JP2752043B2 - アンギオテンシン変換酵素阻害剤とカルシウム拮抗剤との配合物 - Google Patents
アンギオテンシン変換酵素阻害剤とカルシウム拮抗剤との配合物Info
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はアンギオテンシン変換酵素阻害剤（ACE阻害
剤）とカルシウム拮抗剤との配合物並びにそれらの薬物
とりわけ降圧剤としての用途に関する。さらに詳しく言
えば、本発明は ａ）アンギオテンシン変換酵素阻害剤またはその生理学
的に許容しうる塩および ｂ）カルシウム拮抗剤またはその生理学的に許容しうる
塩を含有する高血圧治療用医薬組成物であって、該アン
ギオテンシン変換酵素阻害剤が式 で表されるトランドラプリルでありそして該カルシウム
拮抗剤が式 で表されるフェロジピンである上記組成物に関する。AC
E阻害剤は、アンギオテンシンＩを昇圧活性のアンギオ
テンシンIIに変換するのを防止する化合物である。この
ような化合物は、例えば以下の特許出願明細書または特
許明細書に記載されている。米国特許出願第4,350,633
号、第4,344,949号、第4,294,832号および第4,350,704
号の各明細書、ヨーロッパ特許Ａの第50,800号、第31,7
41号、第51,020号、第49,658号、第49,605号、第29,488
号、第46,953号および第65,870号の各明細書。 また、それらは独国特許出願第3,226,768.1号、第3,1
51,690.4号、第3,210,496.0号、第3,211,397.8号、第3,
211,676.4号、第3,227,055.0号、第3,242,151.6号、第
3,246,503.3号および第3,246,757.5号の各明細書に記載
の主題でもある。 それらの降圧作用は十分に詳述されている。カルシウ
ム拮抗薬は、細胞とりわけ平滑筋細胞中へのカルシウム
イオンの流入を左右する化合物である。このような化合
物並びにそれらの降圧活性は、多数の出版物および特許
出願明細書中に記録されている。 前記２種の物質は種々の血圧調整系に作用するので、
これらを配合して用いた場合には一方の効果が他方によ
って高められる。併用では単独使用に比べて各配合それ
ぞれの投与量が少なくて済む。即ち、前記２種の物質に
ついて知られている副作用の出現が減少または回避され
うる。 ジヒドロピリジン群の構造からの薬カルシウム拮抗薬
としてエナラプリルの配合物はヨーロッパ特許Ａ−1,80
7,85号明細書に記載されている。 以下の式Ｉ 〔式中、 ｎは、１または２であり、 Ｒは水素、 場合により置換された（C1〜C8）−脂肪族基、 場合により置換された（C3〜C9）−脂環式基、 場合により置換された（C6〜C12）−芳香族基、 場合により置換された（C7〜C14）−芳香脂肪族基、 場合により置換された（C7〜C14）−脂環式脂肪族
基、 基ORaもしくはSRa｛ここでRaは場合により置換された
（C1〜C4）−脂肪族基、場合により置換された（C6〜C
12）−芳香族基または場合により置換された、５〜12個
の環原子を有する複素環式芳香族基である｝であり、 R1は水素、 場合により置換された（C1〜C6）−脂肪族基、 場合により置換された（C3〜C9）−脂環式基、 場合により置換された（C4〜C13）−脂環式脂肪族
基、 場合により置換された（C6〜C12）−芳香族基、 場合により置換された（C7〜C16）−芳香脂肪族基、 場合により置換された、５〜12個の環原子を有する複
素環式芳香族基、または 天然に存在するα−アミノ酸の必要により保護された
側鎖であり、 R2およびR3は同一または相異なっていて、 各々は 水素、 場合により置換された（C1〜C6）−脂肪族基、 場合により置換された（C3〜C9）−脂環式基、 場合により置換された（C6〜C12）−芳香族基、 場合により置換された（C7〜C16）−芳香脂肪族基で
あり、 そして R4およびR5はそれらを結合した原子と一緒になって（C5
〜C15）の複素環二環式または三環式の環系を形成す
る〕 で表される化合物またはそれらの生理学的に許容しうる
塩はACE阻害剤として考えることができる。 前記環系として特に考えられうるのは以下の基、テト
ラヒドロイソキノリン（Ａ）；デカヒドロイソキノリン
（Ｂ）；オクタヒドロインドール（Ｃ）；オクタヒドロ
シクロペンタ〔ｂ〕ピロール（Ｄ）;2−アザスピロ〔4,
5〕デカン（Ｅ）;2−アザスピロ〔4,4〕ノナン（Ｆ）；
スピロ〔（ビシクロ〔2,2,1〕ヘプタン）−2,3′−ピロ
リジン〕（Ｇ）；スピロ〔ビジクロ〔2,2,2〕オクタ
ン）2,3′ピロリジン〕（Ｈ）;2−アザトリシクロ−
（4,3,0,16,9〕デカン（Ｉ）；デカヒドロシクロヘプタ
〔ｂ〕−ピロール（Ｊ）；オクタヒドロイソインドール
（Ｋ）；オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール
（Ｌ）;2,3,3a,4,5,7a−ヘキサヒドロインドール
（Ｍ）;2−アザビシクロ〔3,1,0〕−ヘキサン（Ｎ）；
ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール（Ｏ）； であり、これらは全て場合により置換されうる。しかし
ながら、非置換系の方が好ましい。 キラル原子数個を有する該化合物において、ラセミ化
合物もしくはエナンチオマーもしくは種々のジアステレ
オマー混合物として可能なジアステレオマー全てが考慮
されうる。 環式アミノ酸のエステルとして考えることができるも
のは以下の構造式で表される。 特に好ましいのは ACE阻害剤を表す式Ｉにおいて、 ｎは１または２であり、 Ｒは水素、 （C1〜C8）−アルキル、 （C2〜C6）−アルケニル、 （C3〜C9）−シクロアルキル、 （C6〜C12）−アリール、｛これは（C1〜C4）−アルキ
ル、（C1〜C4）−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、
ニトロ、アミノ、アミノメチル、（C1〜C4）−アルキル
アミノ、ジ−（C1〜C4）−アルキルアミノ、（C1〜C4）
−アルカノイルアミノ、メチレンジオキシ、シアノおよ
び／またはスルファモイルによってモノ−、ジ−もしく
はトリ−置換されうる｝、 （C1〜C4）−アルコキシ、 （C6〜C12）−アリールオキシ（これは前記のアリール
基の場合の記載のように置換されうる）、 それぞれ５〜７個または８〜10個の環原子を有し、その
うちの１〜２個の環原子は硫黄もしくは酸素原子を表し
そして／または１〜４個の環原子は窒素を表す単環式ま
たは二環式のヘテロアリールオキシ基（これは前記のア
リール基の場合の記載のように置換されうる）、 アミノ−（C1〜C4）−アルキル、 （C1〜C4）−アルカノイルアミノ−（C1〜C4）−アルキ
ル、 （C7〜C13）−アロイルアミノ−（C1〜C4）−アルキ
ル、 （C1〜C4）−アルコキシ−カルボニルアミノ−（C1〜
C4）−アルキル、 （C6〜C12）−アリール−（C1〜C4）−アルコキシカル
ボニルアミノ−（C1〜C4）−アルキル、 （C6〜C12）−アリール−（C1〜C4）−アルキルアミノ
−（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルアミノ
−（C1〜C4）−アルキル、 ジ−（C1〜C4）−アルキルアミノ−（C1〜C4）−アルキ
ル、 グアニジノ−（C1〜C4）−アルキル、 イミダゾリル、インドリル、 （C1〜C4）−アルキルチオ、 （C1〜C4）−アルキルチオ−（C1〜C4）−アルキル、 （C6〜C12）−アリールチオ−（C1〜C4）−アルキル
（これはアリール部分において前記アリール基の場合の
記載のように置換されうる）、（C6〜C12）−アリール
−（C1〜C4）−アルキルチオ（これはアリール部分にお
いて前記アリール基の場合の記載のように置換されう
る）、 カルボキシ−（C1〜C4）−アルキル、 カルボキシ、カルバモイル、 カルバモイル−（C1〜C4）−アルキル、 （C1〜C4）−アルコキシ−カルボニル−（C1〜C4）−ア
ルキル、 （C6〜C12）−アリールオキシ−（C1〜C4）−アルキル
（これはアリール部分において前記アリール基の場合の
記載のように置換されうる）、または （C6〜C12）−アリール−（C1〜C4）−アルコキシ（こ
れはアリール部分において前記アリール基の場合の記載
のように置換されうる）であり、 R1は水素、 （C1〜C6）−アルキル、 （C2〜C6）−アルケニル、 （C2〜C6）−アルキニル、 （C3〜C9）−シクロアルキル、 （C5〜C9）−シクロアルケニル、 （C3〜C9）−シクロアルキル−（C1〜C4）−アルキ
ル、 （C5〜C9）−シクロアルケニル−（C1〜C4）−アルキ
ル、 場合により部分的に水素化された（C6〜C12）−アリー
ル（これは前記Ｒの場合に記載のように置換されう
る）、 （C6〜C12）−アリール−（C1〜C4）−アルキルもしく
は（C7〜C13）−アロイル−（C1もしくはC2）−アルキ
ル、（これら両者は前記アリールの場合の記載のように
置換されうる）、それぞれ５〜７個または８〜10個の環
原子を有し、そのうちの１〜２個の環原子は硫黄もしく
は酸素原子を表しそして／または１〜４個の環原子は窒
素原子を表す単環式または二環式の、場合により部分的
に水素化されたヘテロアリール（これは前述のアリール
のように置換されうる）または天然に存在するα−アミ
ノ酸R1−CH（NH2）−COOHの場合により保護された側鎖
であり、 R2およびR3が同一または相異なっていて、 各々は水素、 （C1〜C6）−アルキル、 （C2〜C6）−アルケニル、 ジ−（C1〜C4）−アルキルアミノ−（C1〜C4）−アルキ
