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JP2799745B2 - 新規化合物、その製造法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
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JP2799745B2 - 新規化合物、その製造法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

新規化合物、その製造法及びそれを含む医薬組成物

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JP2799745B2 JP1239791A JP23979189A JP2799745B2 JP 2799745 B2 JP2799745 B2 JP 2799745B2 JP 1239791 A JP1239791 A JP 1239791A JP 23979189 A JP23979189 A JP 23979189A JP 2799745 B2 JP2799745 B2 JP 2799745B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は薬理活性を有する化合物および新規化合物、
それらの製造方法およびそれらを含む製薬組成物に関す
る。
〔従来の技術〕
欧州特許公開第107423、168619、126367、205292およ
び321175号（Beecham Group p.l.c.）（それぞれ米国特
許第4496565、4800212、4575511および4812459号に対応
する）は４位にウレイド置換基を有するベンゾピラン、
テトラヒドロナフタレン、ビラノピリジンおよびインダ
ン誘導体を開示しており、これらの化合物は薬理活性、
とりわけ抗高血圧および／または気管支拡張作用を有す
ると報じられている。
〔発明の構成〕
今や、４位にグアニジン置換基を有する新規な化合物
群が開発された。これらの化合物は高血圧症の治療に有
用な血圧低下作用、および呼吸器疾患の治療に有用な気
管支拡張作用をもつことが見出された。さらに、これら
の化合物はK+チヤンネル活性剤であると考えられ、この
ことはそれらが胃腸管、呼吸器系、子宮または尿管を含
めた尿路の平滑筋収縮を伴う障害の治療に使用しうるこ
とを示している。このような障害には過敏性腸症候群お
よび憩室病；ぜん息を含む可逆的気道閉塞；早産；並び
に失禁、腎仙痛および腎結石に関連した障害が含まれ
る。それらはまた高血圧症以外の心臓血管系疾患、例え
ばうつ血性心不全、アンギナ、末梢血管疾患、大脳血管
疾患、肺高血圧症および右室不全の治療に有用でありう
る。
従つて、本発明は式（Ｉ）： 〔式中、ａおよびｂは一緒になつて−Ｏ−または−CH2
−結合もしくは単結合を形成し； ＹはＮであり且つR2は水素である；か、あるいは ＹはＣ−R1であり、ここで R1およびR2のうち一方は水素であり、他方はニトロ、
シアノ、ハロ、CF3、ホルミル、アルドキシム、CF3O、N
O2−CH＝CH−、NC−CH＝CH−、基RxX−（ここでRxはC
1-6アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
これらの基のいずれも１個、２個または３個のC1-4アル
キル、C1-4アルコキシ、ニトロ、ハロ、CF3およびシア
ノで置換されていてもよく、ＸはＣ＝O,O.C＝O,C＝O.O,
CHOH,SO,SO2,O.SO,O.SO2,CONH,O.CONH,C＝S,O.C＝S,C＝
S.O,CH.SH,SONH,SO2NH,O.SONH,O.SO2NH,CO−CH＝CH,C＝
NHOH,またはＣ＝NNH2である）、または基RyRzNZ−（こ
こでRyおよびRzは独立して水素またはC1-6アルキルであ
り、ＺはＣ＝O,SOまたはSO2である）である；か、ある
いは R1は（ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、１個または２個
のC1-6アルキル基で置換されていてもよいアミノ、C1-7
アルカノイルアミノ、C3-8シクロアルキルオキシまたは
C3-8シクロアルキルアミノで場合により置換された）C
3-8シクロアルキル基もしくはC1-6アルキル基であり、
且つR2は水素である；か、あるいは R1およびR2のうち一方はニトロ、シアノまたはC1-3ア
ルキルカルボニルであり、他方はニトロ、シアノ、ハ
ロ、C1-3アルキルカルボニル、メトキシ、または１個も
しくは２個のC1-6アルキルまたはC2-7アルカノイルで置
換されていてもよいアミノから選ばれる異なる基であ
り； R3およびR4のうち一方は水素またはC1-4アルキルであ
り、他方はC1-4アルキルである；か、あるいは R3およびR4は一緒になつてC2-5ポリメチレンを形成
し； R5は水素、ヒドロキシ、C1-6アルコキシまたはC1-7ア
シルオキシであり、且つR6は水素である；か、あるいは R5およびR6は一緒になつて単結合を形成し； R7は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6
アルケニルまたはC2-6アルキニルであり、且つR8は水素
またはC1-6アルキルである；か、あるいは R7およびR8は一緒になつてC2-4ポリメチレンを形成
し； R9はCN、NO2、COR10またはSO2R10（ここでR10はC1-3
アルキル、NH2、NH（C1-3アルキル）、CF3、またはRxに
関して定義したように置換されていてもよいフエニルで
ある）であり；そして R8N（NR9）NHR7の部分は、R5がヒドロキシ、C1-6アル
コキシまたはC1-7アシルオキシである場合、R5基に対し
てトランスである〕で表される化合物またはその製薬的
に許容しうる塩および製薬的に許容しうる担体を含む、
うっ血性心不全、アンギナ、末梢血管疾患、脳血管疾
患、肺高血圧症または右心不全の治療および予防のため
のあるいは胃腸管、呼吸器系、子宮または尿路の平滑筋
収縮に伴う疾病の治療または予防のための製薬組成物を
提供する。
好ましくは、ＹはＮまたはＣ−R1であり且つａおよび
ｂは一緒になつて−Ｏ−結合を形成するか、あるいはＹ
はＣ−R1であり且つaRおよびｂは一緒になつて単結合を
形成する。
R1およびR2の一方が水素である場合、他方はハロ、CF
3、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルコキシカルボニ
ル、ニトロまたはシアノから選ぶのが好ましい。
R1およびR2の一方がニトロ、シアノまたはC1-3アルキ
ルカルボニルである場合、他方は好ましくは１個または
２個のC1-6アルキル基で又はC2-7アルカノイル基で場合
により置換されたアミノである。特に、R1およびR2の一
方がニトロ、シアノまたはアセチルである場合、他方は
アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチル
アミノである。好ましくは、R1およびR2の一方がニトロ
またはシアノ、特にシアノである場合、他方はアミノで
ある。
R1および／またはR2中のハロ置換基は一般にクロロま
たはブロモである。
R1/R2中のアルキルであるときのRxは一般にメチル、
エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、se
c−およびtert−ブチルから選ばれ、好ましくはメチル
またはエチルである。R1中のおよびアルキルであるとき
のR3およびR4中の他のアルキル基またはアルキル含有基
の適当な例は、R1およびR2アルキル含有基について先に
示したものである。C3-8シクロアルキル基にはC3、C4、
C5、C6シクロアルキルが含まれ、特にシクロペンチルが
好ましい。
Rxヘテロアリール基は５または６員の単環式もしくは
９または10員の二環式ヘテロアリールであり、５または
６員の単環式ヘテロアリールが好適である。さらに、５
または６員の単環式もしくは９または10員の二環式ヘテ
ロアリールは好ましくは酸素、窒素および硫黄から選ば
れる１個、２個または３個のヘテロ原子を含み、１個よ
り多いヘテロ原子が存在する場合、それらは同一であつ
ても異なつていてもよい。酸素、窒素および硫黄から選
ばれる１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５また
は６員単環式ヘテロアリール基にはフリル、チエニル、
ピリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チ
アジアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピ
ラジルおよびトリアジルが含まれる。この種の基の好適
な例はフラニル、チエニル、ピリルおよびピリジルであ
り、特に２−および３−フリル、２−および３−ピリ
ル、２−および３−チエニル、並びに２−、３−および
４−ピリジルである。酸素、窒素および硫黄から選ばれ
る１個、２個または３個のヘテロ原子を含む９または10
員二環式ヘテロアリール基の例にはベンゾフラニル、ベ
ンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、
イソキノリルおよびキナゾリニルが含まれる。この種の
基の好適な例は２−および３−ベンゾフリル、２−およ
び３−ベンゾチエニル、２−および３−インドリル、並
びに２−および３−キノリルである。
アリールまたはヘテロアリールであるときのRxの任意
置換基の好適な例はメチル、メトキシ、クロロ、ニトロ
またはシアノである。
R1は好ましくはニトロ、シアノ、アセチル、CF3、メ
チル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルまたはシクロ
ペンチルである。
好ましくはR3およびR4は両方ともメチル基である。
アルコキシであるときのR5の適当な例はメトキシ、エ
トキシ、ｎ−およびイソ−プロポキシであり、中でもメ
トキシが好適である。R5がC1-7アシルオキシであると
き、それは一般にC1-7カルボン酸のアシルオキシ、例え
ばC1-7アルカノイルオキシ（このアルキル部分はR1およ
びR2中のアルキル基について先に示したとおりである）
である。
R5は好ましくはヒドロキシであり、あるいはR5とR6が
一緒になつて単結合を形成する。
C1-6アルキル/C3-6シクロアルキルであるときの適当
なR7およびR8はR1およびR2アルキル部分について示した
ものである。
アルケニルおよびアルキニルであるときのR7の例はビ
ニル、プロプ−２−エニル、１−メチルビニル、ブト−
１−エニル、ブト−２−エニル、ブトー３−エニル、１
−メチルンプロピル、１−メチルプロプ−１−エニルお
よび１−メチルプロプ−２−エニル（立体異性体が存在
する場合はそれらのＥおよびＺ体）、並びに上記のもの
