JP2807075B2 - ５―ヒドロキシアセトアミド―２，４，６―トリヨード―イソフタル酸―（２，３―ジヒドロキシ―ｎ―メチル―プロピル）―（２―ヒドロキシ―エチル）―ジアミド、その製造方法、およびそれを含有するレントゲン造影剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、特許請求項に記載した対象物、すなわち、
三ヨウ素化されたイソフタル酸ジアミド、その製造方
法、それを含有するレントゲン造影剤、ならびにそれの
レントゲン造影剤製造への使用に関する。

［従来の技術］ 治療の目標およびその成功のための前提条件は、正確
な診断である。診断の分野においてもその可能性は近年
著しく増大しており、その際、特にレントゲン診断は臨
床において解剖学的な詳細を選択的にまた優れた正確度
をもって造影するようになっている。しかし多くの場
合、その各々の構造は、レントゲン造影剤を使用して始
めて目に見えるようになる。特にこのことは、極く微細
なカテーテルの開発とレントゲン技術の開発が大きい役
割を果たしている血管に対してあてはまる。カテーテル
およびレントゲン造影剤を使用する血管の簡単な診断の
ための造影には、侵襲が少なく安価な処置が多数開発さ
れている。従って、例えば冠動脈自身をレントゲン像内
で狭窄を造影した直後に、直ちに特殊なカテーテルを使
用してバルーンを膨張させてほぼ常態の血流を回復する
ことも可能である。造影剤を繰り返し注入することによ
り、バルーンの正確な位置と血管の拡大とが一歩一歩追
跡できる。この方法により患者にとって非常に経費がか
かり重荷となる心臓切開手術が不用となる。これ以上の
治療へのカテーテルと造影剤による血管造影の応用は、
血管奇形または腫ようのおそれのある血管の塞栓形成で
ある。この場合にも造影剤を度々くり返し流入してすべ
ての過程を監視できる。

通常のレントゲン技術とは対照的に、コンピューター
断層撮影法は、非常に優れた立体的解像度に達した身体
の断層像を与える。コンピューター断層撮影法の濃淡解
像度は通常の投射撮影の濃淡解像度よりも非常に優れて
いるけれども、多くの病的変化を確認するためには造影
剤が必要である。各撮影（断層）が一秒以下で終わる最
新の装置では特に有利であることが分かっている。それ
以後病理学的変化を特徴づけるために、障害の造影剤含
有量は、与えられた時点における値が分かるだけではな
くなった。急速な血管注射により、造影剤の流入および
流出を正確に評価でき、これより有用な追加情報、例え
ば血液の供給量および腫瘍の構造が得られる。一般にそ
れぞれの造影剤注入により一層が観察できるだけなの
で、繰り返し注入が必要となる。

また尿路の撮影の際には、高濃度の造影剤を急速に注
入すると最善の結果が得られる。

これらの開発により、レントゲン造影剤の品質に対す
る要求は常に増大している。

1.）濃度 造影剤のレントゲン線密度には、造影剤が希釈されな
い限り、使用溶液中のヨウ素含有量が唯一の因子として
関係する。造影剤が高速度でカテーテルを通り血管に注
入される血管造影の場合に、このことが特に該当する。
すなわち造影剤が血液を追い払っているからである。ヨ
ウ素濃度が高ければ高いほど、微細血管の造影にはより
良く適合する。極端にヨウ素濃度が高い造影剤は、血管
が完全に閉塞しているか、また無傷の抹消血管と連絡す
るより細い流路が存在するかおよび／または周辺組織が
微細な迂回流路（側副枝）により血液を供給しているか
を知る場合に特に有用である。さらに、撮影条件がこれ
以外は適当でない場合、例えば衰弱した患者の身体に対
し照射が非常に長くなるような場合に、高ヨウ素濃度が
重要となる。

