JP2718127B2

JP2718127B2 - 複素環カルボン酸エステルの誘導体

Info

Publication number: JP2718127B2
Application number: JP147589A
Authority: JP
Inventors: 寛司目黒; 浩平西川
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-01-06
Filing date: 1989-01-06
Publication date: 1998-02-25
Anticipated expiration: 2013-02-25
Also published as: JPH01279868A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明の化合物はカルシウム拮抗作用を有し、脳及び
心臓血管系の循環改善剤など、医薬として有用である。

従来の技術 2H−1,4−ベンゾオキサジン−３（4H）−オン,2H−1,
4−ベンゾチアジン−３（4H）−オン及び3,4−ジヒドロ
キノリン−２（1H）−オン誘導体についてはこれまで多
数の報告があるが、そのラクタム窒素がアミノアルキル
残基で置換され、かつラクタムカルボニルのα−位にカ
ルボキシエステル基を有する化合物についてはほとんど
知られてなく、その薬理作用についても記載がない。

例えば公開特許公報昭57−131775号には、接触過敏症
の抑制効果を有する２−カルバモイル−1,4−ベンゾチ
アジン類の原料化合物としての記載が、また公開特許公
報昭50−93981号には、ラクタム窒素に２−モルホリニ
ルメチル基を有し抗うつ作用を示す化合物の原料化合物
としての記載がそれぞれあるのみである。

発明が解決しようとする課題本発明は有用な薬理作用を有する新規な複素環カルボ
ン酸エステルを提供するものである。

課題を解決するための手段本発明は一般式［式中、R¹,R²は同一または異なって水素，低級アルキ
ル，低級アルコキシ，ハロゲン，ニトロ，トリフルオロ
メチル，またはR¹とR²とが隣接して式CH₂ _ｐ［式
中、ｐは３〜５の整数を示す］または式−ＯCH₂ _qO
−［式中、ｑは１または２を示す］を形成することを示
し、R³は低級アルキルまたは低級アルコキシアルキルを
示し、R⁴,R⁵は同一または異なって低級アルキル，置換
されていてもよいアラルキル、またはR⁴とR⁵とが連結し
て環を形成していることを示し、Ｘは酸素，硫黄または
メチレン基を、ｍは１〜４の整数を、ｎは２〜４の整数
をそれぞれ示す］で表わされる複素環カルボン酸エステ
ル誘導体またはその酸付加塩に関する。

前記一般式（Ｉ）中、R¹,R²,R³,R⁴,R⁵で示される低級
アルキル基としては炭素数１〜６のものが好ましく、例
えばメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，イソブチル,sec−ブチル,t−ブチル，ペンチル，ヘ
キシルなどがあげられる。R¹,R²で示される低級アルコ
キシ基としては炭素数１〜３のものが好ましく、例えば
メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシなど
があげられる。R¹,R²で示されるハロゲンとしては、フ
ッ素，塩素，臭素及びヨウ素があげられ、とりわけフッ
素及び塩素が好ましい。

R¹とR²とが互いに隣接しているときは、R¹とR²とが連
結してCH₂ _ｐまたは−ＯCH₂ _qO−で示される環を
形成していてもよく、かかる環はベンゼン環の炭素原子
とともに形成される５〜７員環を含む。これら環の中で
はｐが３または４の５〜６員環，およびｑが１または２
の５〜６員環が好ましい。

R³で示される低級アルコキシアルキル基としては、炭
素数の合計が３〜６のものが好ましく、例えば２−メト
キシエチル,2−エトキシエチル,2−プロポキシエチル,2
−イソプロポキシエチル,3−メトキシプロピル,3−エト
キシプロピル,3−プロポキシプロピル,3−イソプロポキ
シプロピルなどがあげられる。

R⁴,R⁵で示されるアラルキル基としては例えばベンジ
ル，フェニルエチル，フェニルプロピルなどがあげら
れ、これらのベンゼン環はR¹,R²で示したと同様の置換
基を同一または異なって１〜２個有していてもよい。R⁴
とR⁵とは凍結して環を形成していてもよく、かかる環の
例としてはピロリジン，ピペリジン，モルフォリン，ピ
ペラジンなどがあげられ、ピペラジンの場合は環内の窒
素原子上にさらに低級アルキル（例、メチル，エチル，
プロピル，ブチルなど）、フェニル，アラルキル基など
を有していてもよく、かかるフェニル，アラルキルの例
としてはArについて示すのと同様の置換基を有していて
もよいフェニル及びベンジル，フェニルエチル，フェニ
ルプロピルなどがあげられる。

Arで示されるフェニル基はR¹,R²で示したと同様の置
換基を同一または異なって１〜３個有していてもよい。
またArで示されるヘテロアリール基の例としては２−フ
リル,3−フリル,2−チエニル,3−チエニル,2−オキサゾ
リル,4−オキサゾリル,5−オキサゾリル,2−チアゾリ
ル,4−チアゾリル,5−チアゾリル,1,2,4−オキサゾール
−３−イル,1,2,4−オキサゾール−５−イル,2−ピリジ
ル,3−ピリジル,4−ピリジルなどがあげられ、これらは
R¹,R²で示したと同様の低級アルキルまたはArで示した
と同様のフェニル基を有していてもよい。