の対応するアルキニル類似体である。
R7およびR8が結合している場合、それらは好ましくは
−（CH2）２−である。
有利には、R7は水素、メチル、−CH2−CH＝CH2、−CH
2C≡CHまたはシクロプロピル、特にメチルであり、そし
てR8は水素である。
R9中の適当なR10の例はC1-3アルキルであるときのR1
について記載したとおりであり、R10が置換フエニルで
ある場合、適当な置換基はアリールであるときのRxにつ
いて記載したとおりである。R9は好ましくはシアノであ
る。
本発明はまた上記式（Ｉ）においてａおよびｂが一緒
になって−Ｏ−結合を形成する場合を除く以外は、すべ
ての記号は式（Ｉ）に関して定義したとおりである新規
化合物を提供しそしてまたその新規化合物またはその製
薬的に許容しうる塩および製薬的に許容しうる担体を含
む、高血圧症および呼吸道疾患の治療または予防のため
の製薬組成物を提供する。
薬学的に許容しうる塩の例には塩酸、臭化水素酸、燐
酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、乳酸または酢酸のような
酸との酸付加塩が含まれる。
R5およびR6が単結合を形成していない式（Ｉ）の化合
物は少なくとも１つの不斉中心を有し、それ故に立体異
性体として存在する。本発明は個々のこれらの立体異性
体およびラセミ体のようなその混合物を包含する。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は水和物のような
溶媒和物を形成することができ、本明細書中で式（Ｉ）
の化合物またはその塩について言及するときはいつで
も、これらを本発明の一部として含めるものとする。
式（Ｉ）に含まれる好適な化合物は式（II）： 〔式中、R1 1はニトロ、シアノ、CF3、メチル、エチル、
イソプロピルまたはアセチルであり;a1およびb1は一緒
になつて−Ｏ−結合または単結合を形成し；そしてR5〜
R9は式（Ｉ）において定義したとおりである〕で表され
る。
それぞれの記号の好適な例は式（Ｉ）中の対応する記
号について記載した通りである。
本発明はまた、R7が水素以外の基であり且つR9がCNま
たはSO2NH2である式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供
し、この方法は式（III）： 〔式中、Ｙ′およびR2′はそれぞれＹおよびR2もしくは
それらに転化しうる基であり;R5′は保護ヒドロキシま
たはヒドロキシ以外のR5であり；そして残りの記号は式
（Ｉ）において定義したとおりである〕の化合物をホス
ゲン（COCl2）およびｉ）R9がCNであるときシアナミド
と、またはii）R9がSO2NH2であるときスルフアミドと反
応させ；次いで所望により又は必要に応じて任意に
Ｙ′、R2′および／またはR5′をＹ、R2およびR5へ転化
し；任意にR6が単結合を形成する化合物をR6が水素であ
る化合物へ転化し；その後任意にその薬学的に許容しう
る塩を形成することから成つている。
この反応は好ましくはテトラヒドロフランのような不
活性溶媒中−10〜＋25℃（好ましくは約０℃ないし周囲
温度）で不活性雰囲気下（例えば窒素下）に、好ましく
はジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在にお
いて実施される。
この反応は式（IV a）および／または式（IV b）： の中間体を経て進行する。
式（Ｉ）の化合物の別の製法はJ.Med.Chem.1978 Vol
21 p773−781に記載されている。
式（Ｉ）の目的化合物中のR5がヒドロキシである場
合、R5′は一般にアセトキシである。それはメタノール
のようなアルカノール溶媒中で炭酸カリウムのような塩
基の存在下に加水分解することにより、ヒドロキシであ
るR5へ転化される。
Ｙ′からＹへおよびR2′からR2への転化は芳香族化学
の分野において慣例的である。
R5およびR6が一緒になつて単結合である化合物、並び
にR5およびR6が両方とも水素である化合物は前記特許に
記載される方法に従つて製造しうるが、R5およびR6が水
素である場合は、式（VII）の中間体から以後に記載の
方法により製造する方が一般に好適である。
薬学的に許容される塩は常法により形成される。
式（III）の中間体は欧州特許公開第107423,168619,1
26367,205292および321175号に開示されている。
本発明はまたR7およびR8が一緒になつてC2-4ポリメチ
レンを形成している式（Ｉ）の化合物の別の製造方法を
提供し、この方法はＮ−シアノジチオイミノ炭酸ジメチ
ルを式（Ｖ）： 〔式中、ｎは2,3または４であり、残りの記号は先に定
義したとおりである〕の化合物と反応させ；次いで所望
により又は必要に応じて任意にＹ′、R2′および／また
はR5′をＹ、R2およびR5へ転化し；その後任意にその薬
学的に許容しうる塩を形成することから成つている。
この反応は高められた温度（好ましくは還流温度）で
トルエンのような不活性溶媒を用いて行われる。
Ｙ′、R2′、R5′、R6の転化および塩の形成は、式
（III）の中間体を利用する方法において先に記載した
とおりに実施される。
R5′がヒドロキシである式（Ｖ）の中間体は式（V
I）： のエポキシドを、以後の製造例７に記載の方法に従つて
H2N（CH2）nNH2と反応させることにより製造できる。
R5′が水素である式（Ｖ）の中間体は、以後に定義さ
れる式（XI）の中間体をH2N（CH2）nNH2と反応させるこ
とにより製造できる。
式（VI）の中間体は既知であるか、あるいは構造的に
類似した化合物のために使用された方法と類似した方
法、例えば米国特許第34758677,4446113,4542149,48002
12および41812459号（Evansら）および欧州特許公開第2
05292,214818,250077および321175号（Beecham Group
p.l.c.）に記載される方法により製造できる。
R7およびR8が一緒に結合していない式（Ｉ）の化合物
の別の製造方法は、式（VII）： 〔式中、R5 1はヒドロキシまたは水素であり、残りの記
号は先に定義したとおりであり、そしてR5 1がOHである
とき、R8NH基とR5 1基とはトランスである〕の化合物
を、式（VIII）： 〔式中、Ｌは離脱基であり、Ｅは離脱基または定義した
通りのNHR7であり、そしてR9は先に定義したとおりであ
る〕の化合物と反応させ；次いでＥが離脱基である場
合、得られた化合物をR7NH2と反応させ；所望により又
は必要に応じてR9を他のR9へさらに／またＹ′および／
またはR2′をＹおよび／またはR2へ転化し；任意にR5 1
ヒドロキシ基を他のR5またはR5とR6が一緒になつて単結
合を形成する化合物へ転化し；その後任意にその製薬的
に許容しうる塩を形成することから成つている。
離脱基であるときのＥおよびＬの適当な例にはSCH3、
クロロ、C1-6アルコキシまたはフエノキシが含まれ、好
ましくはSCH3である。
この反応は好ましくはアセトニトリルのような不活性
溶媒中高められた温度で行われる。
好ましくはＥはSCH3であり、その場合生成する式（I
X）： の化合物は慣用条件下でR7NH2と反応させることによ
り、対応する式（Ｉ）の化合物へ転化される。
R9がシアノである場合、それは慣用の酸加水分解によ
りCONH2へ転化しうる。
Ｙ′およびR2′の転化および塩の形成は、式（III）
の中間体を利用する方法に関して先に記載したとおりに
実施される。
R5/R6の転化は前記の欧州特許に記載されるとおりに
行われる。
R5 1がヒドロキシである式（VII）の中間体は既知であ
り、前記特許に記載される方法に従つて製造できる。
R5 1が水素であり且つR8が水素である式（VII）の中間
体は次の反応式に従つて式（Ｘ）の中間体から製造でき
る： R8がC1-6アルキルであり且つR5 1が水素である式（VI
I）の中間体は、慣用のアミンアルキル化または還元的
アミノ化法により式（VII）′の中間体から製造され
る。
R5がヒドロキシ、C1-6アルコキシまたはC1-7アシルオ
キシである場合、式（Ｉ）の化合物は純粋な単一の対掌
体、好ましくは（3S,4R）−異性体の形で単離するのが
好適であると理解されるであろう。これはラセミ分割す
るか、または分割された中間体を立体特異的に用いるこ
とにより得られる。
本組成物は経口投与に適している。しかしながら、そ
れらは他の投与方法も可能であり、例えば心不全患者に
対しては非経口投与が向いている。他の投与方法には舌
下または経皮投与が含まれる。本組成物は呼吸器疾患を
治療するためにスプレー、エーロゾルまたはその他の慣
用吸入法の形であり得る。
本発明組成物は錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、ロ
ゼンジ剤、座剤、用時調製粉剤、または液体製剤（例え
ば経口または滅菌非経口溶液剤もしくは懸濁剤）であり
得る。
投与の一貫性を得るために、本発明組成物は単位用量
の形であるのが好適である。経口投与のための単位用量
形体は錠剤およびカプセル剤であり、結合剤（例、シロ
ツプ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガ
カント、またはポリビニルピロリドン）；充填剤（例、
ラクトース、砂糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウ
ム、ソルビトールまたはグリシン）；錠剤用滑沢剤
（例、ステアリン酸マグネシウム）；崩壊剤（例、澱
粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウム澱粉グリコレー
トまたは微結晶質セルロース）；もしくは製剤学的に許
容しうる湿潤剤（例、ラウリル硫酸ナトリウム）のよう
な慣用賦形剤を含有しうる。
固体経口組成物は混合、充填または打錠の常法に従つ
て調製される。反復混合操作は大量の充填剤を用いるこ
れらの組成物の全体に活性薬剤を均一に分配するために
用いられる。このような操作はもちろん当分野で慣例的
である。錠剤は一般的な製剤分野においてよく知られた
方法に従つて、特に腸溶皮として塗被することができ
る。
経口液体製剤は例えば乳剤、シロツプ剤、またはエリ
キシル剤の形であり得、また使用前に水や適当なビヒク
ルで再調製される乾燥製品としても提供される。このよ
うな液体製剤は懸濁化剤（例、ソルビトール、シロツ
プ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸
アルミニウムゲル、水素化食用油脂）；乳化剤（例、レ
シチン、ソルビタンモノオレエート、またはアラビアゴ
ム）；非水性ビヒクル（食用油を含む）（例、アーモン
ド油、分留ヤシ油、グリセリンのエステルのような油性
エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコ
