JP2705788B2 - 新規な、アミノアルキルベンゾオキサゾリノン及びベンゾチアゾリノン、それらの製造方法及びそれらを含有する製薬学的組成物 - Google Patents
新規な、アミノアルキルベンゾオキサゾリノン及びベンゾチアゾリノン、それらの製造方法及びそれらを含有する製薬学的組成物Info
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Description
【０００１】本発明は、新規なアミノアルキルベンゾオ
キサゾリノン及びベンゾチアゾリノン、それらの製造方
法及びそれらを含有する製薬学的組成物に関する。
キサゾリノン及びベンゾチアゾリノン、それらの製造方
法及びそれらを含有する製薬学的組成物に関する。
【０００２】ヨーロッパ特許出願第５０６，５３９号
は、メラトニン合成を調整するための試薬としてのＮ−
〔（アシルアミノ）エチル〕ベンズオキサゾリノン化合
物を記載している。
は、メラトニン合成を調整するための試薬としてのＮ−
〔（アシルアミノ）エチル〕ベンズオキサゾリノン化合
物を記載している。
【０００３】ヨーロッパ特許出願第４７８，４４６号
は、抗精神病剤、鎮痛剤及び抗不安剤としての（アミノ
アルキル）ベンゾチアゾリノン化合物を記載している。
は、抗精神病剤、鎮痛剤及び抗不安剤としての（アミノ
アルキル）ベンゾチアゾリノン化合物を記載している。
【０００４】本出願人は、ヨーロッパ特許出願第４７
８，４４６号の化合物よりシグマ（α）受容体に対する
驚くべき非常に強力な親和性を有する新規なアミノアル
キルベンズオキサゾリノン及びベンゾチアゾリノンを今
発見した。
８，４４６号の化合物よりシグマ（α）受容体に対する
驚くべき非常に強力な親和性を有する新規なアミノアル
キルベンズオキサゾリノン及びベンゾチアゾリノンを今
発見した。
【０００５】ヨーロッパ特許出願第４７８，４４６号の
化合物で得られる親和性より著しく大きいシグマ受容体
に対する本発明の化合物の非常に高い親和性によって、
本発明の化合物を、この種の受容体と結び付いた病気、
即ち、精神障害、神経防御、記憶障害、初老期の人の脳
循環障害、アルツハイマー病、関節炎、急性関節炎又は
慢性関節炎等の免疫性の炎症性疾患及び腸のぜん動障害
の予防及び治療に用いることが可能となる。
化合物で得られる親和性より著しく大きいシグマ受容体
に対する本発明の化合物の非常に高い親和性によって、
本発明の化合物を、この種の受容体と結び付いた病気、
即ち、精神障害、神経防御、記憶障害、初老期の人の脳
循環障害、アルツハイマー病、関節炎、急性関節炎又は
慢性関節炎等の免疫性の炎症性疾患及び腸のぜん動障害
の予防及び治療に用いることが可能となる。
【０００６】更に、シグマ受容体に対する本発明の化合
物の高選択性、特にＤ2 受容体に対する親和性の欠如に
よって、充分な安全性をもって治療に用いることを可能
にする。特に、これらの作用が寄与する高Ｄ2 成分の生
成物を用いる処理の間に遭遇する錐体外路系の副作用
は、本発明の生成物では見出されない。本発明の生成物
は、ヨーロッパ特許出願第４７８，４４６号の化合物よ
り平均１００〜１，０００倍低いＤ2 受容体に対する親
和性を有する。結局、本発明の生成物は、ヨーロッパ特
許第４７８、４４６号の化合物で得られる選択性比より
１０，０００〜１００，０００倍大きい選択性比（シグ
マ受容体親和性）：（Ｄ2 受容体親和性）を有し、それ
によって使用の安全性がかなり高められる。
物の高選択性、特にＤ2 受容体に対する親和性の欠如に
よって、充分な安全性をもって治療に用いることを可能
にする。特に、これらの作用が寄与する高Ｄ2 成分の生
成物を用いる処理の間に遭遇する錐体外路系の副作用
は、本発明の生成物では見出されない。本発明の生成物
は、ヨーロッパ特許出願第４７８，４４６号の化合物よ
り平均１００〜１，０００倍低いＤ2 受容体に対する親
和性を有する。結局、本発明の生成物は、ヨーロッパ特
許第４７８、４４６号の化合物で得られる選択性比より
１０，０００〜１００，０００倍大きい選択性比（シグ
マ受容体親和性）：（Ｄ2 受容体親和性）を有し、それ
によって使用の安全性がかなり高められる。
【０００７】更に詳しくは、本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１６】
【０００９】（式中、Ｒ1 は、水素又はアルキルを表
し、ｎは、１又は２を表し、Ｘは、酸素又は硫黄を表
し、Ｒ2 は、水素又はアルキルを表し、そしてＲ3 は、
基−（ＣＨ2 ）m −Ｒ4 （ここで、ｍは、１、２、３又
は４を表し、Ｒ4 は、シクロアルキルアミノ、ジシクロ
アルキルアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルア
ミノ基、又は下記式：
し、ｎは、１又は２を表し、Ｘは、酸素又は硫黄を表
し、Ｒ2 は、水素又はアルキルを表し、そしてＲ3 は、
基−（ＣＨ2 ）m −Ｒ4 （ここで、ｍは、１、２、３又
は４を表し、Ｒ4 は、シクロアルキルアミノ、ジシクロ
アルキルアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルア
ミノ基、又は下記式：
【００１０】
【化１７】
【００１１】（式中、ｓは、４乃至８の整数である）で
示される複素環基（ここで、これは、置換されていない
か、又はアリール、アリールアルキル、置換アリール若
しくは置換アリールアルキル基で置換されている）で示
される基を表す）を表すか、又はＲ2 は、Ｒ3 （又はＲ
3 は、Ｒ2 ）とそれらが結合する窒素原子と共に、下
記：
示される複素環基（ここで、これは、置換されていない
か、又はアリール、アリールアルキル、置換アリール若
しくは置換アリールアルキル基で置換されている）で示
される基を表す）を表すか、又はＲ2 は、Ｒ3 （又はＲ
3 は、Ｒ2 ）とそれらが結合する窒素原子と共に、下
記：
【００１２】
【化１８】
【００１３】（式中、ｓは、４乃至８の整数である）の
基（ここで、これは、アリール、アリールアルキル、置
換アリール及びアリールアルキルから選ばれた置換基Ｒ
5 で置換されている）を形成し、「アリール」及び「ア
リールアルキル」基に関して用いられる用語「置換され
た」は、これらの基が、ハロゲン、アルキル、ヒドロキ
シル、アルコキシ及びトリフルオロメチルから選ばれた
基の一つ又はそれ以上の基で置換されていることを意味
し、用語「アルキル」及び「アルコキシ」は、１〜６個
の炭素原子を含有する直鎖又は分岐の基を意味し、用語
「アリール」は、フェニル又はナフチル基を意味し、用
語「シクロアルキル」は、３〜９個の炭素数を有する基
を意味する）で示される化合物、その光学異性体又は製
薬学的に許容し得る酸とのそれらの付加塩若しくはＲ1
が水素原子を表す場合には製薬学的に許容し得る塩基と
のそれらの付加塩に関する。
基（ここで、これは、アリール、アリールアルキル、置
換アリール及びアリールアルキルから選ばれた置換基Ｒ
5 で置換されている）を形成し、「アリール」及び「ア
リールアルキル」基に関して用いられる用語「置換され
た」は、これらの基が、ハロゲン、アルキル、ヒドロキ
シル、アルコキシ及びトリフルオロメチルから選ばれた
基の一つ又はそれ以上の基で置換されていることを意味
し、用語「アルキル」及び「アルコキシ」は、１〜６個
の炭素原子を含有する直鎖又は分岐の基を意味し、用語
「アリール」は、フェニル又はナフチル基を意味し、用
語「シクロアルキル」は、３〜９個の炭素数を有する基
を意味する）で示される化合物、その光学異性体又は製
薬学的に許容し得る酸とのそれらの付加塩若しくはＲ1
が水素原子を表す場合には製薬学的に許容し得る塩基と
のそれらの付加塩に関する。
【００１４】特に、本発明は、Ｘが硫黄を表す式（Ｉ）
で示される化合物に関する。
で示される化合物に関する。
【００１５】特に、本発明は、Ｒ2 が、Ｒ3 及びそれら
結合する窒素原子と共に下記：
結合する窒素原子と共に下記：
【００１６】
【化１９】
【００１７】（式中、Ｒ5 及びｓは、式（Ｉ）で定義さ
れたものである）で示される基を形成する化合物に関す
る。
れたものである）で示される基を形成する化合物に関す
る。
【００１８】本発明の化合物と共に付加塩を形成するた
めに用いてもよい製薬学的に許容し得る酸の中での非限
定例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、リンゴ
酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、樟脳酸、及びクエン酸が挙げら
れる。
めに用いてもよい製薬学的に許容し得る酸の中での非限
定例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、リンゴ
酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、樟脳酸、及びクエン酸が挙げら
れる。
【００１９】本発明の化合物と付加塩を形成するために
用いてもよい製薬学的に許容し得る塩基の中での非限定
例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウム又は水酸化アルミニウム、アルカリ金属又
はアルカリ土類金属の炭酸塩、及びトリエチルアミン、
ベンジルアミン、ジエタノールアミン、ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン及びアルギニン等の
有機塩基が挙げられる。
用いてもよい製薬学的に許容し得る塩基の中での非限定
例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウム又は水酸化アルミニウム、アルカリ金属又
はアルカリ土類金属の炭酸塩、及びトリエチルアミン、
ベンジルアミン、ジエタノールアミン、ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン及びアルギニン等の
有機塩基が挙げられる。
【００２０】式（Ｉ）中のアルキル基は、特に、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロビル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ペンチル又はヘキシルから選ばれる。
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロビル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ペンチル又はヘキシルから選ばれる。
【００２１】式（Ｉ）中のアルコキシ基は、メトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト
キシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブ
トキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシから選ばれ
る。
エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト
キシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブ
トキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシから選ばれ
る。
【００２２】式（Ｉ）中のハロゲンは、ブロモ、クロ
ロ、フルオロ及びヨードから選ばれる。
ロ、フルオロ及びヨードから選ばれる。
【００２３】本発明は、好ましくは以下の化合物に関す
る。３−メチル−６−〔２−（４−ベンジルピペリジン
−１−イル）エチル〕ベンゾチアゾリノン、３−メチル
−６−｛２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１
−イルエチル）アミノ〕エチル｝ベンゾチアゾリノン、
３−メチル−６−〔２−（４−フェニルピペリジン−１
−イル）エチル〕ベンゾチアゾリノン、３−メチル−６
−〔４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−ｎ−
ブタ−１−イル〕ベンゾチアゾリノン、３−メチル−６
−｛２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（パーヒドロアゼピ
ン−１−イル）エチル〕アミノ｝エチル｝ベンゾチアソ
リノン、３−メチル−６−〔４−（４−フェニルピペリ
ジン−１−イル）−ｎ−ブタ−１−イル〕ベンゾチアゾ
リノン、３−メチル−６−｛４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−ピペリジン−イルエチル）アミノ〕−ｎ−ブタ−
１−イル｝ベンゾチアゾリノン、３−メチル−６−｛４
−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（パーヒドロアゼピン−１
−イル）エチル〕アミノ｝−ｎ−ブタ−１−イル｝ベン
ゾチアゾリノン、３−メチル−６−｛２−｛Ｎ−メチル
−Ｎ−〔２−（１−ピロリジン−１−イル）エチル〕ア
ミノ｝エチル｝ベンゾチアゾリノン、３−メチル−６−
｛４−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジン−１
−イル）エチル〕アミノ｝ｎ−ブタ−１−イル｝ベンゾ
チアゾリノン
る。３−メチル−６−〔２−（４−ベンジルピペリジン
−１−イル）エチル〕ベンゾチアゾリノン、３−メチル
−６−｛２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１
−イルエチル）アミノ〕エチル｝ベンゾチアゾリノン、
３−メチル−６−〔２−（４−フェニルピペリジン−１
−イル）エチル〕ベンゾチアゾリノン、３−メチル−６
−〔４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−ｎ−
ブタ−１−イル〕ベンゾチアゾリノン、３−メチル−６
−｛２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（パーヒドロアゼピ
ン−１−イル）エチル〕アミノ｝エチル｝ベンゾチアソ
リノン、３−メチル−６−〔４−（４−フェニルピペリ
ジン−１−イル）−ｎ−ブタ−１−イル〕ベンゾチアゾ
リノン、３−メチル−６−｛４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−ピペリジン−イルエチル）アミノ〕−ｎ−ブタ−
１−イル｝ベンゾチアゾリノン、３−メチル−６−｛４
−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（パーヒドロアゼピン−１
−イル）エチル〕アミノ｝−ｎ−ブタ−１−イル｝ベン
ゾチアゾリノン、３−メチル−６−｛２−｛Ｎ−メチル
−Ｎ−〔２−（１−ピロリジン−１−イル）エチル〕ア
ミノ｝エチル｝ベンゾチアゾリノン、３−メチル−６−
｛４−｛Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジン−１
−イル）エチル〕アミノ｝ｎ−ブタ−１−イル｝ベンゾ
チアゾリノン
【００２４】本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合
物の製造方法も包含し、その製造方法は、式（II）：
物の製造方法も包含し、その製造方法は、式（II）：
【００２５】
【化２０】
【００２６】（式中、 Ｘ、Ｒ1 及びｎは、式（Ｉ）で定
義されたものであり、そしてＨａｌは、ハロゲン原子で
