JP2756727B2

JP2756727B2 - アミノ酸誘導体

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Publication number: JP2756727B2
Application number: JP2515819A
Authority: JP
Inventors: 隆和森田; 四郎三田; 洋一河嶋
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-11-27
Filing date: 1990-11-21
Publication date: 1998-05-25
Anticipated expiration: 2013-05-25

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は免疫不全や自己免疫疾患等、種々の免疫異常
に起因する疾患の治療剤として有用な新規化合物を提供
するものである。

背景技術近年、種々の免疫異常に起因する疾患や、抗癌剤の副
作用等による免疫能の低下に関する研究が盛んになって
おり、その治療剤についての研究も数多くなされてい
る。胸腺で産生されるサイムリンは、９個のアミノ酸で
構成されるペプチドで、亜鉛とコンプレックスを形成し
て、低下した免疫機能を回復させる作用を示すことが知
られており、免疫不全や自己免疫性疾患に有効な薬物と
なる可能性が示唆されている。しかしながら、まだ不明
な点も多く、特にサイムリン様活性を示す合成化合物に
ついての研究は、ほとんどなされていない。

サイムリンは胸腺で産生される微量物質であり、ま
た、生体成分であるため、生体内にある分解酵素により
分解されやすく、臨床の場に応用するには問題も多い。
そこで、本発明者等は、サイムリンの効果発現機序に着
目し、硫黄原子を含む種々のアミノ酸誘導体を合成し、
そのサイムリン様活性を調べた。

発明の開示本発明は下記一般式［Ｉ］で表わされる化合物および
その塩類に関する。

［式中、R¹およびR²は同一かまたは異なって、水素原
子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、フェニルカ
ルボニル基、フェニル低級アルキル基またはフェニル低
級アルコキシカルボニル基を示し、フェニルカルボニル
基、フェニル低級アルキル基およびフェニル低級アルコ
キシカルボニル基のフェニル環は低級アルキル基、ヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換
されていてもよい。

R³はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基または
低級アルキルアミノ基を示す。

R⁴はヒドロキシ基、または−COR⁷を示す。

R⁵およびR⁶は同一かまたは異なって、水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、フェニルカルボニル基、フェニル低級アルキル
基、フェニル低級アルコキシカルボニル基またはを示し、フェニルカルボニル基、フェニル低級アルキル
基およびフェニル低級アルコキシカルボニル基のフェニ
ル環は低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。

R⁷はR³と同義。

Ａ、ＢおよびＸは同一かまたは異なって、直鎖または分
枝の低級アルキレン基を示す。

ｍは０または１を示す。以下同じ。］上記で規定したグループをさらに詳しく説明すると、低
級アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ヘキシ
ル、イソプロピル、ｔ−ブチル等の１〜６個の炭素原子
を有する直鎖または分枝のアルキルを示し、低級アルカ
ノイルとは、アセチル、プロピオニル、ヘキサノイル、
イソプロピオニル、ｔ−ブタノイル等の２〜６個の炭素
原子を有する直鎖または分枝のアルカノイルを示し、低
級アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ等の１
〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ
を示す。ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
を示す。

塩類とは、医薬として許容される有機または無機の酸
および塩基との塩類を示し、例として、塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アンモニウム塩、ト
リエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等が
挙げられる。

本発明化合物は以下に示すような方法により合成する
ことができる。

式［II］で表わされる化合物と式［III］で表わされ
る化合物をペプチド合成に汎用されるN,N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いて縮合させる
か、式［II］で表わされる化合物を酸クロリド、酸無水
物、混合酸無水物、活性エステル等の活性誘導体に導
き、式［III］で表わされる化合物を反応させて式
［Ｉ］で表わされる化合物を得る。

上記の反応は、ペプチド合成に汎用される方法で、反
応条件等特に限定する必要はなく、汎用される条件を用
いればよい。

まず、式［IV］で表わされる化合物と式［III］で表
わされる化合物を１）項で説明したのと同様の方法で反
応させ式［Ｖ］で表わされる化合物を得る。この反応に
おいて、式［IV］で表わされる化合物のアミノ基は、ｔ
−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基
等ペプチド合成の際に汎用される保護基で保護してお
き、反応後除去してもよい。

次いで、上記で得られた化合物［Ｖ］と式［VI］で表
わされる化合物を１）項で説明したのと同様にして反応
させ、式［Ｉ］で表わされる化合物を得る。

１）および２）項で示した各化合物において、R¹、
R²、R³およびR⁴が低級アルカノイル、低級アルコキシ、
低級アルコキシカルボニルやフェニル環に置換基を有し
てもよいフェニルカルボニル、フェニル低級アルキルま
たはフェニル低級アルコキシカルボニルを含む様なグル
ープであって、それらが保護基の目的で使用される場合
は、１）および２）項の反応後または反応途中で除去し
てもよい。