本発明の化合物（Ｉ）は例えばつぎのようにして合成
することができる。

［式中Ｙは脱離基を、他の記号は前記と同意義を示す］［式中の記号は前記と同意義］上記反応式中Ｙで示される脱離基としては、例えばハ
ロゲン，アルキルスルホニルオキシ基あるいはアリール
スルホニルオキシ基が挙げられ、かかるハロゲンの例と
しては塩素，臭素またはヨウ素が、アルキルスルホニル
オキシ基としてはメタンスルホニルオキシ基，エタンス
ルホニルオキシ基などが、アリールスルホニルオキシ基
としてはベンゼスルホニルオキシ基，トルエンスルホニ
ルオキシ基などがそれぞれ例として挙げられる。

まずＸ＝Ｏ、すなわち1,4−ベンゾオキサジン誘導体
の場合は、化合物（II）に化合物（III）を反応させて
（IV）とし、ついでこれに化合物（Ｖ）を反応させるこ
とにより目的の（Ｉ′）を製造することができる。（I
I）と（III）との反応は通常溶媒中塩基の存在下に行わ
れる。溶媒としてはテトラヒドロフラン，ジオキサン，
ジメトキシエタンなどのエーテル類のほか、N,N−ジメ
チルホルムアミド（DMF），ジメチルスルホキシド（DMS
O）などが、塩基としては水素化ナトリウム，ナトリウ
ムアミド，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシ
ド，カリウムｔ−ブトキシドなどがそれぞれ用いられ、
塩基の使用量は（II）に対して１〜1.2当量、また（II
I）の使用量は（II）に対して１〜３当量、好ましくは
１〜1.5当量である。また反応温度は０〜100℃好ましく
は20〜80℃である。

（IV）と（Ｖ）との反応も同様に溶媒中塩基の存在下
に行われるが、この際の溶媒としてはテトラヒドロフラ
ンが最も適している。また塩基としてはリチウムジイソ
プロアミド（LDA）、リチウムヘキサメチルジシラジド
などを１〜２当量用い、−78℃〜０℃で反応を行うのが
好ましい。（Ｖ）の使用量は（IV）に対し１〜３当量、
好ましくは１〜1.5当量である。

Ｘ＝Ｓ、すなわち1,4−ベンゾチアジン誘導体の場合
は、化合物（VI）をまず化合物（Ｖ）と反応させて化合
物（VII）とし、ついでこれに（III）を反応させること
により目的化合物（Ｉ″）を製造する。

（VI）と（Ｖ）との反応は溶媒中塩基の存在下に行わ
れる。かかる溶媒としては上記（II）と（III）との反
応で挙げたもののほか、アセトン，メチルエチルケトン
などが用いられ、塩基としては炭酸ナトリウムまたは炭
酸カリウムが好ましい。本反応においては塩基の使用量
は（VI）に対して１〜３当量、好ましくは１〜２当量、
（Ｖ）の使用量は（VI）に対し１〜３当量、好ましくは
１〜1.5当量である。反応温度は０〜100℃、好ましくは
20〜80℃である。また（Ｖ）におけるＹ＝ClまたはBrの
ときは、反応促進のため（Ｖ）に対し約0.1〜１当量の
ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの存在下に行っ
てもよい。（VII）と（III）との反応は上記（II）と
（III）との反応の場合と全く同様に行うことができ
る。

Ｘ＝CH₂、すなわちキノリン誘導体の場合は、まず（V
III）と（IX）とを反応させて（Ｘ）を製造する。本反
応は溶媒中温度の存在下に行うのが好ましく、かかる溶
媒としてはメタノール，エタノール，プロパノール，イ
ソプロパノール，ブタノールなどの低級アルカノール
類、テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタ
ンなどのエーテル類、DMF,DMSOなどが用いられ、塩基と
しては、水素化ナトリウム，ナトリウムアミド，ナトリ
ウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，カリウムｔ−
ブトキシドなどが用いられる。塩基の使用量は（IX）に
対して１〜1.2当量、（IX）の使用量は（VIII）に対し
て１〜３当量、好ましくは１〜２当量である。また反応
温度は０〜100℃、好ましくは20〜80℃である。

ついで（Ｘ）を還元環化して（XI）を製造する。本還
元反応は接触還元または金属を用いて容易に行うことが
できる。接触還元の触媒としてはラネーニッケル，パラ
ジウム炭素，パラジウム黒，酸化白金などが用いられ、
通常反応は溶媒（例、メタノール，エタノール，酢酸エ
チル，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエ
タン，酢酸など）中常温常圧で進行するが、必要により
加温または／および加圧下に行うこともできる。金属と
しては鉄，亜鉛，スズなどが好ましく、通常酢酸，塩
酸，塩化アンモニウムなどの存在下に、適宜の溶媒
（例、メタノール，エタノール，酢酸）中20〜100℃で
行うことができる。これらの反応ではいずれもまず
（Ｘ）のニトロ基がアミノ基に還元された化合物が生成
し、ついで脱R³OH閉環して（XI）を与える。さらに（X
I）は、上記化合物（II）と（III）との反応と同様な条
件下に（III）と反応させることにより（Ｉ）に導く
ことができる。

以上のようにして製造される化合物（Ｉ）は塩基性窒
素原子を有するので酸付加塩とすることができる。かか
る酸の例としては塩酸，臭化水素酸，硫酸，リン酸など
の無機酸，酢酸，プロピオン酸，酪酸，シュウ酸，マロ
ン酸，コハク酸，マレイン酸，リンゴ酸，フマール酸，
クエン酸，酒石酸などの有機カルボン酸，メタンスルホ
ン酸，ベンゼンスルホン酸，トルエンスルホン酸などの
スルホン酸などがあげられる。