ある）で示される化合物を、適切な溶液中に導入し、式
（II）の化合物を、式（III)：
義されたものであり、そしてＨａｌは、ハロゲン原子で
ある）で示される化合物を、適切な溶液中に導入し、式
（II）の化合物を、式（III)：
【００２７】
【化２１】
【００２８】（式中、Ｒ2 、Ｒ4 及びｍは、式（Ｉ）で
定義されたものと同義である）で示される化合物と縮合
させて、式（Ia）：
定義されたものと同義である）で示される化合物と縮合
させて、式（Ia）：
【００２９】
【化２２】
【００３０】（式中、Ｘ，Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、ｎ及びｍ
は、上記で定義されたものである）で示される化合物を
得るか、又は式（IV）：
は、上記で定義されたものである）で示される化合物を
得るか、又は式（IV）：
【００３１】
【化２３】
【００３２】（式中、Ｒ5 及びｓは、式（Ｉ）で定義さ
れたものである）で示される化合物と縮合させて、式
（Ib）：
れたものである）で示される化合物と縮合させて、式
（Ib）：
【００３３】
【化２４】
【００３４】（式中、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ5 及びｓは、上記で
定義されたものである）で示される化合物を得、所望の
場合には、式（Ｉ）の化合物を、結晶化、シリカゲルを
用いたクロマトグラフィー、抽出、ろ過及び木炭又は樹
脂上を通過させる方法から選ばれる１以上の精製法にし
たがって精製してもよく、適切な場合には、可能なそれ
らの光学異性体へ分離してもよく、又は製薬学的に許容
し得る酸又は塩基で塩にしてもよい。
定義されたものである）で示される化合物を得、所望の
場合には、式（Ｉ）の化合物を、結晶化、シリカゲルを
用いたクロマトグラフィー、抽出、ろ過及び木炭又は樹
脂上を通過させる方法から選ばれる１以上の精製法にし
たがって精製してもよく、適切な場合には、可能なそれ
らの光学異性体へ分離してもよく、又は製薬学的に許容
し得る酸又は塩基で塩にしてもよい。
【００３５】本発明は、また上記に定義された式（Ｉ
ａ）の化合物を製造する方法に関し、その製造方法は、
式（Ｖ）：
ａ）の化合物を製造する方法に関し、その製造方法は、
式（Ｖ）：
【００３６】
【化２５】
【００３７】（式中、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 、ｍ及びｎは、式
（Ｉ）で定義されたものである）で示される化合物を、
ハロゲン化剤の一つ又はそれ以上と連続的に処理して、
式（VI）：
（Ｉ）で定義されたものである）で示される化合物を、
ハロゲン化剤の一つ又はそれ以上と連続的に処理して、
式（VI）：
【００３８】
【化２６】
【００３９】（式中、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 、ｍ及びｎは、上
記で定義されたものであり、そしてＨａｌ’は、ハロゲ
ン原子を表す）で示される化合物を得、この式（VI）で
示される化合物を、式（VII)：
記で定義されたものであり、そしてＨａｌ’は、ハロゲ
ン原子を表す）で示される化合物を得、この式（VI）で
示される化合物を、式（VII)：
【００４０】
【化２７】
【００４１】（式中、Ｒ4 は、式（Ｉ）で定義されたも
のである）で示される化合物と反応させて、上記に定義
された式（Ia）の化合物を得、所望の場合には、式（I
a）で示される化合物を、結晶化、シリカゲルを用いた
クロマトグラフィー、抽出、ろ過及び木炭又は樹脂上を
通過させる方法から選ばれる１以上の精製法にしたがっ
て精製してもよく、適切な場合には、可能なそれらの光
学異性体へ分離してもよく、又は製薬学的に許容し得る
酸又は塩基で塩にしてもよい。
のである）で示される化合物と反応させて、上記に定義
された式（Ia）の化合物を得、所望の場合には、式（I
a）で示される化合物を、結晶化、シリカゲルを用いた
クロマトグラフィー、抽出、ろ過及び木炭又は樹脂上を
通過させる方法から選ばれる１以上の精製法にしたがっ
て精製してもよく、適切な場合には、可能なそれらの光
学異性体へ分離してもよく、又は製薬学的に許容し得る
酸又は塩基で塩にしてもよい。
【００４２】本発明は、また、上記に定義された式（Ｉ
ａ）の化合物の製造方法を包含する。その製造方法は、
式（VIII）：
ａ）の化合物の製造方法を包含する。その製造方法は、
式（VIII）：
【００４３】
【化２８】
【００４４】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ及びｎは、式
（Ｉ）で定義されたものである）で示される化合物を、
式（IX）：
（Ｉ）で定義されたものである）で示される化合物を、
式（IX）：
【００４５】
【化２９】
【００４６】（式中、Ｒ4 及びｍは、式（Ｉ）で定義さ
れたものであり、そしてＨａｌ”は、ハロゲン原子を表
す）で示される化合物と縮合させて、上記で定義された
式（Ia）の化合物を得、所望の場合には、式（Ia）で示
される化合物を、結晶化、シリカゲルを用いたクロマト
グラフィー、抽出、ろ過及び木炭又は樹脂上を通過させ
る方法から選ばれる１以上の精製法にしたがって精製し
てもよく、適切な場合には、可能なそれらの光学異性体
へ分離してもよく、又は製薬学的に許容し得る酸又は塩
基で塩にしてもよい。
れたものであり、そしてＨａｌ”は、ハロゲン原子を表
す）で示される化合物と縮合させて、上記で定義された
式（Ia）の化合物を得、所望の場合には、式（Ia）で示
される化合物を、結晶化、シリカゲルを用いたクロマト
グラフィー、抽出、ろ過及び木炭又は樹脂上を通過させ
る方法から選ばれる１以上の精製法にしたがって精製し
てもよく、適切な場合には、可能なそれらの光学異性体
へ分離してもよく、又は製薬学的に許容し得る酸又は塩
基で塩にしてもよい。
【００４７】本発明は、また、式（Ｖ）：
【００４８】
【化３０】
【００４９】（式中、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 、ｍ及びｎは、式
（Ｉ）で定義されたものである）で示される化合物、及
び式（VI）：
（Ｉ）で定義されたものである）で示される化合物、及
び式（VI）：
【００５０】
【化３１】
【００５１】（式中、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 、ｍ及びｎは、式
（Ｉ）で定義されたものであり、そしてＨａｌ’は、ハ
ロゲン原子を表す）で示される化合物に関する。これら
の化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成における中間体と
して有用である。
（Ｉ）で定義されたものであり、そしてＨａｌ’は、ハ
ロゲン原子を表す）で示される化合物に関する。これら
の化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成における中間体と
して有用である。
【００５２】上記方法において用いられる出発物質は、
市販のものか、或いは文献で公知の方法に従って当業者
が容易に入手できるもののいずれかである。式（II）で
示される化合物については、さらに特に、ヨーロッパ特
許出願第４７８，４４６号及び同第５０６，５３９号を
参照すべきである。
市販のものか、或いは文献で公知の方法に従って当業者
が容易に入手できるもののいずれかである。式（II）で
示される化合物については、さらに特に、ヨーロッパ特
許出願第４７８，４４６号及び同第５０６，５３９号を
参照すべきである。
【００５３】式（Ｉ）で示される化合物は、非常に価値
のある製薬学的性質を有する。
のある製薬学的性質を有する。
【００５４】本発明の化合物のシグマ受容体に対する非
常に高い親和性によって、本願化合物は、失調症（Walk
er, J.M.：Pharmacol. Biochem. Behav. 1990, 36, 15
1）、晩発性ジスキネジー（Lindstrom, L.H.: Acta Psy
chiatr. Scand. 1988, 77, 1122) 、精神障害（Chouina
rd, F., Annable, L. Psychopharmacology 1984, 84,28
2)等の運動障害の治療、末梢性又は脳乏血、ショック
（Pontecorvo, M.J., Brain Res. Bull. 1991, 26, 46
1）、脳循環障害、アルツハイマー病及び免疫性現象の
調整（Carroll, F.I., Med. Chem. Res. 1992, 2, 3)に
関連した損傷の治療、コカインに対する嗜癖（Abou-Gha
rbia, M., Academic. Press Inc. Bristol.J. Ed. Publ
isher 1993, 28, 1）、腫瘍の診断及び位置確認（Hudzi
k, T.J., Psycopharmacology, 1992, 108, 115 ；Abou-
Gharbia, M., Academic. Press. Inc. Bristol. J. Ed.
Publisher 1993, 28, 1)及び嘔吐（Hudzik, T.J., Eu
r. J.Pharmacol.1993, 236, 279）の治療並びに免疫起
源の炎症性疾患、腸運動障害及び慢性又は急性関節炎の
治療に有用である。
常に高い親和性によって、本願化合物は、失調症（Walk
er, J.M.：Pharmacol. Biochem. Behav. 1990, 36, 15
1）、晩発性ジスキネジー（Lindstrom, L.H.: Acta Psy
chiatr. Scand. 1988, 77, 1122) 、精神障害（Chouina
rd, F., Annable, L. Psychopharmacology 1984, 84,28
2)等の運動障害の治療、末梢性又は脳乏血、ショック
（Pontecorvo, M.J., Brain Res. Bull. 1991, 26, 46
1）、脳循環障害、アルツハイマー病及び免疫性現象の
調整（Carroll, F.I., Med. Chem. Res. 1992, 2, 3)に
関連した損傷の治療、コカインに対する嗜癖（Abou-Gha
rbia, M., Academic. Press Inc. Bristol.J. Ed. Publ
isher 1993, 28, 1）、腫瘍の診断及び位置確認（Hudzi
k, T.J., Psycopharmacology, 1992, 108, 115 ；Abou-
Gharbia, M., Academic. Press. Inc. Bristol. J. Ed.
Publisher 1993, 28, 1)及び嘔吐（Hudzik, T.J., Eu
r. J.Pharmacol.1993, 236, 279）の治療並びに免疫起
源の炎症性疾患、腸運動障害及び慢性又は急性関節炎の
治療に有用である。
【００５５】本発明の主題は、また、式（Ｉ）で示され
る化合物を含有する製薬学的組成物、又は製薬学的に許
容し得る酸若しくは塩基とそれらの付加塩の１つを、１
以上の賦形剤と適宜組合わせた製薬学的組成物である。
る化合物を含有する製薬学的組成物、又は製薬学的に許
容し得る酸若しくは塩基とそれらの付加塩の１つを、１
以上の賦形剤と適宜組合わせた製薬学的組成物である。
【００５６】本発明に従った製薬学的組成物の中では、
経口、非経口、経鼻、経皮若しくは経皮的、経直腸、経
舌、経眼又は呼吸投与に適切な組成物を特に挙げること
ができ、特に単なる錠剤又は砂糖被覆錠剤、舌下錠剤、
香粉、小束、ゼラチンカプセル、グロセット、ハッカド
ロップ、座薬、クリーム、軟膏、皮膚のゲル及び飲用に
適したアンプル又は注入可能なアンプルを挙げることが
できる。
経口、非経口、経鼻、経皮若しくは経皮的、経直腸、経
舌、経眼又は呼吸投与に適切な組成物を特に挙げること
ができ、特に単なる錠剤又は砂糖被覆錠剤、舌下錠剤、
香粉、小束、ゼラチンカプセル、グロセット、ハッカド
ロップ、座薬、クリーム、軟膏、皮膚のゲル及び飲用に
適したアンプル又は注入可能なアンプルを挙げることが
できる。
【００５７】投与量は疾患の性別、年齢及び体重、投与
の経路、診断指薬の性質又は組合わせによる治療に応じ
て変化し、その量は、２４時間当たり１度か２度の摂取
で０．０１〜１００mgさらに特には０．１〜１０mgの間
で変化する。
の経路、診断指薬の性質又は組合わせによる治療に応じ
て変化し、その量は、２４時間当たり１度か２度の摂取
で０．０１〜１００mgさらに特には０．１〜１０mgの間
で変化する。
【００５８】
【実施例】以下の実施例によって本発明を説明する。
【００５９】1Ｈ核磁気共鳴スベクトルを、ＴＭＳ（テ
トラメチルシラン）を内部標準として用いて得た。その
化学シフトは、ppm で表現した。赤外スペクトルを、分
析されるべき生成物の約１％を含有する臭化カリウム錠
の形で得た。
トラメチルシラン）を内部標準として用いて得た。その
化学シフトは、ppm で表現した。赤外スペクトルを、分
析されるべき生成物の約１％を含有する臭化カリウム錠
の形で得た。
【００６０】製造例１：３−メチル−６−（２−フタル
イミドエチル）ベンゾチアゾリノン反応物： ３−メチル−６−（２−ブロモエチル）ベンゾチアゾリ
ノン：０．０１mol （２．７２ｇ） フタルイミドカリウム： ０．０１mol （１．８５
ｇ） 無水ジメチルホルムアミド： ２５cm3 操作：凝縮器を備え、ジメチルホルムアミド２０cm3 中
のフタルイミドカリウム０．０１mol を含有するフラス
コ中に、無水ジメチルホルミアミド５cm3 に予め溶解し
た３−メチル−６−（２−ブロモエチル）ベンゾチアゾ
リノン０．０１mol を滴下した。その混合物を還流下１
時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで氷水中に注
いだ。得られた沈殿物を数回水洗し、排水し、乾燥し、
次いで再結晶した。 分子量： ３３８．３０gmol-1 融点： ＞２６０℃ 収率： ６０％ 再結晶溶媒： ジメチルホルムアミド
イミドエチル）ベンゾチアゾリノン反応物： ３−メチル−６−（２−ブロモエチル）ベンゾチアゾリ
ノン：０．０１mol （２．７２ｇ） フタルイミドカリウム： ０．０１mol （１．８５
ｇ） 無水ジメチルホルムアミド： ２５cm3 操作：凝縮器を備え、ジメチルホルムアミド２０cm3 中
のフタルイミドカリウム０．０１mol を含有するフラス
コ中に、無水ジメチルホルミアミド５cm3 に予め溶解し
た３−メチル−６−（２−ブロモエチル）ベンゾチアゾ
リノン０．０１mol を滴下した。その混合物を還流下１
時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで氷水中に注
いだ。得られた沈殿物を数回水洗し、排水し、乾燥し、
次いで再結晶した。 分子量： ３３８．３０gmol-1 融点： ＞２６０℃ 収率： ６０％ 再結晶溶媒： ジメチルホルムアミド
【００６１】製造例２：３−メチル−６−（４−フタル
イミドブチル）ベンゾチアゾリノン反応物： ３−メチル−６−（４−ブロモブチル）ベンゾチアゾリ
ノン：０．０１mol （３．００ｇ） フタルイミドカリウム： ０．０１mol （１．８５ｇ） ジメチルホルムアミド： ２５cm3 操作：操作は、製造例１に記載された化合物を得るため
に使用した操作と同じ操作を行った。 分子量： ３６６．３６gmol-1 融点： １５９〜１６０℃ 収率： ５６％ 再結晶溶媒： ９５％アルコール
イミドブチル）ベンゾチアゾリノン反応物： ３−メチル−６−（４−ブロモブチル）ベンゾチアゾリ