上記の方法によって得られた化合物は、常法により前
述の様な塩類とすることができる。

本発明化合物は不斉炭素を有するので、光学異性体が
存在するが、それらはいずれも本発明に包含される。

本発明化合物はサイムリン様活性を示し、免疫不全や
自己免疫疾患等、種々の免疫異常に起因する疾患の治療
剤として有用なものである。サイムリンは胸腺で産生さ
れる微量物質で、亜鉛とコンプレックスを形成して、低
下した免疫機能を回復させる作用を示すことが知られて
いる。

しかしながら、サイムリンを臨床の場に応用するには
種々の問題がある。そこで本発明者等は、サイムリンの
効果発現機序に着目し、硫黄原子を含む種々のアミノ酸
誘導体を合成し、そのサイムリン様活性を調べた結果、
後述の薬理試験の項で示す様に、本発明化合物は優れた
活性を示し、免疫不全や自己免疫疾患等、種々の免疫異
常に起因する疾患の治療剤として有用であることを見い
出した。

免疫異常に起因する疾患には種々のものがあり、例え
ば慢性関節リウマチ、慢性肝炎、貧血、全身性エリテマ
トーデス、原発性免疫不全症、低γ−グロブリン血症等
が挙げられ、本発明化合物はそれらの種々の疾患に対し
て有用なものである。

本発明化合物はサイムリンと同様、亜鉛とコンプレッ
クスを形成して効果発現すると考えられるが、実際に臨
床で用いる際は、生体内に存在する微量の亜鉛を利用
し、コンプレックスを形成させることも可能であると考
えられ、また塩化亜鉛等の亜鉛塩を併用してもよい。

本発明化合物は経口または非経口投与することができ
る。投与剤型としては錠剤、カプセル剤、注射剤等が挙
げられ、通常の製剤方法として汎用されている技術を用
いて製剤化することができる。投与量は症状、剤型等に
より適宜選択でき、特に限定されるものではない。

発明を実施するための最良の形態実施例１Ｎ−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,2−
ジメチルプロピオニル）−Ｄ−システイニル］グリシン
エチルエステル（化合物１）Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,2−ジメチ
ルプロピオニル）−Ｄ−システイン（0.32g）およびグ
リシンエチルエステル塩酸塩（0.12g）のN,N′−ジメ
チルホルムアミド（DMF、3ml）溶液に、氷冷撹拌下、Ｎ
−メチルホルモリン（NMM、0.19ml）、１−ヒドロキシ
ジベンゾトリアゾール（HOBt、0.17g）、次いでN,N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC、0.18g）のDMF
（2ml）溶液を加える。０℃で２時間、室温で２時間撹
拌した後一夜放置する。反応液に1N塩酸（30ml）を加
え、エーテルで抽出する。有機層を飽和重曹水次いで飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃
縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで
精製して標記化合物0.35g（91％）を得る。

IR（film,cm^-1）:1745,1741,1634,1519,1508,1493,145
1,1374,1196,700 ▲［α］²⁰ _D▼＋28.2°（ｃ＝1.3,メタノール）実施例２Ｎ−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,2−
ジメチルプロピオニル）−Ｄ−システイニル］グリシン
アミド（化合物２）化合物１（1.85g）のメタノール（50ml）溶液に氷冷下
アンモニアガスを15分間通じた後、室温で一夜放置す
る。反応液を減圧濃縮して標記化合物1.75g（定量的）
を得る。

IR（KBr,cm^-1）:1673,1624,1528,1493,1383,1231,1223,
696 実施例３Ｎ−［Ｎ−（2,2−ジメチル−３−メルカプトプロピオ
ニル）−Ｄ−システイニル］グリシンアミド（化合物
３）化合物２（1.60g）を液体アンモニア（20ml）に溶解
し、窒素雰囲気下、金属ナトリウム（0.45g）を少量ず
つ加える。塩化アンモニウムを加えた後、アンモニアを
留去する。残渣に2N塩酸を加え酸性とした後、エーテル
で抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマ
トで精製し標記化合物0.58g（59％）を得る。

IR（film,cm^-1）:3304,2540,1654,1644,1634,1513,147
4,1418,1388,1234,558 ▲［α］²⁰ _D▼＋18.9°（ｃ＝1.2,メタノール）実施例３と同様の方法で下記の化合物が得られる。