多数の他の診療の際にも、体内での造影剤の希釈が非
常に高い（心室内、大動脈内または静脈内ディジタルサ
ブトラクション血管造影）ので、または規定の投与量
（ヨウ素g/患者またはヨウ素g/体重kg）を得るための注
入量を出来る限り少なくするための単なる臨床的理由の
ために、この高い造影剤濃度が適している。現在まで利
用できるレントゲン造影剤では、最高で実用ヨウ素濃度
320〜370mg/mlに達している。この原因は、高濃度では
粘度が高くなり、および／または適合性が不良となるた
めである。適合性の問題は高いヨウ素濃度の溶液では浸
透圧濃度（Osmolalitaet）が高いために起こる。

2.）粘度 レントゲン造影剤は通常高濃度溶液である（50〜＞80
重量％）。この溶液は非常に粘稠であるが、これは一部
は単に水含有量が溶液ml当たり1gより遥かに低くなるた
めである。他方では、造影剤の使用の際に、しばしば大
量（30〜100ml）を出来るだけ太過ぎない針を用いて急
速に注入するか、あるいはより問題があるが造影剤注入
の他に、バルーンの取りつけまたは局所の血圧測定がで
きるように所々に狭い通路がある１メートル以上の長い
カテーテルを通して注入する様な要求がある。すでにあ
る方法では加圧注入が利用されているが、造影剤溶液の
粘度は37゜において約10cPを限度としなければならな
い。

注入性が悪い他に、粘稠な造影剤はさらに血液との混
和性が良くない（心臓内または血管内に均一に充填しな
いで縞状となる）、および毛細管、例えば肺内の通路の
閉塞を起こす欠点がある［M.Langer,R.Felix,R.Keysse
r,U.Speck,D.Banzer:静脈内ディジタルサブトラクショ
ン血管造影の撮影品質に対する造影剤中のヨウ素含有量
の影響（Beeinflussung der Abbildungsqualitaet der
i.V. DSA durch die Jodkonzentration des Kontrastmi
ttels.）Digit.Bilddiagn.5:154〜159（1985）］。これ
ら全ての理由から血管に使用するレントゲン造影剤は可
能な限り流動性が良くなければならない。

3.）浸透圧濃度 大部分の利用分野におけるレントゲン造影剤はヨウ素
を非常に高濃度に含有しなければならないので、最初に
開発された調合物は血液や組織に対して著しく高圧であ
った。このため、場合によれば、例えば激しい痛み、血
管の損傷および心臓の循環障害のような困難な一連の副
作用を惹起する。その上、ある種の診療では、造影剤の
浸透による高い希釈により造影が妨害される（尿路造
影）。

一方、新規の非イオン性造影剤による改善が試みられ
ている［B.Hagen:イオヘキソールおよびイオプミド−二
種の新規非イオン性放射造影剤：末梢血管撮影におい
て、イオクサグレートに対するランダムで内部個別化し
た二重盲検法の研究（Iohexol and iopromide−Two new
non−ionic water−soluble radio contrast media:Ra
ndomized,intraindividual dobleblind study versus i
oxaglate in peripheral angiography.）In Contrast M
edia,Edited by Volker Taezer and Eberhard Zeitler
（1983）,Georg Thieme Verlag、104〜114頁］。しか
し、この痛みを伴う使用でも、高濃度のコントラストの
良い造影剤の良い調合物（350〜370mg/ヨウ素/ml）が使
用できないが、これは750mosm/kg H₂Oでなお血液の2.5
倍の浸透圧濃度であり、そのため痛みを伴うからであ
る。

4.）溶解性 水溶性レントゲン造影剤は通常トリヨードベンゼンを
経由して誘導する。この化合物自身は、実質的に不溶性
で、かなり有毒でもある。この分子には側鎖により溶解
性および適合性を改善するために置換できる三個の位置
が残っている。この両特性は、側鎖が大きくなるほど最
適化が容易である。しかし大きい置換基は分子内のヨウ
素含有率の相対的低下（分子量に対するパーセント）、
望ましくない粘度の増加ならびにすでに低い高濃度溶液
中の水分の低下を引き起こすが、これは、所定のヨウ素
濃度で、溶液内の有機物質量が増加すると水分の負担に
なるからである。

