管標本は、試験例１に準じて作成した。20μＭのヒ
スタミン、１μＭのプロスタグランジンF₂αで気管標本
を収縮させ、その収縮が安定した後、本発明化合物を累
積的に作用させ、気管平滑筋弛緩能を比較検討し、50％
弛緩させる濃度をED₅₀値とした。結果を表６に示す。

試験例３生体気管テストコンツェット・レスラー（Konzett−Rossler）法の変
法：ジェイ．マルチネンツら，ブロンキアルアーテリア
ルインジェクジョンズ;33巻,295頁,1961年（J.Martinez
et al,bronchial Arterial Injections;vol.33,295,
（1961），高井正昭ら応用薬理,17巻,345頁,1976年）で
測定した。

350g〜600g雄性モルモットをウレタン1.5g/kg i.p.で
麻酔後気管及び足静脈にカニューレを挿入固定した。気
管カニューレに小動物用人工呼吸基器及び10cmの高さの
水の入っているビンを介して呼吸流量計を連結し呼吸量
を測定した。

被検薬を足静脈から100μg/kg投与後にヒスタミン20
μg/kgを静脈から投与し気管収縮を惹起させ、抑制率を
求めた。結果を表７に示す。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）示し、R⁷,R⁸は水素原子、塩素原子または水酸基を示
す。R²及びR³はそれぞれ水素原子または低級アルキル基
を示し、R⁴は水酸基を示す。R⁵及びR⁶は同一かもしくは
異なって、水素原子、低級アルコキシ基、ハロゲン原子
及びトリフルオロメチル基または一緒になってメチレン
ジオキシ基を示し、ｎは１である。〕で表されるエチレンジアミン誘導体及びその酸付加塩。
【請求項２】R³,R⁵及びR⁶がそれぞれ水素原子である請
求項１記載のエチレンジアミン誘導体及びその酸付加
塩。
【請求項３】Ｎ−〔２−（β−ヒドロキシフェネチルア
ミノ）エチル〕−５−イソキノリンスルホンアミド、Ｎ
−〔２−（β−ヒドロキシフェネチルアミノ）−２−メ
チルエチル〕−５−イソキノリンスルホンアミド、Ｎ−
〔２−（β−ヒドロキシフェネチルアミノ）エチル〕−
１−ヒドロキシ−５−イソキノリンスルホンアミド、Ｎ
−〔２−（β−ヒドロキシフェネチルアミノ）エチル〕
−１−クロロ−５−イソキノリンスルホンアミド、Ｎ−
〔２−（β−ヒドロキシフェネチルアミノ）エチル〕−
８−クロロ−５−キノリンスルホンアミド、Ｎ−〔２−
（β−ヒドロキシフェネチルアミノ）−２−メチルエチ
ル〕−８−クロロ−５−キノリンスルホンアミド、Ｎ−
〔２−（β−ヒドロキシフェネチルアミノ）エチル〕−
５−キノリンスルホンアミドからなる群より選ばれた請
求項１記載のエチレンジアミン誘導体及びその酸付加
塩。