・N,N′−ビス［Ｎ−（2,2−ジメチル−３−メルカプト
プロピオニル）−Ｌ−システイニル］−1,5−ジアミノ
ペンタン（化合物４） N,N′−ビス［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ
−2,2−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニル］
−1,5−ジアミノペンタン（化合物32）を出発原料とし
て用いた。

IR（nujol,cm^-1）:3300,2924,1653,1522,1458,1376,720 ▲［α］²⁰ _D▼−27.6°（ｃ＝1.0,メタノール）・３−アミノ−Ｎ−［Ｎ−（2,2−ジメチル−３−メル
カプトプロピオニル）−Ｌ−システイニル］プロピルア
ミン塩酸塩（化合物５）３−アミノ−Ｎ−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジル
チオ−2,2−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニ
ル］プロピルアミン（化合物28）を出発原料として用い
た。

IR（nujol,cm^-1）:3236,2920,1641,1515,1468,1365,124
0 ▲［α］²⁰ _D▼−19.9°（ｃ＝1.0,メタノール）・４−アミノ−Ｎ−［Ｎ−（2,2−ジメチル−３−メル
カプトプロピオニル）−Ｌ−システイニル］ブチルアミ
ン塩酸塩（化合物６）４−アミノ−Ｎ−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジル
チオ−2,2−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニ
ル］ブチルアミン（化合物29）を出発原料として用い
た。

IR（nujol,cm^-1）:3240,2916,1640,1513,1469,1365,122
9 ▲［α］²⁰ _D▼−13.1°（ｃ＝0.9,メタノール）・５−アミノ−Ｎ−［Ｎ−（2,2−ジメチル−３−メル
カプトプロピオニル）−Ｌ−システイニル］ペンチルア
ミン塩酸塩（化合物７）５−アミノ−Ｎ−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジル
チオ−2,2−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニ
ル］ペンチルアミン（化合物31）を出発原料として用い
た。

IR（nujol,cm^-1）:3260,2945,1648,1519,1484,1370,123
2 ▲［α］²⁰ _D▼−16.6°（ｃ＝1.0,メタノール）・６−アミノ−Ｎ−［Ｎ−（2,2−ジメチル−３−メル
カプトプロピオニル）−Ｌ−システイニル］ヘキシルア
ミン塩酸塩（化合物８）５−アミノ−Ｎ−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジル
チオ−2,2−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニ
ル］ヘキシルアミン（化合物30）を出発原料として用い
た。

IR（KBr,cm^-1）:3260,2928,1639,1517,1468,1364,1229 ▲［α］²⁰ _D▼−14.2°（ｃ＝1.0,メタノール）・５−ヒドロキシ−Ｎ−［Ｎ−（2,2−ジメチル−３−
メルカプトプロピオニル）−Ｌ−システイニル］ペンチ
ルアミン（化合物９）５−ヒドロキシ−Ｎ−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベン
ジルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システ
イニル］ペンチルアミン（化合物33）を出発原料として
用いた。

IR（film,cm^-1）:3312,2936,1638,1530,1473,1365,1239 ▲［α］²⁰ _D▼−14.0°（ｃ＝1.0,メタノール）実施例４Ｎ^α−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,2
−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニル］−Ｎ^ε
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジンメチルエステ
ル（化合物10）Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,2−ジメチ
ルプロピオニル）−Ｌ−システイン（4.01g）、Ｎ^ε−
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジンメチルエステル
（2.08g）およびNMM（1.1ml）のDMF（20ml）溶液に、氷
冷撹拌下、HOBt（2.16g）を加え、次いでDCC（1.82g）
のDMF（10ml）溶液をゆっくり加え、氷冷下１時間、室
温で18時間撹拌する。反応液に酢酸エチル−ベンゼン
（2:1）の混液（500ml）を加え、10％クエン酸水溶液、
水、飽和重曹水、水、飽和食塩水の順で洗浄する。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得ら
れる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製して標記
化合物3.22g（61％）を得る。

IR（film,cm^-1）:3300,2928,1741,1682,1639,1509,136
4,1244,1194,701 ▲［α］²⁵ _D▼−17.7°（ｃ＝1.0,メタノール）実施例５Ｎ^α−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,2
−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニル］−Ｎ^ε
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジン（化合物11）化合物10（2.21g）をジオキサンとメタノールの混液
（35ml）に溶解し、氷冷下1N水酸化ナトリウム水溶液
（8ml）を加え、室温で1.5時間撹拌する。希塩酸を加え
酸性とした後、反応液に塩化ナトリウムを加え酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロ
マトで精製して標記化合物1.98g（92％）を得る。