このために、可能な限り高い溶解度と、可能な限り小
さい側鎖による良好な適合性の間の妥協点を見出さなけ
ればならない。

下記の表２）〜６）に表示した化合物は、現在におけ
る最良の造影剤である。分子量777〜821、ヨウ素含有量
46〜49％、粘度8.1cP（J359mg/ml、37℃）、浸透圧濃度
680mmos/kg H₂O（J370mg/ml）およびLD₅₀値（マウス）
ヨウ素15g/kgが最良の場合に到達出来る値であるこのが
分かるが、ここで、この現在までの最適値を同時に満足
する化合物は無いことに注意する必要がある。

［発明が解決しようとする課題］ この間に新たな要求が発生している。すなわち、激し
く損傷してしまっている血管領域への繰り返し注入、従
来慣用の鎮痛薬の前適用が不要となること、麻酔薬の使
用または造影剤溶液に局所麻酔薬添加が不要となるこ
と、総計して高い投薬量および一部で繰り返し行われて
いる老齢或いは病状の悪い患者に対する検査および／ま
たは治療から、より浸透圧濃度が低い造影剤およびこれ
による適合性の改善に対する希望が強くなっている。一
人の同一の患者に対し必要な血管の一部の拡張を繰り返
す際に、処置をする患者からのこの種の治療の同意を得
るためには、このような改善された造影剤が前提条件と
なる。その外、調整した造影剤、例えば微細カテーテル
を通す注入可能性および血管中での造影能力などの実際
的臨床特性は、粘度と直接関連するので（上記参照）、
その粘度データが既知の薬剤と比較して低下されている
造影剤の提供が望ましい。

したがって、このような要求事項に適合するようなレ
ントゲン造影剤に対する要求が存在し、その際、多数の
特性に負荷をかけて、その外のより重要な一種の特性を
改善するより、できるだけ多数の要求事項に適合する一
種の薬剤を発見する方が望ましい。

［課題を解決するための手段］ この課題は、本発明により解決される。

ヨーロッパ特許出願公告第0 015 867号明細者には、
請求している一般式Ｉに相当する化合物が記載されてい
る： ［式中、 アミド基−CO−N.R₁R₂ および−CO−N.R₃R₄は互いに異
なっており、 R₁は水素原子または低級アルキル基、 R₂は直鎖または分岐鎖モノまたはポリヒドロキシアルキ
ル基、 R₃は水素原子または低級アルキル基、 R₄は直鎖または分岐鎖のモノまたはポリヒドロキシアル
キル基、 R₅は低級アルキルまたは低級ヒドロキシアルキルまたは
低級アルコキシ−低級アルキル基、 R₆は水素原子またはヒドロキシル化されていてよい低級
アルキル基 を表す］。

この内、最も好適な化合物は、ウルトラビスト （Ul
travist）として市販されているイオプロミド（実施例
6,7,8）である（表参照）。

驚くべきことに、５−ヒドロキシアセトアミド−2,4,
6−トリヨ−ド−イソフタル酸−（2,3−ジヒドロキシ−
Ｎ−メチルプロピル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−
ジアミドは、上記の条件を満足していることを発見し
た。

この化合物は、ヨーロッパ特許（EP）第0 015 867号
明細書中には公開されていない。この新規の化合物は、
ヨウ素含有量が５〜２％上昇しているにもかかわらず水
によく溶解する。本発明の三ヨウ化芳香族への親水性置
換基の配置は、従来公知の化合物とは対照的に多くの点
で適合性が良好である。

表から分かるように、本発明の化合物No.1は、６種の
全ての造影剤の各々の最良値を全て備えている。粘度及
び浸透圧濃度の値は、ヨーロッパ特許（EP）第0 015 86
7号明細書に記載されている化合物（イオプロミド）の
値と比較して、約30.5％および23.4％改善されている。
これに対して、既知の５種の造影剤中での最大の改善率
は、22.9％（イオヘキソール／イオキシラン）もしくは
18.1％（イオパミドール／イオメプロール）であり、こ
れも二種の異なった化合物に分かれている。