ル、 （C1〜C5）−アルカノイルオキシ−（C1〜C4）−アルキ
ル、 （C1〜C6）−アルコキシ−カルボニルオキシ−（C1〜
C4）−アルキル、 （C7〜C13）−アロイルオキシ−（C1〜C4）−アルキ
ル、 （C6〜C12）−アリールオキシカルボニルオキシ−（C1
〜C4）−アルキル、 （C6〜C12）−アリール、 （C6〜C12）−アリール−（C1〜C4）−アルキル、 （C3〜C9）−シクロアルキルまたは （C3〜C9）−シクロアルキル−（C1〜C4）−アルキルで
あり、 そして R4およびR5が前述の定義を有するものである。特に好ま
しいのは式Ｉにおいて ｎは１または２であり、 Ｒは（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、
（C3〜C9）−シクロアルキル、アミノ−（C1〜C4）−ア
ルキル、（C2〜C5）−アシルアミノ−（C1〜C4）−アル
キル、（C7〜C13）−アロイルアミノ−（C1〜C4）−ア
ルキル、（C1〜C4）−アルコキシ−カルボニルアミノ−
（C1〜C4）−アルキル、（C6〜C12）−アリール−（C1
〜C4）−アルコキシカルボニルアミノ−（C1〜C4）−ア
ルキル、（C6〜C12）−アリール｛これは（C1〜C4）−
アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、ニトロ、アミノ、（C1〜C4）−アルキルアミノ、
ジ−（C1〜C4）−アルキルアミノおよび／またはメチレ
ンジオキシによってモノ−、ジ−またはトリ−置換され
うる｝または３−インドリルであり、特には、メチル、
エチル、シクロヘキシル、第三ブトキシカルボニルアミ
ノ−（C1〜C4）−アルキル、ベンゾイルオキシカルボニ
ルアミノ−（C1〜C4）−アルキルまたはフェニル｛これ
はフェニル、（C1〜C2）−アルキル、（C1もしくはC2）
−アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、アミノ、（C1〜C4）−アルキル、アミノ、ジ−（C1
〜C4）−アルキルアミノ、ニトロおよび／またはメチレ
ンジオキシによってモノ−またはジ−置換されうるかあ
るいはメトキシの場合にはトリ置換されうる｝であり、 R1は水素または（C1〜C6）−アルキル｛これは場合によ
りアミノ、（C1〜C6）−アシルアミノもしくはベンゾイ
ルアミノによって置換されうる｝、（C2〜C6）−アルケ
ニル、（C3〜C9）−シクロアルキル、（C5〜C9）−シク
ロアルケニル、（C3〜C7）−シクロアルキル−（C1〜
C4）−アルキル、（C6〜C12）−アリールもしくは部分
的に水素化したアリール｛これらは各々（C1〜C4）−ア
ルキル、（C1またはC2）−アルコキシまたはハロゲンに
よって置換されうる｝、（C6〜C12）−アリール−（C1
〜C4）−アルキルもしくは（C7〜C13）−アロイル−（C
1〜C2）−アルキル｛これらは両方とも前記のアリール
基の場合に定義したように置換されうる｝、それぞれ５
〜７個または８〜10個の環原子を有し、そのうちの１〜
２個の環原子は硫黄もしくは酸素原子を表しそして／ま
たは１〜４個の環原子は窒素を表す単環または二環の複
素環式基または天然に存在し、場合により保護されたα
−アミノ酸の側鎖であるが、特に水素、（C1〜C3）−ア
ルキル、（C2またはC3）−アルケニル、リジンの場合に
より保護された側鎖、ベンジル、４−メトキシベンジ
ル、４−エトキシベンジル、フェネチル、４−アミノブ
チルまたはベンゾイルメチルであり、 R2およびR3は同一または相異なっていて、 各々が水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−ア
ルケニルまたは（C6〜C12）−アリール−（C1〜C4）−
アルキルであるが、特に水素、（C1〜C4）−アルキルも
しくはベンジルでありそして R4およびR5は前述の定義を有する化合物である。 本明細書中「アリール」は好適には場合により置換さ
れたフェニル、ビフェニリルまたはナフチルとして理解
されうる。これは例えばアリールオキシ、アリールチオ
のようなアリール誘導基にも適用される。「アロイル」
は特にベンゾイルとして理解される。脂肪族基は直鎖ま
たは分枝鎖状であることができる。 それぞれ５〜７個または８〜10個の環原子を有し、そ
のうちの１〜２個の環原子は硫黄もしくは酸素原子を表
しそして／または１〜４個の環原子は窒素を表す単環ま
たは二環式複素環式基は、例えばチエニル、ベンゾ
〔ｂ〕チエニル、フリル、ピラニル、ベンゾフリル、ピ
ロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミ
ジニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリ
ル、インドリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリ
ニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニ
ル、キナゾリル、シンノリニル、プテリジニル、オキサ
ゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、もしくはイソチ
アゾリルとして理解される。これらの基はまた部分的も
しくは完全に水素化されうる。 天然に存在するα−アミノ酸は、Houben−Weyl著「Mo
dern der Organischen Chemie」〔Methods of Organic
Chemistry〕，著XV/1巻および第XV/2巻に記載されてい
る。 R1が保護された天然α−アミノ酸例えば保護されたSe
r,Thr,Asp,Asn,Glu,Gln,Arg,Lys,Hyl,Cys,Orn,Cit,Hyr,
Trp,HisまたはHypの側鎖を表す場合にはペプチド化学に
おける保護基として慣用の基が好ましい（上記文献参
照）。R1が保護されたリジン側鎖である場合には知られ
たアミノ保護基特にZ,Bocまたは（C1〜C6）−アルカノ
イルが好ましい。チロシンのためのＯ−保護基としては
（C1〜C6）−アルキルとりわけメチルまたはエチルが好
適である。 特に好ましい化合物は式 で表される２−〔Ｎ−（１−Ｓ−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル〕−（1S,3S,5
S）−２−アザビシクロ−〔3,3,0〕オクタン−３−カル
ボン酸（ラミプリル）および式 で表される１−〔Ｎ−（１−Ｓ−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル〕−（2S,3aR,7
aS）−オクタヒドロ〔1H〕インドール−２−カルボン酸
（トランドラプリル）である。 式Ｉで表されるACE阻害剤は、適当な溶媒中、場合に
より塩基および／またはカップリング剤の存在下、該阻
害剤の断片をもう一つ別の断片と反応させることによ
り、場合により得られた中間体の不飽和化合物例えばシ
ッフ塩基を還元し、反応基保護のために一時的に導入さ
れた保護基を除去し、場合により式Ｉの化合物を１個ま
たはそれ以上の遊離カルボキシル基でエステル化しそし
て場合により得られた化合物をそれらの生理学的に許容
しうる塩に変化することにより製造されうる。 上記の方法で、例えば式Ｖの化合物を式VI の化合物と反応させることができる。これら化合物の反
応は、例えば既知のペプチド結合方法と類似の方法で有
機溶媒例えばDMF、CH2Cl2、DMA中において結合剤例えば
カルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミ
ド）、ジフェニルホスホアリールアジド、アルカンホス
ホン酸無水物、ジアルキルホスフィン酸無水物またはCH
3CNのような溶媒中のN,N−スクシンイミジルカルボネー
トの存在下で実施されうる。式Ｖの化合物中のアミノ基
はテトラエチルジホスファイトで活性化されうる。式VI
の化合物は活性エステル（例えば１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールで）、混合無水物（例えばクロロホルメー
トで）、アジドまたはカルボジイミド誘導体に変換され
得、活性化されうる。（Schroder氏等著「The Peptide
s」第１巻,NewYork 1965年第76〜136頁参照）。この反
応は−20℃と反応混合物の沸点との間で行うのが好まし
い。 同様に式VIIの化合物を式VIIIの化合物と反応させる
と式Ｉの化合物を生成させることができる。 （式中、Y1がアミノでY2が離脱基を表すかあるいはY1が
離脱基でY2がアミノを表すかのいずれかである）。適当
な離脱基は例えばCl,Br,I,アルキルスルホニルオキシま
たはアリールスルホニルオキシである。 上記型のアルキル化は水中または有機溶媒例えば低級
脂肪族アルコール（例えばエタノール）、ベンジルアル
コール、アセトニトリル、ニトロメタンまたはグリコー
ルエーテル中、例えばアルカリ金属水酸化物または有機
アミンのような塩基の存在下、−20℃と反応混合物の沸
点との間の温度で実施するのが適している。 さらに、式IXの化合物は式Ｘの化合物で縮合させるこ
とができる。 〔式中、Q1アミノ＋水素、Q2がオキソを表すかあるいは
Q1がオキソでQ2がアミノ＋水素を表すかのいずれであ
る〕 上記の縮合は、水中または有機溶媒例えば低級脂肪族
アルコール中において、還元剤例えばNaBH3CNの存在下
−20℃と反応混合物の沸点との間の温度で適当に行われ
て式Ｉの化合物が直接得られる。しかしながら、それを
単離した後に副生成物として得られるシッフ塩基または