ール）；防腐剤（例、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルま
たはプロモル、もしくはソルビン酸）；所望により香味
剤または着色剤のような慣用添加剤を含有しうる。
非経口投与用の液体単位剤形は本発明化合物と無菌ビ
ヒクルを用いて調製され、使用する濃度に応じてビヒク
ル中に懸濁または溶解される。溶液剤を調製する場合
は、本発明化合物を注射用水に溶解して過滅菌し、そ
の後適当なバイアルやアンプルに充填し、密封する。有
利には、局所麻酔剤、防腐剤および懸濁化剤のような補
助剤をビヒクル中に溶解させる。安定性を高めるため
に、本発明組成物はバイアルに充填後凍結し、真空下で
水を除去することができる。非経口懸濁剤は実質的に同
じ方法で調製されるが、ただし本発明化合物は溶解され
る代わりにビヒクル中に懸濁され、さらに滅菌は過に
よつて達成されない。本発明化合物は無菌ビヒクル中に
懸濁する前にエチレンオキシドにさらすことにより滅菌
することができる。有利には、界面活性剤や湿潤剤を組
成物に配合して、本発明化合物の均一分布を促進にす
る。
本発明組成物は投与方法に応じて0.1〜99重量％、好
ましくは10〜60重量％の活性物質を含むことができる。
有効量は本発明化合物の相対的効力、治療すべき疾患
の程度および性質、並びに患者の体重により左右される
であろう。しかしながら、本発明組成物の単位用量形体
は0.05〜500mgの本発明化合物を含むことができ、より
一般的には0.1〜50mg、例えば0.5、１、２、５、10、15
または20mgのように0.5〜25mgを含むであろう。このよ
うな組成物は１日に１〜６回、より一般的には１日に１
〜４回、１日の用量が0.01〜25mg/Kg（体重）、特に0.1
〜10mg/Kgとなるような方法で投与される。本発明化合
物は前記の投与量範囲において毒物学的副作用を全く示
さない。
本発明はさらに高血圧症および／または呼吸器疾患の
治療または予防に用いるための式（Ｉ）の化合物または
その薬学的に許容しうる塩を提供する。
以下の製造例は中間体の製法に関し、そして以下の実
施例は式（Ｉ）の化合物の製法に関するものである。
製造例１ トランス−３−アセトキシ−６−シアノ−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−４−Ｎ−（Ｎ′−メチルチオウレ
イド）−2H−１−ベンゾピラン（D1） 室温で撹拌した乾燥ジクロロメタン10ml中のトランス
−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−４−Ｎ
−（Ｎ′−メチルチオウレイド）−2H−ベンゾピラン−
３−オール1g（欧州特許公開第126367号に記載）、トリ
エチルアミン0.52gおよび４−ジメチルアミノピリジン7
5mgの混合物に無水酢酸0.53gを加えた。約15分後、均質
な溶液が観察された。２時間後メタノール15mlを加え、
室温で30分撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、得られ
た透明油状物を酢酸エチル50mlと1N塩酸50mlとに分配し
た。その後、有機相を水３×50ml次にブライン２×30ml
で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空蒸発
させて透明な油1.3gを得た。エーテル／ペトロールを用
いてつき砕いて白色結晶質固体の表題化合物0.57gを得
た。融点194〜197℃。
60MHz1H−nmr（CDCl3）δ1.37（s,6H）;2.13（s,3H）;
3.00（d,J＝6Hz,3H）;5.03（d,J＝9Hz,1H）;5.93（巾
広,dd,J＝9,10Hz,1H）;6.40（d,J＝9Hz,1H）,6.67−7.1
（m,2H）;7.17−7.77（m,2H）。
製造例２ トランス−３−アセトキシ−６−シアノ−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−４−Ｎ−（Ｎ′−ｔ−ブチルチオ
ウレイド）−2H−１−ベンゾピラン（D2） 製造例１の製法に類似した方法を用いて、白色発泡体
の表題化合物を得た。1 H−nmr（CDCl3）δ 1.34（s,3H） 1.49（s,9H） 1.51（s,3H） 3.62（dd,J＝5,10Hz,1H） 4.43−4.65（巾広シグナル,1H） 5.8−6.1（巾広シグナル,2H） 6.36−d6.61（巾広シグナル,1H） 6.88（d,J＝8Hz,1H） 7.43（dd,J＝2,8Hz,1H） 7.58（d,J＝2Hz,1H） 製造例３ トランス−４−（２−アミノエチルアミノー）−６−シ
アノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾ
ピラン−３−オール（D3） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−3,4−
エポキシ−2H−１−ベンゾピラン−３−オール0.927gと
エチレンジアミン2.78gの混合物をエタノール70ml中で1
6時間還流下に加熱した。溶媒を真空蒸発させ、残留物
をカラムクロマトグラフイー（Kieselgel 60勾配溶出:0
−９％880アンモニア−メタノール）にかけて表題化合
物0.868gを発泡体として得た。
1H nmr（CDCl3）δ1.23（s,3H）;1.52（s,3H）;2.5−3.
25（m,8H）;3.55（d,J＝10Hz,1H）;3.69（d,J＝10Hz,1
H）;6.82（d,J＝8.3Hz,1H）;7.40（dd,J＝1,8.3Hz,1
H）;7.74（d,J＝1Hz,1H）． 製造例４ Ｎ′−シアノ−Ｎ−４−（トランス−６−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−
３−オール）−カルバミミドチオ酸メチルエステル（D
4） アセトニトリル5ml中のトランス−４−アミノ−６−
シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−ベンゾピ
ラン−３−オール3.5gおよびＮ−シアノジチオイミノ炭
酸ジメチル2.42gの溶液を油浴中90℃で乾燥窒素流下に4
8時間加熱した。溶媒を蒸発させて黄色のガラス質物質
を得、これをシリカゲルのクロマトグラフイー（Kiesel
gel 60;勾配溶出100％クロロホルム−２％メタノール98
％クロロホルム）にかけて白色固体の表題化合物4.8gを
得た。融点216〜218℃（分解）。1 H−nmr（d6−DMSO）δ1.16（s,3H）;1.41（s,3H）;2.6
3（s,3H）;3.79（dd,J＝6,10Hz,1H）;5.07（dd,J＝9,10
Hz,1H）;5.94（d,J＝6Hz,1H）;6.96（d,J＝9Hz,1H）;7.
52（d,J＝2Hz,1H）;7.64（dd,J＝2,9Hz,1H）;8.57（d,J
＝9Hz,1H）． 製造例５ Ｎ′−シアノ−Ｎ−４−（トランス−６−クロロ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ペンゾピラン−
３−オール）−カルバミミドチオ酸メチルエステル（D
5） アセトニトリル10ml中のトランス−４−アミノ−６−
クロロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−ベンゾピ
ラン−３−オール−2.0gおよびＮ−シアノジチオイミノ
炭酸ジメチル1.3gの溶液を70〜80℃で窒素下に48時間加
熱した。冷却後に形成された結晶を取し、融点183〜1
85℃の目的生成物1.7gを得た。1 H nmr（DMSO−d6）δ1.12（s,3H）,1.38（s,3H）,2.63
（s,3H）,3.77（dd,J＝6,10Hz,1H）,5.04（dd,J＝9,10H
z,1H）,5.89（d,J＝6Hz,1H）,6.82（d,J＝9Hz,1H）,7.0
0（d,J＝2Hz,1H）,7.23（dd,J＝9,2Hz,1H）,8.63（d,J
＝9Hz,1H）． 製造例６ Ｎ′−シアノ−Ｎ−４−（3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−2H−ピラノ〔3,2−ｃ〕ピリジン−３−オール）−
カルバミミドチオ酸メチルエステル（D6） 製造例５に記載の方法と類似した方法により、無色固
体の表題化合物を得た。融点180〜182℃。1 H nmr（DMSO−d6）δ1.15（s,3H）,1.42（s,3H）,2.64
（s,3H）,3.80（dd,J＝6,10Hz,1H）,5.10（dd,J＝9,10H
z,1H）,5.98（d,J＝6Hz,1H）,6.80（d,J＝6Hz,1H）,8.1
7（s,1H）,8.26（m,1H）,8.63（d,J＝9Hz,1H）． 製造例７ Ｎ′−シアノ−Ｎ−４−（トランス−６−エチル−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−ベンゾピラン−３−
オール）−カルバミミドチオ酸メチルエステル（D7） 製造例５に記載の方法と類似した方法により、無色固
体の表題化合物を得た。融点167〜169℃。1 H nmr（DMSO−d6）δ1.10（t,3H）,1.12（s,3H）,1.37
（s,3H）,2.5（q,2H）,2.62（s,3H）,3.74（dd,J＝6,10
Hz,1H＋）,5.06（dd,J＝9,10Hz,1H）,5.75（d,J＝6Hz,1
H）,6.70（d,J＝9Hz,1H）,6.84（d,J＝2Hz,1H）,7.00
（dd,J＝9,2Hz,1H）,8.60（d,J＝10Hz,1H）． 製造例８ ａ） トランス−５−シアノ−1,1−ジメチル−３−ア
ジドーインダン−２−オール 乾燥N,N−ジメチルホルムアミド20ml中の５−シアノ
−1,1−ジメチル−2.3−エポキシインダン1.34g、アジ
化ナトリウム0.533g、および塩化アンモニウム0.44gの
混合物を60℃で窒素下に３時間撹拌加熱した。この混合
物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機
層を水およびブラインで洗い、乾燥（Ma2SO4）させた。
真空下に溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフイー
（Siゲル;30％EtOAc/ペンタンで溶出）にかけてガム状
の表題化合物0.93gを得た。
I.R.2125,2140cm-1. 質量スペクトル：実測値:M+228.1011; C12H12N4Oとしての計算値:M+228.1011. ｂ） トランス−５−シアノ−1,1−ジメチル−３−ア
ミノ−インダン−２−オール 乾燥メタノール20ml中のトランス−５−シアノ−1,1
−ジメチル−３−アジド−インダン−２−オール0.93
g、トリエチルアミン1.2mlおよび1,3−プロパンジチオ
ール0.9mlの溶液を室温で48時間撹拌した。過後、溶