LD₅₀値（マウス）は表中で最良である。本発明の化合
物の優れた特性により、血管を損傷せず、最も不利な環
境下でも非常に微細、またはほとんど血液が流れていな
い血管でも造影する。血液の各成分および細胞膜の損傷
は、比較して著しく少ない。この新規のレントゲン造影
剤の適合性により、高濃度で使用できるのみならず、非
常に敏感で既に損傷している血管部位または心臓循環シ
ステムを含む多数の疾病の患者にも大量に使用できる。
この新規の造影剤は、急速注入性、肺臓内での円滑な流
通および肝臓における急速で選択的な排泄に基づき、コ
ンピューター断層撮影、静脈内ディジタルサブトラクシ
ョン血管造影撮影並びに尿路造影撮影に特に適してい
る。

最後に、今日好まれている非イオン性レントゲン造影
剤は、製造に経費がかかっていることも考慮に入れるべ
きである。非常に高い患者当たりの量（＞200gまで）に
より、造影剤は、放射診療において少なくとも重要なコ
ストファクターの一部となっている。したがって、製造
コストを更に高めることなく良好な特性が達成されるこ
とは本発明の化合物の利点である。

この新規の造影剤は、科学的安定性が良好で、加熱消
毒にも長時間の貯蔵にも適しており、またその他の好ま
しくない緩衝剤または安定化剤は必要としない。薬剤調
合は、一般に使用側の特定の要求に適合出来る。血管内
注入または輸液には、造影剤ヨウ素50mg/ml〜ヨウ素450
mg/ml、好ましくはヨウ素100〜420mg/mlの水溶液が適し
ている。この溶液は、生理的に認容性の緩衝剤（炭酸水
素塩、リン酸塩、クエン酸塩、トリス（Tris）等）、安
定化剤（EDTA,DPTA等）、電解質（Na⁺,Ca²⁺,K⁺,Mg²⁺,HC
O₃ ^-,Cl^-等）、浸透圧濃度の調整剤（マンニット、グル
コース等）または薬効のある物質（血管拡張剤、凝固防
止剤等）を含有してもよい。同じ溶液は、任意の身体の
空洞、組織またはその他の構造の造影に使用できるが、
その際に、この造影剤は造影箇所に直接注入するか他の
方法で送り込む。

本発明の造影剤のその他の応用は、胃腸分野の撮影に
経口投与が可能である。この目的には、使用前に溶液と
する粉末状、または濃縮液または完成製品として造影剤
を提供出来る。どの場合にも、造影剤には、生理的緩衝
剤、安定化剤、浸透圧濃度調整剤、薬効のある物質、保
存剤、矯味剤および／または発泡剤を含有してもよい。

一般に本発明の薬剤は、２〜500、しばしば20〜200ml
/検査の量で投与する。

種々の医学で使用される器具、製剤または薬品へのこ
の造影剤の添加により、身体中のその残留は、放射線学
的に調整できる。

最後に、この新規造影剤は比重が高く、粘度が低くま
た生理学的特性に基づき、生物学的物質の分別のための
等比重遠心分離における密度勾配媒体（Dichtgradient
−Medium）としても適している［ヨウ素化物の密度勾配
媒体による生物的分離（Biological Separations in Io
dinated Density Gradient Media）,Information Retri
eval Ltd.,London and Washington D.C.,Ed.D.Rickwoo
d］。

さらに本発明は、５−ヒドロキシアセトアミド−2,4,
6−トリヨ−ド−イソフタル酸−（2,3−ジヒドロキシ−
Ｎ−メチル−プロピル）−（２−ヒドロキシ−エチル）
−ジアミドの製造方法にも関し、これは公知の方法によ
り、一般式II: ［式中、R₃は水素原子およびＲ′_４は２−ヒドロキシエ
チル基、あるいはR₃はメチル基、Ｒ′_４は2,3−ジヒド
ロキシプロピル基であって、そのヒドロキシ基は保護さ
れていてもよく、Ｒ′_５は保護されたヒドロキシ基、Ｘ
は反応性の酸基またはエステル基を表す］で表される化
合物と、一般式III: ［式中、R₃が水素原子、Ｒ′_４が保護されていてよい２
−ヒドロキシエチル基である場合には、R₁はメチル基で
あり、Ｒ′_２は2,3−ジヒドロキシプロピル基であっ
て、そのヒドロキシ基は保護されていてもよいか、ある
いは、 R₃がメチル基、Ｒ′_４が必要ならば保護されている2,
3−ジヒドロキシ基を表している場合には、R₁は水素原
子であり、Ｒ′_２はそのヒドロキシ基は保護されていて
もよい２−ヒドロキシエチル基を表す］で表される塩基
とを反応させ、次いで存在するヒドロキシの保護基を離
脱させることよりなる。