IR（film,cm^-1）:3312,2964,2924,1701,1635,1513,136
5,1243,1167,701 ▲［α］²⁵ _D▼−14.1°（ｃ＝1.0,メタノール）実施例５と同様の方法で下記の化合物が得られる。

・Ｎ^α−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,
2−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニル］−Ｎ
^ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン（化合物
12）Ｎ^α−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,2
−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニル］−Ｎ^ε
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンメチルエス
テル（化合物20）を出発原料として用いた。

IR（KBr,cm^-1）:3344,3000,2928,1717,1672,1509,1497,
1206,698 ▲［α］²⁰ _D▼−30.0°（ｃ＝1.01,メタノール）標記化合物のジシクロヘキシルアミン塩の物性融点 117−118℃ （酢酸エチル−ｎ−ヘキサン） IR（KBr,cm^-1）:3332,2932,2320,1691,1634,1576,1523,
1508,1497,698 ▲［α］²⁰ _D▼−22.0°（ｃ＝1.10,メタノール）・Ｎ^α−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−［2,2−ジメチル−３−
（４−メトキシベンジルチオ）プロピオニル］−Ｌ−シ
ステイニル］−Ｎ^ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
リジン（化合物13）Ｎ^α−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−［2,2−ジメチル−３−
（４−メトキシベンジルチオ）プロピオニル］−Ｌ−シ
ステイニル］−Ｎ^ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
リジンメチルエステル（化合物19）を出発原料として
用いた。

IR（クロロホルム，cm^-1）:2928,1715,1667,1512,1234,
1206,717 ▲［α］²⁰ _D▼−29.3°（ｃ＝1.01,メタノール）・Ｎ^α−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（２−ベンジルチオ−２
−メチルプロピオニル）−Ｌ−システイニル］−Ｎ^ε−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン（化合物14）Ｎ^α−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（２−ベンジルチオ−２−
メチルプロピオニル）−Ｌ−システイニル］−Ｎ^ε−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンメチルエステル
（化合物18）を出発原料として用いた。

IR（クロロホルム，cm^-1）:3344,1716,1667,1508,1497,
1205,697 ▲［α］²⁰ _D▼−17.6°（ｃ＝0.67,メタノール）標記化合物のジシクロヘキシルアミン塩の物性融点 108−110℃ （酢酸エチル−ｎ−ヘキサン） IR（KBr,cm^-1）:3352,2936,2860,1690,1635,1535,1492,
1268,697 ▲［α］²⁰ _D▼−13.8°（ｃ＝1.0,メタノール）・Ｎ［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,2−
ジメチルプロピオニル）−Ｄ−システイニル）グリシン
（化合物15）Ｎ−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルジオ−2,2−
ジメチルプロピオニル）−Ｄ−システイニル）グリシン
エチルエステル（化合物１）を出発原料として用い
た。

IR（film,cm^-1）:3328,1729,1643,1532,1496,1453,120
8,702 ▲［α］²⁰ _D▼＋28.1°（ｃ＝1.0,メタノール）実施例６・Ｎ^α−［Ｎ−（2,2−ジメチル−３−メルカプトプロ
ピオニル）−Ｌ−システイニル］−Ｎ^ε−ｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｌ−リジン（化合物16）化合物11（3.83g）の無水テトラヒドロフラン（THF、
20ml）溶液を、液体アンモニア（70ml）に加える。この
溶液に金属ナトリウムを少量ずつ、溶液の青色が１分間
持続するまで加える。反応液に塩化アンモニウムを加え
た後、窒素ガスを吹き込みながらアンモニアを留去す
る。さらに減圧濃縮して得られる白色固形物に酢酸エチ
ル（200ml）と10％クエン酸水溶液（50ml）を加えて溶
解する。この溶液に塩化ナトリウムを加え、有機層を分
取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得
られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製して標
記化合物0.58g（65％）を白色粉末として得る。

IR（KBr,cm^-1）:3288,2916,1636,1509,1164 ▲［α］²⁵ _D▼−4.2°（ｃ＝1.0,メタノール）実施例７・Ｎ^α ［Ｎ−（2,2−ジメチル−３−メルカプトプロ
ピオニル）−Ｌ−システイニル］−Ｌ−リジンメチル
エステル塩酸塩（化合物17）化合物16（1.03g）を4N塩化水素メタノール溶液（10m
l）に溶解し、室温で30分間撹拌した後、減圧濃縮す
る。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製
して標記化合物0.58g（65％）を白色粉末として得る。