ノン：０．０１mol （３．００ｇ） フタルイミドカリウム： ０．０１mol （１．８５ｇ） ジメチルホルムアミド： ２５cm3 操作：操作は、製造例１に記載された化合物を得るため
に使用した操作と同じ操作を行った。 分子量： ３６６．３６gmol-1 融点： １５９〜１６０℃ 収率： ５６％ 再結晶溶媒： ９５％アルコール
【００６２】製造例３：３−メチル−６−（２−アミノ
エチル）ベンゾチアゾリノン塩酸塩反応物： ３−メチル−６−（２−フタルイミドエチル）ベンゾチ
アゾリノン：０．０１mol （３．３８ｇ） ヒドラジン水化物： ０．０１mol （４．８５ｇ） ９５％アルコール： １００cm3 操作：３−メチル−６−（２−フタルイミドエチル）ベ
ンゾチアゾリノン０．０１mol を、還流下、９５％アル
コール１００cm3 中で加熱した。ヒドラジン水化物０．
１mol を滴下した。還流を３時間維持した。アルコール
を蒸発させ、残渣を水５０cm3 にとり、クロロホルム５
０cm3 で３回抽出した。クロロホルム相を塩化カルシウ
ムで乾燥し、次いで減圧下に蒸発させた。残渣を無水エ
タノール５０cm3 にとり、塩化水素ガス気流を導入し
た。形成された沈殿物を取り、再結晶した。 分子量： ２４４．７５gmol-1 Ｃ10Ｈ13ＣｌＮ2
ＯＳについて 融点： ２２８〜２３０℃ 収率： ７２％ 再結晶溶媒： 無水アルコール
エチル）ベンゾチアゾリノン塩酸塩反応物： ３−メチル−６−（２−フタルイミドエチル）ベンゾチ
アゾリノン：０．０１mol （３．３８ｇ） ヒドラジン水化物： ０．０１mol （４．８５ｇ） ９５％アルコール： １００cm3 操作：３−メチル−６−（２−フタルイミドエチル）ベ
ンゾチアゾリノン０．０１mol を、還流下、９５％アル
コール１００cm3 中で加熱した。ヒドラジン水化物０．
１mol を滴下した。還流を３時間維持した。アルコール
を蒸発させ、残渣を水５０cm3 にとり、クロロホルム５
０cm3 で３回抽出した。クロロホルム相を塩化カルシウ
ムで乾燥し、次いで減圧下に蒸発させた。残渣を無水エ
タノール５０cm3 にとり、塩化水素ガス気流を導入し
た。形成された沈殿物を取り、再結晶した。 分子量： ２４４．７５gmol-1 Ｃ10Ｈ13ＣｌＮ2
ＯＳについて 融点： ２２８〜２３０℃ 収率： ７２％ 再結晶溶媒： 無水アルコール
【００６３】製造例４：３−メチル−６−（４−アミノ
ブチル）ベンゾチアゾリノン塩酸塩反応物： ３−メチル−６−（４−フタルイミドブチル）ベンゾチ
アゾリノン：０．０１mol （３．６６ｇ） ヒドラジン水和物： ０．０１mol （４．８５cm3) ９５％アルコール： １００cm3 操作：操作は、製造例３に記載された化合物を得るため
に使用した操作と同じ操作を行った。 分子量： ２７２．８０gmol-1 融点： ２１４〜２１５℃ 収率： ８２％ 再結晶溶媒： 無水アルコール
ブチル）ベンゾチアゾリノン塩酸塩反応物： ３−メチル−６−（４−フタルイミドブチル）ベンゾチ
アゾリノン：０．０１mol （３．６６ｇ） ヒドラジン水和物： ０．０１mol （４．８５cm3) ９５％アルコール： １００cm3 操作：操作は、製造例３に記載された化合物を得るため
に使用した操作と同じ操作を行った。 分子量： ２７２．８０gmol-1 融点： ２１４〜２１５℃ 収率： ８２％ 再結晶溶媒： 無水アルコール
【００６４】製造例５：３−メチル−６−（２−トリフ
ルオロアセトアミドエチル）ベンゾチアゾリノン反応
物： ３−メチル−６−（２−アミノエチル）ベンゾチアゾリ
ノン塩酸塩：０．０１０mol （２．４４ｇ） トリフルオロ酢酸無水物： ０．０１２mol （１．７０
cm3 ） 無水ピリジン： ５０cm3 操作：３−メチル−６−（２−アミノエチル）ベンゾチ
アゾリノン０．０１０mol を、１００cm3 の丸底フラス
コ中の無水ピリジン５０cm3 に溶解した。反応混合物を
氷浴で冷却し、トリフルオロ酢酸無水物０．０１２mol
を、磁気スターラーで攪拌しながら滴下した。混合物を
室温で３０分間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、
形成された沈殿物をとり、水洗し、乾燥し、次いで再結
晶した。 分子量： ３０４．２２gmol-1 融点： １５６〜１５８℃ 収率： ９７％ 再結晶溶媒： シクロヘキサン
ルオロアセトアミドエチル）ベンゾチアゾリノン反応
物： ３−メチル−６−（２−アミノエチル）ベンゾチアゾリ
ノン塩酸塩：０．０１０mol （２．４４ｇ） トリフルオロ酢酸無水物： ０．０１２mol （１．７０
cm3 ） 無水ピリジン： ５０cm3 操作：３−メチル−６−（２−アミノエチル）ベンゾチ
アゾリノン０．０１０mol を、１００cm3 の丸底フラス
コ中の無水ピリジン５０cm3 に溶解した。反応混合物を
氷浴で冷却し、トリフルオロ酢酸無水物０．０１２mol
を、磁気スターラーで攪拌しながら滴下した。混合物を
室温で３０分間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、
形成された沈殿物をとり、水洗し、乾燥し、次いで再結
晶した。 分子量： ３０４．２２gmol-1 融点： １５６〜１５８℃ 収率： ９７％ 再結晶溶媒： シクロヘキサン
【００６５】製造例６：３−メチル−６−（４−トリフ
ルオロアセトアミドブチル）ベンゾチアゾリノン反応
物： ３−メチル−６−（４−アミノブチル）ベンゾチアゾリ
ノン塩酸塩：０．０１０mol （２．７２ｇ） トリフルオロ酢酸無水物： ０．０１２mol （１．７０
cm3 ） 無水ピリジン： ５０cm3 操作：操作は、製造例５に記載された化合物を得るため
に使用した操作と同じ操作を行った。 分子量： ３３２．２７gmol-1 融点： １１４〜１１５℃ 収率： ９８％ 再結晶溶媒： シクロヘキサン
ルオロアセトアミドブチル）ベンゾチアゾリノン反応
物： ３−メチル−６−（４−アミノブチル）ベンゾチアゾリ
ノン塩酸塩：０．０１０mol （２．７２ｇ） トリフルオロ酢酸無水物： ０．０１２mol （１．７０
cm3 ） 無水ピリジン： ５０cm3 操作：操作は、製造例５に記載された化合物を得るため
に使用した操作と同じ操作を行った。 分子量： ３３２．２７gmol-1 融点： １１４〜１１５℃ 収率： ９８％ 再結晶溶媒： シクロヘキサン
【００６６】製造例７：３−メチル−６−〔２−（Ｎ−
メチルトリフルオロアセトアミド）エチル〕ベンゾチア
ゾリノン反応物： ３−メチル−６−（２−トリフルオロアセトアミドエチ
ル）ベンゾチアゾリノン： ０．０１mol
（３．１０ｇ） 炭酸カリウム： ０．０４mol （５．５０ｇ） ヨウ化メチル： ０．０２mol （１．３０cm3 ） 無水ジメチルホルムアミド： ５０cm3 操作：無水ジメチルホルムアミド５０cm3 中の３−メチ
ル−６−（２−トリフルオロアセトアミドエチル）ベン
ゾチアゾリノン０．０１mol 及び炭酸カリウム０．０４
mol を、凝縮器を取り付けたフラスコ中に導入した。混
合物を、溶媒の還流下、攪拌しながら３０分間放置し
た。ヨウ化メチル０．０２mol を添加した。ジメチルホ
ルムアミドの還流下、２時間反応後、反応混合物を冷却
し、次いで、氷水１００cm3 中に注いだ。形成された沈
殿物をとり、水洗し、乾燥し、次いで再結晶した。 分子量： ３１８．２４gmol-1 融点： １２２〜１２３℃ 収率： ９１％ 再結晶溶媒： シクロヘキサン
メチルトリフルオロアセトアミド）エチル〕ベンゾチア
ゾリノン反応物： ３−メチル−６−（２−トリフルオロアセトアミドエチ
ル）ベンゾチアゾリノン： ０．０１mol
（３．１０ｇ） 炭酸カリウム： ０．０４mol （５．５０ｇ） ヨウ化メチル： ０．０２mol （１．３０cm3 ） 無水ジメチルホルムアミド： ５０cm3 操作：無水ジメチルホルムアミド５０cm3 中の３−メチ
ル−６−（２−トリフルオロアセトアミドエチル）ベン
ゾチアゾリノン０．０１mol 及び炭酸カリウム０．０４
mol を、凝縮器を取り付けたフラスコ中に導入した。混
合物を、溶媒の還流下、攪拌しながら３０分間放置し
た。ヨウ化メチル０．０２mol を添加した。ジメチルホ
ルムアミドの還流下、２時間反応後、反応混合物を冷却
し、次いで、氷水１００cm3 中に注いだ。形成された沈
殿物をとり、水洗し、乾燥し、次いで再結晶した。 分子量： ３１８．２４gmol-1 融点： １２２〜１２３℃ 収率： ９１％ 再結晶溶媒： シクロヘキサン
【００６７】製造例８：３−メチル−６−〔４−（Ｎ−
メチルトリフルオロアセトアミド）ブチル〕ベンゾチア
ゾリノン反応物： ３−メチル−６−（４−トリフルオロアセトアミドブチ
ル）ベンゾチアゾリノン：
０．０１mol （３．３２ｇ） 炭酸カリウム： ０．０４mol （５．５２
ｇ） ヨウ化メチル： ０．０２mol （１．２５
cm3 ） 無水ジメチルホルムアミド： ５０cm3 操作：操作は、製造例７に記載された化合物を得るため
に使用した操作と同じ操作を行った。 分子量： ３４６．３０gmol-1 融点： ６３〜６４℃ 収率： ８２％ 再結晶溶媒： シクロヘキサン
メチルトリフルオロアセトアミド）ブチル〕ベンゾチア
ゾリノン反応物： ３−メチル−６−（４−トリフルオロアセトアミドブチ
ル）ベンゾチアゾリノン：
０．０１mol （３．３２ｇ） 炭酸カリウム： ０．０４mol （５．５２
ｇ） ヨウ化メチル： ０．０２mol （１．２５
cm3 ） 無水ジメチルホルムアミド： ５０cm3 操作：操作は、製造例７に記載された化合物を得るため
に使用した操作と同じ操作を行った。 分子量： ３４６．３０gmol-1 融点： ６３〜６４℃ 収率： ８２％ 再結晶溶媒： シクロヘキサン
【００６８】製造例９：３−メチル−６−〔２−（Ｎ−
メチルアミノ）エチル〕ベンゾチアゾリノン塩酸塩反応
物： ３−メチル−６−〔２−（Ｎ−メチルトリフルオロアセ
トアミド）エチル〕ベンゾチアゾリノン：
０．０１mol （３．１８ｇ） 炭酸カリウム： ０．０４mol
（５．５２ｇ） メタノール／水混合物（６：１）： ７０cm3 操作：凝縮器を取り付け、メタノール６０cm3 及び水１
０cm3 を含有するフラスコ中に、３−メチル−６−〔２
−（Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド）エチル〕ベ
ンゾチアゾリノン０．０１mol を入れた。炭酸カリウム
０．０４mol を添加した。混合物を溶媒の還流下１時間
維持した。メタノールを蒸発させ、水５０ｃｍ３を残渣
に添加し、これを酢酸エチル５０ｃｍ３ で３回抽出し
た。合わせた有機相を炭酸カリウムで乾燥し、ろ過し、
溶媒を蒸発させた。残渣を無水アセトン５０cm3 に溶解
し、塩化水素ガスを導入した。得られた沈殿物をとり、
乾燥し、次いで再結晶した。 分子量： ２５８．７４gmol-1 融点： ２０３〜２０４℃ 収率： ８０％ 再結晶溶媒： 無水アセトン
メチルアミノ）エチル〕ベンゾチアゾリノン塩酸塩反応
物： ３−メチル−６−〔２−（Ｎ−メチルトリフルオロアセ
トアミド）エチル〕ベンゾチアゾリノン：
０．０１mol （３．１８ｇ） 炭酸カリウム： ０．０４mol
（５．５２ｇ） メタノール／水混合物（６：１）： ７０cm3 操作：凝縮器を取り付け、メタノール６０cm3 及び水１
０cm3 を含有するフラスコ中に、３−メチル−６−〔２
−（Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド）エチル〕ベ
ンゾチアゾリノン０．０１mol を入れた。炭酸カリウム
０．０４mol を添加した。混合物を溶媒の還流下１時間
維持した。メタノールを蒸発させ、水５０ｃｍ３を残渣
に添加し、これを酢酸エチル５０ｃｍ３ で３回抽出し
た。合わせた有機相を炭酸カリウムで乾燥し、ろ過し、
溶媒を蒸発させた。残渣を無水アセトン５０cm3 に溶解
し、塩化水素ガスを導入した。得られた沈殿物をとり、
乾燥し、次いで再結晶した。 分子量： ２５８．７４gmol-1 融点： ２０３〜２０４℃ 収率： ８０％ 再結晶溶媒： 無水アセトン
【００６９】製造例１０：３−メチル−６−〔４−（Ｎ
−メチルアミノ）ブチル〕ベンゾチアゾリノン塩酸塩反
応物： ３−メチル−６−〔４−（Ｎ−メチルトリフルオロアセ
トアミド）ブチル〕ベンゾチアゾリノン：
０．０１mol （３．４６ｇ） 炭酸カリウム： ０．０４mol
（５．５２ｇ） メタノール／水混合物（６：１）： ７０cm3 操作：操作は、製造例９に記載された化合物を得るため
に使用した操作と同じ操作を行った。 分子量： ２８６．７５gmol-1 融点： １３０〜１３２℃ 収率： ８０％ 再結晶溶媒： 無水アセトン
−メチルアミノ）ブチル〕ベンゾチアゾリノン塩酸塩反
応物： ３−メチル−６−〔４−（Ｎ−メチルトリフルオロアセ
トアミド）ブチル〕ベンゾチアゾリノン：
０．０１mol （３．４６ｇ） 炭酸カリウム： ０．０４mol
（５．５２ｇ） メタノール／水混合物（６：１）： ７０cm3 操作：操作は、製造例９に記載された化合物を得るため
に使用した操作と同じ操作を行った。 分子量： ２８６．７５gmol-1 融点： １３０〜１３２℃ 収率： ８０％ 再結晶溶媒： 無水アセトン
【００７０】製造例１１：３−メチル−６−｛２−〔Ｎ
−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エチ
ル｝ベンゾチアゾリノン反応物： ３−メチル−６−（２−ブロモエチル）ベンゾチアゾリ
ノン：０．０３２mol （８．７ｇ） ２−Ｎ−メチルエタノールアミン： ０．０３３mol
（２．６cm3 ） トリエチルアミン： ０．０３３mol
（４．６cm3 ） 無水アセトン： ６０cm3 操作：２−Ｎ−メチルエタノールアミン０．０３３mol
、３−メチル−６−（２−ブロモエチル）ベンゾチア
ゾリノン０．０３２mol 及びトリエチルアミン０．０３
３mol を、無水アセトン６０cm3 を含有した２５０cm3
のフラスコ中に導入した。反応混合物を、無水アセトン
の還流下、１５時間加熱した。それを冷却し、次いで溶
媒を、水浴で減圧下蒸発させた。蒸発残渣を、２N 塩酸
水溶液３０cm3 にとった。これをエチルエーテル３０cm
3 で抽出した。水性相を、１０％水酸化ナトリウム水溶
液で塩基性化し、更に、クロロホルム５０cm3 で３回抽
出した。クロロホルム画分を合わせ、塩化カルシウムで
乾燥し、ろ過し、次いで水浴で減圧下溶媒を蒸発させ
た。残渣を無水エーテル５０cm3 にとり、塩化水素ガス
を導入し、形成された沈殿物をとり、再結晶した。 分子量： ３０２．７５gmol-1 収率： ８０％ 融点： ５５℃ 再結晶溶媒： アセトン
−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エチ
ル｝ベンゾチアゾリノン反応物： ３−メチル−６−（２−ブロモエチル）ベンゾチアゾリ
ノン：０．０３２mol （８．７ｇ） ２−Ｎ−メチルエタノールアミン： ０．０３３mol
（２．６cm3 ） トリエチルアミン： ０．０３３mol
（４．６cm3 ） 無水アセトン： ６０cm3 操作：２−Ｎ−メチルエタノールアミン０．０３３mol
、３−メチル−６−（２−ブロモエチル）ベンゾチア
ゾリノン０．０３２mol 及びトリエチルアミン０．０３
３mol を、無水アセトン６０cm3 を含有した２５０cm3
のフラスコ中に導入した。反応混合物を、無水アセトン
の還流下、１５時間加熱した。それを冷却し、次いで溶
媒を、水浴で減圧下蒸発させた。蒸発残渣を、２N 塩酸
水溶液３０cm3 にとった。これをエチルエーテル３０cm
3 で抽出した。水性相を、１０％水酸化ナトリウム水溶
液で塩基性化し、更に、クロロホルム５０cm3 で３回抽
出した。クロロホルム画分を合わせ、塩化カルシウムで
乾燥し、ろ過し、次いで水浴で減圧下溶媒を蒸発させ