また化合物（Ｉ）は不斉炭素原子を有し、したがって
鏡像異性体として存在することができ、必要により純粋
な異性体に分割することもできる。ラセミ化合物を通常
の方法、たとえば光学活性の酸（例、酒石酸，ジベンゾ
イル酒石酸,N−アセチルフェニルアラニン，カンファー
スルホン酸，リン酸水素1,1−ビナフチル−2,2−ジイル
など）と塩を形成させ、選択的結晶化を行うか分別再結
晶し、再び適宜の塩基（例、水酸化ナトリウム，水酸化
カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナ
トリウム，炭酸水素カリウム，アンモニアなど）で中和
して遊離塩基とする方法などにより、それぞれの鏡像異
性体に分割することができる。

本発明化合物（Ｉ）またはその塩は文献未載の新規化
合物で、カルシウムチャンネル拮抗作用に基づく血管拡
張作用を有し、ヒトおよび哺乳動物における脳及び心臓
血管系の循環改善剤などの医薬として有用である。

本発明化合物（Ｉ）及びその塩を上記の医薬品として
用いる場合、適宜の薬理学的に許容される担体，賦形
剤，希釈剤と混合し、粉末，顆粒，錠剤，カプセル剤，
注射剤などの形態で経口的または非経口的に投与するこ
とができる。投与量は投与ルート，症状，患者の年令あ
るいは体重などによっても異なるが、例えば成人に経口
的に投与する場合、0.2〜50mg/Kg/日、好ましくは0.5〜
30mg/Kg/日を１日１〜数回に分けて投与するのが望まし
い。

本発明の原料化合物（II）は、例えばフランス特許N
o.2024816（1970）記載の方法またはそれに準じて合成
でき、原料化合物（VI）は例えば米国特許No.2841582
（1958）記載の方法またはそれに準じて合成できる。ま
た（II），（VI），（XI）ともエステル交換反応を行う
ことによりR³を任意の低級アルキルまたは低級アルコキ
シアルキル基に変換できる。この場合（II），（VI），
または（XI）を、通常過剰量の所望のアルコールと、酸
または塩基触媒の存在下に加熱することにより行うこと
ができる。酸触媒としては塩化水素，臭化水素酸，硫
酸，ベンゼンスルホン酸,p−トルエンスルホン酸，三フ
ッ化ホウ素などが、塩基としては水素化ナトリウム，ナ
トリウムアミド，及び所望アルコールから製造されるナ
トリウムアルコキシドなどが用いられる。