IR（KBr,cm^-1）:3204,2920,1732,1634,1508,1207 ▲［α］²⁵ _D▼−17.3°（ｃ＝1.0,メタノール）実施例８Ｎ^α−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（２−ベンジルチオ−２−
メチルプロピオニル）−Ｌ−システイニル］−Ｎ^ε−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンメチルエステル
（化合物18）Ｎ^α−（Ｓ−ベンジル−Ｌ−システイニル）−Ｎ^ε−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンメチルエステル
塩酸塩（3.1g）のDMF（15ml）溶液に窒素雰囲気下氷冷
撹拌しながら、NMM（1.2g）、２−ベンジルチオ−２−
メチルプロピオン酸（1.34g）、HOBt（1.6g）を加え、
次いでDCC（1.34g）のDMF（5ml）溶液を少しずつ加えた
後、氷冷下１時間、さらに室温で16時間撹拌する。不溶
物をろ別し、減圧濃縮した後、酢酸エチル−ベンゼン
（2:1、300ml）に溶解する。この溶液を10％クエン酸水
溶液、水、５％重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物
をシリカゲルカラムクロマトで精製して標記化合物4.2g
（98％）得る。

IR（KBr,cm^-1）:3312,1744,1686,1637,1547,1496,1252,
699 ▲［α］²⁰ _D▼−20.9°（ｃ＝0.53,メタノール）実施例８と同様の方法で下記の化合物が得られる。

・Ｎ^α−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−［2,2−ジメチル−３−
（４−メトキシベンジルチオ）プロピオニル）−Ｌ−シ
ステイニル］−Ｎ^ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
リジンメチルエステル（化合物19）Ｎ^α−（Ｓ−ベンジル−Ｌ−システイニル］−Ｎ^ε−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンメチルエステル
塩酸塩および2,2−ジメチル−３−（４−メトキシベン
ジルチオ）プロピオン酸を出発原料として用いた。

IR（film,cm^-1）:3310,1738,1697,1643,1510,1244,751 ▲［α］²⁰ _D▼−31.0°（ｃ＝1.08,メタノール）・Ｎ^α−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,
2−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニル］−Ｎ
^ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンメチルエ
ステル（化合物20）Ｎ^α−（Ｓ−ベンジル−Ｌ−システイニル）−Ｎ^ε−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンメチルエステル
塩酸塩および３−ベンジルチオ−2,2−ジメチルプロピ
オン酸を出発原料として用いた。

IR（film,cm^-1）:3316,2948,1741,1697,1644,1522,145
4,1242,1212,751,700 ▲［α］²⁰ _D▼−30.9°（ｃ＝1.01,メタノール）実施例９・Ｎ^α−［Ｎ−（2,2−ジメチル−３−メルカプトプロ
ピオニル）−Ｌ−システイニル］−Ｌ−リジン］（化
合物21）溶液アンモニアに化合物12（0.34g）のTHF（5ml）溶液
を加え、金属ナトリウムを少しずつ加える。反応終了
後、塩化アンモニウムを加え、次いでアンモニアとTHF
を減圧留去する。酢酸を加えて酸性とした後、減圧濃縮
し得られる油状物をオクタデシルシリル化シリカゲルカ
ラムクロマトで精製して標記化合物0.17g（47％）を得
る。

IR（KBr,cm^-1）:3304,3044,2928,2864,1642,1523,1395 ▲［α］²⁰ _D▼−26.1°（ｃ＝1.01,メタノール）実施例９と同様の方法で下記の化合物が得られる。

・Ｎ^ε,N^ε−ジメチル−−Ｎ^α−［Ｎ−（2,2−ジメチ
ル−３−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−システイニ
ル］−Ｌ−リジン（化合物22）Ｎ^α−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,2
−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニル］−
Ｎ^ε,N^ε−ジメチル−Ｌ−リジン塩酸塩（化合物25）
を出発原料として用いた。

IR（クロロホルム，cm^-1）:2960,2928,1648,1497,1261,
1095,1011,807,725 ▲［α］²⁰ _D▼−19.5°（ｃ＝1.1,メタノール）・Ｎ^α−［Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロピオ
ニル）−Ｌ−システイニル］−Ｌ−リジン（化合物2
3）Ｎ^α−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（２−ベンジルチオ−２−
メチルプロピオニル）−Ｌ−システイニル］−Ｎ^ε−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン（化合物14）を出
発原料として用いた。