た。残渣を無水エーテル５０cm3 にとり、塩化水素ガス
を導入し、形成された沈殿物をとり、再結晶した。 分子量： ３０２．７５gmol-1 収率： ８０％ 融点： ５５℃ 再結晶溶媒： アセトン
【００７１】製造例１２：３−メチル−６−｛４−〔Ｎ
−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕ブチ
ル｝ベンゾチアゾリノン反応物： ３−メチル−６−（４−ブロモブチル）ベンゾチアゾリ
ノン：０．０１０mol （３ｇ） ２−Ｎ−メチルエタノールアミン： ０．０１２mol
（１cm3 ） トリエチルアミン： ０．０１２mol
（１．６６cm3 ） 無水アセトン： ４５cm3 操作：操作は、製造例１１に記載された化合物を生成す
るために使用した操作と同じ操作を行った。 分子量： ３３０．８１gmol-1 収率： ７５％ 融点： ６０℃ 再結晶溶媒： アセトン
−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕ブチ
ル｝ベンゾチアゾリノン反応物： ３−メチル−６−（４−ブロモブチル）ベンゾチアゾリ
ノン：０．０１０mol （３ｇ） ２−Ｎ−メチルエタノールアミン： ０．０１２mol
（１cm3 ） トリエチルアミン： ０．０１２mol
（１．６６cm3 ） 無水アセトン： ４５cm3 操作：操作は、製造例１１に記載された化合物を生成す
るために使用した操作と同じ操作を行った。 分子量： ３３０．８１gmol-1 収率： ７５％ 融点： ６０℃ 再結晶溶媒： アセトン
【００７２】製造例１３：３−メチル−６−｛２−〔Ｎ
−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エチル｝
ベンゾチアゾリノン反応物： ３−メチル−６−｛２−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ〕エチル｝ベンゾチアゾリノン
塩酸塩： ０．０１１mol （３．３ｇ） 塩化チオニル： ０．０４４mo
l （３．２cm3 ） 無水クロロホルム： １００cm3 操作：３−メチル−６−｛２−〔Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エチル｝ベンゾチアゾリ
ノン塩酸塩０．０１１mol を、２５０cm3 の丸底フラス
コに含有された無水クロロホルム１００cm3 に溶解し、
塩化チオニル０．０４４mol を滴下し、反応混合物を還
流下１時間加熱した。クロロホルム−塩化チオニル混合
物を、水浴で減圧下濃縮した。残渣を無水エーテル５０
cm3 にとり、こね、３０分間攪拌放置した。得られた沈
殿物をとり、再結晶した。 分子量： ３２１．１９gmol-1 収率： ９０％ 融点： １４４〜１４７℃ 再結晶溶媒： アセトン
−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エチル｝
ベンゾチアゾリノン反応物： ３−メチル−６−｛２−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ〕エチル｝ベンゾチアゾリノン
塩酸塩： ０．０１１mol （３．３ｇ） 塩化チオニル： ０．０４４mo
l （３．２cm3 ） 無水クロロホルム： １００cm3 操作：３−メチル−６−｛２−〔Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エチル｝ベンゾチアゾリ
ノン塩酸塩０．０１１mol を、２５０cm3 の丸底フラス
コに含有された無水クロロホルム１００cm3 に溶解し、
塩化チオニル０．０４４mol を滴下し、反応混合物を還
流下１時間加熱した。クロロホルム−塩化チオニル混合
物を、水浴で減圧下濃縮した。残渣を無水エーテル５０
cm3 にとり、こね、３０分間攪拌放置した。得られた沈
殿物をとり、再結晶した。 分子量： ３２１．１９gmol-1 収率： ９０％ 融点： １４４〜１４７℃ 再結晶溶媒： アセトン
【００７３】製造例１４：３−メチル−６−｛４−〔Ｎ
−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕ブチル｝
ベンゾチアゾリノン反応物： ３−メチル−６−｛２−〔Ｎ−（４−ヒドロキシエチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ〕ブチル｝ベンゾチアゾリノン
塩酸塩： ０．００８mol （２．６ｇ） 塩化チオニル： ０．０３３mo
l （２．６cm3 ） 無水クロロホルム： １００cm3 操作：操作は、製造例１３に記載された化合物を得るた
めに使用した操作と同じ操作を行った。 分子量： ３４９．２５gmol-1 収率： ８８％ 融点： １７６〜１７９℃ 再結晶溶媒： アセトン
−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕ブチル｝
ベンゾチアゾリノン反応物： ３−メチル−６−｛２−〔Ｎ−（４−ヒドロキシエチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ〕ブチル｝ベンゾチアゾリノン
塩酸塩： ０．００８mol （２．６ｇ） 塩化チオニル： ０．０３３mo
l （２．６cm3 ） 無水クロロホルム： １００cm3 操作：操作は、製造例１３に記載された化合物を得るた
めに使用した操作と同じ操作を行った。 分子量： ３４９．２５gmol-1 収率： ８８％ 融点： １７６〜１７９℃ 再結晶溶媒： アセトン
【００７４】製造例１５：３−メチル−６−｛２−〔Ｎ
−（２−ヨードエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エチル｝
ベンゾチアゾリノン反応物： ３−メチル−６−｛２−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−
Ｎ−メチルアミノ〕エチル｝ベンゾチアゾリノン塩酸
塩： ０．００６８mol （２．２ｇ） ヨウ化カリウム： ０．０２７mol
（４．５ｇ） 無水アセトン： ５０cm3 操作：３−メチル−６−｛２−〔Ｎ−（２−クロロエチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ〕エチル｝ベンゾチアゾリノン
塩酸塩０．００６８mol 及びヨウ化カリウム０．０２７
mol を、無水アセトン５０cm3 を含有した２５０cm3 の
フラスコ中に導入した。混合物を、アセトンの還流下で
２４時間加熱した。それを冷却し、ろ過し、次いで、ろ
液を水浴で減圧下濃縮した。残渣を無水エーテルにと
り、塩化水素ガスを導入し、次いで、得られた沈殿物を
とり、再結晶した。 分子量： ４１２．７５gmol-1 収率： ９０％ 融点： １２４〜１２６℃
−（２−ヨードエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エチル｝
ベンゾチアゾリノン反応物： ３−メチル−６−｛２−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−
Ｎ−メチルアミノ〕エチル｝ベンゾチアゾリノン塩酸
塩： ０．００６８mol （２．２ｇ） ヨウ化カリウム： ０．０２７mol
（４．５ｇ） 無水アセトン： ５０cm3 操作：３−メチル−６−｛２−〔Ｎ−（２−クロロエチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ〕エチル｝ベンゾチアゾリノン
塩酸塩０．００６８mol 及びヨウ化カリウム０．０２７
mol を、無水アセトン５０cm3 を含有した２５０cm3 の
フラスコ中に導入した。混合物を、アセトンの還流下で
２４時間加熱した。それを冷却し、ろ過し、次いで、ろ
液を水浴で減圧下濃縮した。残渣を無水エーテルにと
り、塩化水素ガスを導入し、次いで、得られた沈殿物を
とり、再結晶した。 分子量： ４１２．７５gmol-1 収率： ９０％ 融点： １２４〜１２６℃
【００７５】製造例１６：３−メチル−６−｛４−〔Ｎ
−（２−ヨードエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕ブチル｝
ベンゾチアゾリノン反応物： ３−メチル−６−｛４−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−
Ｎ−メチルアミノ〕ブチル｝ベンゾチアゾリノン塩酸
塩： ０．０１１mol （４ｇ） 炭酸カリウム： ０．０４４mol
（７．３ｇ） 無水アセトン： ６０cm3 操作：操作は、製造例１５に記載された化合物を得るた
めに使用した操作と同じ操作を行った。 分子量： ４４０．７９gmol-1 収率： ８８％ 融点： １３０〜１３２℃
−（２−ヨードエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕ブチル｝
ベンゾチアゾリノン反応物： ３−メチル−６−｛４−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−
Ｎ−メチルアミノ〕ブチル｝ベンゾチアゾリノン塩酸
塩： ０．０１１mol （４ｇ） 炭酸カリウム： ０．０４４mol
（７．３ｇ） 無水アセトン： ６０cm3 操作：操作は、製造例１５に記載された化合物を得るた
めに使用した操作と同じ操作を行った。 分子量： ４４０．７９gmol-1 収率： ８８％ 融点： １３０〜１３２℃
【００７６】実施例１：３−メチル−６−〔２−（４−
ベンジルピペリジン−１−イル）エチル〕ベンゾチアゾ
リノン 操作：ヨーロッパ特許出願第４７８，４４６号に記載さ
れた３−メチル−６−（２−ブロモエチル）ベンゾチア
ゾリノン０．００７３mol （２．００ｇ），４−ベンジ
ルピペリジン０．００７３mol （１．３０cm3 ）及びト
リエチルアミン０．００７３mol （１．００cm3 ）を、
凝縮器を取り付け、無水アセトン７０cm3 を含有した２
５０cm3 のフラスコ中に導入した。混合物をアセトンの
還流下で３０時間加熱した。トリエチルアミン臭化水素
塩沈殿物を排出し、ろ液を水浴で減圧下濃縮した。残渣
を１N 塩酸水溶液にとり、エーテルで抽出した。水性相
を、１０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。これ
をエーテルで２回抽出し、エーテル相を合わせ、塩化カ
ルシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下蒸発した。残渣を無
水エ−テルにとり、塩化水素ガスと共に散布し、形成さ
れた沈殿物をとり、再結晶した。 分子量： Ｃ22Ｈ27ＣｌＮ2 ＯＳについて４
０２．９１gmol-1 収率： ５６％ 融点（塩酸塩）： １５７〜１５９℃ 再結晶溶媒： アセトン 赤外スペクトル： ３，４００〜２，５００ cm-1νＮＨ+ （塩酸塩） ２，９６０ cm-1νＣＨ （アルキル類） １，６８０ cm-1νＣＯ （ＮＣＯＳ） １，５９０ cm-1νＣ＝Ｃ （芳香族類） 核磁気共鳴スペクトル（８０MHz ；ＤＭＳＯ−ｄ6 ）： δ＝１．４０〜１．８０ ppm （マルチプレット、４Ｈ） （エチル） δ＝３．２０ ppm （シングレット、２Ｈ） ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ5 δ＝７．００〜７．５０ ppm （マルチプレット、８Ｈ） 芳香族Ｈ δ＝９．００ ppm （ピーク、１Ｈ） Ｄ2 Ｏ中で交換可能 なＮＨ+
ベンジルピペリジン−１−イル）エチル〕ベンゾチアゾ
リノン 操作：ヨーロッパ特許出願第４７８，４４６号に記載さ
れた３−メチル−６−（２−ブロモエチル）ベンゾチア
ゾリノン０．００７３mol （２．００ｇ），４−ベンジ
ルピペリジン０．００７３mol （１．３０cm3 ）及びト
リエチルアミン０．００７３mol （１．００cm3 ）を、
凝縮器を取り付け、無水アセトン７０cm3 を含有した２
５０cm3 のフラスコ中に導入した。混合物をアセトンの
還流下で３０時間加熱した。トリエチルアミン臭化水素
塩沈殿物を排出し、ろ液を水浴で減圧下濃縮した。残渣
を１N 塩酸水溶液にとり、エーテルで抽出した。水性相
を、１０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。これ
をエーテルで２回抽出し、エーテル相を合わせ、塩化カ
ルシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下蒸発した。残渣を無
水エ−テルにとり、塩化水素ガスと共に散布し、形成さ
れた沈殿物をとり、再結晶した。 分子量： Ｃ22Ｈ27ＣｌＮ2 ＯＳについて４
０２．９１gmol-1 収率： ５６％ 融点（塩酸塩）： １５７〜１５９℃ 再結晶溶媒： アセトン 赤外スペクトル： ３，４００〜２，５００ cm-1νＮＨ+ （塩酸塩） ２，９６０ cm-1νＣＨ （アルキル類） １，６８０ cm-1νＣＯ （ＮＣＯＳ） １，５９０ cm-1νＣ＝Ｃ （芳香族類） 核磁気共鳴スペクトル（８０MHz ；ＤＭＳＯ−ｄ6 ）： δ＝１．４０〜１．８０ ppm （マルチプレット、４Ｈ） （エチル） δ＝３．２０ ppm （シングレット、２Ｈ） ＣＨ 2 −Ｃ6 Ｈ5 δ＝７．００〜７．５０ ppm （マルチプレット、８Ｈ） 芳香族Ｈ δ＝９．００ ppm （ピーク、１Ｈ） Ｄ2 Ｏ中で交換可能 なＮＨ+
【００７７】実施例２：３−メチル−６−〔４−（４−
ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル〕ベンゾチアゾ
リノン反応物： ３−メチル−６−（４−ブロモブチル）ベンゾチアゾリ
ノン：０．００５mol （１．４０ｇ） ４−ベンジルピペリジン： ０．００５mol （０．９
０cm3 ） 炭酸カリウム： ０．０１０mol （１．４
０ｇ） 無水ジメチルホルムアミド： ６０cm3 操作：操作は、３−メチル−６−（２−ブロモエチル）
ベンゾチアゾリノンをヨーロッパ特許出願第４７８，４
４６号に記載された３−メチル−６−（４−ブロモブチ
ル）ベンゾチアゾリノンに置き換え、トリエチルアミン
／アセトンを炭酸カリウム／ジメチルホルムアミドに置
き換えた以外は、実施例１で使用した操作と同じ操作を
行った。 分子量： Ｃ24Ｈ31ＣｌＮ2 ＯＳについて４
３０．９８gmol-1 収率： ５０％ 融点（塩酸塩）： １６０〜１６２℃ 再結晶溶媒： アセトン−エーテル（２／３） 赤外スペクトル： ３，４００〜２，４４０ cm-1νＮＨ+ （塩酸塩） ３，０２０〜２，８６０ cm-1νＣＨ （アルキル類） １，６５０ cm-1νＣＯ （ＮＣＯＳ） １，６００ cm-1νＣ＝Ｃ （芳香族類） 核磁気共鳴スペクトル（８０MHz ；ＤＭＳＯ−ｄ6 ）： δ＝６．８０〜７．４０ ppm （マルチプレット、８Ｈ） 芳香族Ｈ δ＝１２．００ ppm （ピーク、１Ｈ） Ｄ2 Ｏ中で交換可能 なＮＨ+
ベンジルピペリジン−１−イル）ブチル〕ベンゾチアゾ
リノン反応物： ３−メチル−６−（４−ブロモブチル）ベンゾチアゾリ
ノン：０．００５mol （１．４０ｇ） ４−ベンジルピペリジン： ０．００５mol （０．９
０cm3 ） 炭酸カリウム： ０．０１０mol （１．４
０ｇ） 無水ジメチルホルムアミド： ６０cm3 操作：操作は、３−メチル−６−（２−ブロモエチル）
ベンゾチアゾリノンをヨーロッパ特許出願第４７８，４
４６号に記載された３−メチル−６−（４−ブロモブチ
ル）ベンゾチアゾリノンに置き換え、トリエチルアミン
／アセトンを炭酸カリウム／ジメチルホルムアミドに置
き換えた以外は、実施例１で使用した操作と同じ操作を
行った。 分子量： Ｃ24Ｈ31ＣｌＮ2 ＯＳについて４