液を真空蒸発させてガム状の表題化合物0.79gを得た。1 H nmr（DMSO−d6）δ1.05（s,3H）,1.34（s,3H）,2.7
−3.4（巾広s,3H）,3.57（d,J＝8Hz,1H）,4.05（d,J＝8
Hz,1H）,7.28（d,J＝8Hz,1H）,7.65（s,1H）． ｃ） Ｎ′−シアノ−Ｎ−３−（トランス−５−シアノ
−1,1−ジメチル−インダン−２−オール）−カルバミ
ミドチオ酸メチルエステル アセトニトリル10ml中のトランス−５−シアノ−1,1
−ジメチル−３−アミノ−インダン−２−オール0.79g
およびＮ−シアノジチオイミノ炭酸ジメチル0.57gの溶
液を70〜80℃で24時間加熱した。溶媒を真空下で除去
し、残留物をクロマトグラフイー（Siゲル、10％メタノ
ール：クロロホルムで溶出）にかけ灰白色固体の表題化
合物1.05gを得た。融点120〜122℃。1 H nmr（DMSO−d6）δ1.02（S,3H）,1.30（s,3H）,2.65
（s,3H）,4.07（dd,J＝6,10Hz,1H）,5.30（d,J＝10Hz,1
H）,5.70（d,J＝6Hz,1H）,7.48（d,J＝9Hz,1H）,7.62
（d,J＝2Hz,1H）,7.77（dd,J＝9,2Hz,1H）,8.30（s,1
H）． 製造例９ ａ） ４−クロロ−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−
ジメチル−2H−１−ベンゾピラン ジクロロメタン100ml中の６−シアノ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−４−オール
（英国特許公開GB 2204868A）2.93およびトリエチルア
ミン4.04mlの溶液に、塩化メタンスルホニル2.24mlを窒
素雰囲気下で30分にわたり加えた。この反応混合物を18
時間撹拌し、水を加え、有機相を分離し、炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
た。過および溶媒の真空蒸発により固体の表題化合物
3.03gを得、これ以上精製することなく次の工程で使用
した。1 H nmr（Cdet3）δ1.34（s,3H）;1.52（s,3H）;2.26（d
d,J＝9,14Hz,1H）;2.43（dd,J＝6,14Hz,1H）;5.18（dd,
J＝6,9Hz,1H）;6.86（d,J＝9Hz,1H）;7.46（dd,J＝2,9H
z,1H）;7.85（d,J＝2Hz,1H）． ｂ） ４−アジド−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−
ジメチル−2H−１−ベンゾピラン N,N−ジメチルホルムアミド20ml中の４−クロロ−６
−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベ
ンゾピラン3gおよびアジ化ナトリウム0.9gの混合物を室
温で３日間撹拌した。水を加え、この混合物を酢酸エチ
ルで抽出し、有機相を分離し、水で洗い、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。過および溶媒の真空蒸発後に固体
の表題化合物3.03gを得、これ以上精製することなく次
の工程で使用した。1 H nmr（CDCl3）δ1.34（s,3H）;1.48（s,3H）;2.01（d
d,J＝9,14Hz,1H）;2.24（dd,J＝6,14Hz,1H）;4.59（dd,
J＝6,9Hz,1H）;6.86（d,J＝9Hz,1H）;7.47（dd,J＝2,9H
z,1H）;7.70（d,J＝2Hz,1H）． ｃ） ４−アミノ−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−
ジメチル−2H−１−ベンゾピラン アセトン20ml中の４−アジド−６−シアノ−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン0.92gの
溶液に、濃塩酸3mlと亜鉛末0.6gを少量ずつ激しく撹拌
しながら加えた。15分後反応混合物を水で希釈し、過
し、液で酢酸エチルで抽出した。水相を10w/v％水酸
化ナトリウム溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
過し、溶媒を真空蒸発させて表題化合物0.69gを得た。1 H nmr（DMSO−d6）δ1.30（s,3H）;1.46（s,3H）;1.68
（dd,J＝12,14Hz,1H）;1.81（巾広s,2H）;2.14（dd,J＝
6,14Hz,1H）;4.03（dd,J＝6,12Hz,1H）;6.81（d,J＝9H
z,1H）;7.41（dd,J＝2,9Hz,1H）;7.86（d,J＝2Hz,1
H）． ｄ） Ｎ′−シアノ−Ｎ−４−（６−シアノ−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン）−カ
ルバミミドチオ酸メチルエステル（D9） アセトニトリル4ml中の４−アミノ−６−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン0.6
9gおよびＮ−シアノジチオイミノ炭酸ジメチル0.245gを
溶液を油浴中80℃で窒素雰囲気下に24時間加熱した。溶
媒を真空蒸発させて、エーテルでつき砕いた後に固体の
表題化合物0.4gを得た。1 H nmr（CDCl3−d4−MeOH）δ1.35（s,3H）;1.50（s,3
H）;1.86（dd,J＝12,14Hz,1H）;2.26（dd,J＝6,14Hz,1
H）;2.65（s,3H）;4.86−5.53（巾広シグナル,1H）;6.8
9（d,J＝9Hz,1H）;7.40−7.65（m,2H）． 製造例10 （3S,4R）−Ｎ′−シアノ−Ｎ−４−（６−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−
３−オール）カルバミミドチオ酸メチルエステル（D1
0） 製造例４に記載した方法と類似した方法＊により、無
色固体の表題化合物を得た。融点216〜218℃（分解）。1 H nmr（d6−DMSO ）δ1.16（s,3H）;1.41（s,3H）;2.
63（s,3H）;3.79（dd,J＝6,10Hz,1H）;5.07（dd,J＝9,1
0Hz,1H）;5.96（d,J＝6Hz,1H）;6.96（d,J＝9Hz,1H）;
7.52（d,J＝2Hz,1H）;7.65（dd,J＝2,9Hz,1H）;8.59
（d,J＝9Hz,1H）． ＊分割剤（＋）−３−プロモーシヨウノウ−９−スルホ
ン酸アンモニウムを用いて製造した分割済みのアミノア
ルコールを使用。
製造例11 Ｎ′−アセチル−Ｎ−４−（トランス−６−シアノ−3,
4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−
３−オール）−カルバミミドチオ酸メチルエステル（D1
1） エタノール4ml中のトランス−４−アミノ−６−シア
ノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピ
ラン−３−オール1gおよびＮ−アセチルジチオイミノ炭
酸ジメチル0.75gの溶液を室温で８日間放置した。溶媒
の蒸発後、得られた橙色のガム状物質をカラムクロマト
グラフイー（Kieselgel 60;100％クロロホルム−２％メ
タノール98％クロロホルムで勾配溶出）にかけてガム状
の表題化合物0.24gを得、これはそれ以上精製すること
なく次の工程で使用した。
実施例１ Ｎ−トランス−４−（３−アセトキシ−６−シアノ−3,
4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン）
−Ｎ″−シアノ−Ｎ′−メチルグアニジン（E1） 乾燥テトラヒドロフラン7ml中のトランス−３−アセ
トキシ−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
４−Ｎ−（Ｎ′−メチルチオウレイド）−2H−ベンゾピ
ラン（D1）0.57gの撹拌溶液に、０℃で窒素雰囲気下に
トルエン中のホスゲン（1.93M）1.5mlを加えた。この反
応容器を密閉し、室温まで温めて18時間撹拌した。溶媒
を真空蒸発させ、残留物を乾燥テトラヒドロフラン7ml
に溶解し、氷浴温度へ冷却して撹拌しながらN,N−ジイ
ソプロピルエチルアミン0.7mlを加えた。その後シアナ
ミド90mgを加え、この混合物を室温で３日間撹拌した。
溶媒を真空蒸発させ、残留物を酢酸エチル25mlと0.5N塩
酸20mlとに分配した。水相をさらに酢酸エチル20mlで抽
出し、合わせた有機相を水３×25ml、希炭酸水素ナトリ
ウム溶液（0.5％）20mlおよびプライン２×25mlで洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させて白
色固体の粗生成物を得た。これらをカラムクロマトグラ
フイー（Kieselgel 60、勾配溶出:0−１％メタノール／
クロロホルム）にかけて油状物180mgを得、クロロホル
ム−エーテルから結晶化して表題化合物120mgを得た。
融点244〜245℃（分解）。
270MHz1H nmr（d6−DMSO）δ1.31（s,3H）;1.40（s,3
H）;2.11（s,3H）;2.79（d,J＝5Hz,3H）;5.13−5.27
（m,2H）;6.92（d,J＝8Hz,1H）;7.05（巾広q,J＝5Hz,1
H）;7.20（巾広d,J＝9Hz,1H）;7.47−7.56（m,2H）。
質量スペクトル：実測値M+341.1489, C17H19N5O3としての計算値:341.1488 実施例２ Ｎ′−シアノ−Ｎ−トランス−４−（６−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−
３−オール）−Ｎ′−メチルグアニジン（E2） 炭酸カリウム17mgおよびＮ−トランス−４−（３−ア
セトキシ−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−2H−ベンゾピラン）−Ｎ″−シアノ−Ｎ′−メチルグ
アニジン（E1）170mgをメタノール17ml中に室温にて90
分間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残留物をクロロホ
ルム30mlと水20mlとに分配した。水相はクロロホルム25
mlでさらに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空蒸発さ
せて粗製油状物140mgを得、これを酢酸エチル−ジイソ
プロピルエーテルから結晶化して表題化合物100mgを得
た。融点225〜227℃。
270MHz1H nmr（DMSO−d6）δ1.16（s,3H）;1.41（s,3
H）;2.76（d,J＝4Hz,3H）;3.72（dd,J＝6,10Hz,1H）;4.