反応性の酸またはエステル基Ｘとしては、特にハロゲ
ン、例えば−Cl,−Br,または−Ｉがこれに該当する。Ｘ
がアジド基、アルコキシカルボニルオキシ基または反応
性エステル基の残基、例えば通常の−Ｏ−アルキル、Ｏ
−アリールまたは−Ｏ−CH₂−Ｃ≡Ｎを表す場合には、
原則的に転換も実施しうる。ＸがClを表す出発物質から
出発するのが有利である。

出発物質IIおよびIII中に存在するヒドロキシ基は、
遊離でも保護された形であってもよい。このヒドロキシ
基が保護された形で存在している場合には、中間ヒドロ
キシ保護基に適していると一般的に知られている全ての
ヒドロキシ保護基が使用されるが、すなわち、これら
は、容易に導入でき、その後、最終的に希望する遊離ヒ
ドロキシ基に戻す場合に容易に離脱することができるも
のである。好ましくはエステル化による保護、例えばベ
ンゾイル、アルカノイルまたはアシル、好ましくはアセ
チル基、1,2−ジオールの場合には環状亜硫酸エステル
の導入による保護［Topics in Stereochemistry,第13巻
（1982）364頁］が有利である。好適な保護基は、エー
テル基、例えばベンジル、ジおよびトリ−フェニルメチ
ル−エーテル基、ならびにアセタールおよびケタール基
が、例えばアセトアルデヒド、アセトンまたはジヒドロ
ピランである。

アミド化反応は、好適な溶媒中で、０〜100℃、好ま
しくは20〜80℃において行う。好適な溶媒には、特に極
性溶媒、例えばアセトン、水、ジオキサン、エチレング
リコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメタ
ポール等およびこれらの混合物が挙げられる。アミド化
反応は発熱反応であるので、反応温度を約50℃に保てる
ように、必要ならば反応混合物を軽く冷却するとよい。
アミド化反応によりHXが遊離するので、中和のためにCO
X−基１個当たりに２当量の塩基、さらに好適には約10
％の過剰を必要とする。実際の手順では、溶解または懸
濁している出発物質IIと塩基III2当量、または塩基III1
当量およびプロトンアクセプターとなる塩基IIIとは異
なる塩基１当量とを反応させる。

中和のためのプロトンアクセプターとして、好ましく
は、第三級アミン、例えばトリエチルアミン、トリブチ
ルアミンまたはピリジン、ならびに無機塩基、例えばア
ルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩また
は炭酸水素塩、例えば水酸化ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カルシ
ウムまたは水酸化マグネシウムを使用する。

反応過程で発生する無機又は有機の塩は、公知の方法
により分離するが、好ましくは例えば公知の吸着剤、例
えばダイアイオン（Diaion）またはアンバライト（Ambe
rlite）XAD−d2および−４を通す通常のイオン交換カラ
ムまたは濾過による。

最終的に希望するヒドロキシ基を遊離させる中間で導
入した保護基の離脱は、同様に専門家が一般に使用して
いる方法により行う。したがって保護基の離脱は、特別
な反応段階を用いずに、反応生成物の後処理および単離
と共に行うことができる。然し、通常のように別個の反
応段階により行ってもよい。例えばアシル保護基はアル
カリ性加水分解により、またアセタール、ケタールまた
はエーテル保護基は酸性加水分解して離脱できる。