３０．９８gmol-1 収率： ５０％ 融点（塩酸塩）： １６０〜１６２℃ 再結晶溶媒： アセトン−エーテル（２／３） 赤外スペクトル： ３，４００〜２，４４０ cm-1νＮＨ+ （塩酸塩） ３，０２０〜２，８６０ cm-1νＣＨ （アルキル類） １，６５０ cm-1νＣＯ （ＮＣＯＳ） １，６００ cm-1νＣ＝Ｃ （芳香族類） 核磁気共鳴スペクトル（８０MHz ；ＤＭＳＯ−ｄ6 ）： δ＝６．８０〜７．４０ ppm （マルチプレット、８Ｈ） 芳香族Ｈ δ＝１２．００ ppm （ピーク、１Ｈ） Ｄ2 Ｏ中で交換可能 なＮＨ+
【００７８】実施例３：３−メチル−６−〔２−（４−
フェニルピペリジン−１−イル）エチル〕ベンゾチアゾ
リノン反応物： ３−メチル−６−（２−ブロモエチル）ベンゾチアゾリ
ノン：０．００５５mol （１．５ｇ） ４−フェニルピペリジン： ０．００５５mol （０．８
８ｇ） トリエチルアミン： ０．００５５mol （０．８
０cm3 ） 無水アセトン： ４０cm3 操作：操作は、４−ベンジルピペリジンを４−フェニル
ピペリジンで置き換えた以外は、実施例１で使用した操
作と同じ操作を行った。 分子量： Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ2 ＯＳについて３
８８．８０gmol-1 収率： ６０％ 融点（塩化水素）： ２６０〜２６１℃ 再結晶溶媒： 無水アルコール 元素分析： Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ2 ＯＳについて；
１．２５Ｈ2 Ｏ、分子量＝４１１．３２gmol-1 赤外スペクトル： ３，０００〜２，８８０ cm-1νＣＨ（アルキル類） ２，５００ cm-1νＮＨ+ （塩酸塩） １，６８０ cm-1νＣＯ（ＮＣＯＳ） １，６００〜１，５７０ cm-1νＣ＝Ｃ（芳香族類） 核磁気共鳴スペクトル（８０MHz ；ＤＭＳＯ−ｄ6 ）： δ＝１．６０〜２．２０ ppm （マルチプレット、４Ｈ） （エチル） δ＝３．００〜３．８０ ppm （マルチプレット、１２Ｈ） ＮＣＨ3 及びピペ リジン δ＝７．１０〜７．７０ ppm （マルチプレット、８Ｈ） 芳香族Ｈ δ＝１０．５０ ppm （ピーク、１Ｈ） Ｄ2 Ｏ中で交換可 能なＮＨ+
フェニルピペリジン−１−イル）エチル〕ベンゾチアゾ
リノン反応物： ３−メチル−６−（２−ブロモエチル）ベンゾチアゾリ
ノン：０．００５５mol （１．５ｇ） ４−フェニルピペリジン： ０．００５５mol （０．８
８ｇ） トリエチルアミン： ０．００５５mol （０．８
０cm3 ） 無水アセトン： ４０cm3 操作：操作は、４−ベンジルピペリジンを４−フェニル
ピペリジンで置き換えた以外は、実施例１で使用した操
作と同じ操作を行った。 分子量： Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ2 ＯＳについて３
８８．８０gmol-1 収率： ６０％ 融点（塩化水素）： ２６０〜２６１℃ 再結晶溶媒： 無水アルコール 元素分析： Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ2 ＯＳについて；
１．２５Ｈ2 Ｏ、分子量＝４１１．３２gmol-1 赤外スペクトル： ３，０００〜２，８８０ cm-1νＣＨ（アルキル類） ２，５００ cm-1νＮＨ+ （塩酸塩） １，６８０ cm-1νＣＯ（ＮＣＯＳ） １，６００〜１，５７０ cm-1νＣ＝Ｃ（芳香族類） 核磁気共鳴スペクトル（８０MHz ；ＤＭＳＯ−ｄ6 ）： δ＝１．６０〜２．２０ ppm （マルチプレット、４Ｈ） （エチル） δ＝３．００〜３．８０ ppm （マルチプレット、１２Ｈ） ＮＣＨ3 及びピペ リジン δ＝７．１０〜７．７０ ppm （マルチプレット、８Ｈ） 芳香族Ｈ δ＝１０．５０ ppm （ピーク、１Ｈ） Ｄ2 Ｏ中で交換可 能なＮＨ+
【００７９】実施例４：３−メチル−６−〔４−（４−
フェニルピペリジン−１−イル）ブチル〕ベンジチアゾ
リノン反応物： ３−メチル−６−（４−ブロモブチル）ベンゾチアゾリ
ノン：０．００７３mol （２．００ｇ） ４−フェニルピペリジン： ０．００７３mol （１．２
０cm3 ） トリエチルアミン： ０．００７３mol （１．０
０cm3 ） 無水アセトン： ７０cm3 操作：操作は、４−ベンジルピペリジンを４−フェニル
ピペリジンで置き換えた以外は、実施例２で使用した操
作と同じ操作を行った。 分子量： Ｃ23Ｈ29ＣｌＮ2 ＯＳについて４
１６．９３mol -1 収率： ４３％ 融点（塩化水素）： ２１０〜２１２℃ 再結晶溶媒： 無水アルコール 元素分析： Ｃ23Ｈ29ＣｌＮ2 ＯＳについて；
０．５Ｈ2 Ｏ、分子量＝４２５．９４gmol-1 赤外スペクトル： ３，０２０〜２，８４０ cm-1νＣＨ（アルキル類） ２，５００ cm-1νＮＨ+ （塩酸塩） １，６７０ cm-1νＣＯ（ＮＣＯＳ） １，５９０ cm-1νＣ＝Ｃ（芳香族類） 核磁気共鳴スペクトル（３００MHz ；ＤＭＳＯ−ｄ6 ）： δ＝１．５０〜１．８０ ppm （マルチプレット、４Ｈ） ＣＨ2 −ＣＨ 2 − ＣＨ 2 −ＣＨ2 δ＝３．４０ ppm （シングレット、３Ｈ） ＮＣＨ3 δ＝７．１０〜７．７０ ppm （マルチプレット、８Ｈ） 芳香族Ｈ δ＝１０．５０ ppm （シグナル、１Ｈ） Ｄ2 Ｏ中で交換可 能なＮＨ+
フェニルピペリジン−１−イル）ブチル〕ベンジチアゾ
リノン反応物： ３−メチル−６−（４−ブロモブチル）ベンゾチアゾリ
ノン：０．００７３mol （２．００ｇ） ４−フェニルピペリジン： ０．００７３mol （１．２
０cm3 ） トリエチルアミン： ０．００７３mol （１．０
０cm3 ） 無水アセトン： ７０cm3 操作：操作は、４−ベンジルピペリジンを４−フェニル
ピペリジンで置き換えた以外は、実施例２で使用した操
作と同じ操作を行った。 分子量： Ｃ23Ｈ29ＣｌＮ2 ＯＳについて４
１６．９３mol -1 収率： ４３％ 融点（塩化水素）： ２１０〜２１２℃ 再結晶溶媒： 無水アルコール 元素分析： Ｃ23Ｈ29ＣｌＮ2 ＯＳについて；
０．５Ｈ2 Ｏ、分子量＝４２５．９４gmol-1 赤外スペクトル： ３，０２０〜２，８４０ cm-1νＣＨ（アルキル類） ２，５００ cm-1νＮＨ+ （塩酸塩） １，６７０ cm-1νＣＯ（ＮＣＯＳ） １，５９０ cm-1νＣ＝Ｃ（芳香族類） 核磁気共鳴スペクトル（３００MHz ；ＤＭＳＯ−ｄ6 ）： δ＝１．５０〜１．８０ ppm （マルチプレット、４Ｈ） ＣＨ2 −ＣＨ 2 − ＣＨ 2 −ＣＨ2 δ＝３．４０ ppm （シングレット、３Ｈ） ＮＣＨ3 δ＝７．１０〜７．７０ ppm （マルチプレット、８Ｈ） 芳香族Ｈ δ＝１０．５０ ppm （シグナル、１Ｈ） Ｄ2 Ｏ中で交換可 能なＮＨ+
【００８０】実施例５〜８：３−メチル−６−（２−ブ
ロモエチル）ベンゾチアゾリノン及び３−メチル−６−
（４−ブロモブチル）ベンゾチアゾリノンを、ヨーロッ
パ特許出願第５０６，５３９号に記載された３−メチル
−６−（２−ブロモエチル）ベンゾオキサゾリノン及び
３−メチル−６−（４−ブロモブチル）ベンゾオキサゾ
リノンに置き換えた以外は、実施例１〜４と同じ操作を
行うことによって、以下の例の生成物をそれぞれ得た。 実施例５： ３−メチル−６−〔２−（４−ベンジルピ
ペリジン−１−イル）エチル〕ベンゾオキサゾリノン 実施例６： ３−メチル−６−〔４−（４−ベンジルピ
ペリジン−１−イル）ブチル〕ベンゾオキサゾリノン 実施例７： ３−メチル−６−〔２−（４−フェニルピ
ペリジン−１−イル）エチル〕ベンゾオキサゾリノン 実施例８： ３−メチル−６−〔４−（４−フェニルピ
ペリジン−１−イル）ブチル〕ベンゾオキサゾリノン
ロモエチル）ベンゾチアゾリノン及び３−メチル−６−
（４−ブロモブチル）ベンゾチアゾリノンを、ヨーロッ
パ特許出願第５０６，５３９号に記載された３−メチル
−６−（２−ブロモエチル）ベンゾオキサゾリノン及び
３−メチル−６−（４−ブロモブチル）ベンゾオキサゾ
リノンに置き換えた以外は、実施例１〜４と同じ操作を
行うことによって、以下の例の生成物をそれぞれ得た。 実施例５： ３−メチル−６−〔２−（４−ベンジルピ
ペリジン−１−イル）エチル〕ベンゾオキサゾリノン 実施例６： ３−メチル−６−〔４−（４−ベンジルピ
ペリジン−１−イル）ブチル〕ベンゾオキサゾリノン 実施例７： ３−メチル−６−〔２−（４−フェニルピ
ペリジン−１−イル）エチル〕ベンゾオキサゾリノン 実施例８： ３−メチル−６−〔４−（４−フェニルピ
ペリジン−１−イル）ブチル〕ベンゾオキサゾリノン
【００８１】実施例９：３−メチル−６−｛２−〔４−
（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル〕エチ
ル｝ベンゾチアゾリノン ４−ベンジルピペリジンを、４−（４−フルオロベンジ
ル）ピペリジンで置き換えた以外は、実施例１と同じ操
作を行うことによって、上記化合物を得た。
（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル〕エチ
ル｝ベンゾチアゾリノン ４−ベンジルピペリジンを、４−（４−フルオロベンジ
ル）ピペリジンで置き換えた以外は、実施例１と同じ操
作を行うことによって、上記化合物を得た。
【００８２】実施例１０：３−メチル−６−｛２−〔４
−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル〕エ
チル｝ベンゾオキサゾリノン ３−メチル−６−（２−ブロモエチル）ベンゾチアゾリ
ノンを、３−メチル−６−（２−ブロモエチル）ベンゾ
オキサゾリノンで置き換えた以外は、実施例９と同じ操
作を行うことによって、上記化合物を得た。
−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル〕エ
チル｝ベンゾオキサゾリノン ３−メチル−６−（２−ブロモエチル）ベンゾチアゾリ
ノンを、３−メチル−６−（２−ブロモエチル）ベンゾ
オキサゾリノンで置き換えた以外は、実施例９と同じ操
作を行うことによって、上記化合物を得た。
【００８３】実施例１１：３−メチル−６−｛２−〔Ｎ
−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−Ｎ−メチルア
ミノ〕エチル｝ベンゾチアゾリノン反応物： ３−メチル−６−｛２−〔Ｎ−（２−ヨードエチル）−
Ｎ−メチルアミノ〕エチル｝ベンゾチアゾリノン塩酸塩
（製造例１５）：０．００４１mol （１．７３ｇ） ピロリジン： ０．００４１mol （０．４０cm
3 ） トリエチルアミン： ０．００８２mol （１．２０cm
3 ） 無水アセトン： ５０cm3 操作：一方で、４−ベンジルピペリジンを、ピロリジン
で置き換え、一方で３−メチル−６−（２−ブロモエチ
ル）ベンゾチアゾリノンを、３−メチル−６−｛２−
〔Ｎ−（２−ヨードエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エチ
ル｝ベンゾチアゾリノン塩酸塩で置き換えた以外は、実
施例１で使用した操作と同じ操作を行った。 分子量： Ｃ17Ｈ27Ｃｌ2 Ｎ3 ＯＳについ
て３９２．３２gmol-1 収率： ５０％ 融点（シヒドロクロリド）：２５０〜２５２℃ 再結晶溶媒： 無水アルコール 赤外スペクトル： ３，４００〜２，５００ cm-1νＮＨ+ （塩酸塩） ３，０００〜２，８００ cm-1νＣＨ（アルキル類） １，６７０ cm-1νＣＯ（ＮＣＯＳ） １，６００ cm-1νＣ＝Ｃ（芳香族類） 核磁気共鳴スペクトル（３００MHz ；ＤＭＳＯ−ｄ6 ）： δ＝２．９０ ppm （シングレット、３Ｈ） ＮＣＨ3 （アミン） δ＝３．４０ ppm （シングレット、３Ｈ） ＮＣＨ3 （チオカーバ メート） δ＝７．３０〜７．４０ ppm （マルチプレット、２Ｈ）Ｈ4,5 （ベンゾチアゾ リノン） δ＝７．６０ ppm （シングレット、１Ｈ） Ｈ7 （ベンゾチアゾリ ノン） δ＝１０．１０ ppm （ピーク、２Ｈ） Ｄ2 Ｏ中で交換可能な ２ＮＨ2 +
−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−Ｎ−メチルア
ミノ〕エチル｝ベンゾチアゾリノン反応物： ３−メチル−６−｛２−〔Ｎ−（２−ヨードエチル）−
Ｎ−メチルアミノ〕エチル｝ベンゾチアゾリノン塩酸塩
（製造例１５）：０．００４１mol （１．７３ｇ） ピロリジン： ０．００４１mol （０．４０cm
3 ） トリエチルアミン： ０．００８２mol （１．２０cm
3 ） 無水アセトン： ５０cm3 操作：一方で、４−ベンジルピペリジンを、ピロリジン
で置き換え、一方で３−メチル−６−（２−ブロモエチ
ル）ベンゾチアゾリノンを、３−メチル−６−｛２−
〔Ｎ−（２−ヨードエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エチ
ル｝ベンゾチアゾリノン塩酸塩で置き換えた以外は、実
施例１で使用した操作と同じ操作を行った。 分子量： Ｃ17Ｈ27Ｃｌ2 Ｎ3 ＯＳについ
て３９２．３２gmol-1 収率： ５０％ 融点（シヒドロクロリド）：２５０〜２５２℃ 再結晶溶媒： 無水アルコール 赤外スペクトル： ３，４００〜２，５００ cm-1νＮＨ+ （塩酸塩） ３，０００〜２，８００ cm-1νＣＨ（アルキル類） １，６７０ cm-1νＣＯ（ＮＣＯＳ） １，６００ cm-1νＣ＝Ｃ（芳香族類） 核磁気共鳴スペクトル（３００MHz ；ＤＭＳＯ−ｄ6 ）： δ＝２．９０ ppm （シングレット、３Ｈ） ＮＣＨ3 （アミン） δ＝３．４０ ppm （シングレット、３Ｈ） ＮＣＨ3 （チオカーバ メート） δ＝７．３０〜７．４０ ppm （マルチプレット、２Ｈ）Ｈ4,5 （ベンゾチアゾ リノン） δ＝７．６０ ppm （シングレット、１Ｈ） Ｈ7 （ベンゾチアゾリ ノン） δ＝１０．１０ ppm （ピーク、２Ｈ） Ｄ2 Ｏ中で交換可能な ２ＮＨ2 +
【００８４】実施例１２：３−メチル−６−｛２−〔Ｎ
−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−Ｎ−メチルア
ミノ〕エチル｝ベンゾチアゾリノン 操作：３−メチル−６−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エ
チル〕ベンゾチアゾリノン０．００４１mol （１．０８
ｇ）（製造例９）、１−（２−クロロエチル）ピペリジ
ン塩酸塩０．００４１mol （０．７５ｇ）及びトリエチ
ルアミン０．００８２mol （１．２０cm3 ）を、無水ア
セトン５０cm3 を含有した２５０cm3 のフラスコ中に導
入した。反応混合物を還流下４８時間加熱した。それを
ろ過し、アセトンを、水浴で減圧下に蒸発させた。残渣
を、酢酸水溶液５０cm3 にとり、クロロホルム４０cm3
で３回抽出した。水性相を、１０％炭酸水素カリウム溶
液で塩基性化した。これをクロロホルム５０cm3 で３回
抽出した。合わせたクロロホルム相を塩化カルシウムで
乾燥し、ろ過し、次いで、水浴で減圧下濃縮した。残渣
を無水エーテル３０cm3 にとり、塩化水素ガスを導入
し、形成された沈殿物を取り、再結晶した。 分子量： Ｃ18Ｈ29Ｃｌ2 Ｎ3 ＯＳについ