エナミン類もまた、例えば遷移金属触媒の存在下での水
素化によって式Ｉの化合物を生成しうる。 最後にまた、式IX（Q1＝Ｈ＋NH2）の化合物と以下の
式XIの化合物との反応または以下の式XIIの化合物と式X
III R2OOC−CH＝CH−COR （XI） OCH−COOR2 （XII） Ｒ−CO−CH3 （XIII） の化合物との反応を適切には有機溶媒例えば低級アルコ
ール中、塩基例えばナトリウムアルコキシドの存在下で
−10℃と反応混合物の沸点との間の温度において行うと
式Ｉ（ｎ＝２）の化合物が得られ、生成する中間体のシ
ッフ塩基は前述のように還元されそしてカルボニル基は
還元によりメチレンに変換される（例えば錯水素化物
で）。 前記の式Ｖ〜XIIIにおいて、Ｒ〜R5およびｎは前記式
Ｉにおける定義を有する。反応に関与しない反応基を保
護するために一時的に導入された保護基はそれ自体知ら
れた方法によって反応終了後に除去される（Schrder
氏等著、前記引用文献第１〜75頁および第246〜270頁;G
reene氏著「Protective Groups in Organic Synthesi
s」,New York 1981を参照）。 カルシウム拮抗薬として考えることができるのは、以
下の式II、〔式中、R6はメチル、エチルまたはイソプロピルであり
そしてR7はメトキシカルボニル、エトキシカルボニルま
たは1,2,4−オキサジアゾール−３−イルである〕で表
される化合物並びにそれらの生理学的に許容しうる塩ま
たは式III 〔式中 Ｒ（１）、Ｒ（１）′およびＲ（１）″は同一であるか
または相異なっており、各々は独立して水素、（C1〜
C4）−アルキル、（C1〜C3）−アルコキシ、ハロゲン、
ニトロ、ヒドロキシ、アセトアミドもしくはアミノであ
り、 Ｒ（２）は水素、直鎖または分枝鎖状の（C1〜C10）−
アルキル、直鎖または分枝鎖状の（C3〜C10）−アルケ
ニル、場合により（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C3）−
アルコキシ、ハロゲン、（C1〜C2）−アルキレンジオキ
シもしくはニトロから選択される１個、２個または３個
の置換基によって置換されうるフェニル、フェニル環が
（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C3）−アルコキシ、ハロ
ゲン、（C1〜C2）−アルキレンジオキシもしくはニトロ
から選択される１個、２個または３個の置換基によって
置換されうるフェニル−（C1〜C4）−アルキル、（C4〜
C8）−シクロアルキル−（C1〜C4）−アルキルまたは
（C4〜C8）−シクロアルキルであり、 Ｒ（３）は水素、直鎖状または分枝鎖状の（C1〜C10）
−アルキル、直鎖状または分枝鎖状の（C3〜C10）−ア
ルケニル、フェニル基が（C1〜C4）−アルキル、（C1〜
C3）−アルコキシ、ハロゲン、（C1〜C2）−アルキレン
ジオキシもしくはニトロから選択される１個、２個また
は３個の置換基によって置換されうるフェニル−（C1〜
C4）−アルキル、（C4〜C8）−シクロアルキルまたは
（C4〜C8）−シクロアルキル−（C1〜C4）−アルキルで
あり、 Ｒ（４）およびＲ（４）′は同一であるかまたは相異な
っていて、各々は独立して水素、（C1〜C4）−アルキ
ル、（C1〜C3）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒド
ロキシ、アセトアミドもしくはアミノであり、 Ｒ（５）は水素または（C1〜C3）−アルキルであり、 Ｒ（６）は以下の基 ｛式中 Ｒ（７）およびＲ（８）は同一であるかまたは相異なっ
ていて独立して水素、（C1〜C10）−アルキル、（C4〜C
8）−シクロアルキル、（C4〜C8）−シクロアルキル−
（C1〜C4）−アルキル、フェニル基が（C1〜C4）−アル
キル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C2）−アルキレ
ンジオキシ、ハロゲンもしくはヒドロキシから選択され
る１個、２個または３個の基によって置換されうるフェ
ニル−（C1〜C6）−アルキルまたはピリジル−（C1〜
C4）−アルキルであり、 Ｒ（９）は水素、直鎖状または分枝鎖状の（C1〜C10）
−アルキル、フェニル基が（C1〜C4）−アルキル、（C1
〜C4）−アルコキシ、（C1〜C2）−アルキレンジオキ
シ、ハロゲンもしくはヒドロキシから選択される１個、
２個または３個の基によって置換されうるフェニル基、
フェニル基が（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アル
コキシ、（C1〜C2）−アルキレンジオキシ、ハロゲンも
しくはヒドロキシから選択される１個、２個または３個
の基によって置換されうるフェニル−（C1〜C4）−アル
キル、ピリジル、ピリミジニル、（C1〜C5）−アルカノ
イル、各フェニル基が（C1〜C4）−アルキル、（C1〜
C4）−アルコキシ、（C1〜C2）−アルキレンジオキシ、
ハロゲンもしくはヒドロキシから選択される１個、２個
または３個の基によって置換されうるフェニル−（C1〜
C4）−アルカノイル、またはベンゾイルであり、 Ｒ（10）は水素、（C1〜C10）−アルキルであるかある
いは（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、
（C1〜C2）−アルキレンジオキシ、ハロゲンもしくはヒ
ドロキシから選択される１個、２個または３個の基によ
って置換されうるフェニル、またはフェニル基が（C1〜
C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C2）
−アルキレンジオキシ、ハロゲンもしくはヒドロキシか
ら選択される１個、２個または３個の基によって選択さ
れうるフェニル−（C1〜C4）−アルキルであり、 Ｒ（11）は水素、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ
であるかまたはＲ（12）と一緒になって結合を示しそし
てＲ（12）は水素であるかまたはＲ（11）と一緒になっ
て結合を示す｝から選択される部分構造であり、ｍは1,
2,3または４であり、 ｎ′は０または１であり、 ｐは0,1,2,3または４でありそして ｘは酸素または２個の水素原子である〕で表される化合
物並びにそれらの生理学的に許容しうる塩または式IV 〔式中 R11は（C3〜C8）−シクロアルキル、（C2〜C6）−アル
ケニル、直鎖状または分枝鎖状（C5〜C8）−シクロアル
ケニル、｛式中 R14,R15およびR16は同一または相異なっていて、独立し
て水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C8）−シクロア
ルキル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜
C4）−アルキルチオ、F,Cl,Br,I,ニトロ、シアノ、トリ
フルオロメチル、ホルミル、カルボキシル、（C1〜C6）
−アルコキシカルボニル、（C1〜C6）−アシル、カルバ
モイル、N,N−モノ−もしくはジ−（C1〜C6）−アルキ
ル−カルバモイル、スルホ、（C1〜C6）−アルコキシス
ルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはN,N−
ジ−（C1〜C6）−アルキルスルファモイル、（C1〜C6）
−アルキルスルフィニル、（C1〜C6）−アルキルスルホ
ニル、非置換アミノであるかあるいは１個もしくは２個
の、同一もしくは相異なる（C1〜C6）−アルキル、（C1
〜C6）−アシルまたはアリール好ましくはフェニル基で
置換されたアミノであり、 B,C,DおよびＥは同一であるかまたは相異なっていて、
独立してメチンまたは窒素であり、 Ｂ′,C′,D′およびＥ′は同一であるかまたは相異なっ
ていて、独立してメチレン、カルボニル、非置換イミノ
であるかあるいは窒素において（C1〜C6）−アルキル、
（C1〜C6）−アシルもしくはアリール好ましくはフェニ
ルで置換されたイミノである｝であり、 R12およびR13は同一であるかまたは相異なっていて、独
立してフェニル、フェニル−（C1〜C4）−アルキルであ
り、その際各フェニル環は非置換であるかまたは（C1〜
C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、F,Cl,Br,
I、シアノ、ニトロもしくはトリフルオロメチルから選
択される１個、２個または３個の置換基で置換され、 Ａはアミン ｛式中 R17は水素、（C1〜C6）−アルキル、アリール好ましく
はフェニルであり、 R18は水素、（C1〜C6）−アルキル、ホルミル、（C1〜C
6）−アシル、カルボキシル、（C1〜C6）−アルコキシ
カルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノもしくはN,N−ジ
−（C1〜C6）−アルキルカルバモイルであり、 ｏは3,4,5,6または７であり、 ｐ′は２または３である｝であり、 ｍ′は2,3または４であり、 ｎ″は1,2,3または４である〕で表される化合物並びに
それらの生理学的に許容しうる塩である。 上記のうちでより好ましいのは式IIIにおいて Ｒ（２）は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピルもしくはフェニルであり、 Ｒ（３）はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、第二ブチル、イソブチル、シクロペンチルもし