IR（KBr,cm^-1）:3336,2920,2856,1648,1577,1509,1458,
1394 ▲［α］²⁰ _D▼−11.7°（ｃ＝1.0,メタノール）実施例10 Ｎ^α−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,2
−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニル］−Ｌ−
リジン臭化水素酸塩（化合物24）化合物12（2.14g）の酢酸（35ml）溶液に氷冷下25％臭
化水素−酢酸溶液（10ml）を加え、室温で50分間撹拌す
る。溶媒を減圧留去し、得られる油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトで精製して標記化合物1.83g（93％）を得
る。

IR（クロロホルム，cm^-1）:2964,2924,1727,1642,1508,
1496,1454,1205,699 ▲［α］²⁰ _D▼−32.0°（ｃ＝1.0,メタノール）実施例11 Ｎ^α−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,2
−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニル］−
Ｎ^ε,N^ε−ジメチル−Ｌ−リジン塩酸塩（化合物2
5）化合物24（0.8g）のメタノール（25ml）溶液に氷−メタ
ノールで冷却しながら37％ホルマリン水溶液（1ml）を
加え10分間撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（0.
45g）を少しずつ加えさらに30分間撹拌する。希塩酸を
加えて酸性とし、減圧濃縮した後、クロロホルムで抽出
する。溶媒を減圧留去し得られる油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトで精製して標記化合物0.58g（81％）を得
る。

IR（クロロホルム，cm^-1）:2956,2928,2860,1731,1661,
1507,1496,1477,1465,1205,700 ▲［α］²⁰ _D▼−29.6°（ｃ＝1.0,メタノール）実施例12 Ｎ^α−［Ｓ−アセチル−Ｎ−（３−アセチルチオ−2,2
−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニル］−Ｎ^ε
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジン（化合物26）化合物16（0.79g）の1N水酸化ナトリウム溶液（5.5ml）
に窒素雰囲気下、塩化アセチル（0.43g）の塩化メチル
（6ml）溶液を氷冷下で激しく撹拌しながら加え、さら
に1.5時間撹拌する。塩化メチレン（30ml）で抽出し、
有機層にトリエチルアミン（0.2ml）を加え、次にヨウ
素の塩化メチレン溶液を溶液が着色され始めるまで加え
る。減圧濃縮して得られる油状物をシリカゲルカラムク
ロマトで精製して標記化合物0.664g（71％）を得る。

IR（film,cm^-1）:3324,2972,2932,1692,1650,1518,136
6,1246,1168,1133,624 ▲［α］²⁰ _D▼−8.4°（ｃ＝1.3,メタノール）実施例13 Ｎ^α−［Ｓ−アセチル−Ｎ−（３−アセチルチオ−2,2
−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニル］−Ｌ−
リジンメチルエステル塩酸塩（化合物27）化合物26（0.344g）のメタノール（10ml）溶液に6.5N塩
化水素−ジオキサン（0.3ml）溶液を加え、室温で１時
間撹拌する。減圧濃縮して得られる油状物をシリカゲル
カラムクロマトで精製して標記化合物0.25g（79％）を
得る。

IR（クロロホルム，cm^-1）:2956,1745,1690,1647,1517,
1220,1135,625 ▲［α］²⁰ _D▼−16.4°（ｃ＝1.0,メタノール）実施例14 ３−アミノ−Ｎ−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジル
チオ−2,2−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニ
ル］プロピルアミン（化合物28）Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,2−ジメチ
ルプロピオニル）−Ｌ−システイン］（2.04g）および
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（0.563g）のDMF（5ml）
溶液に、氷冷下DCC（1.11g）のDMF（5ml）溶液を撹拌し
ながら滴下する。氷冷下で0.5時間、さらに室温で0.5時
間撹拌した後、不溶物をろ別する。ろ液に1,3−ジアミ
ノプロパン（1.09g）のDMF（30ml）溶液を撹拌しながら
滴下する。滴下終了後１時間撹拌した後、水を加え酢酸
エチルで抽出する。有機層を水次いで飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得
られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製して標
記化合物1.6g（69％）を得る。

IR（film,cm^-1）:3296,2924,1644,1532,1496,1453,702 ▲［α］²⁰ _D▼−15.8°（ｃ＝1.0,メタノール）実施例14と同様の方法で下記の化合物が得られる。