80（巾広dd,J＝8,10Hz,1H）;5.81（d,J＝6Hz,1H）;6.93
（d,J＝9Hz,1H）;7.2−7.32（m,2H）;7.49（d,J＝2Hz,1
H）;7.62（dd,J＝9,2Hz,1H）． 質量スペクトル：実測値:M+299.1387, C15H17N5O2としての計算値:299.1382. 実施例３ Ｎ−トランス−４−（３−アセトキシ−６−シアノ−3,
4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン）
−Ｎ″−シアノ−Ｎ′−ｔ−ブチルグアニジン（E3） 実施例１のＮ′−メチルグアニジンの製法に類似した
方法により、D2から白色結晶質固体の表題化合物を得
た。融点216〜218℃。1 H nmr（CDCl3）δ1.14（s,3H）;1.43（s,12H）;2.15
（s,3H）;4.8−5.2（巾広m,3H）;5.71（巾広s,1H）;6.9
4（d,J＝9Hz,1H）;7.51（dd,J＝2,9Hz,1H）;7.56（d,J
＝2Hz,1H） 実施例４ Ｎ″−シアノ−Ｎ−トランス−４−（６−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−
３−オール）−Ｎ′−ｔ−ブチルグアニジン（E4） 実施例２のＮ′−メチルグアニジンの製法に類似した
方法により、E3から白色結晶質の表題化合物を得た。融
点198〜210℃。
1H nmr（CDCl3）δ1.24（s,3H）;1.37（s,9H）;1.49
（s,3H）;3.71（dd,J＝6,10Hz,1H）;4.6（巾広シグナ
ル,1H）;5.06（巾広シグナル,1H）;5.73（巾広シグナ
ル,1H）;6.21（巾広シグナル,1H）;6.86（d,J＝8Hz,1
H）;7.46（dd,J＝2,8Hz,1H）;7.67（d,J＝2Hz,1H）． 実施例５ トランス−６−シアノ−４−〔２−（Ｎ−シアノイミ
ノ）イミダゾリジン−１−イル〕−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−３−オール（E5） トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）−６−シ
アノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾ
ピラン−３−オール（D3）0.39gおよびＮ−シアノジチ
オイミノ炭酸ジメチル0.158gの混合物をトルエン30ml中
で還流下に71時間加熱した。溶媒を真空蒸発させ、残留
物をカラムクロマトグラフイー（Kieselgel 60、勾配溶
出:2−７％メタノール／クロロホルム）にかけて白色固
体として表題化合物0.33gを得た。酢酸エチル−エーテ
ルから再結晶して融点257〜260℃のサンプルを得た。1 H nmr（CDCl3−d6 DMSO）δ1.01（s,3H）;1.26（s,3
H）;2.95（m,1H）;3.32−3.47（m,4H）;4.76（d,J＝10.
5Hz,1H）;5.21（d,J＝5.8Hz,D2Oにより消失,1H）;6.62
（d,J＝8.5Hz,1H）;7.05（m,1H）;7.19（m,1H）;7.49
（s,D2Oにより消失,1H）． 元素分析 実測値:C.61.79;H,5.56;N,22.12C16H17N5O2
としての 計算値:C,61.72;H,5.51;N,22.50％ 実施例６ Ｎ′−シアノ−Ｎ−４−（トランス−６−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−
３−オール）グアニジン（E6） Ｎ′−シアノ−４−（トランス−６−シアノ−3,4−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−ベンゾピラン−３−オ
ール）−カルバミミドチオ酸メチルエステル（D4）0.6
g、アンモニア水溶液（比重0.88）10mlおよびピリジン4
mlの溶液を室温で90時間放置した。溶液を真空蒸発さ
せ、残留油を酢酸エチル30mlに溶解し、その後真空蒸発
させた。残留物を再び酢酸エチル30mlに溶解し、真空蒸
発させた。エタノール−イソプロパノール−酢酸エチル
から再結晶して白色固体の表題化合物0.34gを得た。融
点248〜250℃。1 H nmr（d6−DMSO）δ1.27（s,3H）;1.50（s,3H）;3.68
（dd,J＝6,10Hz,1H）;4.60−4.95（巾広シグナル,1H）;
5.87（巾広s,1H）;6.98（巾広s,2H）;7.03（d,J＝9Hz,1
H）;7.36（巾広s,1H）;7.56（d,J＝2Hz,1H）;7.72（dd,
J＝2,9Hz,1H）． 元素分析 実測値:C,58.79;H,5.34;N,24.35％.C14H15O2
としての 計算値:C,58.94;H,5.30;N,24.55％． 実施例７ Ｎ″−シアノ−Ｎ−トランス−４−（６−クロロ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−
３−オール）−Ｎ″−メチルグアニジン（E7） 33％メチルアミン−IMS溶液10ml中のＮ′−シアノ−
Ｎ−４−（トランス−６−クロロ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−2H−ベンゾピラン−３−オール）−カルバ
ミミドチオ酸メチルエステル（D5）325の溶液を室温で2
4時間放置した。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチ
ル/60−80゜ペトロールから再結晶して灰白色固体の表
題化合物240mgを得た。融点197〜199℃。1 H nmr（DMSO−d6）δ1.13（s,3H）,1.38（s,3H）,2.74
（d,J＝4Hz,3H）,3.68（dd,J＝6,10Hz,1H）,4.75（dd,J
＝9,10Hz,1H）,5.72（d,J＝6Hz,1H）,6.77（d,J＝9Hz,1
H）,7.00（d,J＝2Hz,1H）,7.18（dd,J＝9,2Hz,1H）,7.2
0−7.30（m,2H）． 実施例８ Ｎ″−シアノ−Ｎ−トランス−４−（3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−2H−ピラノ〔3,2−ｃ〕ピリジン−３−
オール）Ｎ′−メチルグアニジン（E8） 実施例７に記載の方法と類似した方法により、D6から
無色結晶の表題化合物を得た。融点248〜286℃（MeOH/E
tOAc）。1 H nmr（DMSO−d6）δ1.15（s,3H）,1.40（s,3H）,2.74
（d,J＝4Hz,3H）,3.71（dd,J＝6,10Hz,1H）,4.82（dd,J
＝9,10Hz,1H）,5.82（d,J＝6Hz,1H）,6.77（d,J＝9Hz,1
H）,7.20−7.30（m,2H）,8.18（d,J＝2Hz,1H）,8.22（d
d,J＝9Hz,1H）． 実施例９ Ｎ″−シアノ−Ｎ−トランス−４−（６−エチル−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−
３−オール）−Ｎ′−メチルグアニジン（E9） 実施例７に記載の方法と類似した方法により、D7から
無色結晶の表題化合物を得た。融点208〜209℃（EtOAc/
60−80゜ペトロール）1 H nmr（DMSO−d6）δ1.10（s,3H）,1.12（t,3H）,1.35
（s,3H）,2.50（q,2H）,2.74（d,J＝4Hz,3H）,3.67（d
d,J＝6,10Hz,1H）,4.78（dd,J＝9,10Hz,1H）,5.58（d,J
＝6Hz,1H）,6.65（d,J＝9Hz,1H）,6.90（d,J＝2Hz,1
H）,6.98（dd,J＝9,2Hz,1H）,7.10−7.24（m,2H）． 実施例10 Ｎ″−シアノ−Ｎ−トランス−３−（５−シアノ−1,1
−ジメチル−インダン−２−オール）−Ｎ′−メチルグ
アニジン（E10） 実施例７に記載の方法と類似した方法により、D8から
灰白色結晶の表題化合物を得た。融点244〜246℃（EtOA
c/MeOH）。1 H nmr（DMSO−d6）δ1.02（s,H3）,1.30（s,3H）,2.75
（d,J＝4Hz,3H）,4.00（dd,J＝6,10Hz,1H）,5.03（dd,J
＝9,10Hz,1H）,5.60（d,J＝6Hz,1H）,7.20−7.30（m,2
H）,7.45（d,J＝9Hz,1H）,7.50（d,J＝2Hz,1H）,7.74
（dd,J＝9,2Hz,1H）． 実施例11 Ｎ″−シアノ−Ｎ−（６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン）−Ｎ′−メチルグ
アニジン（E11） 実施例７に記載の方法と類似した方法により、D9から
無色結晶の表題化合物を得た。融点230〜233℃（EtOAc/
ペンタン）。1 H nmr（d6−DMSO）δ1.27（s,3H）;1.41（s,3H）;1.88
（dd,J＝12,14Hz,1H）;2.11（dd,J＝6,14Hz,1H）;2.74
（d,J＝5Hz,3H）;4.98−5.16（m,1H）;6.91（d,J＝9Hz,
1H;7.20−7.48（m,2H）;7.55−7.67（m,2H）． 実施例12 Ｎ−トランス−４−（３−アセトキシ−６−シアノ−3,
4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン）
−Ｎ′−メチル−Ｎ″−スルフアモイルグアニジン（E1
2） 乾燥テトラヒドロフラン7ml中のトランス−３−アセ
トキシ−６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
４−Ｎ−（Ｎ′−メチルチオウレイド）−2H−ベンゾピ
ラン（D1）0.57gの撹拌溶液に、トルエン中のホスゲン
（1.93M）1.5mlを０℃で窒素雰囲気下に加えた。この反
応容器を密閉し、室温まで温め、72時間撹拌した。溶媒
を真空蒸発させ、残留物を乾燥テトラヒドロフラン7ml
に溶解し、氷浴温度へ冷却した後N,N−ジイソプロピル
エチルアミン1.3mlを撹拌下に加えた。30分後この混合
物を室温へ温め、窒素雰囲気下に１時間撹拌した。溶媒
を真空蒸発させ、残留物をジエチルエーテル／ジイソプ
ロルエーテル（1:1）溶液でつき砕き、溶媒を真空蒸発
させて褐色のガム状物質を得、これをアセトニトリル5m
lに溶解した。スルフアミド0.5gを加え、この反応混合
物を室温で10日間放置した。溶媒を真空蒸発させ、残留
物をクロロホルムと水（希塩酸でpH7に整整）とに分配
した。有機相を水、次にブラインでさらに洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、過し、溶媒を真空蒸発させて
褐色の油を得た。カラムクロマトグラフイー（Kieselge
l 60クロロホルム／メタノール45:1で溶出）およびその
後のクロマトグラフイー（中性アルミナ、勾配溶出:0−
５％メタノール−クロロホルム）により無色の油として
表題化合物90mgを得た。1 H nmr（CDCl3）δ1.37（s,3H）;1.43（s,3H）;2.16
（s,3H）;2.88（巾広シグナル,3H,d4−MeOHの添加によ
り一重線に崩壊）;4.65（巾広s,2H,d4−MeOHの添加によ
り消失）;5.08（巾広シグナル,2H,d4−MeOHの添加によ
りδ5.18でd,J＝10Hz,1Hに崩壊）;5.37（巾広シグナル,
1H）;6.90（d,J＝9Hz,1H）;7.22（巾広s,1H,d4−MeOHの
添加により消失）;7.47（dd,J＝2,9Hz,1H）;7.66（d,J
＝2Hz,1H）． 実施例13 Ｎ−トランス−４−（６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−2H−ベンゾピラン−３−オール）−Ｎ′−
メチル−Ｎ″−スルフアモイル−グアニジン（E13） 実施例２のＮ″−シアノ−Ｎ′−メチルグアニジンの
製法に類似した方法により、E12から白色結晶質固体の
表題化合物を得た。融点160〜165℃EtOAc−ジイソプロ
ピルエーテル）、1 H nmr（d6−アセトン）δ1.26（s,3H）;1.47（s,3
H）,;2.95（巾広s,3H）;3.81（dd,J＝6,10Hz,1H）;5.16
（巾広s,1H）;5.37（巾広s,1H）;5.64（s,2H）;6.46
（巾広s,1H）;6.91（d,J＝9Hz,1H）;7.21（巾広s,1H）;
7.54（dd,J＝2,9Hz,1H）;7.77（巾広s,1H）． 実施例14 Ｎ″−カルボキサミド−Ｎ−トランス−４−（６−シア
ノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピ
ラン−３−オール）−Ｎ′−メチル−グアニジン（E1
4） Ｎ″−シアノ−Ｎ−トランス−４−（６−シアノ−3,
4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−ベンゾピラン−３−
オール）−Ｎ′−メチルグアニジン（E2）0.3gを加温エ
タノール20mlに溶解し、IN塩酸5mlを加え、この溶液を
約45℃で30分間加熱した。溶媒を真空蒸発させ、残留物
をクロロホルムと水に分配し、水相を飽和炭酸ナトリウ
ム溶液で中和し、有機相を分離し、ブラインで洗つた後
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。過および溶媒の蒸発
後にガム状物質を得、これをクロマトグラフイー（クロ
マトトロン−Kieselgel 60;勾配溶出:0−10％メタノー
ル／クロロホルム）にかけて白色泡状物の表題化合物0.