くはシクロヘキシルであり、 Ｒ（４）は水素、メトキシ、メチルもしくはクロロであ
り、 Ｒ（６）は以下の基 からの部分構造であり、 Ｒ（７）はメチルであり、 Ｒ（８）は前述の定義を有し、 Ｒ（９）はフェニル−（C1〜C4）−アルキルであり、そ
の際該フェニル基は、（C1〜C2）−アルコキシ、（C1〜
C2）−アルキレンジオキシもしくはヒドロキシから選択
される１個,2個または３個の基によって置換され得、 ｍは３であり、 ｐは０または１である化合物およびそれらの生理学的に
許容しうる塩並びに式VIにおいて R11がシクロヘキシル、非置換フェニルであるかまたは
メチル、第三ブチル、メトキシ、フルオロ、ニトロ、シ
アノもしくはトリフルオロメチルによって置換されたフ
ェニル、ナフチル、キノリニルまたはイソキノリニルで
あり、 R12およびR13が同一または相異なり独立して非置換フェ
ニルであるかまたはフルオロもしくはトリフルオロメチ
ルによって置換されたフェニルであり、そして Ａはアミン 〔ここでR18は水素であり、０は５であり、ｐ′は２で
ある〕であり、 ｍ′は２でありそして ｎ″は３である化合物およびそれらの生理学的に許容し
うる塩である。 特に好ましいのは以下の化合物 ４−（2,3−ジクロロフェニル）−2,6−ジメチル−３
−メトキシカルボニル−５−エトキシカルボニル−1,4
−ジヒドロピリジン（フェロジピン，式II）;4−（2,3
−ジクロロフェニル）−2,6−ジメチル−３（1,2,4−オ
キサジアゾール−３−イル）−５−イソプロポキシカル
ボニル−1,4−ジヒドロピリジン（式II）;R（＋）−3,4
−ジヒドロ−２−イソプロピル−４−メチル−２−〔２
−〔４−〔４−〔２−（3,4,5−トリメトキシフェニ
ル）−エチル〕−ピペラジニル〕−ブトキシ〕−フェニ
ル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オン（式III）;1−
〔２−（４−トリフルオロメチル）−フェノキシ〕−エ
チル−４−〔４−ビス−（４−フルオロフェニル）−ブ
チル〕−ピペラジン（式IV）、 並びにそれらの生理学的に許容しうる、酸との塩であ
る。 極めて特に重要なのは以下の配合物である。 ラミプリル＋フェロジピンまたはラミプリル＋４−
（2,3−ジクロロフェニル）−2,6−ジメチル−３−（1,
2,4−オキソジアゾール−５−イル）−５−イソプロポ
キシカルボニル−1,4−ジヒドロピリジンまたはラミプ
リル＋Ｒ−（＋）−3,4−ジヒドロ−２−イソプロピル
−４−メチル−２−〔２−〔４−〔４−〔２−（3,4,5
−トリメトキシフェニル）−エチル〕−ピペラジニル〕
−ブトキシ〕−フェニル〕−2H−1,4−ベンゾチアジン
−３−オンまたはラミプリル＋１−〔２−（４−トリフ
ルオロメチル）−フェノキシ〕−エチル−４−〔４−ビ
ス−（４−フルオロフェニル）−ブチル〕−ピペラジン
またはトランドラプリル＋フェロジピンまたはトランド
ラプリル＋４−（2,3−ジクロロフェニル）−2,6−ジメ
チル−３−（1,2,4−オキサジアゾール−３−イル）−
５−イソプロポキシカルボニル−1,4−ジヒトロピリジ
ンまたはトランドラプリル＋Ｒ−（＋）−3,4−ジヒド
ロ−２−イソプロピル−４−メチル−２−〔２−〔４−
〔４−〔２−（3,4,5−トリメトキシフェニル）−エチ
ル〕−ピペラジニル〕−ブトキシ〕−フェニル〕−2H−
1,4−ベンゾチアジン−３−オンまたはトランドラプリ
ル＋１−〔２−（４−トリフルオロメチル）−フェノキ
シ〕−エチル−４−〔４−ビス−（４−フルオロフェニ
ル）−ブチル〕−ピペラジンまたはキナプリル＋フェロ
ジピンまたはキナプリル＋４−（2,3−ジクロロフェニ
ル）−2,6−ジメチル−３−（1,2,4−オキソジアゾール
−５−イル）−５−イソプロポキシカルボニル−1,4−
ジヒドロピリジンまたはキナプリル＋Ｒ−（＋）−3,4
−ジヒドロ−２−イソプロピル−４−メチル−２−〔２
−〔４−〔４−〔２−（3,4,5−トリメトキシフェニ
ル）−エチル〕−ピペラジニル〕−ブトキシ〕−フェニ
ル〕−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オンまたはキナ
プリル＋１−〔２−（４−トリフルオロメチル）−フェ
ノキシ〕−エチル−４−〔４−ビス−（４−フルオロフ
ェニル）−ブチル〕−ピペラジンまたは塩を形成する場
合における上記単一成分の生理学的に許容しうる塩。 本発明はまた非常に一般的には、高血圧の治療におけ
る同時、別個または周期使用に調整した配合製剤として ａ） 式Ｉを有するACE阻害剤またはその生理学的に許
容しうる塩、および ｂ） カルシウム拮抗剤またはその生理学的に許容しう
る塩 を含有する製剤にも関する。 医薬組成物は例えば粉末としての各単一成分をよく混
合することによりまたは適当な溶媒例えば低級アルコー
ル中において各単一成分を溶解し次いで溶媒を除去する
ことにより調製されうる。 本発明による配合物かつ組成物中における活性成分の
割合は、ACE阻害剤１〜５重量部対カルシウム拮抗薬15
〜１重量部が好適である。本発明による配合物かつ組成
物は、全体でこれら活性成分を好ましくは0.5〜99.5重
量％特に４〜96重量％含有する。 前述のように、本発明による配合物かつ組成物は、特
に高血圧、冠動脈不全および冠動脈性心臓病の治療用薬
物において使用されうる。 本発明による配合物かつ組成物は、相当する医薬組成
物として経口または非経口的に投与されうる。経口用の
場合には、活性化合物をその目的に応じた慣用の添加剤
例えば担体、安定剤もしくは不活性希釈剤とともに混合
し次いで慣用方法により適当な投与剤形例えば錠剤、糖
衣錠、円筒形カプセル剤、水性、アルコール性もしくは
油性の各懸濁液または溶液に変換する。不活性担体とし
ては例えばアラビアゴム、炭酸マグネシウム、燐酸カリ
ウム、ラクトース、グルコースまたはデンプン特にトウ
モロコシデンプンを用いることができる。この場合該組
成物は乾燥または湿った顆粒としての両方で生成しう
る。植物性および動物性油例えばヒマワリ油もしくは肝
油は油性の担体もしくは溶媒として考えることができ
る。 皮下または静脈内投与の場合には、活性物質もしくは
それらの生理学的に許容しうる塩を場合により例えば溶
解剤、乳化剤もしくはその他の補助剤のような通常用い
る物質と一緒にして溶液、懸濁液もしくは乳液にする。
活性配合物および対応する生理学的に許容しうる塩のた
めの溶媒としては例えば水、生理学的塩溶液またはアル
コール例えばエタノール、プロパンジオールもしくはグ
リセロール、さらに糖溶液例えばグルコースもしくはマ
ンニトール溶液または上記種々の溶媒の混合物をも挙げ
ることができる。 前記式Ｉ〜IVの各化合物の塩としては、これら化合物
の酸性または塩基性によるが、アルカリ金属塩もしくは
アルカリ土類金属塩または生理学的に許容しうるアミン
との塩または無機酸もしくは有機酸例えばHCl、HBr、H2
SO4、マレイン酸、フマル酸、酒石酸およびクエン酸と
の塩を挙げることができる。 以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はそ
れらに限定されるものではない。 参考例１ ラミプリルおよびフェロジピンからの経口配合製剤の調
製 ラミプリル2mgおよびフェロジピン6mgを含有する錠剤
1000個は以下のようにして調製される。 ラミプリル 2 g フェロジピン 6 g トウモロコシデンプン 140 g ゼラチン 7.5g 微結晶性セルロース 2.5g ステアリン酸マグネシウム 2.5g ２種の活性成分をゼラチン水溶液と混合する。混合物
を乾燥し、次いで粉砕して顆粒にする。微結晶性セルロ
ースおよびステアリン酸マグネシウムを顆粒と混合す
る。こうして得た顆粒を圧縮して、各錠剤がラミプリル
2mgおよびフェロジピン6mgを含有している1000個の錠剤
にする。 実施例 トランドラプリルおよびフェロジピンからの経口配合製
剤の調製 トランドラプリル3mgおよびフェロジピン5mgを含有す
る錠剤1000個は以下のようにして調製される。 トランドラプリル 3 g フェロジピン 5 g トウモロコシデンプン 130 g ゼラチン 8.0g 微結晶性セルロース 2.0g ステアリン酸マグネシウム 2.0g ２種の活性成分をゼラチン水溶液と混合する。混合物
を乾燥し、次いで粉砕して顆粒にする。微結晶性セルロ
ースおよびステアリン酸マグネシウムを顆粒と混合す
る。こうして得た顆粒を圧縮して、各錠剤がトランドラ
プリル3mgおよびフェロジピン5mgを含有している1000個
の錠剤にする。 参考例２ キナプリルおよびフェロジピンからの経口配合製剤の調
製 キナプリル2.5mgおよびフェロジピン6mgを含有する錠
剤1000個は以下のようにして調製される。 キナプリル 2.5g フェロジピン 5 g トウモロコシデンプン 150 g ゼラチン 7.5g 微結晶性セルロース 2.5g ステアリン酸マグネシウム 2.5g ２種の活性成分をゼラチン水溶液と混合する。混合物
を乾燥し、次いで粉砕して顆粒にする。微結晶性セルロ
ースおよびステアリン酸マグネシウムを顆粒と混合す
る。こうして得た顆粒を圧縮して、各錠剤がキナプリル
2.5mgおよびフェロジピン5mgを含有している1000個の錠
剤にする。
剤）とカルシウム拮抗剤との配合物並びにそれらの薬物
とりわけ降圧剤としての用途に関する。さらに詳しく言
えば、本発明は ａ）アンギオテンシン変換酵素阻害剤またはその生理学
的に許容しうる塩および ｂ）カルシウム拮抗剤またはその生理学的に許容しうる
塩を含有する高血圧治療用医薬組成物であって、該アン
ギオテンシン変換酵素阻害剤が式 で表されるトランドラプリルでありそして該カルシウム
拮抗剤が式 で表されるフェロジピンである上記組成物に関する。AC