・４−アミノ−Ｎ−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジ
ルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイ
ニル］ブチルアミン（化合物29）Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,2−ジメチ
ルプロピオニル）−Ｌ−システインおよび1,4−ジアミ
ノブタンを出発原料として用いた。

IR（film,cm^-1）:3296,2928,1641,1523,1496,1453,702 ▲［α］²⁰ _D▼−12.6°（ｃ＝1.0,メタノール）・６−アミノ−Ｎ−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジ
ルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイ
ニル］ヘキシルアミン（化合物30）Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,2−ジメチ
ルプロピオニル）−Ｌ−システインおよび1,6−ジアミ
ノヘキサンを出発原料として用いた。

IR（film,cm^-1）:3296,2928,1639,1531,1496,1453,701 ▲［α］²⁰ _D▼−15.1°（ｃ＝1.0,メタノール）実施例15 ５−アミノ−Ｎ−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジル
チオ−2,2−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニ
ル］ペンチルアミン（化合物31）および N,N′−ビス［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ
−2,2−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システイニル］
1,5−ジアミノペンタン（化合物32）Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,2−ジメチ
ルプロピオニル）−Ｌ−システイン（0.627g）のDMF（5
ml）溶液にＮ−ヒドロキシスクシンイミド（0.173g）を
加えた後、氷冷下DCC（0.34g）のDMF（5ml）溶液を撹拌
しながら滴下する。氷冷下一晩放置した後、不溶物をろ
別する。ろ液に水および酢酸エチルを加え、有機層を水
次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧濃縮する。得られる油状物をクロロホル
ム（10ml）に溶解し、撹拌しながら1,5−ジアミノペン
タン（0.46g）のクロロホルム（10ml）溶液を加え、さ
らに室温で１時間撹拌する。反応液に水を加え有機層を
分取し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状
物をシリカゲルカラムクロマトで精製して0.372g（49
％）の化合物31と0.254g（38％）の化合物32を得る。

化合物31の物性 IR（film,cm^-1）:3292,2928,1641,1533,1496,1453,701 ▲［α］²⁰ _D▼−17.0°（ｃ＝1.1,メタノール）化合物32の物性 IR（film,cm^-1）:3308,2932,1643,1530,1495,1453,702 ▲［α］²⁰ _D▼−19.0°（ｃ＝1.1,メタノール）実施例16 ５−ヒドロキシ−Ｎ−［Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベン
ジルチオ−2,2−ジメチルプロピオニル）−Ｌ−システ
イニル］ペンチルアミン（化合物33）Ｓ−ベンジル−Ｎ−（３−ベンジルチオ−2,2−ジメチ
ルプロピオニル）−Ｌ−システイン（4.18g）およびＮ
−ヒドロキシスクシンイミド（1.15g）のDMF（10ml）溶
液に、氷冷下DCC（2.06g）のDMF（10ml）溶液を撹拌し
ながら滴下し、一晩氷冷下で放置する。析出した不溶物
をろ別した後、ろ液に５−アミノ−１−ペンタノール
（1.55g）のDMF（30ml）溶液を加え、室温で３時間撹拌
する。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチル溶液を飽和重曹水、水次いで飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮す
る。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製
して標記化合物3.4g（69％）をを得る。

IR（film,cm^-1）:3300,2928,1636,1528,1494,1453,700 ▲［α］²⁰ _D▼−14.6°（ｃ＝1.0,メタノール）薬理試験本発明化合物のサイムリン様活性をJ.F.Bach等（Bul
l.Inst.Pasteur,76,325 （1978））の方法に準じて調べ
た。

（実験方法）胸腺摘出後約２週間経過したC57BL/6系雄性マウス（1
0週齢、１群４匹）の脾臓を摘出し、脾細胞浮遊液（１
×10⁸cells/ml、Hank's溶液）を調製する。この調製液1
00μｌに、被験化合物と塩化亜鉛を1:1のモル比でHank'
s溶液に溶解した液100μｌを加え、37℃で30分間インキ
ュベートした後、アザチオプリン（50μg/ml、Hank's溶
液）50μｌを加え、同温度でさらに60分間インキュベー
トする。この溶液にsheep red blood cell（１×10⁸cel
ls/ml、Hank's溶液）50μｌを加え混和し、４℃で一夜
インキュベーションする。次いで穏やかに振って混和し
た後、Ｅ−ロゼット形成細胞（Ｅ−RFC）を測定した。
陽性対照としてサイムリンと塩化亜鉛を1:1のモル比で
各々１×10^-14Ｍの濃度となる様調製した溶液を用い
て、被験化合物の場合と同様に操作した。