て４０６．３５gmol-1 収率： ５０％ 融点（ジヒドロクロリド）：＞２６０℃ 再結晶溶媒： 無水アルコール 赤外スペクトル： ３，４００〜２，５００ cm-1νＮＨ+ （塩酸塩） ３，０００〜２，８００ cm-1νＣＨ（アルキル類） １，６７０ cm-1νＣＯ（ＮＣＯＳ） １，６００ cm-1νＣ＝Ｃ（芳香族類） 核磁気共鳴スペクトル（８０MHz ；ＤＭＳＯ−ｄ6 ）： δ＝２．８０ ppm （シングレット、３Ｈ） ＮＣＨ3 （アミン） δ＝７．３０〜７．４０ ppm （マルチプレット、３Ｈ） Ｈ4,5 （ベンゾチア ゾリノン） δ＝７．６０ ppm （マルチプレット、１Ｈ） Ｈ7 （ベンゾチアゾ リノン） δ＝１０．８〜１１．０ ppm （ピーク、２Ｈ） Ｄ2 Ｏ中で交換可能 な２ＮＨ2 +
−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−Ｎ−メチルア
ミノ〕エチル｝ベンゾチアゾリノン 操作：３−メチル−６−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エ
チル〕ベンゾチアゾリノン０．００４１mol （１．０８
ｇ）（製造例９）、１−（２−クロロエチル）ピペリジ
ン塩酸塩０．００４１mol （０．７５ｇ）及びトリエチ
ルアミン０．００８２mol （１．２０cm3 ）を、無水ア
セトン５０cm3 を含有した２５０cm3 のフラスコ中に導
入した。反応混合物を還流下４８時間加熱した。それを
ろ過し、アセトンを、水浴で減圧下に蒸発させた。残渣
を、酢酸水溶液５０cm3 にとり、クロロホルム４０cm3
で３回抽出した。水性相を、１０％炭酸水素カリウム溶
液で塩基性化した。これをクロロホルム５０cm3 で３回
抽出した。合わせたクロロホルム相を塩化カルシウムで
乾燥し、ろ過し、次いで、水浴で減圧下濃縮した。残渣
を無水エーテル３０cm3 にとり、塩化水素ガスを導入
し、形成された沈殿物を取り、再結晶した。 分子量： Ｃ18Ｈ29Ｃｌ2 Ｎ3 ＯＳについ
て４０６．３５gmol-1 収率： ５０％ 融点（ジヒドロクロリド）：＞２６０℃ 再結晶溶媒： 無水アルコール 赤外スペクトル： ３，４００〜２，５００ cm-1νＮＨ+ （塩酸塩） ３，０００〜２，８００ cm-1νＣＨ（アルキル類） １，６７０ cm-1νＣＯ（ＮＣＯＳ） １，６００ cm-1νＣ＝Ｃ（芳香族類） 核磁気共鳴スペクトル（８０MHz ；ＤＭＳＯ−ｄ6 ）： δ＝２．８０ ppm （シングレット、３Ｈ） ＮＣＨ3 （アミン） δ＝７．３０〜７．４０ ppm （マルチプレット、３Ｈ） Ｈ4,5 （ベンゾチア ゾリノン） δ＝７．６０ ppm （マルチプレット、１Ｈ） Ｈ7 （ベンゾチアゾ リノン） δ＝１０．８〜１１．０ ppm （ピーク、２Ｈ） Ｄ2 Ｏ中で交換可能 な２ＮＨ2 +
【００８５】実施例１３：３−メチル−６−｛２−〔Ｎ
−（２−パーヒドロアゼピン−１−イルエチル）−Ｎ−
メチルアミノ〕エチル｝ベンゾチアゾリノン反応物： ３−メチル−６−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕
ベンゾチアゾリノン：０．００４２mol （１．１ｇ） １−（２−クロロエチル）パーヒドロアゼピン塩酸塩：
０．００４２mol （０．９ｇ） トリエチルアミン： ０．００４２mol （０．６cm3 ） 無水アセトン： ５０cm3 操作：１−（２−クロロエチル）ピペリジンを、１−
（２−クロロエチル）パーヒドロアゼピンに置き換えた
以外は、実施例１２で使用した操作と同じ操作を行っ
た。 分子量： Ｃ19Ｈ31Ｃｌ2 Ｎ3 ＯＳについ
て４２０．３７gmol-1 収率： ３０％ 融点（ジヒドロクロリド）：２６２〜２６４℃ 再結晶溶媒： アセトン−エーテル（２／３） 赤外スペクトル： ２，９２０ cm-1νＣＨ（アルキル類） ２，６００〜２３００ cm-1νＮＨ+ （塩酸塩） １，６７０ cm-1νＣＯ（ＮＣＯＳ） １，６００ cm-1νＣ＝Ｃ（芳香族類） 核磁気共鳴スペクトル（８０MHz ；ＤＭＳＯ−ｄ6 ）： δ＝２．９０ ppm （シングレット、３Ｈ） ＮＣＨ3 （アミン） δ＝７．２０〜７．５０ ppm （マルチプレット、２Ｈ） Ｈ4,5 （ベンゾチア ゾリノン） δ＝７．８０ ppm （シングレット、１Ｈ） Ｈ7 （ベンゾチアゾ リノン） δ＝１１．３０ ppm （ピーク、２Ｈ） Ｄ2 Ｏ中で交換可能 な２ＮＨ+
−（２−パーヒドロアゼピン−１−イルエチル）−Ｎ−
メチルアミノ〕エチル｝ベンゾチアゾリノン反応物： ３−メチル−６−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕
ベンゾチアゾリノン：０．００４２mol （１．１ｇ） １−（２−クロロエチル）パーヒドロアゼピン塩酸塩：
０．００４２mol （０．９ｇ） トリエチルアミン： ０．００４２mol （０．６cm3 ） 無水アセトン： ５０cm3 操作：１−（２−クロロエチル）ピペリジンを、１−
（２−クロロエチル）パーヒドロアゼピンに置き換えた
以外は、実施例１２で使用した操作と同じ操作を行っ
た。 分子量： Ｃ19Ｈ31Ｃｌ2 Ｎ3 ＯＳについ
て４２０．３７gmol-1 収率： ３０％ 融点（ジヒドロクロリド）：２６２〜２６４℃ 再結晶溶媒： アセトン−エーテル（２／３） 赤外スペクトル： ２，９２０ cm-1νＣＨ（アルキル類） ２，６００〜２３００ cm-1νＮＨ+ （塩酸塩） １，６７０ cm-1νＣＯ（ＮＣＯＳ） １，６００ cm-1νＣ＝Ｃ（芳香族類） 核磁気共鳴スペクトル（８０MHz ；ＤＭＳＯ−ｄ6 ）： δ＝２．９０ ppm （シングレット、３Ｈ） ＮＣＨ3 （アミン） δ＝７．２０〜７．５０ ppm （マルチプレット、２Ｈ） Ｈ4,5 （ベンゾチア ゾリノン） δ＝７．８０ ppm （シングレット、１Ｈ） Ｈ7 （ベンゾチアゾ リノン） δ＝１１．３０ ppm （ピーク、２Ｈ） Ｄ2 Ｏ中で交換可能 な２ＮＨ+
【００８６】実施例１４：３−メチル−６−｛４−〔Ｎ
−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−Ｎ−メチルア
ミノ〕ブチル｝ベンゾチアゾリノン反応物： ３−メチル−６−｛４−〔Ｎ−（２−ヨードエチル）−
Ｎ−メチルアミノ〕ブチル｝ベンゾチアゾリノン塩酸
塩： ０．００７４mol （１．５０ｇ） ピロリドン： ０．００７４mol
（０．６２cm3 ） トリエチルアミン： ０．０１５０mol
（２．００cm3 ） 無水アセトン： ５０cm3 操作：４−ベンジルピペリジンをピロリジンに置き換
え、３−メチル−６−（２−ブロモエチル）ベンゾチア
ゾリノンを３−メチル−６−｛４−〔Ｎ−（２−ヨード
エチル）−Ｎ−メチルアミノ〕ブチル｝ベンゾチアゾリ
ノン塩酸塩（製造例１６）に置き換えた以外は、実施例
１で使用した操作と同じ操作を行った。 分子量：Ｃ19Ｈ31Ｃｌ2 Ｎ3 ＯＳについて４２０．３７
gmol-1 収率：５５％ 融点（二塩酸塩）：２４４〜２４６℃ 再結晶溶媒：無水アルコール 赤外スペクトル： ３，４００〜２，４００ cm-1νＮＨ+ （塩酸塩） ２，９００ cm-1νＣＨ （アルキル類） １，６７０ cm-1νＣＯ （ＮＣＯＳ） １，６００ cm-1νＣ＝Ｃ（芳香族類） 核磁気共鳴スペクトル（８０MHz ；ＤＭＳＯ−ｄ6 ）： δ＝２．７０ ppm （マルチプレット、２Ｈ）（ベンゾチアゾリノン −ＣＨ 2 ） δ＝２．９０ ppm （シングレット、３Ｈ） ＮＣＨ3 （アミン） δ＝３．００〜３．３０ ppm （マルチプレット、４Ｈ）ＣＨ 2 −Ｎ（ＣＨ3 ） −ＣＨ 2 δ＝７．２０〜７．３０ ppm （マルチプレット、２Ｈ）Ｈ4,5 （ベンゾチアゾ リノン） δ＝７．６０ ppm （シングレット、１Ｈ） Ｈ7 （ベンゾチアゾリ ノン） δ＝１０．９０ ppm （ピーク、１Ｈ） Ｄ2 Ｏ中で交換可能な ＮＨ+ δ＝１１．２０ ppm （ピーク、１Ｈ） Ｄ2 Ｏ中で交換可能な ＮＨ+
−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−Ｎ−メチルア
ミノ〕ブチル｝ベンゾチアゾリノン反応物： ３−メチル−６−｛４−〔Ｎ−（２−ヨードエチル）−
Ｎ−メチルアミノ〕ブチル｝ベンゾチアゾリノン塩酸
塩： ０．００７４mol （１．５０ｇ） ピロリドン： ０．００７４mol
（０．６２cm3 ） トリエチルアミン： ０．０１５０mol
（２．００cm3 ） 無水アセトン： ５０cm3 操作：４−ベンジルピペリジンをピロリジンに置き換
え、３−メチル−６−（２−ブロモエチル）ベンゾチア
ゾリノンを３−メチル−６−｛４−〔Ｎ−（２−ヨード
エチル）−Ｎ−メチルアミノ〕ブチル｝ベンゾチアゾリ
ノン塩酸塩（製造例１６）に置き換えた以外は、実施例
１で使用した操作と同じ操作を行った。 分子量：Ｃ19Ｈ31Ｃｌ2 Ｎ3 ＯＳについて４２０．３７
gmol-1 収率：５５％ 融点（二塩酸塩）：２４４〜２４６℃ 再結晶溶媒：無水アルコール 赤外スペクトル： ３，４００〜２，４００ cm-1νＮＨ+ （塩酸塩） ２，９００ cm-1νＣＨ （アルキル類） １，６７０ cm-1νＣＯ （ＮＣＯＳ） １，６００ cm-1νＣ＝Ｃ（芳香族類） 核磁気共鳴スペクトル（８０MHz ；ＤＭＳＯ−ｄ6 ）： δ＝２．７０ ppm （マルチプレット、２Ｈ）（ベンゾチアゾリノン −ＣＨ 2 ） δ＝２．９０ ppm （シングレット、３Ｈ） ＮＣＨ3 （アミン） δ＝３．００〜３．３０ ppm （マルチプレット、４Ｈ）ＣＨ 2 −Ｎ（ＣＨ3 ） −ＣＨ 2 δ＝７．２０〜７．３０ ppm （マルチプレット、２Ｈ）Ｈ4,5 （ベンゾチアゾ リノン） δ＝７．６０ ppm （シングレット、１Ｈ） Ｈ7 （ベンゾチアゾリ ノン） δ＝１０．９０ ppm （ピーク、１Ｈ） Ｄ2 Ｏ中で交換可能な ＮＨ+ δ＝１１．２０ ppm （ピーク、１Ｈ） Ｄ2 Ｏ中で交換可能な ＮＨ+
【００８７】実施例１５： ３−メチル−６−｛４−
〔Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−イルエチル）−Ｎ
−メチルアミノ〕ブチル｝ベンゾチアゾリノン反応物： ３−メチル−６−〔４−（Ｎ−メチルアミノ）ブチル〕
ベンゾチアゾリノン（製造例１０）： ０．００
３７mol （１．５ｇ） １−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩：０．００
３７mol （０．３６cm3 ） トリエチルアミン： ０．００３７mol （０．５２cm
3 ） 無水アセトン： ５０cm3 操作：４−ベンジルピペリジンを１−（２−クロロエチ
ル）ピペリジン塩酸塩に置き換え、３−メチル−６−
（２−ブロモエチル）ベンゾチアゾリノンを、３−メチ
ル−６−〔４−（Ｎ−メチルアミノ）ブチル〕ベンゾチ
アゾリノン（製造例１０）で置き換えた以外は、実施例
１で使用した操作と同じ操作を行った。 分子量： Ｃ20Ｈ33Ｃｌ2 Ｎ3 ＯＳについ
て４２２．３７gmol-1 収率： ５５％ 融点（ジヒドロクロリド）：２５２〜２５４℃ 再結晶溶媒： 無水アルコール 赤外スペクトル： ３，４００〜２，４８０ cm-1νＮＨ+ （塩酸塩） ２，９９０ cm-1νＣＨ（アルキル類） １，６７０ cm-1νＣＯ（ＮＣＯＳ） １，６００ cm-1νＣ＝Ｃ（芳香族類） 核磁気共鳴スペクトル（３００MHz ；ＤＭＳＯ−ｄ6 ）： δ＝２．６０〜２．９０ ppm （マルチプレット、７Ｈ）ＣＨ 2 −Ｎ（ＣＨ 3 ） −ＣＨ 2 δ＝７．２０〜７．３０ ppm （マルチプレット、２Ｈ）Ｈ4,5 （ベンゾチアゾ リノン） δ＝７．５０ ppm （シングレット、１Ｈ） Ｈ7 （ベンゾチアゾリ ノン） δ＝１０．７０ ppm （シグナル、１Ｈ） Ｄ2 Ｏ中で交換可能な ２ＮＨ+
〔Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−イルエチル）−Ｎ
−メチルアミノ〕ブチル｝ベンゾチアゾリノン反応物： ３−メチル−６−〔４−（Ｎ−メチルアミノ）ブチル〕
ベンゾチアゾリノン（製造例１０）： ０．００
３７mol （１．５ｇ） １−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩：０．００
３７mol （０．３６cm3 ） トリエチルアミン： ０．００３７mol （０．５２cm
3 ） 無水アセトン： ５０cm3 操作：４−ベンジルピペリジンを１−（２−クロロエチ
ル）ピペリジン塩酸塩に置き換え、３−メチル−６−
（２−ブロモエチル）ベンゾチアゾリノンを、３−メチ
ル−６−〔４−（Ｎ−メチルアミノ）ブチル〕ベンゾチ
アゾリノン（製造例１０）で置き換えた以外は、実施例
１で使用した操作と同じ操作を行った。 分子量： Ｃ20Ｈ33Ｃｌ2 Ｎ3 ＯＳについ
て４２２．３７gmol-1 収率： ５５％ 融点（ジヒドロクロリド）：２５２〜２５４℃ 再結晶溶媒： 無水アルコール 赤外スペクトル： ３，４００〜２，４８０ cm-1νＮＨ+ （塩酸塩） ２，９９０ cm-1νＣＨ（アルキル類） １，６７０ cm-1νＣＯ（ＮＣＯＳ） １，６００ cm-1νＣ＝Ｃ（芳香族類） 核磁気共鳴スペクトル（３００MHz ；ＤＭＳＯ−ｄ6 ）： δ＝２．６０〜２．９０ ppm （マルチプレット、７Ｈ）ＣＨ 2 −Ｎ（ＣＨ 3 ） −ＣＨ 2 δ＝７．２０〜７．３０ ppm （マルチプレット、２Ｈ）Ｈ4,5 （ベンゾチアゾ リノン） δ＝７．５０ ppm （シングレット、１Ｈ） Ｈ7 （ベンゾチアゾリ ノン） δ＝１０．７０ ppm （シグナル、１Ｈ） Ｄ2 Ｏ中で交換可能な ２ＮＨ+
【００８８】実施例１６： ３−メチル−６−｛４−
〔Ｎ−（２−パーヒドロアゼピン−１−イルエチル）−
Ｎ−メチルアミノ〕ブチル｝ベンゾチアゾリノン反応
物： ３−メチル−６−〔４−（Ｎ−メチルアミノ）ブチル〕
ベンゾチアゾリノン：０．００４２mol （１．１０ｇ） １−（２−クロロエチル）パーヒドロアゼピン塩酸塩：
０．００８４mol （１．８０ｇ） トリエチルアミン： ０．００８４mol （１．２０cm
3 ） 無水アセトン： ５０cm3 操作：３−メチル−６−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エ
チル〕ベンゾチアゾリノンを、３−メチル−６−〔４−
（Ｎ−メチルアミノ）ブチル〕ベンゾチアゾリノンで置
き換え、１−（２−クロロエチル）ピペリジンを、１−
（２−クロロエチル）パーヒドロアゼピンで置き換えた
以外は、実施例１２で使用した操作と同じ操作を行っ
た。 分子量： Ｃ21Ｈ35Ｃｌ2 Ｎ3 ＯＳについ
て４４８．４３gmol-1 収率： ４５％ 融点（シヒドロクロリド）：２３２〜２３４℃ 再結晶溶媒： アセトン−エーテル（２／３） 赤外線スペクトル： ２，６００〜２，３００ cm-1νＮＨ+ （塩酸塩） ２，９２０ cm-1νＣＨ（アルキル類） １，６７０ cm-1νＣＯ（ＮＣＯＳ） １，６００ cm-1νＣ＝Ｃ（芳香族類） 核磁気共鳴スペクトル（８０MHz ；ＤＭＳＯ−ｄ6 ）： δ＝３．５０〜３．６０ ppm （マルチプレット、４Ｈ） ＣＨ 2 −Ｎ（ＣＨ3 ）−ＣＨ 2 δ＝７．２０〜７．３０ ppm （マルチプレット、２Ｈ） Ｈ4,5 （ベンゾチア ゾリノン） δ＝７．６０ ppm （シングレット、１Ｈ） Ｈ7 （ベンゾチアゾ リノン） δ＝１０．９０ ppm （ピーク、２Ｈ） Ｄ2 Ｏ中で交換可能 な２ＮＨ+
〔Ｎ−（２−パーヒドロアゼピン−１−イルエチル）−
Ｎ−メチルアミノ〕ブチル｝ベンゾチアゾリノン反応
物： ３−メチル−６−〔４−（Ｎ−メチルアミノ）ブチル〕
ベンゾチアゾリノン：０．００４２mol （１．１０ｇ） １−（２−クロロエチル）パーヒドロアゼピン塩酸塩：
０．００８４mol （１．８０ｇ） トリエチルアミン： ０．００８４mol （１．２０cm
3 ） 無水アセトン： ５０cm3 操作：３−メチル−６−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エ
チル〕ベンゾチアゾリノンを、３−メチル−６−〔４−