145gを得た。1 H nmr（d6−DMSO）δ1.16（s,3H）;1.40（s,3H）;2.76
（d,J＝5Hz,3H,D2Oの添加により一重線に崩壊）;3.51−
3.78（巾広シグナル,1H）;4.90−5.30（巾広シグナル,1
H）;5.44−5.97（巾広シグナル,2H,D2Oの添加により消
失）;6.06（巾広s,1H,D2Oの添加により消失）;6.50−6.
80（巾広シグナル,1H,D2Oの添加により消失）;6.92（d,
J＝10Hz,1H）;7.51−7.68（m,2H）;9.42−9.70（巾広シ
グナル,1H,D2Oの添加により消失）． 実施例15 （3S,4R）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−４−（６−シアノ−3,4
−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−
３−オール）−Ｎ′−メチルグアニジン（E15） 実施例７に記載の方法と類似した方法により、D10か
ら白色微結晶質固体の表題化合物を得た。融点223−224
℃（EtOAc−ペンタン）。
〔α〕D20（ｃ＝1,MeOH）＝−61.9゜。1 H nmr（d6−DMSO）δ1.15（s,3H）;1.41（s,3H）;2.75
（d,J＝4Hz,3H）;3.72（dd,J＝6,10Hz,1H）;4.79（dd,J
＝8,10Hz,1H）;:5.81（d,J＝6Hz,1H）;6.93（d,J＝9Hz,
1H）;7.18−7.35（m,2H）;7.48（d,J＝2Hz,1H）;7.62
（dd,J＝2,9Hz,1H）． 実施例16 Ｎ″−シアノ−Ｎ−４−（６−シアノ−2,2−ジメチル
−2H−１−ベンゾラン）−Ｎ′−メチルグアニジン（E1
6） 乾燥テトラヒドロフラン25ml中のＮ″−シアノ−Ｎ−
トランス−４−（６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−2H−１−ベンゾピラン−３−オール）−Ｎ′−
メチルグアニジン（E2）0.5gおよび水素化ナトリウム
（鉱油中の80％分散体）58mgを窒素雰囲気下で還流しな
がら17時間加熱した。トルエン25mlを加え、この混合物
を窒素雰囲気下に還流しながらさらに24時間加熱した。
冷却後この混合物を過し、残渣を酢酸エチルで十分に
洗つた。液を真空下で蒸発乾固させて黄色の固体0.45
gを得、サンプル（0.1g）をカラムクロマトグラフイー
（Kieselgel 60,2％メタノール−98％クロロホルムで溶
出）にかけてレモン色の固体として表題生成物58mgを得
た。クロロホルムから再結晶して無色の微結晶質固体を
得た。融点249〜2252℃（分解）。1 H nmr（d6−DMSO）δ1.39（s,6H）;2.93（s,3H）;5.36
（s,1H）;7.01（d,J＝9Hz,1H）;7.68（dd,J＝2.9Hz,1
H）;7.84（d,J＝2Hz,1H）;9.22（s,1H）;11.79（巾広s,
1H）． 実施例17 Ｎ″−アセチル−Ｎ−４−（トランス−６−シアノ−3,
4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−
３−オール）−Ｎ′−メチルグアニジン（E17） IMS溶液中のメチルアミン2mlを、エタノール3ml中の
Ｎ′−アセチル−Ｎ−４−（トランス−６−シアノ−3,
4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−
３−オール）カルバミミドチオ酸メチルエステル0.22g
の溶液に加えた。26時間後溶媒を真空蒸発させ、残留物
を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を順次水、希塩酸、
水およびブラインで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。この溶液を過し、真空蒸発させた。得られたガム
状物質をクロマトグラフイー（シリカゲル；勾配溶出:0
−２％メタノール／クロロホルム）にかけて白色固体の
表題化合物を得た。融点166〜167℃。1 H nmr（d6−DMSO）δ1.29（s,3H）;1.51（s,3H）;2.10
（s,3H）;2.94（s,3H）;3.72（d,J＝10Hz,1H）;4.30−
5.30（巾広シグナル,1H）;5.13（d,J＝10Hz,1H）;6.93
（d,J＝9Hz,1H）;7.49（dd,J＝2,9Hz,1H）;7.63（d,J＝
2Hz,1H）;10.28（巾広s,1H）． 薬理データ 1. 抗高血圧作用 収縮期血圧はI.M.Claxton,M.G.Palfreyman,R.H.Poyse
r,R.L.Whiting,European Journal of pharmacology,37,
179（1976）に記載されるテイル・カフ（tail Cuff）法
の変法により記録した。脈拍の表示にはＷ＋WBP記録装
置8005型を使用した。すべての測定に先立つて、ラツト
は加温した環境（33.5±0.5℃）に入れ、その後拘束ケ
ージに移した。血圧の決定は少なくとも５回の読取りの
平均であつた。収縮期血圧が180mmHgを越える自然発生
高血圧ラツト（年齢12〜18週）は高血圧症であると見な
した。
実施例２、６、８および10の化合物は1mg/Kg（経口）
の用量で血圧を20〜30％低下させた。
2.気管支拡張作用 雄モルモツト（300〜600g）は頭を強打することによ
り気絶させ、頗動脈から血液を流出させた。気管を露出
させ、結合組織を含まないよう切除し、そして37℃の酸
素添加Krebs液に移した。次に、気管全体をその縦軸に
沿つてらせん状に切断し、このらせんを縦方向に分割す
ることにより、らせん標本（気管あたり２本）を作製し
た。それぞれの標本は37℃のKrebs液を満たした10ml器
官浴の中に絹糸を使つて固定し、O2と共に50％CO2を送
入した。標本の静止張力を2gに設定し、気管支筋の緊張
の変化はUFI（２オンス）力およびLinseisペン記録装置
に接続した置換トランスデユーサー（Ormed Ltd）を用
いて等尺的（アイソメトリカル）に監視した。全部の標
本は60分間平衡化させた。この平衡化の間、標本は15分
おきに上方置換により洗い、必要ならば機械的顕微操作
装置を用いて静止張力を2gに再調整した。
ひとたび一定の静止張力が得られたら、標本に被験化
合物（10-8〜２×10-5M）を同時に投与し、最後に10-3M
イソプレナリンの添加により最大弛緩を達成した。被験
化合物によつて誘起された緊張の低下は、10-3Mイソプ
レナリンの存在下で誘起された全弛緩の百分率として表
した。その後、適当な濃度−弛緩曲線を作成し、効力
（IC50）の値を得た。
〔Krebs液の組成は塩化ナトリウム118.07mM、炭酸水素
ナトリウム26.19mM、塩化カリウム4.68mM、オルトリン
酸カリウム1.18mM、硫酸マグネシウム七水塩1.8mMおよ
び塩化カルシウム2.52mM、約pH7.45である。〕 実施例２の化合物はIC50値が5.5μmolであつた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＣＶ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＣＶ ＡＣＹ ＡＣＹ Ｃ０７Ｃ 335/32 Ｃ０７Ｃ 335/32 Ｃ０７Ｄ 311/58 Ｃ０７Ｄ 311/58 311/68 311/68 405/04 405/04 491/052 491/052 (72)発明者 ゴードン・バレル イギリス国，エセックス州シーエム19・ ５エイディ，ハーロー，ザピナクルズ, コールドハーバーロード，ビーチャムフ ァーマシューチカルズ（番地なし) (72)発明者 デビッド・グリン・スミス イギリス国，サリ州ケイテイ18・５エッ クスキュー，エプソン，ユートリーボト ムロード，グレートバー，ビーチャムフ ァーマシューチカルズ（番地なし) (56)参考文献 特開 平１−141971（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．20（６）, Ｐ．771−776（1977) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 279/16,335/32 C07D 311/58,311/68,405/04,491/052 A61K 31/155,31/435,31/35 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： 〔式中、ａおよびｂは一緒になって−Ｏ−または−CH2
    −結合もしくは単結合を形成し； ＹはＮであり且つR2は水素である；か、あるいは ＹはＣ−R1であり、ここで R1およびR2のうち一方は水素であり、他方はニトロ、シ
    アノ、ハロ、CF3、ホルミル、アルドキシム、CF3O,NO2
    −CH＝CH−,NC−CH＝CH−；基RxX−（ここでRxはC1-6ア
    ルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、これら
    の基のいずれも１個、２個または３個のC1-4アルキル、
    C1-4アルコキシ、ニトロ、ハロ、CF3およびシアノで置
    換されていてもよく、ＸはＣ＝O,O.C＝O,C＝O.O,CHOH,S
    O,SO2,O.SO,O.SO2,CONH,O.CONH,C＝S,O.C＝S,C＝S.O,C
    H.SH,SONH,SO2NH,O.SONH,O.SO2NH,CO−CH＝CH,C＝NHOH,
    またはＣ＝NNH2である）、または基RyRzNS−（ここでRy
    およびRzは独立して水素またはC1-6アルキルであり、Ｚ
    はＣ＝O,SOまたはSO2である）である；か、あるいは R1は（ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、１個または２個の
    C1-6アルキル基で置換されていてもよいアミノ、C1-7ア
    ルカノイルアミノ、C3-8シクロアルキルオキシまたはC
    3-8シクロアルキルアミノで場合により置換された）C
    3-8シクロアルキル基もしくはC1-6アルキル基であり、
    且つR2は水素である；か、あるいは R1およびR2のうち一方はニトロ、シアノまたはC1-3アル
    キルカルボニルであり、他方はニトロ、シアノ、ハロ、
    C1-3アルキルカルボニル、メトキシ、または１個もしく
    は２個のC1-6アルキルまたはC2-7アルカノイルで置換さ
    れていてもよいアミノから選ばれる異なる基であり； R3およびR4のうち一方は水素またはC1-4アルキルであ
    り、他方はC1-4アルキルである；か、あるいは R3およびR4は一緒になってC2-5ポリメチレンを形成し； R5は水素、ヒドロキシ、C1-6アルコキシまたはC1-7アシ
    ルオキシであり、且つR6は水素である；か、あるいは R5およびR6は一緒になって単結合を形成し； R7は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6ア