式IIの出発物質は、容易に入手できる５−ニトロ−イ
ソフタル酸−モノ−エチルエステルから得ることが好ま
しい。エステル基のアミノリシスにより、まずアミド基
−N.R₃R′_４を導入する。アミド基中に存在するヒドロ
キシ基が遊離状態の場合には、必要ならばこれを通常の
方法、例えばＯ−アセテートにより保護する。引続くニ
トロ基の還元により芳香族アミノ基にすることは、同様
にそれ自身公知の方法、例えばラネーニッケルまたはCa
CO₃に担持したPdを用いて、水または低級アルコール、
例えばメタノールまたはエタノールの存在下で、常圧ま
たは加圧下で行う。このようにして得られた５−アミノ
−イソフタル酸−モノアミドは、常法により三ヨウ化
し、遊離カルボキシル基は、酸ハロゲニド基、好ましく
は−COCl−基にする。塩化チオニルとの反応において、
2,3−ジヒドロオキシプロピルアミドを使用する場合に
は、（上記のように）近接ジオール基は同時に亜硫酸エ
ステルとして保護する。然し、このヒドロキシル基は、
先ず例えばアセテートとして保護し、引続きカルボキシ
ル基を酸ハロゲニドに転換することもできる。次いで芳
香族アミノ基を、常法により、反応性Ｒ′_５−CH₂−CO
−酸誘導体によりＮ−アシル化して一般式IIの出発物質
とするが、ここで例えばアミンは、不活性溶媒、例えば
酢酸エステル、エチレングリコールジメチルエーテル、
ジオキサン、THF、ジクロルエタン、ピリジン、DMA、DM
F等の中で、温度０℃〜100℃において、反応性Ｒ′_５−
CH₂−CO−酸誘導体、好ましくは相当する酸ハロゲニ
ド、特に好ましくは酸塩化物、または相当する酸無水物
と、好ましくは酸性触媒、例えばH₂SO₄の存在下に反応
させる。Ｒ′_５−CH₂−CO−基の導入は、酸ハロゲニド
形成の前に行ってもよい。

実施例１ ５−ヒドロキシアセトアミド−2,4,6−トリヨ−ド−イ
ソフタル酸−（2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−プロ
ピル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−ジアミド ａ） ５−アミノ−2,4,6−トリヨード−イソフタル酸
−（２−アセトキシ−エチル）−モノアミド ５−アミノ−2,4,6−トリヨード−イソフタル酸−
（２−ヒドロキシ−エチル）−モノアミド（英国特許
（GB）第1 146 133号）300.96g（500ミリモル）をジオ
キサン300ml中に懸濁させ、４−ジメチルアミノ−ピリ
ジン6.1g（50ミリモル）および無水酢酸56.4ml（600ミ
リモル）を添加し、この反応混合物を内部温度80℃にお
いて撹拌する。約１時間後に溶液が生成し、２時間後に
反応は定量的となる。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸
エステル300mlにより希釈し、純粋の結晶を入れると、
５時間以内に製品が晶出する。これを吸引分離し、酢酸
エステルで洗浄し、50℃、真空中で乾燥させる。ジオキ
サンの溶媒含有量10.2％を考慮して、321g（442.3ミリ
モル）、即ち理論量の88.46％が得られる。

ジオキサン10.2％、酢酸エステル0.25％および水0.82
％の存在を考慮した分析値： 計算値 C 25.55 H 2.57 I 52.45 N 3.86 O 15.54％ 実測値 25.83 2.68 52.21 4.05 ％ ｂ） ５−アミノ−2,4,6−トリヨード−イソフタル酸
−（２−アセトキシ−エチル）−モノアミド−塩化物 ５−アミノ−2,4,6−トリヨード−イソフタル酸−
（２−アセトキシ−エチル）−モノアミド577g（ジオキ
サン12％含有を考慮に入れて800ミリモル）をジクロル
エタン2.88中に懸濁させ、塩化チオニル174.2ml（2.4
モル）を添加し、反応混合物を浴温120℃において還流
下に煮沸する。１時間後に懸濁液から溶液が生成する。
３時間後に反応は完了する。減圧下で過剰の塩化チオニ
ルおよびジクロルエタンを充分に留去する。部分的に油
状、部分的に固体の残留物をジクロルエタン1.3中に
入れ、スルフィニルイミドを加水分解するために炭酸ソ
ーダ10水和物228.9g（800ミリモル）を少量宛添加す
る。懸濁液の色はオレンジ色から明るい黄色に変わる。
これを濾過し、濾過残留物をテトラヒドロフラン1.8
により熱時に抽出し、濾過し、THF−濾液を蒸発濃縮
し、50℃、真空中で乾燥させる。酸クロリド487.1g（73
5.4ミリモル）が得られる。