E阻害剤は、アンギオテンシンＩを昇圧活性のアンギオ
テンシンIIに変換するのを防止する化合物である。この
ような化合物は、例えば以下の特許出願明細書または特
許明細書に記載されている。米国特許出願第4,350,633
号、第4,344,949号、第4,294,832号および第4,350,704
号の各明細書、ヨーロッパ特許Ａの第50,800号、第31,7
41号、第51,020号、第49,658号、第49,605号、第29,488
号、第46,953号および第65,870号の各明細書。 また、それらは独国特許出願第3,226,768.1号、第3,1
51,690.4号、第3,210,496.0号、第3,211,397.8号、第3,
211,676.4号、第3,227,055.0号、第3,242,151.6号、第
3,246,503.3号および第3,246,757.5号の各明細書に記載
の主題でもある。 それらの降圧作用は十分に詳述されている。カルシウ
ム拮抗薬は、細胞とりわけ平滑筋細胞中へのカルシウム
イオンの流入を左右する化合物である。このような化合
物並びにそれらの降圧活性は、多数の出版物および特許
出願明細書中に記録されている。 前記２種の物質は種々の血圧調整系に作用するので、
これらを配合して用いた場合には一方の効果が他方によ
って高められる。併用では単独使用に比べて各配合それ
ぞれの投与量が少なくて済む。即ち、前記２種の物質に
ついて知られている副作用の出現が減少または回避され
うる。 ジヒドロピリジン群の構造からの薬カルシウム拮抗薬
としてエナラプリルの配合物はヨーロッパ特許Ａ−1,80
7,85号明細書に記載されている。 以下の式Ｉ 〔式中、 ｎは、１または２であり、 Ｒは水素、 場合により置換された（C1〜C8）−脂肪族基、 場合により置換された（C3〜C9）−脂環式基、 場合により置換された（C6〜C12）−芳香族基、 場合により置換された（C7〜C14）−芳香脂肪族基、 場合により置換された（C7〜C14）−脂環式脂肪族
基、 基ORaもしくはSRa｛ここでRaは場合により置換された
（C1〜C4）−脂肪族基、場合により置換された（C6〜C
12）−芳香族基または場合により置換された、５〜12個
の環原子を有する複素環式芳香族基である｝であり、 R1は水素、 場合により置換された（C1〜C6）−脂肪族基、 場合により置換された（C3〜C9）−脂環式基、 場合により置換された（C4〜C13）−脂環式脂肪族
基、 場合により置換された（C6〜C12）−芳香族基、 場合により置換された（C7〜C16）−芳香脂肪族基、 場合により置換された、５〜12個の環原子を有する複
素環式芳香族基、または 天然に存在するα−アミノ酸の必要により保護された
側鎖であり、 R2およびR3は同一または相異なっていて、 各々は 水素、 場合により置換された（C1〜C6）−脂肪族基、 場合により置換された（C3〜C9）−脂環式基、 場合により置換された（C6〜C12）−芳香族基、 場合により置換された（C7〜C16）−芳香脂肪族基で
あり、 そして R4およびR5はそれらを結合した原子と一緒になって（C5
〜C15）の複素環二環式または三環式の環系を形成す
る〕 で表される化合物またはそれらの生理学的に許容しうる
塩はACE阻害剤として考えることができる。 前記環系として特に考えられうるのは以下の基、テト
ラヒドロイソキノリン（Ａ）；デカヒドロイソキノリン
（Ｂ）；オクタヒドロインドール（Ｃ）；オクタヒドロ
シクロペンタ〔ｂ〕ピロール（Ｄ）;2−アザスピロ〔4,
5〕デカン（Ｅ）;2−アザスピロ〔4,4〕ノナン（Ｆ）；
スピロ〔（ビシクロ〔2,2,1〕ヘプタン）−2,3′−ピロ
リジン〕（Ｇ）；スピロ〔ビジクロ〔2,2,2〕オクタ
ン）2,3′ピロリジン〕（Ｈ）;2−アザトリシクロ−
（4,3,0,16,9〕デカン（Ｉ）；デカヒドロシクロヘプタ
〔ｂ〕−ピロール（Ｊ）；オクタヒドロイソインドール
（Ｋ）；オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール
（Ｌ）;2,3,3a,4,5,7a−ヘキサヒドロインドール
（Ｍ）;2−アザビシクロ〔3,1,0〕−ヘキサン（Ｎ）；
ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール（Ｏ）； であり、これらは全て場合により置換されうる。しかし
ながら、非置換系の方が好ましい。 キラル原子数個を有する該化合物において、ラセミ化
合物もしくはエナンチオマーもしくは種々のジアステレ
オマー混合物として可能なジアステレオマー全てが考慮
されうる。 環式アミノ酸のエステルとして考えることができるも
のは以下の構造式で表される。 特に好ましいのは ACE阻害剤を表す式Ｉにおいて、 ｎは１または２であり、 Ｒは水素、 （C1〜C8）−アルキル、 （C2〜C6）−アルケニル、 （C3〜C9）−シクロアルキル、 （C6〜C12）−アリール、｛これは（C1〜C4）−アルキ
ル、（C1〜C4）−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、
ニトロ、アミノ、アミノメチル、（C1〜C4）−アルキル
アミノ、ジ−（C1〜C4）−アルキルアミノ、（C1〜C4）
−アルカノイルアミノ、メチレンジオキシ、シアノおよ
び／またはスルファモイルによってモノ−、ジ−もしく
はトリ−置換されうる｝、 （C1〜C4）−アルコキシ、 （C6〜C12）−アリールオキシ（これは前記のアリール
基の場合の記載のように置換されうる）、 それぞれ５〜７個または８〜10個の環原子を有し、その
うちの１〜２個の環原子は硫黄もしくは酸素原子を表し
そして／または１〜４個の環原子は窒素を表す単環式ま
たは二環式のヘテロアリールオキシ基（これは前記のア
リール基の場合の記載のように置換されうる）、 アミノ−（C1〜C4）−アルキル、 （C1〜C4）−アルカノイルアミノ−（C1〜C4）−アルキ
ル、 （C7〜C13）−アロイルアミノ−（C1〜C4）−アルキ
ル、 （C1〜C4）−アルコキシ−カルボニルアミノ−（C1〜
C4）−アルキル、 （C6〜C12）−アリール−（C1〜C4）−アルコキシカル
ボニルアミノ−（C1〜C4）−アルキル、 （C6〜C12）−アリール−（C1〜C4）−アルキルアミノ
−（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルアミノ
−（C1〜C4）−アルキル、 ジ−（C1〜C4）−アルキルアミノ−（C1〜C4）−アルキ
ル、 グアニジノ−（C1〜C4）−アルキル、 イミダゾリル、インドリル、 （C1〜C4）−アルキルチオ、 （C1〜C4）−アルキルチオ−（C1〜C4）−アルキル、 （C6〜C12）−アリールチオ−（C1〜C4）−アルキル
（これはアリール部分において前記アリール基の場合の
記載のように置換されうる）、（C6〜C12）−アリール
−（C1〜C4）−アルキルチオ（これはアリール部分にお
いて前記アリール基の場合の記載のように置換されう
る）、 カルボキシ−（C1〜C4）−アルキル、 カルボキシ、カルバモイル、 カルバモイル−（C1〜C4）−アルキル、 （C1〜C4）−アルコキシ−カルボニル−（C1〜C4）−ア
ルキル、 （C6〜C12）−アリールオキシ−（C1〜C4）−アルキル
（これはアリール部分において前記アリール基の場合の
記載のように置換されうる）、または （C6〜C12）−アリール−（C1〜C4）−アルコキシ（こ
れはアリール部分において前記アリール基の場合の記載
のように置換されうる）であり、 R1は水素、 （C1〜C6）−アルキル、 （C2〜C6）−アルケニル、 （C2〜C6）−アルキニル、 （C3〜C9）−シクロアルキル、 （C5〜C9）−シクロアルケニル、 （C3〜C9）−シクロアルキル−（C1〜C4）−アルキ
ル、 （C5〜C9）−シクロアルケニル−（C1〜C4）−アルキ
ル、 場合により部分的に水素化された（C6〜C12）−アリー
ル（これは前記Ｒの場合に記載のように置換されう
る）、 （C6〜C12）−アリール−（C1〜C4）−アルキルもしく
は（C7〜C13）−アロイル−（C1もしくはC2）−アルキ
ル、（これら両者は前記アリールの場合の記載のように
置換されうる）、それぞれ５〜７個または８〜10個の環
原子を有し、そのうちの１〜２個の環原子は硫黄もしく
は酸素原子を表しそして／または１〜４個の環原子は窒
素原子を表す単環式または二環式の、場合により部分的
に水素化されたヘテロアリール（これは前述のアリール
のように置換されうる）または天然に存在するα−アミ
ノ酸R1−CH（NH2）−COOHの場合により保護された側鎖
であり、 R2およびR3が同一または相異なっていて、 各々は水素、 （C1〜C6）−アルキル、 （C2〜C6）−アルケニル、 ジ−（C1〜C4）−アルキルアミノ−（C1〜C4）−アルキ
ル、 （C1〜C5）−アルカノイルオキシ−（C1〜C4）−アルキ
ル、 （C1〜C6）−アルコキシ−カルボニルオキシ−（C1〜
C4）−アルキル、 （C7〜C13）−アロイルオキシ−（C1〜C4）−アルキ
ル、 （C6〜C12）−アリールオキシカルボニルオキシ−（C1
〜C4）−アルキル、 （C6〜C12）−アリール、 （C6〜C12）−アリール−（C1〜C4）−アルキル、 （C3〜C9）−シクロアルキルまたは （C3〜C9）−シクロアルキル−（C1〜C4）−アルキルで
あり、 そして R4およびR5が前述の定義を有するものである。特に好ま
しいのは式Ｉにおいて ｎは１または２であり、 Ｒは（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、
（C3〜C9）−シクロアルキル、アミノ−（C1〜C4）−ア