本発明によれば、例えばつぎのような化合物を製造す
ることができる。

２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−４−（２−ジメチル
アミノエチル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン−２−カルボン酸メチルおよびエチル２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−４−
（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベンゾチアジン
−２−カルボン酸メチル，エチル，プロピル，イソプロ
ピル，ブチルおよび２−メトキシエチル２−ベンジル−４−（２−ジエチルアミノエチル）−
3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン
−２−カルボン酸メチルおよびエチル２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−４−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンジルア
ミン−２−カルボン酸メチルおよびエチル２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−４−
（２−ピロリジノエチル）−2H−1,4−ベンゾチアジン
−２−カルボン酸メチルおよびエチル２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−４−（２−モルホリ
ノエチル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−
２−カルボン酸メチルおよびエチル２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−４−［２−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）エチル］−３−オキソ−2H−
1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエ
チル２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−４−（２−ベンジル
メチルアミノ）エチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾ
チアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−２−（４−メトキシベンジル）−３
−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−２−（２−メトキシベンジル）−３
−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−３
−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル２−（４−クロロベンジル）−3,4−ジヒドロ−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル２−（３−クロロベンジル）−3,4−ジヒドロ−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル２−（２−クロロベンジル）−3,4−ジヒドロ−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル２−（４−フルオロベンジル）−3,4−ジヒドロ−３
−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル２−（３−フルオロベンジル）−3,4−ジヒドロ−３
−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−２−（４−ニトロベンジル）−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−ピペリジノ
エチル）−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−
2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよ
びエチル 3,4−ジヒドロ−２−（３−メチルベンジル）−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−２−（４−メチルベンジル）−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル２−（3,4−ジメトキシベンジル）−3,4−ジヒドロ−
３−オキソ−４−（２−４ピペリジノエチル）−2H−1,
4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチ
ル２−（3,4−ジメトキシベンジル）−3,4−ジヒドロ−
３−オキソ−４−（２−ピロリジノエチル）−2H−1,4
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル２−（3,5−ジメトキシベンジル）−3,4−ジヒドロ−
３−オキソ−４−（２−ピロリジノエチル）−2H−1,4
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル２−（3,4−ジメチルベンジル）−3,4−ジヒドロ−３
−オキソ−４−（２−ピぺリジノエチル）−2H−1,4−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル２−（2,5−ジメチルベンジル）−3,4−ジヒドロ−３
−オキソ−４−（２−ピぺリジノエチル）−2H−1,4−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−２−（3,4,5−トリメトキシベンジ
ル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H
−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよび
エチル２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−７−メトキシ−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−７−メトキシ−２−（３−メトキシ
ベンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチ
ル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチ
ルおよびエチル２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−５−メトキシ−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル７−クロロ−４−（２−ジメチルアミノエチル）−２
−（３−メトキシベンジル）−３−オキソ−2H−1,4−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル７−クロロ−3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシベ
ンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）
−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルお
よびエチル６−クロロ−3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシベ
ンジル）−３−オキソ−４−（３−ピペリジノエチル）
−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルお
よびエチル６−クロロ−3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシベ
ンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）
−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルお
よびエチル２−ベンジル−６−クロロ−3,4−ジヒドロ−３−オ
キソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベン
ゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル６−クロロ−3,4−ジヒドロ−２−（3,4−ジメトキシ
ベンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチ
ル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチ
ルおよびエチル６−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシ
ベンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチ
ル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチ
ルおよびエチル６−フルオロ−3,4−ジヒドロ−２−（3,4−ジメトキ
シベンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノプロ
ピル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メ
チルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−７
−メチル−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）
−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルお
よびエチル 3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−８
−メチル−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）
−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルお
よびエチル 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−２−（２−フェニルエ
チル）−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−２−（３−フェニルプ
ロピル）−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−２−［２−（３−メトキシフェニ
ル）エチル］−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチ
ル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチ
ルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−２−［２−（４−メトキシフェニ
ル）エチル］−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチ
ル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチ
ルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−２−［２−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）エチル］−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチ
ル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチ
ルおよびエチル６−クロロ−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−２−（２
−フェニルエチル）−４−（２−ピペリジノエチル）−
2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよ
びエチル６−クロロ−3,4−ジヒドロ−２−［２−（３−メト
キシフェニル）エチル］−３−オキソ−４−（２−ピペ
リジノエチル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カル
ボン酸メチルおよびエチル６−クロロ−3,4−ジヒドロ−２−［２−（3,4−ジメ
トキシフェニル）エチル］−３−オキソ−４−（２−ピ
ペリジノエチル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カ
ルボン酸メチルおよびエチル６−フルオロ−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−２−
（２−フェニルエチル）−４−（２−ピペリジノエチ
ル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチ
ルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−３
−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−６−トリフ
ルオロメチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボ
ン酸メチルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−6,7−ジメチル−２−（３−メトキシ
ベンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチ
ル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチ
ルおよびエチル 6,7−シクロペンテノ−3,4−ジヒドロ−２−（３−メ
トキシベンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノ
エチル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸
メチルおよびエチル２−ベンジル−3,4,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−３−オ
キソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−ナフト［2,
3−ｂ］［1,4］チアジン−２−カルボン酸メチルおよび
エチル 3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−6,7
−メチレンジオキシ−３−オキソ−４−（２−ピペリジ
ノエチル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン
酸メチルおよびエチル６−クロロ−3,4−ジヒドロ−２−（3,4−メチレンジ
オキシベンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノ
エチル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸
メチルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−ピペリジノ
エチル）−２−（３−チエニルメチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−２−（２−メチル−４−チアゾリル
メチル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）
−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルお
よびエチル 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−２−（２−フェニル−
４−オキサゾリルメチル）−４−（２−ピペリジノエチ
ル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチ
ルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−２−（３−フェニル−
1,2,4−オキサジアゾール−５−イルメチル）−４−
（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベンゾチアジン
−２−カルボン酸メチルおよびエチル４−（２−ジメチルアミノエチル）−3,4−ジヒドロ
−２−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−2H−1,4
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル４−｛２−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチ
ル］メチルアミノエチル｝−3,4−ジヒドロ−２−（３
−メチルベンジル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチ
アジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル４−｛３−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチ
ル］メチルアミノプロピル｝−3,4−ジヒドロ−２−
（３−メチルベンジル）−３−オキソ−2H−1,4−ベン
ゾチアジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−２−（３−メチルベンジル）−３−
オキソ−４−［２−（４−フェニル−１−ピペラジニ
ル）エチル］−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボ
ン酸メチルおよびエチル４−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピ
ペラジニル］エチル｝−3,4−ジヒドロ−２−（３−メ
チルベンジル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン−２−カルボン酸メチルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−４−｛２−［４−（２−メトキシフ
ェニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２−（３−メ
チルベンジル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン−２−カルボン酸メチルおよびエチル２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−４−
（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベンゾオキサジ
ン−２−カルボン酸メチルおよびエチル 3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−３
−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−
ベンゾオキサジン−２−カルボン酸メチルおよびエチル６−クロロ−3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシベ
ンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）
−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸メチル
およびエチル６−クロロ−４−（２−ジエチルアミノエチル）−3,
4−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−３−オ
キソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸メ
チルおよびエチル３−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−オキソ
−１−（２−ピペリジノエチル）キノリン−３−カルボ
ン酸メチルおよびエチル 1,2,3,4−テトラヒドロ−３−（３−メトキシベンジ
ル）−２−オキソ−１−（２−ピペリジノエチル）キノ
リン−３−カルボン酸メチルおよびエチル３−（3,4−ジメトキシベンジル）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−２−オキソ−１−（２−ピペリジノエチル）キ
ノリン−３−カルボン酸メチルおよびエチル７−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−３−（３−メ
トキシベンジル）−２−オキソ−１−（２−ピペリジノ
エチル）キノリン−３−カルボン酸メチルおよびエチル７−クロロ−１−（２−ジエチルアミノエチル）−1,
2,3,4−テトラヒドロ−３−（３−メトキシフェニル）
−２−オキソキノリン−３−カルボン酸メチルおよびエ
チル以下に実施例及び参考例をあげて本発明を更に詳しく
説明する。