    ルケニルまたはC2-6アルキニルであり、且つR8は水素ま
    たはC1-6アルキルである；か、あるいは R7およびR8は一緒になってC2-4ポリメチレンを形成し； R9はCN,NO2,COR10またはSO2R10（ここでR10はC1-3アル
    キル、NH2,NH（C1-3アルキル）,CF3、またはRxに関して
    定義したように置換されていてもよいフェニルである）
    であり；そして R8N（NR9）NHR7の部分は、R5がヒドロキシ、C1-6アルコ
    キシまたはC1-7アシルオキシである場合、R5基に対して
    トランスである〕で表される化合物またはその製薬的に
    許容しうる塩、および製薬的に許容しうる担体を含む、
    うっ血性心不全、アンギナ、末梢血管疾患、脳血管疾
    患、肺高血圧症、または右心不全、の治療または予防の
    ための製薬組成物。
  2. 【請求項２】式（Ｉ）： 〔式中、ａおよびｂは一緒になって−Ｏ−または−CH2
    −結合もしくは単結合を形成し； ＹはＮであり且つR2は水素である；か、あるいは ＹはＣ−R1であり、ここで R1およびR2のうち一方は水素であり、他方はニトロ、シ
    アノ、ハロ、CF3、ホルミル、アルドキシム、CF3O,NO2
    −CH＝CH−,NC−CH＝CH−；基RxX−（ここでRxはC1-6ア
    ルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、これら
    の基のいずれも１個、２個または３個のC1-4アルキル、
    C1-4アルコキシ、ニトロ、ハロ、CF3およびシアノで置
    換されていてもよく、ＸはＣ＝O,O.C＝O,C＝O.O,CHOH,S
    O,SO2,O.SO,O.SO2,CONH,O.CONH,C＝S,O.C＝S,C＝S.O,C
    H.SH,SONH,SO2NH,O.SONH,O.SO2NH,CO−CH＝CH,C＝NHOH,
    またはＣ＝NNH2である）、または基RyRzNS−（ここでRy
    およびRzは独立して水素またはC1-6アルキルであり、Ｚ
    はＣ＝O,SOまたはSO2である）である；か、あるいは、 R1は（ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、１個または２個の
    C1-6アルキル基で置換されていてもよいアミノ、C1-7ア
    ルカノイルアミノ、C3-8シクロアルキルオキシまたはC
    3-8シクロアルキルアミノで場合により置換された）C
    3-8シクロアルキル基もしくはC1-6アルキル基であり、
    且つR2は水素である；か、あるいは R1およびR2のうち一方はニトロ、シアノまたはC1-3アル
    キルカルボニルであり、他方はニトロ、シアノ、ハロ、
    C1-3アルキルカルボニル、メトキシ、または１個もしく
    は２個のC1-6アルキルまたはC2-7アルカノイルで置換さ
    れていてもよいアミノから選ばれる異なる基であり； R3およびR4のうち一方は水素またはC1-4アルキルであ
    り、他方はC1-4アルキルである；か、あるいは R3およびR4は一緒になってC2-5ポリメチレンを形成し； R5は水素、ヒドロキシ、C1-6アルコキシまたはC1-7アシ
    ルオキシであり、且つR6は水素である；か、あるいは R5およびR6は一緒になって単結合を形成し； R7は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6ア
    ルケニルまたはC2-6アルキニルであり、且つR8は水素ま
    たはC1-6アルキルである；か、あるいは R7およびR8は一緒になってC2-4ポリメチレンを形成し； R9はCN,NO2,COR10またはSO2R10（ここでR10はC1-3アル
    キル、NH2,NH（C1-3アルキル）,CF3、またはRxに関して
    定義したように置換されていてもよいフェニルである）
    であり；そして R8N（NR9）NHR7の部分は、R5がヒドロキシ、C1-6アルコ
    キシまたはC1-7アシルオキシである場合、R5基に対して
    トランスである〕で表される化合物またはその製薬的に
    許容しうる塩、および製薬的に許容しうる担体を含む、
    胃腸管、呼吸器系、子宮または尿路、の平滑筋収縮に伴
    なう疾患の治療または予防のための製薬組成物。
  3. 【請求項３】ＹがＮまたはＣ−R1であり且つａおよびｂ
    は一緒になって−Ｏ−結合を形成するか、あるいはＹが
    Ｃ−R1であり且つａおよびｂは一緒になって単結合を形
    成する化合物またはその製薬的に許容出来る塩および製
    薬的に許容出来る担体を含む、請求項１または２に記載
    の製薬組成物。
  4. 【請求項４】R3およびR4が両方ともメチル基である化合
    物またはその製薬的に許容出来る塩および製薬的に許容
    出来る担体を含む。請求項１または２に記載の製薬組成
    物。
  5. 【請求項５】式（II）： 〔式中、R1 1はニトロ、シアノ、CF3、メチル、エチル、
    イソプロピルまたはアセチルであり;a1およびb1は一緒
    になって−Ｏ−結合または単結合を形成し；そしてR5〜
    R9は請求項１で定義したとおりである〕で表される化合
    物またはその製薬的に許容出来る塩および製薬的に許容
    出来る担体を含む、請求項１または２に記載の製薬組成
    物。
  6. 【請求項６】R1 1がシアノである化合物またはその製薬
    的に許容出来る塩および製薬的に許容出来る担体を含
    む、請求項５に記載の製薬組成物。
  7. 【請求項７】R5がヒドロキシであるか、あるいはR5およ
    びR6が一緒になって単結合を形成する化合物またはその
    製薬的に許容出来る塩および製薬的に許容出来る担体を
    含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製薬組成
    物。
  8. 【請求項８】R7およびR8が独立して水素またはメチルか
    ら選ばれる化合物またはその製薬的に許容出来る塩およ
    び製薬的に許容出来る担体を含む、請求項１〜７のいず
    れか１項に記載の製薬組成物。
  9. 【請求項９】R9がシアノである化合物またはその製薬的
    に許容出来る塩および製薬的に許容出来る担体を含む、
    請求項１〜８のいずれか１項に記載の製薬組成物。
  10. 【請求項１０】Ｎ−トランス−４−（３−アセトキシ−
    ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−
    ベンゾピラン）−Ｎ″−シアノ−Ｎ′−メチルグアニジ
    ン； Ｎ″−シアノ−Ｎ−トランス−４−（６−シアノ−3,4
    −ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−
    ３−オール）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ−トランス−４−（３−アセトキシ−６−シアノ−3,
    4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン）
    −Ｎ″−シアノ−Ｎ′−ｔ−ブチルグアニジン； Ｎ″−シアノ−Ｎ−トランス−４−（６−シアノ−3,4
    −ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−
    ３−オール）−Ｎ′−ｔ−ブチルグアニジン； トランス−６−シアノ−４−〔２−（Ｎ−シアノイミ
    ノ）イミダゾリン−１−イル〕−3,4−ジヒドロ−2,2−
    ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−３−オール； Ｎ′−シアノ−Ｎ−４−（トランス−６−シアノ−3,4
    −ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−
    ３−オール）グアニジン； Ｎ″−シアノ−Ｎ−トランス−４−（６−クロロ−3,4
    −ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−
    ３−オール）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ″−シアノ−Ｎ−トランス−４−（3,4−ジヒドロ−
    2,2−ジメチル−2H−ピラノ〔3,2−ｃ〕ピリジン−３−
    オール）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ″−シアノ−Ｎ−トランス−４−（６−エチル−3,4
    −ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−
    ３−オール）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ″−シアノ−Ｎ−トランス−３−（５−シアノ−1,1
    −ジメチル−インダン−２−オール）−Ｎ′−メチルグ
    アニジン； Ｎ″−シアノ−Ｎ−（６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
    −ジメチル−2H−１−ベンゾピラン）−Ｎ′−メチルグ
    アニジン； Ｎ−トランス−４−（３−アセトキシ−６−シアノ−3,
    4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン）
    −Ｎ′−メチル−Ｎ″−スルファモイル−グアニジン； Ｎ−トランス−４−（６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
    −ジメチル−2H−ベンゾピラン−３−オール）−Ｎ′−
    メチル−Ｎ″−スルファモイル−グアニジン； Ｎ″−カルボキサミド−Ｎ−トランス−４−（６−シア
    ノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピ
    ラン−３−オール）−Ｎ′−メチルグアニジン； （3S,4R）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−４−（６−シアノ−3,4
    −ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−
    ３−オール）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ″−シアノ−Ｎ−４−（６−シアノ−2,2−ジメチル
    −2H−１−ベンゾピラン）−Ｎ′−メチルグアニジン；
    および Ｎ″−アセチル−Ｎ−４−（トランス−６−シアノ−3,
    4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−
    ３−オール）−Ｎ′−メチルグアニジン より成る群から選ばれる化合物またはその製薬的に許容
    出来る塩および製薬的に許容出来る担体を含む、請求項