（結果）サイムリン様活性を以下の式により求めた。

本発明化合物を10^-9Ｍの濃度で加えたときの試験結果
の一例を表に示す。

表に示したように、本発明化合物はいずれもサイムリ
ン様活性を有しており、本発明化合物の有用性を示し
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｋ 5/06 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＤ

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式［Ｉ］で表わされる化合物およ
びその塩類。［式中、R¹およびR²は同一かまたは異なって、水素原
子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、フェニルカ
ルボニル基、フェニル低級アルキル基またはフェニル低
級アルコキシカルボニル基を示し、フェニルカルボニル
基、フェニル低級アルキル基およびフェニル低級アルコ
キシカルボニル基のフェニル環は低級アルキル基、ヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換
されていてもよい。 R³はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基または
低級アルキルアミノ基を示す。 R⁴はヒドロキシ基、または−COR⁷を示す。 R⁵およびR⁶は同一かまたは異なって、水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、フェニルカルボニル基、フェニル低級アルキル
基、フェニル低級アルコキシカルボニル基またはを示し、フェニルカルボニル基、フェニル低級アルキル
基およびフェニル低級アルコキシカルボニル基のフェニ
ル環は低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。 R⁷はR³と同義。Ａ、ＢおよびＸは同一かまたは異なって、直鎖または分
枝の低級アルキレン基を示す。ｍは０または１を示す。］
【請求項２】下記一般式［II］で表わされる化合物およ
びその塩類。［式中、R¹およびR²は同一かまたは異なって、水素原
子、低級アルカノイル基、低級アルコキシ基で置換され
ていてもよいフェニル低級アルキル基を示す。 R³はヒドロキシ基または低級アルコキシ基を示す。 R⁴はヒドロキシ基、または−COR⁷を示す。 R⁵およびR⁶は同一かまたは異なって、水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシカルボニル基、フェニル低級
アルコキシカルボニル基またはを示す。 R⁷はヒドロキシ基、低級アルコキシ基またはアミノ基を
示す。Ａ、ＢおよびＸは同一かまたは異なって、直鎖または分
枝の低級アルキレン基を示す。ｍは０または１を示す。］
【請求項３】下記一般式［III］で表わされる化合物お
よびその塩類。［式中、R¹およびR²は同一かまたは異なって、水素原
子、アセチル基、ベンジル基またはメトキシベンジル基
を示す。 R³はヒドロキシ基またはメトキシ基を示す。 R⁴はヒドロキシ基、または−COR⁷を示す。 R⁵およびR⁶は同一かまたは異なって、水素原子、メチル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基またはを示す。 R⁷はヒドロキシ基、エトキシ基またはアミノ基を示す。Ａ、ＢおよびＸは同一かまたは異なって、直鎖または分
枝の低級アルキレン基を示す。ｍは０または１を示す。］
【請求項４】一般式［Ｉ］で表わされる化合物またはそ
の塩類を有効成分とする免疫異常治療剤。
【請求項５】一般式［Ｉ］で表わされる化合物またはそ
の塩類［式中、R¹およびR²は同一かまたは異なって、水素原
子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、フェニルカ
ルボニル基、フェニル低級アルキル基またはフェニル低
級アルコキシカルボニル基を示し、フェニルカルボニル
基、フェニル低級アルキル基およびフェニル低級アルコ
キシカルボニル基のフェニル環は低級アルキル基、ヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換
されていてもよい。 R³はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基または
低級アルキルアミノ基を示す。 R⁴はヒドロキシ基、または−COR⁷を示す。 R⁵およびR⁶は同一かまたは異なって、水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、フェニルカルボニル基、フェニル低級アルキル
基、フェニル低級アルコキシカルボニル基またはを示し、フェニルカルボニル基、フェニル低級アルキル
基およびフェニル低級アルコキシカルボニル基のフェニ
ル環は低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。 R⁷はR³と同義。Ａ、ＢおよびＸは同一かまたは異なって、直鎖または分
枝の低級アルキレン基を示す。ｍは０または１を示す。］の製造方法であって、１）一般式［IV］で表わされる化合物またはその活性誘
導体と一般式［Ｖ］で表わされる化合物を反応させる
か、２）一般式［VI］で表わされる化合物またはその活性誘
導体と一般式［Ｖ］で表わされる化合物を反応させ、次
いで一般式［VII］で表わされる化合物を反応させる方
法。但し、上記１）、２）の反応においてR¹、R²、R³、R⁵、
R⁶またはR⁷が保護基として用いられた場合、反応の途中
または終了時に除去することができる。