実施例１ 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン−２−カルボン酸エチル（2.37g），ベンジルブロミ
ド（1.2ml），粉末炭酸カリウム（1.52g），アセトン
（40ml）の混合物をかき混ぜながら３時間加熱還流後ア
セトンを留去、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出し、
酢酸エチル層を水洗、乾燥（MgSO₄）後濃縮することに
より、２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H
−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチルを結晶
として得た。収量1.65g（50.5％）．エタノールから再
結晶し無色針状晶を得た。mp129−130℃ 元素分析値 C₁₈H₁₇NO₃Sとして計算値:C,66.03;H,5.23;N,4.28 実測値:C,65,83;H,5.20;N,4.18 本結晶981mgをN,N−ジメチルホルムアミド（12ml）に
溶解し、60％油性水素化ナトリウム（132mg）を加え10
分間かき混ぜた。これに２−ジメチルアミノエチルクロ
リド溶液（塩酸塩562mgを48％水酸化ナトリウム水溶液3
mlとトルエン5mlに分配後、トルエン層を分取しMgSO₄で
乾燥して調製）を加え、90℃で1.5時間かき混ぜた。水
で希釈後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層は水洗，乾
燥（MgSO₄）後濃縮した。残留物状物をエタノールに溶
解し、過剰のエタノール性塩化水素で処理し濃縮、残留
物をエーテルから結晶化することにより２−ベンジル−
3,4−ジヒドロ−４−（２−ジメチルアミノエチル）−
３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン
酸エチル・塩酸塩（800mg,61.4％）を得た。２−プロパ
ノールから再結晶し無色プリズム晶を得た。mp164−165
℃ 元素分析値 C₂₂H₂₆N₂O₃・HClとして計算値:C,60.75;H,6.26;N,6.44 実測値:C,60.84;H,6.37;N,6.59 実施例２実施例１と同様にして２−ベンジル−3,4−ジヒドロ
−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボ
ン酸エチルと２−ピペリジノエチルクロリドとを反応さ
せ、生成物を少過剰量のシュウ酸のエタノール溶液で処
理することにより２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩を得
た。収率96.5％、エタノールから再結晶．無色針状晶.m
p187−188℃ 元素分析値 C₂₅H₃₀N₂O₃S・C₂H₂O₄として計算値:C,61.35;H,6.10;N,5.30 実測値:C,61.62;H,5.94;N,5.15 以下実施例１または２と同様にして下記に示す化合物
を得た。

実施例３２−ベンジル−４−（２−ジエチルアミノエチル）−
3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−ベンジルアジン
−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:mp143−144℃
（エタノールから再結晶），収率84.3％実施例４２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−４−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチア
ジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:mp131−132
℃（エタノールから再結晶），収率64.7％実施例５２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−４−
（２−ピロリジノエチル）−2H−1,4−ベンゾチアジン
−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:mp176−178℃
（エタノールから再結晶），収率78.6％実施例６２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−４−（２−モルフォ
リノエチル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン
−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:mp181−183℃
（エタノールから再結晶），収率73.6％実施例７ 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン−２−カルボン酸エチル（0.82g），粉末炭酸カリウ
ム（0.83g），ヨウ化ナトリウム（0.75g），アセトン
（20ml）の混合物中に４−メトキシベンジルクロリド
（1.2g）を加え、ついでかき混ぜながら3.5時間加熱還
流した。水で希釈し酢酸エチルで抽出後、以下実施例１
と同様に処理することにより3,4−ジヒドロ−２−（４
−メトキシベンジル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンジ
ルアジン−２−カルボン酸エチルを得た。

mp157−158℃（エタノールから再結晶），収量1.57g
（87.2％）本結晶を実施例２と同様にして２−ピペリジノエチル
クロリドと反応させ、生成物を少過剰量のシュウ酸のエ
タノール溶液で処理することにより3,4−ジヒドロ−２
−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−４−（２−
ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−
カルボン酸エチル・シュウ酸塩を得た。mp156−158℃
（エタノールから再結晶），収率95.5％実施例１、２または７に準じてつぎの化合物を得た。