（Ｎ−メチルアミノ）ブチル〕ベンゾチアゾリノンで置
き換え、１−（２−クロロエチル）ピペリジンを、１−
（２−クロロエチル）パーヒドロアゼピンで置き換えた
以外は、実施例１２で使用した操作と同じ操作を行っ
た。 分子量： Ｃ21Ｈ35Ｃｌ2 Ｎ3 ＯＳについ
て４４８．４３gmol-1 収率： ４５％ 融点（シヒドロクロリド）：２３２〜２３４℃ 再結晶溶媒： アセトン−エーテル（２／３） 赤外線スペクトル： ２，６００〜２，３００ cm-1νＮＨ+ （塩酸塩） ２，９２０ cm-1νＣＨ（アルキル類） １，６７０ cm-1νＣＯ（ＮＣＯＳ） １，６００ cm-1νＣ＝Ｃ（芳香族類） 核磁気共鳴スペクトル（８０MHz ；ＤＭＳＯ−ｄ6 ）： δ＝３．５０〜３．６０ ppm （マルチプレット、４Ｈ） ＣＨ 2 −Ｎ（ＣＨ3 ）−ＣＨ 2 δ＝７．２０〜７．３０ ppm （マルチプレット、２Ｈ） Ｈ4,5 （ベンゾチア ゾリノン） δ＝７．６０ ppm （シングレット、１Ｈ） Ｈ7 （ベンゾチアゾ リノン） δ＝１０．９０ ppm （ピーク、２Ｈ） Ｄ2 Ｏ中で交換可能 な２ＮＨ+
【００８９】実施例１７： ３−メチル−６−｛４−
〔Ｎ−（シクロプロピルアミノエチル）−Ｎ−メチルア
ミノ〕ブチル｝ベンゾチアゾリノン ピロリジンをシクロプロピルアミンで置き換えた以外は
実施例１４と同じ操作を行って、上記生成物を得た。
〔Ｎ−（シクロプロピルアミノエチル）−Ｎ−メチルア
ミノ〕ブチル｝ベンゾチアゾリノン ピロリジンをシクロプロピルアミンで置き換えた以外は
実施例１４と同じ操作を行って、上記生成物を得た。
【００９０】実施例１８： ３−メチル−６−｛４−
〔Ｎ−（シクロヘキシルアミノエチル）−Ｎ−メチルア
ミノ〕ブチル｝ベンゾチアゾリノン ピロジジンをシクロヘキシルアミンで置き換えた以外は
実施例１４と同じ方法によって、上記生成物を得た。
〔Ｎ−（シクロヘキシルアミノエチル）−Ｎ−メチルア
ミノ〕ブチル｝ベンゾチアゾリノン ピロジジンをシクロヘキシルアミンで置き換えた以外は
実施例１４と同じ方法によって、上記生成物を得た。
【００９１】実施例１９： ３−メチル−６−｛４−
〔Ｎ−（ｎ，ｎ−ジプロピルアミノエチル）−Ｎ−メチ
ルアミノ〕ブチル｝ベンゾチアゾリノン ピロリジンをジ−ｎ−プロピルアミンで置き換えた以外
は、実施例１４と同じ方法によって上記生成物を得た。
〔Ｎ−（ｎ，ｎ−ジプロピルアミノエチル）−Ｎ−メチ
ルアミノ〕ブチル｝ベンゾチアゾリノン ピロリジンをジ−ｎ−プロピルアミンで置き換えた以外
は、実施例１４と同じ方法によって上記生成物を得た。
【００９２】実施例２０〜３８：３位がメチル化されて
いないベンゾチアゾリノンまたはベンゾオキサゾリノン
化合物を使用した以外は、実施例１〜１９と同じ方法に
よって以下に例示した化合物を得た。 実施例２０： ６−〔２−（４−ベンジルピペリジン−
１−イル）エチル〕ベンゾチアゾリノン 実施例２１： ６−〔４−（４−ベンジルピペリジン−
１−イル）ブチル〕ベンゾチアゾリノン 実施例２２： ６−〔２−（４−フェニルピペリジン−
１−イル）エチル〕ベンゾチアゾリノン 実施例２３： ６−〔４−（４−フェニルピペリジン−
１−イル）ブチル〕ベンゾチアゾリノン 実施例２４： ６−〔２−（４−ベンジルピペリジン−
１−イル）エチル〕ベンズオキサゾリノン 実施例２５： ６−〔４−（４−ベンジルピペリジン−
１−イル）エチル〕ベンズオキサゾリノン 実施例２６： ６−〔２−（４−フェニルピペリジン−
１−イル）エチル〕ベンズオキサゾリノン 実施例２７： ６−〔４−（４−フェニルピペリジン−
１−イル）ブチル〕ベンズオキサゾリノン 実施例２８： ６−｛２−〔４−（４−フルオロベンジ
ル）ピペリジン−１−イル〕エチル｝ベンゾチアゾリノ
ン 実施例２９： ６−｛２−〔４−（４−フルオロベンジ
ル）ピペリジン−１−イル〕エチル｝ベンズオキサゾリ
ノン 実施例３０： ６−｛２−〔Ｎ−（２−ピロリジン−１
−イルエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エチル｝ベンゾチ
アゾリノン 実施例３１： ６−｛２−〔Ｎ−（２−ピペリジン−１
−イルエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エチル｝ベンゾチ
アゾリノン 実施例３２： ６−｛２−〔Ｎ−（２−パーヒドロアゼ
ピン−１−イルエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エチル｝
ベンゾチアゾリノン 実施例３３： ６−｛４−〔Ｎ−（２−ピロリジン−１
−イルエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕ブチル｝ベンゾチ
アゾリノン 実施例３４： ６−｛４−〔Ｎ−（２−ピペリジン−１
−イルエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕ブチル｝ベンゾチ
アゾリノン 実施例３５： ６−｛４−〔Ｎ−（２−パーヒドロアゼ
ピン−１−イルエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕ブチル｝
ベンゾチアゾリノン 実施例３６： ６−｛４−〔Ｎ−（シクロプロピルアミ
ノエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕ブチル｝ベンゾチアゾ
リノン 実施例３７： ６−｛４−〔Ｎ−（シクロヘキシルアミ
ノエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕ブチル｝ベンゾチアゾ
リノン 実施例３８： ６−｛４−〔Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プ
ロピルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕ブチル｝ベ
ンゾチアゾリノン
いないベンゾチアゾリノンまたはベンゾオキサゾリノン
化合物を使用した以外は、実施例１〜１９と同じ方法に
よって以下に例示した化合物を得た。 実施例２０： ６−〔２−（４−ベンジルピペリジン−
１−イル）エチル〕ベンゾチアゾリノン 実施例２１： ６−〔４−（４−ベンジルピペリジン−
１−イル）ブチル〕ベンゾチアゾリノン 実施例２２： ６−〔２−（４−フェニルピペリジン−
１−イル）エチル〕ベンゾチアゾリノン 実施例２３： ６−〔４−（４−フェニルピペリジン−
１−イル）ブチル〕ベンゾチアゾリノン 実施例２４： ６−〔２−（４−ベンジルピペリジン−
１−イル）エチル〕ベンズオキサゾリノン 実施例２５： ６−〔４−（４−ベンジルピペリジン−
１−イル）エチル〕ベンズオキサゾリノン 実施例２６： ６−〔２−（４−フェニルピペリジン−
１−イル）エチル〕ベンズオキサゾリノン 実施例２７： ６−〔４−（４−フェニルピペリジン−
１−イル）ブチル〕ベンズオキサゾリノン 実施例２８： ６−｛２−〔４−（４−フルオロベンジ
ル）ピペリジン−１−イル〕エチル｝ベンゾチアゾリノ
ン 実施例２９： ６−｛２−〔４−（４−フルオロベンジ
ル）ピペリジン−１−イル〕エチル｝ベンズオキサゾリ
ノン 実施例３０： ６−｛２−〔Ｎ−（２−ピロリジン−１
−イルエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エチル｝ベンゾチ
アゾリノン 実施例３１： ６−｛２−〔Ｎ−（２−ピペリジン−１
−イルエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エチル｝ベンゾチ
アゾリノン 実施例３２： ６−｛２−〔Ｎ−（２−パーヒドロアゼ
ピン−１−イルエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エチル｝
ベンゾチアゾリノン 実施例３３： ６−｛４−〔Ｎ−（２−ピロリジン−１
−イルエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕ブチル｝ベンゾチ
アゾリノン 実施例３４： ６−｛４−〔Ｎ−（２−ピペリジン−１
−イルエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕ブチル｝ベンゾチ
アゾリノン 実施例３５： ６−｛４−〔Ｎ−（２−パーヒドロアゼ
ピン−１−イルエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕ブチル｝
ベンゾチアゾリノン 実施例３６： ６−｛４−〔Ｎ−（シクロプロピルアミ
ノエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕ブチル｝ベンゾチアゾ
リノン 実施例３７： ６−｛４−〔Ｎ−（シクロヘキシルアミ
ノエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕ブチル｝ベンゾチアゾ
リノン 実施例３８： ６−｛４−〔Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プ
ロピルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕ブチル｝ベ
ンゾチアゾリノン
【００９３】本発明誘導体の製薬学的研究 実施例Ａ：急性毒性の研究 本発明化合物を、１群８匹のマウスからなる群（２６±
２ｇ）に１００mg・kg-1の量で、経口投与して、その急
性毒性を評価した。第一日目は一定の間隔で動物を観察
し、処置後２週間は毎日観察した。
２ｇ）に１００mg・kg-1の量で、経口投与して、その急
性毒性を評価した。第一日目は一定の間隔で動物を観察
し、処置後２週間は毎日観察した。
【００９４】本発明化合物は、全体的に無毒であると考
えられた。本化合物は、１００mg・kg -1の投与量を投与
した後でも、死亡例を引き起こさず、この投与量の投与
後でも、障害を観察しなかった。
えられた。本化合物は、１００mg・kg -1の投与量を投与
した後でも、死亡例を引き起こさず、この投与量の投与
後でも、障害を観察しなかった。
【００９５】実施例Ｂ：インビトロ（In vitro）受容体
親和性の分析 各受容体について、異なる５種類の濃度（１０-5Ｍ、１
０-6Ｍ、１０-7Ｍ、１０-8Ｍ及び１０-9Ｍ）で３例づつ
この生成物の試験を行った。結合係数ＩＣ50が１０-6Ｍ
以下の濃度である場合には、Ｋｉは１２種類の濃度の化
合物を用いて測定した。
親和性の分析 各受容体について、異なる５種類の濃度（１０-5Ｍ、１
０-6Ｍ、１０-7Ｍ、１０-8Ｍ及び１０-9Ｍ）で３例づつ
この生成物の試験を行った。結合係数ＩＣ50が１０-6Ｍ
以下の濃度である場合には、Ｋｉは１２種類の濃度の化
合物を用いて測定した。
【００９６】第１表には、本発明化合物に対する親和性
を測定した受容体、選択した組織、非特異的結合を測定
するために選択した濃度、及び受容体を標識するために
使用した放射性のリガンドを示した。
を測定した受容体、選択した組織、非特異的結合を測定
するために選択した濃度、及び受容体を標識するために
使用した放射性のリガンドを示した。
【００９７】
【表１】
【００９８】試験の結果、本発明化合物は、σ受容体に
対して強力かつ選択的なリガンドであることが示され
た。比較により、本発明化合物は、σ受容体に対して
は、EP 478,446の化合物より１００倍強力な親和性を有
していた。
対して強力かつ選択的なリガンドであることが示され
た。比較により、本発明化合物は、σ受容体に対して
は、EP 478,446の化合物より１００倍強力な親和性を有
していた。
【００９９】本発明化合物は、更に又、EP 478,446の化
合物よりもはるかに選択的であった。特に、EP 478,446
の化合物よりもＤ2 受容体に対する親和性は、１００〜
１，０００倍も小さかった。
合物よりもはるかに選択的であった。特に、EP 478,446
の化合物よりもＤ2 受容体に対する親和性は、１００〜
１，０００倍も小さかった。
【０１００】実施例Ｃ：アンフェタミン誘導過剰運動性
の拮抗 ＮＭＲＩ−ＣＥＲＪ系マウス１０匹からなる群に、被験
化合物を腹腔内（ＩＰ）注射した直後に、ｄ−アンフェ
タミン４mgkg -1 を腹腔内注射し、マウスを３０分間ア
クチメーターに配置した。光電セル（cell）の中断の回
数を、常同行動として計数した。試験を行った化合物の
活性は、アンフェタミンにより誘導された多動に対する
拮抗のパ−セントとして第２表に示した。本発明化合物
は、アンフェタミンにより誘導される過剰運動に対する
強力な拮抗物質であり、そのため本発明生成物は、中枢
神経系の障害において活性が存在することが可能であ
る。
の拮抗 ＮＭＲＩ−ＣＥＲＪ系マウス１０匹からなる群に、被験
化合物を腹腔内（ＩＰ）注射した直後に、ｄ−アンフェ
タミン４mgkg -1 を腹腔内注射し、マウスを３０分間ア
クチメーターに配置した。光電セル（cell）の中断の回
数を、常同行動として計数した。試験を行った化合物の
活性は、アンフェタミンにより誘導された多動に対する
拮抗のパ−セントとして第２表に示した。本発明化合物
は、アンフェタミンにより誘導される過剰運動に対する
強力な拮抗物質であり、そのため本発明生成物は、中枢
神経系の障害において活性が存在することが可能であ
る。
【０１０１】
【表２】
【０１０２】実施例Ｄ：カタレプシー誘起作用の研究 ラットにおけるカタレプシー誘起作用を、腹腔内投与に
より検討した。この試験は、錐体外路系に対する副作用
の存在を予知するものである。ウイスター系ラットの６
群に本発明化合物を注射し、３０分間隔でのカタレプシ
ー誘起活性について試験を行った。ハロペリドールを対
照薬として使用した。
より検討した。この試験は、錐体外路系に対する副作用
の存在を予知するものである。ウイスター系ラットの６
群に本発明化合物を注射し、３０分間隔でのカタレプシ
ー誘起活性について試験を行った。ハロペリドールを対
照薬として使用した。
【０１０３】その結果、本発明化合物は、同一の研究条
件下で、２mg・kg -1の投与量で９５％のカタレプシー誘
起作用を示すハロペリドールと比較すると、非常に低い
カタレプシー誘起作用を示すことが示された。この結果
は、本発明生成物には錐体外路系副作用の存在しないこ
とが、受容体結合試験の結果から予想されることを確認
している（実施例Ｂ）。
件下で、２mg・kg -1の投与量で９５％のカタレプシー誘
起作用を示すハロペリドールと比較すると、非常に低い
カタレプシー誘起作用を示すことが示された。この結果
は、本発明生成物には錐体外路系副作用の存在しないこ
とが、受容体結合試験の結果から予想されることを確認
している（実施例Ｂ）。
【０１０４】実施例Ｅ：本発明化合物の抗うつ活性の研
究 原理：本化合物の研究は、一連のコントロ−ル不能な不
愉快なことにより、以後の忌避試験の間に動物に挫折を
引き起こすことからなる「獲得拒否」モデルに基づくも
のである。 プロトコール：本試験は、Sherman A.D., Sacquitne J.
L.及びPetty F. (Pharmacol. Biochem. Behav., 1982,
16, 449-454)により開発された。我々は、体重１８０〜
２００ｇの雄性ウイスタ−系ラットを使用した。これら
の動物を、試験の１週間前から畜舎、つまりプラスチッ
ク製の箱に、１群１０匹で、２１℃±１℃の周辺温度
で、水及び飼料を自由に摂取させながら、保持した。
究 原理：本化合物の研究は、一連のコントロ−ル不能な不
愉快なことにより、以後の忌避試験の間に動物に挫折を
引き起こすことからなる「獲得拒否」モデルに基づくも
のである。 プロトコール：本試験は、Sherman A.D., Sacquitne J.