    １または２に記載の製薬組成物。
  11. 【請求項１１】請求項１記載の化合物の製造方法であっ
    て： （ｉ）（R7が水素以外の基であり且つR9がCNまたはSO2N
    H2である場合）、式（III）： 〔式中、Ｙ′およびR2′はそれぞれＹおよびR2もしくは
    それらに転化しうる基であり;R5′は保護ヒドロキシま
    たはヒドロキシ以外のR5であり；そして残りの記号は請
    求項１で定義したとおりである〕の化合物をホスゲン
    （COCl2）およびｉ）R9がCNであるときシアナミドと、
    またはii）R9がSO2NH2であるときスルフアミドと反応さ
    せ；次いで所望により又は必要に応じて任意にＹ′,
    R2′および／またはR5′をY,R2およびR5へ転化し；任意
    にR6が単結合を形成する化合物をR6が水素である化合物
    へ転化し；その後任意にその製薬的に許容しうる塩を形
    成する；または （ii）（R7およびR8が一緒になってC2-4ポリメチレンを
    形成する場合）、Ｎ−シアノジチオイミノ炭酸ジメチル
    を式（Ｖ）： 〔式中、ｎは2,3または４であり、残りの記号は請求項
    １で定義したとおりである〕の化合物と反応させ；次い
    で所望により又は必要に応じて任意にＹ′,R2′および
    ／またはR5′をY,R2およびR5へ転化し；その後任意にそ
    の製薬的に許容しうる塩を形成する、 ことからなる、請求項１に記載の化合物の製造方法。
  12. 【請求項１２】式（Ｉ）： 〔式中、ａおよびｂは一緒になって−CH2−結合または
    単結合を形成し； ＹはＮであり且つR2は水素である；か、あるいは ＹはＣ−R1であり、ここで R1およびR2のうち一方は水素であり、他方はニトロ、シ
    アノ、ハロ、CF3、ホルミル、アルドキシム、CF3O,NO2
    −CH＝CH−,NC−CH＝CH−；基RxX−（ここでRxはC1-6ア
    ルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、これら
    の基のいずれも１個、２個または３個のC1-4アルキル、
    C1-4アルコキシ、ニトロ、ハロ、CF3およびシアノで置
    換されていてもよく、ＸはＣ＝O,O.C＝O,C＝O.O,CHOH,S
    O,SO2,O.SO,O.SO2,CONH,O.CONH,C＝S,O.C＝S,C＝S.O,C
    H.SH,SONH,SO2NH,O.SONH,O.SO2NH,CO−CH＝CH,C＝NHOH,
    またはＣ＝NNH2である）、または基RyRzNS−（ここでRy
    およびRzは独立して水素またはC1-6アルキルであり、Ｚ
    はＣ＝O,SOまたはSO2である）である；か、あるいは、 R1は（ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、１個または２個の
    C1-6アルキル基で置換されていてもよいアミノ、C1-7ア
    ルカノイルアミノ、C3-8シクロアルキルオキシまたはC
    3-8シクロアルキルアミノで場合により置換された）C
    3-8シクロアルキル基もしくはC1-6アルキル基であり、
    且つR2は水素である；か、あるいは R1およびR2のうち一方はニトロ、シアノまたはC1-3アル
    キルカルボニルであり、他方はニトロ、シアノ、ハロ、
    C1-3アルキルカルボニル、メトキシ、または１個もしく
    は２個のC1-6アルキルまたはC2-7アルカノイルで置換さ
    れていてもよいアミノから選ばれる異なる基であり； R3およびR4のうち一方は水素またはC1-4アルキルであ
    り、他方はC1-4アルキルである；か、あるいは R3およびR4は一緒になってC2-5ポリメチレンを形成し； R5は水素、ヒドロキシ、C1-6アルコキシまたはC1-7アシ
    ルオキシであり、且つR6は水素である；か、あるいは R5およびR6は一緒になって単結合を形成し； R7は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6ア
    ルケニルまたはC2-6アルキニルであり、且つR8は水素ま
    たはC1-6アルキルである；か、あるいは R7およびR8は一緒になってC2-4ポリメチレンを形成し； R9はCN,NO2,COR10またはSO2R10（ここでR10はC1-3アル
    キル、NH2,NH（C1-3アルキル）,CF3、またはRxに関して
    定義したように置換されていてもよいフェニルである）
    であり；そして R8N（NR9）NHR7の部分は、R5がヒドロキシ、C1-6アルコ
    キシまたはC1-7アシルオキシである場合、R5基に対して
    トランスである〕で表される化合物またはその製薬的に
    許容しうる塩。
  13. 【請求項１３】Ｎ−トランス−４−（３−アセトキシ−
    ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−
    ベンゾピラン）−Ｎ″−シアノ−Ｎ′−メチルグアニジ
    ン； Ｎ−トランス−４−（３−アセトキシ−６−シアノ−3,
    4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン）
    −Ｎ″−シアノ−Ｎ′−ｔ−ブチルグアニジン； Ｎ″−シアノ−Ｎ−トランス−４−（６−シアノ−3,4
    −ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−
    ３−オール）−Ｎ′−ｔ−ブチルグアニジン； Ｎ″−シアノ−Ｎ−トランス−４−（６−クロロ−3,4
    −ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−
    ３−オール）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ″−シアノ−Ｎ−トランス−４−（3,4−ジヒドロ−
    2,2−ジメチル−2H−ピラノ〔3,2−ｃ〕ピリジン−３−
    オール）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ″−シアノ−Ｎ−トランス−４−（６−エチル−3,4
    −ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−
    ３−オール）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ″−シアノ−Ｎ−トランス−３−（５−シアノ−1,1
    −ジメチル−インダン−２−オール）−Ｎ′−メチルグ
    アニジン； Ｎ″−シアノ−Ｎ−（６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
    −ジメチル−2H−１−ベンゾピラン）−Ｎ′−メチルグ
    アニジン； Ｎ−トランス−４−（３−アセトキシ−６−シアノ−3,
    4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン）
    −Ｎ′−メチル−Ｎ″−スルファモイル−グアニジン； Ｎ−トランス−４−（６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2
    −ジメチル−2H−ベンゾピラン−３−オール）−Ｎ′−
    メチル−Ｎ″−スルファモイル−グアニジン； Ｎ″−カルボキサミド−Ｎ−トランス−４−（６−シア
    ノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピ
    ラン−３−オール）−Ｎ′−メチルグアニジン； （3S,4R）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−４−（６−シアノ−3,4
    −ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−
    ３−オール）−Ｎ′−メチルグアニジン；および Ｎ″−アセチル−Ｎ−４−（トランス−６−シアノ−3,
    4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−１−ベンゾピラン−
    ３−オール）−Ｎ′−メチルグアニジン より成る群から選ばれる化合物。
  14. 【請求項１４】請求項12または13に記載の化合物および
    製薬的に許容出来る担体を含む、高血圧症および（また
    は）呼吸道疾患の治療または予防のための製薬組成物。
  15. 【請求項１５】請求項12記載の化合物の製造方法であっ
    て： （ｉ）（R7が水素以外の基であり且つR9がCNまたはSO2N
    H2である場合）、式（III）： 〔式中、Ｙ′およびＲ′２はそれぞれＹおよびR2もしく
    はそれらに転化しうる基であり;R5′は保護ヒドロキシ
    またはヒドロキシ以外のR5であり；そして残りの記号は
    請求項12で定義したとおりである〕の化合物をホスゲン
    （COCl2）およびｉ）R9がCNであるときシアナミドと、
    またはii）R9がSO2NH2であるときスルフアミドと反応さ
    せ；次いで所望により又は必要に応じて任意にＹ′,
    R2′および／またはR5′をY,R2およびR5へ転化し；任意
    にR6が単結合を形成する化合物をR6が水素である化合物
    へ転化し；その後任意にその製薬的に許容しうる塩を形
    成する；または （ii）（R7およびR8が一緒になってC2-4ポリメチレンを
    形成する場合）、Ｎ−シアノジチオイミノ炭酸ジメチル
    を式（Ｖ）： 〔式中、ｎは2,3または４であり、残りの記号は請求項1
    2で定義したとおりである〕の化合物と反応させ；次い
    で所望により又は必要に応じて任意にＹ′,R2′および
    ／またはR5′をY,R2およびR5へ転化し；その後任意にそ
    の製薬的に許容しうる塩を形成する；または （iii）（R7およびR8が一緒に結合していない場合）、
    式（VII）： 〔式中、R5 1はヒドロキシまたは水素であり、残りの記
    号は請求項12で定義したとおりであり、そしてR5 1がOH
    であるとき、R8NH基とR5 1基とはトランスである〕の化
    合物を、式（VIII）： 〔式中、Ｌは離脱基であり、Ｅは離脱基または定義した
    通りのNHR7であり、そしてR9は請求項12で定義したとお
    りである〕の化合物と反応させ；次いでＥが離脱基であ
    る場合、得られた化合物をR7NH2と反応させ；所望によ
    り又は必要に応じてR9を他のR9へさらに／またＹ′およ
    び／またはR2′をＹおよび／またはR2へ転化し；任意に
    R5 1ヒドロキシ基を他のR5またはR5とR6が一緒になって
    単結合を形成する化合物へ転化し；その後任意にその製
    薬的に許容しうる塩を形成する、 ことから成る、請求項12に記載の化合物の製造方法。
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