分析値： 計算値 C 21.76 H 1.52 Cl 5.35 I 57.48 N 4.23 O 9.66
％ 実測値 C 22.15 H 2.03 Cl 5.67 I 56.98 N 4.03％ ｃ） ５−アセトキシアセトアミド−2,4,6−トリヨー
ド−イソフタル酸−（２−アセトキシ−エチル）−アミ
ド−クロリド ５−アミノ−2,4,6−トリヨード−イソフタル酸−
（２−アセトキシ−エチル）−モノアミド−クロリド23
8.5g（360ミリモル）をジオキサン1.19中に室温にお
いて溶かす。塩化アセトキシアセチル146.5g（1.08モ
ル）を添加し、反応混合物を80〜90℃において混合す
る。12時間後には反応は実質的に定量的に進行してい
る。これを室温に冷却し、種結晶を入れ、10時間晶出さ
せる。結晶を吸引分離し、ジオキサンにより洗浄し、50
℃、真空中において乾燥させる。結晶状態品246.5g（溶
媒ジオキサン10.4％含有を考慮に入れて289.67ミリモ
ル）、すなわち理論量の80.5％の結晶が得られる。

溶媒としてのジオキサン10.4％含有を考慮に入れた分
析値： 計算値 C 28.23 H 2.61 Cl 4.16 I 44.69 N 3.28 O 16.99
％ 実測値 C 28.18 H 2.44 Cl 4.18 I 44.96 N 3.35％ ｄ） ５−ヒドロキシアセトアミド−2,4,6−トリヨー
ド−イソフタル酸−（2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル
−プロピル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−ジアミド ５−ヒドロキシアセトアミド−2,4,6−トリヨード−
イソフタル酸−（２−アセトキシ−エチル）−アミド−
クロリド533.7g（0.70ミリモル）および炭酸ナトリウム
10水和物300.4g（1.05モル）を室温においてアセトン2.
67中に懸濁させ、Ｎ−メチルアミノ−プロパンジオー
ル−2,3 95.7g（0.91モル）を滴下する。アミン添加終
了後、懸濁液を１時間還流下に煮沸する。次いで室温ま
で冷却し、固体を吸引分離し、濾液を充分に蒸発濃縮さ
せる。油状の残留物を1:1の割合で水に溶かし、溶液を5
0℃まで加熱し、32％HaOHを連続的に添加してpH11〜11.
5において鹸化する。アセトキシ基の加水分解の後、HCl
により中和し、溶液をカチオンおよびアニオン交換樹脂
おのおの３リットルを用いて脱塩する。水性溶出液を減
圧下で泡立つまで濃縮する。無定形の粗生成物450gが得
られる。これを沸騰エタノール750ml中に溶かし、純粋
の結晶を加え、12時間、60℃において結晶化させる。結
晶を吸引分離し、エタノールにより洗浄し、32時間、50
℃、真空中で乾燥させる。結晶345.4g（462.35ミリモ
ル）、すなわち理論量の66.95％が得られる。