ルキル、（C2〜C5）−アシルアミノ−（C1〜C4）−アル
キル、（C7〜C13）−アロイルアミノ−（C1〜C4）−ア
ルキル、（C1〜C4）−アルコキシ−カルボニルアミノ−
（C1〜C4）−アルキル、（C6〜C12）−アリール−（C1
〜C4）−アルコキシカルボニルアミノ−（C1〜C4）−ア
ルキル、（C6〜C12）−アリール｛これは（C1〜C4）−
アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、ニトロ、アミノ、（C1〜C4）−アルキルアミノ、
ジ−（C1〜C4）−アルキルアミノおよび／またはメチレ
ンジオキシによってモノ−、ジ−またはトリ−置換され
うる｝または３−インドリルであり、特には、メチル、
エチル、シクロヘキシル、第三ブトキシカルボニルアミ
ノ−（C1〜C4）−アルキル、ベンゾイルオキシカルボニ
ルアミノ−（C1〜C4）−アルキルまたはフェニル｛これ
はフェニル、（C1〜C2）−アルキル、（C1もしくはC2）
−アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、アミノ、（C1〜C4）−アルキル、アミノ、ジ−（C1
〜C4）−アルキルアミノ、ニトロおよび／またはメチレ
ンジオキシによってモノ−またはジ−置換されうるかあ
るいはメトキシの場合にはトリ置換されうる｝であり、 R1は水素または（C1〜C6）−アルキル｛これは場合によ
りアミノ、（C1〜C6）−アシルアミノもしくはベンゾイ
ルアミノによって置換されうる｝、（C2〜C6）−アルケ
ニル、（C3〜C9）−シクロアルキル、（C5〜C9）−シク
ロアルケニル、（C3〜C7）−シクロアルキル−（C1〜
C4）−アルキル、（C6〜C12）−アリールもしくは部分
的に水素化したアリール｛これらは各々（C1〜C4）−ア
ルキル、（C1またはC2）−アルコキシまたはハロゲンに
よって置換されうる｝、（C6〜C12）−アリール−（C1
〜C4）−アルキルもしくは（C7〜C13）−アロイル−（C
1〜C2）−アルキル｛これらは両方とも前記のアリール
基の場合に定義したように置換されうる｝、それぞれ５
〜７個または８〜10個の環原子を有し、そのうちの１〜
２個の環原子は硫黄もしくは酸素原子を表しそして／ま
たは１〜４個の環原子は窒素を表す単環または二環の複
素環式基または天然に存在し、場合により保護されたα
−アミノ酸の側鎖であるが、特に水素、（C1〜C3）−ア
ルキル、（C2またはC3）−アルケニル、リジンの場合に
より保護された側鎖、ベンジル、４−メトキシベンジ
ル、４−エトキシベンジル、フェネチル、４−アミノブ
チルまたはベンゾイルメチルであり、 R2およびR3は同一または相異なっていて、 各々が水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−ア
ルケニルまたは（C6〜C12）−アリール−（C1〜C4）−
アルキルであるが、特に水素、（C1〜C4）−アルキルも
しくはベンジルでありそして R4およびR5は前述の定義を有する化合物である。 本明細書中「アリール」は好適には場合により置換さ
れたフェニル、ビフェニリルまたはナフチルとして理解
されうる。これは例えばアリールオキシ、アリールチオ
のようなアリール誘導基にも適用される。「アロイル」
は特にベンゾイルとして理解される。脂肪族基は直鎖ま
たは分枝鎖状であることができる。 それぞれ５〜７個または８〜10個の環原子を有し、そ
のうちの１〜２個の環原子は硫黄もしくは酸素原子を表
しそして／または１〜４個の環原子は窒素を表す単環ま
たは二環式複素環式基は、例えばチエニル、ベンゾ
〔ｂ〕チエニル、フリル、ピラニル、ベンゾフリル、ピ
ロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミ
ジニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリ
ル、インドリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリ
ニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニ
ル、キナゾリル、シンノリニル、プテリジニル、オキサ
ゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、もしくはイソチ
アゾリルとして理解される。これらの基はまた部分的も
しくは完全に水素化されうる。 天然に存在するα−アミノ酸は、Houben−Weyl著「Mo
dern der Organischen Chemie」〔Methods of Organic
Chemistry〕，著XV/1巻および第XV/2巻に記載されてい
る。 R1が保護された天然α−アミノ酸例えば保護されたSe
r,Thr,Asp,Asn,Glu,Gln,Arg,Lys,Hyl,Cys,Orn,Cit,Hyr,
Trp,HisまたはHypの側鎖を表す場合にはペプチド化学に
おける保護基として慣用の基が好ましい（上記文献参
照）。R1が保護されたリジン側鎖である場合には知られ
たアミノ保護基特にZ,Bocまたは（C1〜C6）−アルカノ
イルが好ましい。チロシンのためのＯ−保護基としては
（C1〜C6）−アルキルとりわけメチルまたはエチルが好
適である。 特に好ましい化合物は式 で表される２−〔Ｎ−（１−Ｓ−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル〕−（1S,3S,5
S）−２−アザビシクロ−〔3,3,0〕オクタン−３−カル
ボン酸（ラミプリル）および式 で表される１−〔Ｎ−（１−Ｓ−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル〕−（2S,3aR,7
aS）−オクタヒドロ〔1H〕インドール−２−カルボン酸
（トランドラプリル）である。 式Ｉで表されるACE阻害剤は、適当な溶媒中、場合に
より塩基および／またはカップリング剤の存在下、該阻
害剤の断片をもう一つ別の断片と反応させることによ
り、場合により得られた中間体の不飽和化合物例えばシ
ッフ塩基を還元し、反応基保護のために一時的に導入さ
れた保護基を除去し、場合により式Ｉの化合物を１個ま
たはそれ以上の遊離カルボキシル基でエステル化しそし
て場合により得られた化合物をそれらの生理学的に許容
しうる塩に変化することにより製造されうる。 上記の方法で、例えば式Ｖの化合物を式VI の化合物と反応させることができる。これら化合物の反
応は、例えば既知のペプチド結合方法と類似の方法で有
機溶媒例えばDMF、CH2Cl2、DMA中において結合剤例えば
カルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミ
ド）、ジフェニルホスホアリールアジド、アルカンホス
ホン酸無水物、ジアルキルホスフィン酸無水物またはCH
3CNのような溶媒中のN,N−スクシンイミジルカルボネー
トの存在下で実施されうる。式Ｖの化合物中のアミノ基
はテトラエチルジホスファイトで活性化されうる。式VI
の化合物は活性エステル（例えば１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールで）、混合無水物（例えばクロロホルメー
トで）、アジドまたはカルボジイミド誘導体に変換され
得、活性化されうる。（Schroder氏等著「The Peptide
s」第１巻,NewYork 1965年第76〜136頁参照）。この反
応は−20℃と反応混合物の沸点との間で行うのが好まし
い。 同様に式VIIの化合物を式VIIIの化合物と反応させる
と式Ｉの化合物を生成させることができる。 （式中、Y1がアミノでY2が離脱基を表すかあるいはY1が
離脱基でY2がアミノを表すかのいずれかである）。適当
な離脱基は例えばCl,Br,I,アルキルスルホニルオキシま
たはアリールスルホニルオキシである。 上記型のアルキル化は水中または有機溶媒例えば低級
脂肪族アルコール（例えばエタノール）、ベンジルアル
コール、アセトニトリル、ニトロメタンまたはグリコー
ルエーテル中、例えばアルカリ金属水酸化物または有機
アミンのような塩基の存在下、−20℃と反応混合物の沸
点との間の温度で実施するのが適している。 さらに、式IXの化合物は式Ｘの化合物で縮合させるこ
とができる。 〔式中、Q1アミノ＋水素、Q2がオキソを表すかあるいは
Q1がオキソでQ2がアミノ＋水素を表すかのいずれであ
る〕 上記の縮合は、水中または有機溶媒例えば低級脂肪族
アルコール中において、還元剤例えばNaBH3CNの存在下
−20℃と反応混合物の沸点との間の温度で適当に行われ
て式Ｉの化合物が直接得られる。しかしながら、それを
単離した後に副生成物として得られるシッフ塩基または
エナミン類もまた、例えば遷移金属触媒の存在下での水
素化によって式Ｉの化合物を生成しうる。 最後にまた、式IX（Q1＝Ｈ＋NH2）の化合物と以下の
式XIの化合物との反応または以下の式XIIの化合物と式X
III R2OOC−CH＝CH−COR （XI） OCH−COOR2 （XII） Ｒ−CO−CH3 （XIII） の化合物との反応を適切には有機溶媒例えば低級アルコ
ール中、塩基例えばナトリウムアルコキシドの存在下で
−10℃と反応混合物の沸点との間の温度において行うと
式Ｉ（ｎ＝２）の化合物が得られ、生成する中間体のシ
ッフ塩基は前述のように還元されそしてカルボニル基は
還元によりメチレンに変換される（例えば錯水素化物
で）。 前記の式Ｖ〜XIIIにおいて、Ｒ〜R5およびｎは前記式
Ｉにおける定義を有する。反応に関与しない反応基を保
護するために一時的に導入された保護基はそれ自体知ら