実施例８ 3,4−ジヒドロ−２−（２−メトキシベンジル）−３
−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸
エチル:mp132−133℃（エタノールから再結晶），収率6
2.2％ 3,4−ジヒドロ−２−（２−メトキシベンジル）−３
−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:m
p159−160℃（エタノールから再結晶），収率87.8％実施例９ 3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−３
−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸
エチル:mp89−90℃（イソプロピルエーテルから再結
晶），収率82.1％ 3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシベンジル）−３
−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:m
p179−180℃（エタノールから再結晶），収率89.6％実施例10 ２−（４−クロロベンジル）−3,4−ジヒドロ−３−
オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エ
チル:mp132−133℃（エタノールから再結晶），収率80.
3％２−（４−クロロベンジル）−3,4−ジヒドロ−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:mp1
73−174℃（エタノールから再結晶），収率64.8％実施例11 ２−（３−クロロベンジル）−3,4−ジヒドロ−３−
オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エ
チル:mp118−119℃（エタノールから再結晶），収率74.
2％２−（３−クロロベンジル）−3,4−ジヒドロ−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:mp1
86−187℃（メタノールから再結晶），収率84.6％実施例12 3,4−ジヒドロ−２−（４−ニトロベンジル）−３−
オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エ
チル:mp152−153℃（酢酸エチルから再結晶），収率62.
1％ 3,4−ジヒドロ−２−（４−ニトロベンジル）−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:mp1
52−153℃（エタノールから再結晶），収率56.7％実施例13 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−２−（３−トリフルオ
ロメチルベンジル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−
カルボン酸エチル:mp142−143℃（エタノールから再結
晶），収率79.7％ 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−ピペリジノ
エチル）−２−（３−トリフルオロメチルベンジル）−
2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シ
ュウ酸塩:mp168−169℃（エタノールから再結晶），収
率86.6％実施例14 3,4−ジヒドロ−２−（３−メチルベンジル）−３−
オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エ
チル:mp96−97℃（エタノールから再結晶），収率62.8
％ 3,4−ジヒドロ−２−（３−メチルベンジル）−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:mp1
62−164℃（エタノールから再結晶），収率64.8％実施例15 ２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸mp153−154℃（エタ
ノールから再結晶），収率89.9％２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−４−
（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベンゾチアジン
−２−カルボン酸ｎ−ブチル・シュウ酸塩:mp162−164
℃（含水エタノールから再結晶），収率72.1％実施例16 ２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸２−メトキシエチ
ル:mp98−99℃（イソプロピルエーテルから再結晶），
収率60.7％２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−４−
（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベンゾチアジン
−２−カルボン酸２−メトキシエチル・シュウ酸塩:mp1
74−176℃（エタノールから再結晶），収率75.9％実施例17 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−２−（２−フェニルエ
チル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エ
チル:mp126−127℃（エタノールから再結晶），収率30.
8％ 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−２−（２−フェニルエ
チル）−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:mp1
46−147℃（エタノールから再結晶），収率76.4％実施例18 3,4−ジヒドロ−２−（3,4−ジメトキシベンジル）−
３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン
酸エチル:mp149−150℃（エタノールから再結晶），収
率83.5％２−（3,4−ジメトキシベンジル）−3,4−ジヒドロ−
３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸
塩:mp141−142℃（エタノールから再結晶），収率85.3
％実施例19 3,4−ジヒドロ−２−（3,5−ジメトキシベンジル）−
３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン
酸エチル:mp114−115℃（エタノールから再結晶），収
率79.0％２−（3,5−ジメトキシベンジル）−3,4−ジヒドロ−
３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸
塩:mp153−155℃（エタノールから再結晶），収率68.2
％実施例20 3,4−ジヒドロ−２−（2,5−ジメチルベンジル）−３
−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸
エチル:mp109−110℃（エタノールから再結晶），収率7
1.3％２−（2,5−ジメチルベンジル）−3,4−ジヒドロ−３
−オイソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:m
p178−180℃（エタノールから再結晶），収率90.4％実施例21 ２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−７−メトキシ−３−
オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エ
チル:mp87−88℃（エタノールから再結晶），収率79.9
％２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−７−メトキシ−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:mp1
61−163℃（エタノールから再結晶），収率57.3％実施例22 ２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−５−メトキシ−３−
オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エ
チル:mp178−179℃（エタノールから再結晶），収率86.
1％２−ベンジル−3,4−ジヒドロ−５−メトキシ−３−
オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:mp1
59−161℃（エタノールから再結晶），収率83.3％実施例23 ７−クロロ−3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシベ
ンジル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２
−カルボン酸エチル:mp130−131℃（エタノールから再
結晶），収率53.3％７−クロロ−3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシベ
ンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）
−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・
シュウ酸塩:mp125−126℃（エタノールから再結晶），
収率45.5％実施例24 ６−クロロ−3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシベ
ンジル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２
−カルボン酸エチル:mp144−145℃（メタノールから再
結晶），収率41.8％６−クロロ−3,4−ジヒドロ−２−（３−メトキシベ
ンジル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）
−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル:mp
127−128℃（メタノールから再結晶），収率84.8％実施例25 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−２−（３−チエニルメ
チル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エ
チル:mp124−125℃（エタノールから再結晶），収率46.
5％ 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−ピペリジノ
エチル）−２−（３−チエニルメチル）−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:mp2
05−206℃（メタノールから再結晶），収率87.5％実施例26 3,4−ジヒドロ−２−（２−メチル−４−チアゾリル
メチル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−２
−カルボン酸エチル（1/2ベンゼンソルベート）:mp83−
85℃（ベンゼン−イソプロピルエーテルから再結晶），
収率31.0％ 3,4−ジヒドロ−２−（２−メチル−４−チアゾリル
メチル）−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチル）
−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・
シュウ酸塩:mp152−154℃（エタノールから再結晶），
収率65.8％実施例27 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−２−（２−フェニル−
４−オキサゾリルメチル）−2H−1,4−ベンゾチアジン
−２−カルボン酸エチル:mp156−157℃（エタノールか
ら再結晶），収率32.5％ 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−２−（２−フェニル−
４−オキサゾリルメチル）−４−（２−ピペラジノエチ
ル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチ
ル・シュウ酸塩:mp151−153℃（エタノールから再結
晶），収率86.0％実施例28 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−２−（３−フェニル−
1,2,4−オキサジアゾール−５−イルメチル）−2H−1,4
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル:mp143−144
℃（酢酸エチルから再結晶），収率76.2％ 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−２−（３−フェニル−
1,2,4−オキサジアゾール−５−イルメチル）−４−
（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベンゾチアジン
−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:mp174−175℃
（エタノールから再結晶），収率68.0％実施例29 ４−（２−ジエチルアミノエチル）−3,4−ジヒドロ
−２−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−2H−1,4
−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸
塩:mp137−139℃（エタノールから再結晶），収率89.6
％実施例30 ４−｛２−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチ
ル］メチルアミノエチル｝−3,4−ジヒドロ−２−（３
−メチルベンジル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチ
アジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:mp98−102
℃（含水エタノールから再結晶），収率73.5％実施例31 ４−｛３−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチ
ル］メチルアミノプロピル｝−3,4−ジヒドロ−２−
（３−メチルベンジル）−３−オキソ−2H−1,4−ベン
ゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩・1/2
水和物:mp78−80℃（酢酸エチルから再結晶），収率81.
2％実施例32 3,4−ジヒドロ−２−（３−メチルベンジル）−３−
オキソ−４−［２−（４−フェニル−１−ピペラジニ
ル）エチル］−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボ
ン酸エチル・塩酸塩:mp170−171℃（エタノールから再
結晶），収率65.1％実施例33 ４−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピ
ペラジニル］エチル｝−3,4−ジヒドロ−２−（３−メ
チルベンジル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:mp163−164℃
（エタノールから再結晶），収率85.8％実施例34 3,4−ジヒドロ−４−｛２−［４−（２−メトキシフ
ェニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２−（３−メ
チルベンジル）−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン−２−カルボン酸エチル・フマール酸塩:mp127−129
℃（エタノールから再結晶），収率79.2％実施例35 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサ
ジン−２−カルボン酸エチル（2.21g）のN,N−ジメチル
ホルムアミド（15ml）溶液に60％油性水素化ナトリウム
（0.44g）を加え、室温で10分間加熱した。これに２−
ピペリジノエチルクロリド塩酸塩（2.02g）を48％水酸
化ナトリウム水溶液（5ml）に加え、トルエン（10ml）
で抽出し乾燥（MgSO₄）して調製した溶液を加えた。本
混合物を85−90℃で40分間かき混ぜた後水で希釈し、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗乾燥（MgS
O₄）し溶媒を留去した。残留物を17％エタノール性塩化
水素で処理後濃縮し、アセトンから結晶化することによ
り3,4−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−ピペリジノ
エチル）−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボン
酸エチル・塩酸塩1.63g（44.3％）を得た。エタノール
から再結晶、無色針状晶.mp187−188℃ 元素分析値 C₁₈H₂₄N₂O₄・HClとして計算値:C,58.61;H,6.83;N,7.59 実測値:C,58.74;H,6.93;N,7.64 ジイソプロピルアミン（0.27ml）の無水テトラヒドロ
フラン（15ml）溶液中に、−78℃でｎ−ブチルリチウム
（1.6Mヘキサン溶液,1.2ml）を滴加し10分間かき混ぜ
た。これに上記で得た3,4−ジヒドロ−３−オキソ−４
−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−ベンゾオキサ
ジン−２−カルボン酸エチルの無水テトラヒドロフラン
溶液（塩酸塩0.59gを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と
エーテルに分配し、エーテル層を水洗後、MgSO₄で乾燥
し溶媒を留去。残留物を無水テトラヒドロフラン5mlに
溶解して調製した）を−78℃で滴加し、さらに同温度で
30分間かき混ぜた。これにベンジルブロミド0.23mlの無
水テトラヒドロフラン（3ml）溶液を−78℃で滴加し、
さらに室温で1.5時間かき混ぜた。水を加えた後酢酸エ
チルで抽出し、酢酸エチル層は水洗後乾燥した。溶媒を
留去し、残留物のエタノール溶液にシュウ酸二水塩（26
0mg）のエタノール溶液を加えることにより２−ベンジ
ル−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−ピペリジ
ノエチル）−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボ
ン酸エチル・シュウ酸塩0.54g（65.9％）を得た。エタ
ノールから再結晶．無色針状晶.mp194−196℃ 元素分析値 C₂₅H₃₀N₂O₄・C₂H₂O₄として計算値:C,63.27;H,6.29;N,5.47 実測値:C,63.47;H,6.45;N,5.42 実施例36 ２−ニトロベンジルクロリド（5.16g），ベンジルマ
ロン酸ジエチル（7.5g），粉末炭酸カリウム（4.97g）,
N,N−ジメチルホルムアミド（90ml）の混合物を70℃で
８時間かき混ぜた後、水で希釈し酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層は水洗，乾燥（MgSO₄）後溶媒を留去
し、２−ベンジル−２−（２−ニトロベンジル）マロン
酸ジエチルの粗油状物を得た。本油状物をついでエタノ
ール（50ml）に溶解し、10％パラジウム炭素（2g）を加
えて接触還元した。触媒をろ去後濃縮し、残留結晶をろ
取し、イソプロピルエーテルで洗浄することにより３−
ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２−オキソキノリ
ン−２−カルボン酸エチル（4.80g,51.6％）を得た。エ
タノールから再結晶．無色針状晶.mp148−149℃ 元素分析値 C₁₉H₁₉NO₃として計算値:C,73.77;H,6.19;N,4.53 実測値:C,73.88;H,6.18;N,4.46 実施例２と同様にして３−ベンジル−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−２−オキソキノリン−２−カルボン酸エチル
と２−ピペリジノエチルクロリドとを反応させ、生成物
をシュウ酸で処理することにより、３−ベンジル−1,2,
3,4−テトラヒドロ−２−オキソ−１−（２−ピペリジ
ノエチル）キノリン−３−カルボン酸エチル・シュウ酸
塩を得た。mp192−193℃（メタノールから再結晶），収
率84.0％元素分析値 C₂₆H₃₂N₂O₃・C₂H₂O₄として計算値:C,65.87;H,6.71;N,5.49 実測値:C,65.90;H,6.64;N,5.44 実施例1,2または７に準じてつぎの化合物を得た。