L.及びPetty F. (Pharmacol. Biochem. Behav., 1982,
16, 449-454)により開発された。我々は、体重１８０〜
２００ｇの雄性ウイスタ−系ラットを使用した。これら
の動物を、試験の１週間前から畜舎、つまりプラスチッ
ク製の箱に、１群１０匹で、２１℃±１℃の周辺温度
で、水及び飼料を自由に摂取させながら、保持した。
【０１０５】次に動物を小さな箱に隔離し、不可避電気
ショックを６０回与えた（０．８mA、毎分±１５秒）。
対照群のラットには、電気ショックを与えなかった。
ショックを６０回与えた（０．８mA、毎分±１５秒）。
対照群のラットには、電気ショックを与えなかった。
【０１０６】動物の忌避学習能（電気ショックを避ける
ために、ひとつのコンパートメントから別のコンパート
メントに移動する）を４８時間後及び３日間連続して評
価した。学習セッションの間、動物には１分当たり２回
の試験を１５分間受けさせた。各ラットについて、忌避
に失敗する回数を記録した。動物には、不可避ショック
を与えた６時間後及び４日間連続して朝の学習セッショ
ンの３０分前及び夜６時から７時の間に、空の状態の胃
に投与（腹腔内投与：０．５cm3 ／１００ｇ）を行っ
た。試験化合物は、蒸留水に溶解した。試験化合物は、
０．０５mg・kg -1／日の投与量で投与した。
ために、ひとつのコンパートメントから別のコンパート
メントに移動する）を４８時間後及び３日間連続して評
価した。学習セッションの間、動物には１分当たり２回
の試験を１５分間受けさせた。各ラットについて、忌避
に失敗する回数を記録した。動物には、不可避ショック
を与えた６時間後及び４日間連続して朝の学習セッショ
ンの３０分前及び夜６時から７時の間に、空の状態の胃
に投与（腹腔内投与：０．５cm3 ／１００ｇ）を行っ
た。試験化合物は、蒸留水に溶解した。試験化合物は、
０．０５mg・kg -1／日の投与量で投与した。
【０１０７】結果：試験により、本発明生成物は、忌避
に失敗する回数を有意に減少させることが証明され、こ
の結果は、本発明のいくつかの生成物は、強力な抗うつ
活性を有することを反映している。
に失敗する回数を有意に減少させることが証明され、こ
の結果は、本発明のいくつかの生成物は、強力な抗うつ
活性を有することを反映している。
【０１０８】実施例Ｆ：抗不安活性の研究−マウスにお
けるいわゆる明／暗ケージ試験 原理：本発明化合物の抗不安作用の研究を、マウスにお
ける明／暗ケージ試験により行うことを企画した。 プロトコール：本試験は、Crawley ら (Pharmacol. Bio
chem. Behav. 1981, 15(5),pp.695-9)により開発、次い
で修正され、行動学的に妥当とされた。本試験には、Ｐ
ＶＣ製の同一サイズの２個のケージ（２０×２０×１４
cm）を用いた。一方は、１００Ｗのランプ（「冷」光）
により明るく照明し、一方は暗い状態にした。この２個
のケージを、小さい不透明なトンネル（５×７cm）によ
り互いに隔てた。マウスを別々に暗いケージに導き、動
物が照明されたケージで過ごす時間及び暗いケージと照
明されたケージの間を移動する回数を、５分間にわたっ
て、コンピューターと接続したキーボードを用いて記録
した。各実験群は、少なくとも１５匹の動物により構成
されていた。 結果：本発明のいくつかの生成物を腹腔内投与したとこ
ろ、マウスが照明されたケージで過ごす時間と、照明さ
れたケージと暗いケージの間を移動する回数が増大し
た。この検討を行った２個のパラメーターが有意に増大
したことは、本発明のいくつかの種の化合物が特筆すべ
き抗不安活性を有することを示す。
けるいわゆる明／暗ケージ試験 原理：本発明化合物の抗不安作用の研究を、マウスにお
ける明／暗ケージ試験により行うことを企画した。 プロトコール：本試験は、Crawley ら (Pharmacol. Bio
chem. Behav. 1981, 15(5),pp.695-9)により開発、次い
で修正され、行動学的に妥当とされた。本試験には、Ｐ
ＶＣ製の同一サイズの２個のケージ（２０×２０×１４
cm）を用いた。一方は、１００Ｗのランプ（「冷」光）
により明るく照明し、一方は暗い状態にした。この２個
のケージを、小さい不透明なトンネル（５×７cm）によ
り互いに隔てた。マウスを別々に暗いケージに導き、動
物が照明されたケージで過ごす時間及び暗いケージと照
明されたケージの間を移動する回数を、５分間にわたっ
て、コンピューターと接続したキーボードを用いて記録
した。各実験群は、少なくとも１５匹の動物により構成
されていた。 結果：本発明のいくつかの生成物を腹腔内投与したとこ
ろ、マウスが照明されたケージで過ごす時間と、照明さ
れたケージと暗いケージの間を移動する回数が増大し
た。この検討を行った２個のパラメーターが有意に増大
したことは、本発明のいくつかの種の化合物が特筆すべ
き抗不安活性を有することを示す。
【０１０９】実施例Ｇ：ラットにおける抗関節炎活性に
関する検討 ５匹の体重１３０〜１５０ｇの雄性又は雌性ルイス系ラ
ットからなる群を使用した。殺菌したMycobacterium tu
berculosis ０．３mgを鉱物油（完全フロインドアジュ
バント、ＣＦＡ）０．１cm3 に懸濁した懸濁液を、１日
目にラットの右後ろ足の足の裏の部分に投与した。後ろ
足の容積を、０、１、５、１４及び１８日目に水置換に
より測定した。ラットの体重を、０及び１８日目に測定
した。被験生成物は、カルボキシメチルセルロ−スに懸
濁し、１日目から５日目まで連続５日間経口投与した。
これと平行して、動物の取扱いに起因する人工物（arte
fact）を排除するために、対照群を使用した。対照化合
物により処理された群により、試験の妥当性を得た。本
発明化合物は、このモデルにおいて強い抑制作用を有
し、その抑制作用は、本発明化合物を、関節炎の治療の
ための非常に有利な候補化合物とした。
関する検討 ５匹の体重１３０〜１５０ｇの雄性又は雌性ルイス系ラ
ットからなる群を使用した。殺菌したMycobacterium tu
berculosis ０．３mgを鉱物油（完全フロインドアジュ
バント、ＣＦＡ）０．１cm3 に懸濁した懸濁液を、１日
目にラットの右後ろ足の足の裏の部分に投与した。後ろ
足の容積を、０、１、５、１４及び１８日目に水置換に
より測定した。ラットの体重を、０及び１８日目に測定
した。被験生成物は、カルボキシメチルセルロ−スに懸
濁し、１日目から５日目まで連続５日間経口投与した。
これと平行して、動物の取扱いに起因する人工物（arte
fact）を排除するために、対照群を使用した。対照化合
物により処理された群により、試験の妥当性を得た。本
発明化合物は、このモデルにおいて強い抑制作用を有
し、その抑制作用は、本発明化合物を、関節炎の治療の
ための非常に有利な候補化合物とした。
【０１１０】実施例Ｈ：中枢神経系障害の治療のための
医薬組成物 ３−メチル−６−〔２−（４−ベンジルピペラジン−１
−イル）エチル〕ベンゾチアゾリノン０．１mgを含有す
る錠剤。 １０，０００錠の処方： ３−メチル−６−〔２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル〕ベン ゾチアゾリノン １ｇ 小麦デンプン ７５ｇ コーンスターチ ７５ｇ ラクトース ３２５ｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｇ シリカ ５ｇ ヒドロキシプロピルセルロース １０ｇ
医薬組成物 ３−メチル−６−〔２−（４−ベンジルピペラジン−１
−イル）エチル〕ベンゾチアゾリノン０．１mgを含有す
る錠剤。 １０，０００錠の処方： ３−メチル−６−〔２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エチル〕ベン ゾチアゾリノン １ｇ 小麦デンプン ７５ｇ コーンスターチ ７５ｇ ラクトース ３２５ｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｇ シリカ ５ｇ ヒドロキシプロピルセルロース １０ｇ
【０１１１】実施例Ｉ：免疫起源の炎症障害の治療用医
薬組成物 ３−メチル−６−｛４−〔Ｎ−（２−ピペリジン−１イ
ルエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕ブチル｝ベンゾチアゾ
リノン１０mgを含有する錠剤。 １０，０００錠の処方： ３−メチル−６−｛４−〔Ｎ−（２−ピペリジン−１イルエチル）−Ｎ−メチ ルアミノ〕ブチル｝ベンゾチアゾリノン １００ｇ 小麦デンプン ２７５ｇ コーンスターチ ２７５ｇ ラクトース ８２５ｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｇ シリカ ５ｇ ヒドロキシプロピルセルロース １０ｇ
薬組成物 ３−メチル−６−｛４−〔Ｎ−（２−ピペリジン−１イ
ルエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕ブチル｝ベンゾチアゾ
リノン１０mgを含有する錠剤。 １０，０００錠の処方： ３−メチル−６−｛４−〔Ｎ−（２−ピペリジン−１イルエチル）−Ｎ−メチ ルアミノ〕ブチル｝ベンゾチアゾリノン １００ｇ 小麦デンプン ２７５ｇ コーンスターチ ２７５ｇ ラクトース ８２５ｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｇ シリカ ５ｇ ヒドロキシプロピルセルロース １０ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＢＥ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＢＥ ＡＣＪ ＡＣＪ Ｃ０７Ｄ 277/68 Ｃ０７Ｄ 277/68 413/06 413/06 413/12 413/12 417/06 ２０７ 417/06 ２０７ ２１１ ２１１ 417/12 417/12 (72)発明者 ジェラール・アダム フランス国、78600 ル・メニル・ル・ ロワ、クロ・ドュ・メニル−ルート・デ ュ・ペク、９ (72)発明者 ダニエル−アンリ・カニャール フランス国、75015 パリ、ビス・リ ュ・ブランシオン 69 (72)発明者 ピエール・レナール フランス国、78000 ヴェルサイユ、ア ヴニュ・ドゥ・ヴィルヌーヴ・レタン 50 (72)発明者 マリ−クレール・ルトリ フランス国、92400 クールブヴォワ、 リュ・ヴィクトル・ユーゴー ５
Claims (11)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 は、水素又はアルキルを表し、ｎは、１又
は２を表し、Ｘは、酸素又は硫黄を表し、Ｒ2 は、水素
又はアルキルを表し、そしてＲ3 は、基−（ＣＨ2 ）m
−Ｒ4 （ここで、ｍは、１、２、３又は４を表し、Ｒ4
は、シクロアルキルアミノ、ジシクロアルキルアミノ、
Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノ基、又は下記
式： 【化２】 （式中、ｓは、４乃至８の整数である）で示される複素
環基（ここで、これは、置換されていないか、又はアリ
ール、アリールアルキル、置換アリール若しくは置換ア
リールアルキル基で置換されている）で示される基を表
す）を表すか、又はＲ2 は、Ｒ3 （又はＲ3 は、Ｒ2 ）
とそれらが結合する窒素原子と共に、下記： 【化３】 （式中、ｓは、４乃至８の整数である）の基（ここで、
これは、アリ−ル、アリールアルキル、置換アリール及
びアリールアルキルから選ばれた置換基Ｒ5 で置換され
ている）を形成し、 「アリール」及び「アリールアルキル」基に関して用い
られる用語「置換された」は、これらの基が、ハロゲ
ン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びトリフル
オロメチルから選ばれた基の一つ又はそれ以上の基で置
換されていることを意味し、 用語「アルキル」及び「アルコキシ」は、１〜６個の炭
素原子を含有する直鎖又は分岐の基を意味し、 用語「アリール」は、フェニル又はナフチル基を意味
し、 用語「シクロアルキル」は、３〜９個の炭素数を有する
基を意味する）で示される化合物、その光学異性体、又
は製薬学的に許容し得る酸とのそれらの付加塩若しくは
Ｒ1 が水素原子を表す場合には製薬学的に許容し得る塩
基とのそれらの付加塩。 - 【請求項２】 ３−メチル−６−｛２−〔Ｎ−（２−パ
ーヒドロアゼピン−１−イルエチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ〕エチル｝ベンゾチアゾリノン又は製薬学的に許容し
得る酸とのその付加塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 ３−メチル−６−〔２−（４−フェニル
ピペリジン−１−イル）エチル〕ベンゾチアゾリン−２
−オン又は製薬学的に許容し得る酸とのその付加塩であ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 ３−メチル−６−〔２−（４−ベンジル
ピペリジン−１−イル）エチル〕ベンゾチアゾリノン又
は製薬学的に許容し得る酸とのその付加塩である請求項
１記載の化合物。 - 【請求項５】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造
するための方法であって、式（II）： 【化４】 （式中、 Ｘ、Ｒ1 及びｎは、請求項１で定義されたもの
であり、そしてＨａｌは、ハロゲン原子である）で示さ
れる化合物を、適切な溶液中に導入し、その化合物を、
式（III)： 【化５】 （式中、Ｒ2 、Ｒ4 及びｍは、請求項１で定義されたも
のと同義である）で示される化合物と縮合させて、式
（Ia）： 【化６】 （式中、Ｘ，Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、ｎ及びｍは、上記で定
義されたものである）で示される化合物を得るか、又は
式（IV）： 【化７】 （式中、Ｒ5 及びｓは、請求項１で定義されたものであ
る）で示される化合物と縮合させて、式（Ib）： 【化８】 （式中、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ5 及びｓは、上記で定義されたも
のである）で示される化合物を得、 所望の場合には、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を、
結晶化、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー、抽
出、ろ過及び木炭又は樹脂上を通過させる方法から選ば
れる１以上の精製法にしたがって精製してもよく、 適切な場合には、可能なそれらの光学異性体へ分離して
もよく、又は 製薬学的に許容し得る酸又は塩基で塩にしてもよい方
法。 - 【請求項６】 請求項１記載の式（Ｉａ）の化合物を製
造する方法であって、式（Ｖ）： 【化９】 （式中、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 、ｍ及びｎは、請求項１で定義
されたものである）で示される化合物を、ハロゲン化剤
の一つ又はそれ以上と連続的に処理して、式（VI）： 【化１０】 （式中、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 、ｍ及びｎは、上記で定義され
たものであり、そしてＨａｌ’は、ハロゲン原子を表
す）で示される化合物を得、この化合物を、式（VII)： 【化１１】 （式中、Ｒ4 は、請求項１で定義されたものである）で
示される化合物と反応させて、式（Ia）の化合物を得、 所望の場合には、式（Ia）で示される化合物を、結晶
化、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー、抽出、ろ
過及び木炭又は樹脂上を通過させる方法から選ばれる１
以上の精製法にしたがって精製してもよく、 適切な場合には、可能なそれらの光学異性体へ分離して
もよく、又は 製薬学的に許容し得る酸又は塩基で塩にしてもよい方
法。 - 【請求項７】 請求項５記載の式（Ｉａ）の化合物を製
造する方法であって、式（VIII）： 【化１２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ及びｎは、請求項１で定義され
たものである）で示される化合物を、式（IX）： 【化１３】 （式中、Ｒ4 及びｍは、請求項１で定義されたものであ
り、そしてＨａｌ”は、ハロゲン原子を表す）で示され
る化合物と縮合させて、上記で定義された式（Ia）の化
合物を得、 所望の場合には、式（Ia）で示される化合物を、結晶
化、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー、抽出、ろ
過及び木炭又は樹脂上を通過させる方法から選ばれる１
以上の精製法にしたがって精製してもよく、 適切な場合には、可能なそれらの光学異性体へ分離して
もよく、又は 製薬学的に許容し得る酸又は塩基で塩にしてもよい方
法。 - 【請求項８】 請求項１記載の化合物の合成の中間体と
して有用である、請求項６記載の式（Ｖ）： 【化１４】 （式中、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 、ｍ及びｎは、請求項１で定義
されたものである）で示される化合物、又は請求項６記
載の式（VI）： 【化１５】 （式中、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 、ｍ及びｎは、請求項１で定義
されたものであり、そしてＨａｌ’は、ハロゲン原子を
表す）で示される化合物。 - 【請求項９】 式（Ｉ）の化合物、又は製薬学的に許容
し得る酸若しくは塩基とのそれらの付加塩と、賦形剤の
一つ又はそれ以上を組み合わせて含む、シグマ受容体に
関連する疾患の予防及び治療用製薬学的組成物。 - 【請求項１０】 式（Ｉ）の化合物、又は製薬学的に許
容し得る酸若しくは塩基とのそれらの付加塩と、賦形剤
の一つ又はそれ以上を組み合わせて含む、精神障害の予
防及び治療用製薬学的組成物。 - 【請求項１１】 式（Ｉ）の化合物、又は製薬学的に許
容し得る酸若しくは塩基とのそれらの付加塩と、賦形剤
の一つ又はそれ以上を組み合わせて含む、急性又は慢性
関節炎の予防及び治療用製薬学的組成物。
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