れた方法によって反応終了後に除去される（Schrder
氏等著、前記引用文献第１〜75頁および第246〜270頁;G
reene氏著「Protective Groups in Organic Synthesi
s」,New York 1981を参照）。 カルシウム拮抗薬として考えることができるのは、以
下の式II、〔式中、R6はメチル、エチルまたはイソプロピルであり
そしてR7はメトキシカルボニル、エトキシカルボニルま
たは1,2,4−オキサジアゾール−３−イルである〕で表
される化合物並びにそれらの生理学的に許容しうる塩ま
たは式III 〔式中 Ｒ（１）、Ｒ（１）′およびＲ（１）″は同一であるか
または相異なっており、各々は独立して水素、（C1〜
C4）−アルキル、（C1〜C3）−アルコキシ、ハロゲン、
ニトロ、ヒドロキシ、アセトアミドもしくはアミノであ
り、 Ｒ（２）は水素、直鎖または分枝鎖状の（C1〜C10）−
アルキル、直鎖または分枝鎖状の（C3〜C10）−アルケ
ニル、場合により（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C3）−
アルコキシ、ハロゲン、（C1〜C2）−アルキレンジオキ
シもしくはニトロから選択される１個、２個または３個
の置換基によって置換されうるフェニル、フェニル環が
（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C3）−アルコキシ、ハロ
ゲン、（C1〜C2）−アルキレンジオキシもしくはニトロ
から選択される１個、２個または３個の置換基によって
置換されうるフェニル−（C1〜C4）−アルキル、（C4〜
C8）−シクロアルキル−（C1〜C4）−アルキルまたは
（C4〜C8）−シクロアルキルであり、 Ｒ（３）は水素、直鎖状または分枝鎖状の（C1〜C10）
−アルキル、直鎖状または分枝鎖状の（C3〜C10）−ア
ルケニル、フェニル基が（C1〜C4）−アルキル、（C1〜
C3）−アルコキシ、ハロゲン、（C1〜C2）−アルキレン
ジオキシもしくはニトロから選択される１個、２個また
は３個の置換基によって置換されうるフェニル−（C1〜
C4）−アルキル、（C4〜C8）−シクロアルキルまたは
（C4〜C8）−シクロアルキル−（C1〜C4）−アルキルで
あり、 Ｒ（４）およびＲ（４）′は同一であるかまたは相異な
っていて、各々は独立して水素、（C1〜C4）−アルキ
ル、（C1〜C3）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒド
ロキシ、アセトアミドもしくはアミノであり、 Ｒ（５）は水素または（C1〜C3）−アルキルであり、 Ｒ（６）は以下の基 ｛式中 Ｒ（７）およびＲ（８）は同一であるかまたは相異なっ
ていて独立して水素、（C1〜C10）−アルキル、（C4〜C
8）−シクロアルキル、（C4〜C8）−シクロアルキル−
（C1〜C4）−アルキル、フェニル基が（C1〜C4）−アル
キル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C2）−アルキレ
ンジオキシ、ハロゲンもしくはヒドロキシから選択され
る１個、２個または３個の基によって置換されうるフェ
ニル−（C1〜C6）−アルキルまたはピリジル−（C1〜
C4）−アルキルであり、 Ｒ（９）は水素、直鎖状または分枝鎖状の（C1〜C10）
−アルキル、フェニル基が（C1〜C4）−アルキル、（C1
〜C4）−アルコキシ、（C1〜C2）−アルキレンジオキ
シ、ハロゲンもしくはヒドロキシから選択される１個、
２個または３個の基によって置換されうるフェニル基、
フェニル基が（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アル
コキシ、（C1〜C2）−アルキレンジオキシ、ハロゲンも
しくはヒドロキシから選択される１個、２個または３個
の基によって置換されうるフェニル−（C1〜C4）−アル
キル、ピリジル、ピリミジニル、（C1〜C5）−アルカノ
イル、各フェニル基が（C1〜C4）−アルキル、（C1〜
C4）−アルコキシ、（C1〜C2）−アルキレンジオキシ、
ハロゲンもしくはヒドロキシから選択される１個、２個
または３個の基によって置換されうるフェニル−（C1〜
C4）−アルカノイル、またはベンゾイルであり、 Ｒ（10）は水素、（C1〜C10）−アルキルであるかある
いは（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、
（C1〜C2）−アルキレンジオキシ、ハロゲンもしくはヒ
ドロキシから選択される１個、２個または３個の基によ
って置換されうるフェニル、またはフェニル基が（C1〜
C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C2）
−アルキレンジオキシ、ハロゲンもしくはヒドロキシか
ら選択される１個、２個または３個の基によって選択さ
れうるフェニル−（C1〜C4）−アルキルであり、 Ｒ（11）は水素、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ
であるかまたはＲ（12）と一緒になって結合を示しそし
てＲ（12）は水素であるかまたはＲ（11）と一緒になっ
て結合を示す｝から選択される部分構造であり、ｍは1,
2,3または４であり、 ｎ′は０または１であり、 ｐは0,1,2,3または４でありそして ｘは酸素または２個の水素原子である〕で表される化合
物並びにそれらの生理学的に許容しうる塩または式IV 〔式中 R11は（C3〜C8）−シクロアルキル、（C2〜C6）−アル
ケニル、直鎖状または分枝鎖状（C5〜C8）−シクロアル
ケニル、｛式中 R14,R15およびR16は同一または相異なっていて、独立し
て水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C8）−シクロア
ルキル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜
C4）−アルキルチオ、F,Cl,Br,I,ニトロ、シアノ、トリ
フルオロメチル、ホルミル、カルボキシル、（C1〜C6）
−アルコキシカルボニル、（C1〜C6）−アシル、カルバ
モイル、N,N−モノ−もしくはジ−（C1〜C6）−アルキ
ル−カルバモイル、スルホ、（C1〜C6）−アルコキシス
ルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはN,N−
ジ−（C1〜C6）−アルキルスルファモイル、（C1〜C6）
−アルキルスルフィニル、（C1〜C6）−アルキルスルホ
ニル、非置換アミノであるかあるいは１個もしくは２個
の、同一もしくは相異なる（C1〜C6）−アルキル、（C1
〜C6）−アシルまたはアリール好ましくはフェニル基で
置換されたアミノであり、 B,C,DおよびＥは同一であるかまたは相異なっていて、
独立してメチンまたは窒素であり、 Ｂ′,C′,D′およびＥ′は同一であるかまたは相異なっ
ていて、独立してメチレン、カルボニル、非置換イミノ
であるかあるいは窒素において（C1〜C6）−アルキル、
（C1〜C6）−アシルもしくはアリール好ましくはフェニ
ルで置換されたイミノである｝であり、 R12およびR13は同一であるかまたは相異なっていて、独
立してフェニル、フェニル−（C1〜C4）−アルキルであ
り、その際各フェニル環は非置換であるかまたは（C1〜
C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、F,Cl,Br,
I、シアノ、ニトロもしくはトリフルオロメチルから選
択される１個、２個または３個の置換基で置換され、 Ａはアミン ｛式中 R17は水素、（C1〜C6）−アルキル、アリール好ましく
はフェニルであり、 R18は水素、（C1〜C6）−アルキル、ホルミル、（C1〜C
6）−アシル、カルボキシル、（C1〜C6）−アルコキシ
カルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノもしくはN,N−ジ
−（C1〜C6）−アルキルカルバモイルであり、 ｏは3,4,5,6または７であり、 ｐ′は２または３である｝であり、 ｍ′は2,3または４であり、 ｎ″は1,2,3または４である〕で表される化合物並びに
それらの生理学的に許容しうる塩である。 上記のうちでより好ましいのは式IIIにおいて Ｒ（２）は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピルもしくはフェニルであり、 Ｒ（３）はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、第二ブチル、イソブチル、シクロペンチルもし
くはシクロヘキシルであり、 Ｒ（４）は水素、メトキシ、メチルもしくはクロロであ
り、 Ｒ（６）は以下の基 からの部分構造であり、 Ｒ（７）はメチルであり、 Ｒ（８）は前述の定義を有し、 Ｒ（９）はフェニル−（C1〜C4）−アルキルであり、そ
の際該フェニル基は、（C1〜C2）−アルコキシ、（C1〜
C2）−アルキレンジオキシもしくはヒドロキシから選択
される１個,2個または３個の基によって置換され得、 ｍは３であり、 ｐは０または１である化合物およびそれらの生理学的に
許容しうる塩並びに式VIにおいて R11がシクロヘキシル、非置換フェニルであるかまたは
メチル、第三ブチル、メトキシ、フルオロ、ニトロ、シ
アノもしくはトリフルオロメチルによって置換されたフ
ェニル、ナフチル、キノリニルまたはイソキノリニルで
あり、 R12およびR13が同一または相異なり独立して非置換フェ
ニルであるかまたはフルオロもしくはトリフルオロメチ