実施例37 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−２−（３−フェニルプ
ロピル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸
エチル:mp81−82℃（イソプロピルエーテルから再結
晶），収率38.4％ 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−２−（３−フェニルプ
ロピル）−４−（２−ピペリジノエチル）−2H−1,4−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル・シュウ酸塩:m
p149−150℃（エタノールから再結晶），収率63.3％実施例38 3,4−ジヒドロ−２−［２−（４−メトキシフェニ
ル）エチル］−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン
−２−カルボン酸エチル:mp114−115℃（エタノールか
ら再結晶）収率31.3％ 3,4−ジヒドロ−２−［２−（４−メトキシフェニ
ル）エチル］−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチ
ル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチ
ル・シュウ酸塩:mp151−152℃（エタノールから再結
晶），収率60.7％実施例39 3,4−ジヒドロ−２−［２−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）エチル］−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン
−２−カルボン酸エチル:mp104−105℃（エタノールか
ら再結晶），収率29,9％ 3,4−ジヒドロ−２−［２−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）エチル］−３−オキソ−４−（２−ピペリジノエチ
ル）−2H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチ
ル・シュウ酸塩:mp142−143℃（エタノールから再結
晶），収率62.8％参考例１ 3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジ
ン−２−カルボン酸エチル（2.37g）,n−ブタノール（2
0ml），三フッ化ホウ素エーテレート（2ml）の混合物を
かき混ぜながら100−105℃で５時間加熱した。溶媒を留
去し、水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は
水洗後乾燥（MgSO₄）し、溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルクロマトで精製し、イソプロピルエーテルから
再結晶することにより、3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2
H−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸ｎ−ブチル1.
8g（67.9％）を得た。mp82−83℃ 元素分析値 C₁₃H₁₅NO₃Sとして計算値:C,58.85;H,5.70;N,5.28 実測値:C,58.88;H,5.70;N,5.22 参考例２参考例１と同様に3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−
1,4−ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチルを２−メ
トキシエタノール及び三フッ化ホウ素エーテレートで処
理し、生成物をエタノールから再結晶することにより3,
4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾチアジン−
２−カルボン酸２−メトキシエチルを得た。mp100−101
℃ 収率58.1％作用以下に本発明化合物のカルシウム拮抗作用を示す。

［実験法］ウサギの大動脈ラセン状条片（巾２〜3mm,長さ約3c
m）をKrebs−Henseleit溶液中に2gの負荷をかけて懸垂
した。Krebs−Henseleit溶液は97％O₂−３％CO₂の混合
ガスを飽和させ37℃に加温した。KCl（60mM）によって
生じる血管条片の収縮反応に対する本発明化合物（10
⁵M）の30分間前処理による抑制作用を調べた。成績は抑
制率（％）として表１に示す。

発明の効果本発明化合物及びその塩はカルシウムチャンネル拮抗
作用に基づく血管拡張作用を有するのでヒトおよび哺乳
動物における脳及び心臓血管系の循環改善剤などの医薬
として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 265/36 Ｃ０７Ｄ 265/36 279/14 279/14 279/16 279/16 417/06 417/06 491/056 491/056

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式［式中、R¹,R²は同一または異なって水素，低級アルキ
ル，低級アルコキシ，ハロゲン，ニトロ，トリフルオロ
メチル，またはR¹とR²とが隣接して式CH₂ _ｐ［式
中、ｐは３〜５の整数を示す］または式−ＯCH₂ _qO
−［式中、ｑは１または２を示す］を形成することを示
し、R³は低級アルキルまたは低級アルコキシアルキルを
示し、R⁴,R⁵は同一または異なって低級アルキル，置換
されていてもよいアラルキルまたはR⁴とR⁵とが連結して
環を形成していることを示し、Arは置換されていてもよ
いフェニル、または置換されていてもよい２−フリル、
３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−オキサ
ゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チ
アゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、1,2,4−
オキサゾール−３−イル、1,2,4−オキサゾール−５−
イル、２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジルを
示し、Ｘは酸素，硫黄またはメチレン基を、ｍは１〜４
の整数を、ｎは２〜４の整数をそれぞれ示す］で表わさ
れる複素環カルボン酸エステル誘導体またはその酸付加
塩。
【請求項２】R⁴,R⁵で示される置換されていてもよいア
ラルキルが、低級アルキル，低級アルコキシ，ハロゲ
ン，ニトロ及びトリフルオロメチルから選ばれる置換基
を同一または異なって１〜２個有していてもよいベンジ
ル、フェニルエチルまたはフェニルプロピルである請求
項１記載の化合物。
【請求項３】R⁴とR⁵とが連結して形成する環が、（１）
ピロリジン，（２）ピペリジン，（３）モルフォリン或
いは（４）環内の窒素原子上に（ｉ）低級アルキルまた
は（ii）低級アルキル，低級アルコキシ，ハロゲン，ニ
トロ及びトリフルオロメチルから選ばれる置換基を同一
または異なって１〜３個有していてもよいフェニル，ベ
ンジル，フェニルエチル若しくはフェニルプロピルを有
していてもよいピペラジンである請求項１記載の化合
物。
【請求項４】Arで示される置換されていてもよいフェニ
ルが低級アルキル，低級アルコキシ，ハロゲン，ニトロ
及びトリフルオロメチルから選ばれる置換基を同一また
は異なって１〜３個有していてもよいフェニルである請
求項１記載の化合物。
【請求項５】Arで示される２−フリル、３−フリル、２
−チエニル、３−チエニル、２−オキサゾリル、４−オ
キサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−
チアゾリル、５−チアゾリル、1,2,4−オキサゾール−
３−イル、1,2,4−オキサゾール−５−イル、２−ピリ
ジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルに置換されてい
てもよい置換基が、（１）低級アルキルまたは（２）低
級アルキル，低級アルコキシ，ハロゲン，ニトロ及びト
リフルオロメチルから選ばれる置換基を同一または異な
って１〜３個有していてもよいフェニルである請求項１
記載の化合物。
【請求項６】請求項１記載の化合物を含有するカルシウ
ムチヤンネル拮抗剤。
【請求項７】請求項１拮抗の化合物を含有する脳及び心
臓血管系の循環改善剤。