ルによって置換されたフェニルであり、そして Ａはアミン 〔ここでR18は水素であり、０は５であり、ｐ′は２で
ある〕であり、 ｍ′は２でありそして ｎ″は３である化合物およびそれらの生理学的に許容し
うる塩である。 特に好ましいのは以下の化合物 ４−（2,3−ジクロロフェニル）−2,6−ジメチル−３
−メトキシカルボニル−５−エトキシカルボニル−1,4
−ジヒドロピリジン（フェロジピン，式II）;4−（2,3
−ジクロロフェニル）−2,6−ジメチル−３（1,2,4−オ
キサジアゾール−３−イル）−５−イソプロポキシカル
ボニル−1,4−ジヒドロピリジン（式II）;R（＋）−3,4
−ジヒドロ−２−イソプロピル−４−メチル−２−〔２
−〔４−〔４−〔２−（3,4,5−トリメトキシフェニ
ル）−エチル〕−ピペラジニル〕−ブトキシ〕−フェニ
ル−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オン（式III）;1−
〔２−（４−トリフルオロメチル）−フェノキシ〕−エ
チル−４−〔４−ビス−（４−フルオロフェニル）−ブ
チル〕−ピペラジン（式IV）、 並びにそれらの生理学的に許容しうる、酸との塩であ
る。 極めて特に重要なのは以下の配合物である。 ラミプリル＋フェロジピンまたはラミプリル＋４−
（2,3−ジクロロフェニル）−2,6−ジメチル−３−（1,
2,4−オキソジアゾール−５−イル）−５−イソプロポ
キシカルボニル−1,4−ジヒドロピリジンまたはラミプ
リル＋Ｒ−（＋）−3,4−ジヒドロ−２−イソプロピル
−４−メチル−２−〔２−〔４−〔４−〔２−（3,4,5
−トリメトキシフェニル）−エチル〕−ピペラジニル〕
−ブトキシ〕−フェニル〕−2H−1,4−ベンゾチアジン
−３−オンまたはラミプリル＋１−〔２−（４−トリフ
ルオロメチル）−フェノキシ〕−エチル−４−〔４−ビ
ス−（４−フルオロフェニル）−ブチル〕−ピペラジン
またはトランドラプリル＋フェロジピンまたはトランド
ラプリル＋４−（2,3−ジクロロフェニル）−2,6−ジメ
チル−３−（1,2,4−オキサジアゾール−３−イル）−
５−イソプロポキシカルボニル−1,4−ジヒトロピリジ
ンまたはトランドラプリル＋Ｒ−（＋）−3,4−ジヒド
ロ−２−イソプロピル−４−メチル−２−〔２−〔４−
〔４−〔２−（3,4,5−トリメトキシフェニル）−エチ
ル〕−ピペラジニル〕−ブトキシ〕−フェニル〕−2H−
1,4−ベンゾチアジン−３−オンまたはトランドラプリ
ル＋１−〔２−（４−トリフルオロメチル）−フェノキ
シ〕−エチル−４−〔４−ビス−（４−フルオロフェニ
ル）−ブチル〕−ピペラジンまたはキナプリル＋フェロ
ジピンまたはキナプリル＋４−（2,3−ジクロロフェニ
ル）−2,6−ジメチル−３−（1,2,4−オキソジアゾール
−５−イル）−５−イソプロポキシカルボニル−1,4−
ジヒドロピリジンまたはキナプリル＋Ｒ−（＋）−3,4
−ジヒドロ−２−イソプロピル−４−メチル−２−〔２
−〔４−〔４−〔２−（3,4,5−トリメトキシフェニ
ル）−エチル〕−ピペラジニル〕−ブトキシ〕−フェニ
ル〕−2H−1,4−ベンゾチアジン−３−オンまたはキナ
プリル＋１−〔２−（４−トリフルオロメチル）−フェ
ノキシ〕−エチル−４−〔４−ビス−（４−フルオロフ
ェニル）−ブチル〕−ピペラジンまたは塩を形成する場
合における上記単一成分の生理学的に許容しうる塩。 本発明はまた非常に一般的には、高血圧の治療におけ
る同時、別個または周期使用に調整した配合製剤として ａ） 式Ｉを有するACE阻害剤またはその生理学的に許
容しうる塩、および ｂ） カルシウム拮抗剤またはその生理学的に許容しう
る塩 を含有する製剤にも関する。 医薬組成物は例えば粉末としての各単一成分をよく混
合することによりまたは適当な溶媒例えば低級アルコー
ル中において各単一成分を溶解し次いで溶媒を除去する
ことにより調製されうる。 本発明による配合物かつ組成物中における活性成分の
割合は、ACE阻害剤１〜５重量部対カルシウム拮抗薬15
〜１重量部が好適である。本発明による配合物かつ組成
物は、全体でこれら活性成分を好ましくは0.5〜99.5重
量％特に４〜96重量％含有する。 前述のように、本発明による配合物かつ組成物は、特
に高血圧、冠動脈不全および冠動脈性心臓病の治療用薬
物において使用されうる。 本発明による配合物かつ組成物は、相当する医薬組成
物として経口または非経口的に投与されうる。経口用の
場合には、活性化合物をその目的に応じた慣用の添加剤
例えば担体、安定剤もしくは不活性希釈剤とともに混合
し次いで慣用方法により適当な投与剤形例えば錠剤、糖
衣錠、円筒形カプセル剤、水性、アルコール性もしくは
油性の各懸濁液または溶液に変換する。不活性担体とし
ては例えばアラビアゴム、炭酸マグネシウム、燐酸カリ
ウム、ラクトース、グルコースまたはデンプン特にトウ
モロコシデンプンを用いることができる。この場合該組
成物は乾燥または湿った顆粒としての両方で生成しう
る。植物性および動物性油例えばヒマワリ油もしくは肝
油は油性の担体もしくは溶媒として考えることができ
る。 皮下または静脈内投与の場合には、活性物質もしくは
それらの生理学的に許容しうる塩を場合により例えば溶
解剤、乳化剤もしくはその他の補助剤のような通常用い
る物質と一緒にして溶液、懸濁液もしくは乳液にする。
活性配合物および対応する生理学的に許容しうる塩のた
めの溶媒としては例えば水、生理学的塩溶液またはアル
コール例えばエタノール、プロパンジオールもしくはグ
リセロール、さらに糖溶液例えばグルコースもしくはマ
ンニトール溶液または上記種々の溶媒の混合物をも挙げ
ることができる。 前記式Ｉ〜IVの各化合物の塩としては、これら化合物
の酸性または塩基性によるが、アルカリ金属塩もしくは
アルカリ土類金属塩または生理学的に許容しうるアミン
との塩または無機酸もしくは有機酸例えばHCl、HBr、H2
SO4、マレイン酸、フマル酸、酒石酸およびクエン酸と
の塩を挙げることができる。 以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はそ
れらに限定されるものではない。 参考例１ ラミプリルおよびフェロジピンからの経口配合製剤の調
製 ラミプリル2mgおよびフェロジピン6mgを含有する錠剤
1000個は以下のようにして調製される。 ラミプリル 2 g フェロジピン 6 g トウモロコシデンプン 140 g ゼラチン 7.5g 微結晶性セルロース 2.5g ステアリン酸マグネシウム 2.5g ２種の活性成分をゼラチン水溶液と混合する。混合物
を乾燥し、次いで粉砕して顆粒にする。微結晶性セルロ
ースおよびステアリン酸マグネシウムを顆粒と混合す
る。こうして得た顆粒を圧縮して、各錠剤がラミプリル
2mgおよびフェロジピン6mgを含有している1000個の錠剤
にする。 実施例 トランドラプリルおよびフェロジピンからの経口配合製
剤の調製 トランドラプリル3mgおよびフェロジピン5mgを含有す
る錠剤1000個は以下のようにして調製される。 トランドラプリル 3 g フェロジピン 5 g トウモロコシデンプン 130 g ゼラチン 8.0g 微結晶性セルロース 2.0g ステアリン酸マグネシウム 2.0g ２種の活性成分をゼラチン水溶液と混合する。混合物
を乾燥し、次いで粉砕して顆粒にする。微結晶性セルロ
ースおよびステアリン酸マグネシウムを顆粒と混合す
る。こうして得た顆粒を圧縮して、各錠剤がトランドラ
プリル3mgおよびフェロジピン5mgを含有している1000個
の錠剤にする。 参考例２ キナプリルおよびフェロジピンからの経口配合製剤の調
製 キナプリル2.5mgおよびフェロジピン6mgを含有する錠
剤1000個は以下のようにして調製される。 キナプリル 2.5g フェロジピン 5 g トウモロコシデンプン 150 g ゼラチン 7.5g 微結晶性セルロース 2.5g ステアリン酸マグネシウム 2.5g ２種の活性成分をゼラチン水溶液と混合する。混合物
を乾燥し、次いで粉砕して顆粒にする。微結晶性セルロ
ースおよびステアリン酸マグネシウムを顆粒と混合す
る。こうして得た顆粒を圧縮して、各錠剤がキナプリル
2.5mgおよびフェロジピン5mgを含有している1000個の錠
剤にする。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ライナー・ヘニング
ドイツ連邦共和国デー‐6234 ハツテル
スハイム・アム・マイン・ローテンホフ
シユトラーセ31
(72)発明者 ヴオルフガング・リユーガー
ドイツ連邦共和国デー‐6233 ケルクハ
イム／タウヌス．パルクシユトラーセ10
(72)発明者 フオルカー・テーツ
ドイツ連邦共和国デー‐6238 ホフハイ
ム・アム・タウヌス．アンデアタン20
(72)発明者 ハンスイエルク・ウルバツハ
ドイツ連邦共和国デー‐6242 クロンベ
ルク／タウヌス．レラヴアンドウシユト
ラーセ41
(56)参考文献 特開 昭61−97228（ＪＰ，Ａ)
特開 昭60−231696（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．ａ）アンギオテンシン変換酵素阻害剤またはその生
理学的に許容しうる塩および ｂ）カルシウム拮抗剤またはその生理学的に許容しうる
塩 を含有する高血圧治療用医薬組成物であって、該アンギ
オテンシン変換酵素阻害剤が式 で表されるトランドラプリルでありそして該カルシウム
拮抗剤が式で表されるフェロジピンである上記組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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