融点258〜260℃。

水0.39％およびエタノール0.1％の存在を考慮した分
析値： 計算値 C 26.65 H 2.74 I 50.71 N 5.59 O 15.29％ 実測値 25.73 2.79 50.67 5.58 ％ ５−ヒドロキシアセトアミド−2,4,6−トリヨ−ド−イ
ソフタル酸−（2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−プロ
ピル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−ジアミドの別製
法 ５−アミノ−2,4,6−トリヨ−ド−イソフタル酸−
（2,3−ジアセトキシ−Ｎ−メチル−プロピル）−アミ
ド−クロリド［西独特許出願公開（DOS）第29 09 439号
中の実施例8c］74.85g（100ミリモル）を乾燥酢酸エス
テル225ml中に溶かし、塩化アセトキシアセチル34.13g
（250ミリモル）を添加し、５時間還流下に煮沸する。
次いで反応溶液を減圧下で油状になるまで濃縮し、この
油状物をアセトン225ml中に溶かし、炭酸ソーダ10水和
物57.23g（200ミリモル）およびエタノールアミン9.16g
（150ミリモル）を加え、５時間室温で撹拌する。次い
で懸濁液を濾過し、濾液を油状になるまで濃縮する。こ
の油状物を水300ml中に溶かし、溶液を50℃に加熱し、
濃厚カセイソーダを少量宛添加してpH11〜11.5でＯ−ア
セテート塩を鹸化する。加水分解の終了後、塩酸で中和
し、溶液をカチオンおよびアニオン交換樹脂おのおの１
リットルを用いて脱塩する。水性溶出液を減圧下で泡立
つまで濃縮する。無定形の粗生成物65gが得られる。こ
れを沸騰エタノール100ml中に溶かし、沸騰溶液に純粋
の結晶を加え、12時間、60〜70℃で結晶化させる。結晶
を吸引分離し、エタノールにより洗浄し、48時間、50
℃、真空中において乾燥する。結晶51.02g（68.3ミリモ
ル）、すなわち使用したアミンに対して理論量の68.3％
が得られる。

実施例２ 実施例1d）により製造した化合物のI 370mg/mlを含む
注入液1.5を製造するが、この際、ヨウ素化合物1089.
1gを再蒸留水500ml中に溶かし、この溶液を炭酸ナトリ
ウム1.89gによりpH7.3に調節し、CaNa₂EDTA162.3mgを添
加し、１リットルとなるまで再蒸留水を加え、細孔径0.
22μｍのフィルターにより濾過し、マルチバイアル中に
充填し、20分間120℃において消毒して製造する。

実施例３ 実施例1d）により製造した化合物のI 370mg/mlを含む
注入液１を製造するが、これはヨウ素化合物726.06g
を再蒸留水330ml中に溶かし、α，α，α−トリス（ヒ
ドロキシメチル）−メチルアミン1211gおよびCaNa₂EDTA
108.2mgを添加し、1N塩酸5.6mlによりpH7.3に調節し、
細孔径0.22μｍのフィルターで濾過し、マルチバイアル
中に充填し、20分間120℃において消毒して製造する。

実施例４ 経口投与のために、実施例1d）により製造した化合物
100gに、蔗糖5g、芳香物質0.5gおよびポリオキシエチレ
ン−ポリオキシプロピレン−ポリマー100mgと緊密に混
合し、無菌包装する。この粉末は水中の懸濁液として投
与する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07C 237/46 A61K 49/04 ＣＡ（ＳＴＮ) (54)【発明の名称】 ５―ヒドロキシアセトアミド―２，４，６―トリヨード―イソフタル酸―（２，３―ジヒドロキ シ―Ｎ―メチル―プロピル）―（２―ヒドロキシ―エチル）―ジアミド、その製造方法、および それを含有するレントゲン造影剤

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】５−ヒドロキシアセトアミド−2,4,6−ト
   リヨ−ド−イソフタル酸−（2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−
   メチル−プロピル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−ジ
   アミド。
2. 【請求項２】５−ヒドロキシアセトアミド−2,4,6−ト
   リヨ−ド−イソフタル酸−（2,3−ジヒドロキシ−Ｎ−
   メチル−プロピル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−ジ
   アミドの製造方法において、一般式II: ［式中、R₃は水素原子を表し、Ｒ′_４は２−ヒドロキシ
   エチル基を表すかあるいはR₃はメチル基、Ｒ′_４は2,3
   −ジヒドロキシプロピル基を表し、そのヒドロキシ基は
   保護されていてもよく、Ｒ′_５は保護されたヒドロキシ
   基を表し、Ｘは反応性のある酸基またはエステル基を表
   す］で表される化合物と、一般式III: ［式中、R₃が水素原子、Ｒ′_４が保護されていてよい２
   −ヒドロキシエチル基を表す場合には、 R₁はメチル基を表し、Ｒ′_２は2,3−ジヒドロキシプロ
   ピル基であって、そのヒドロキシ基は保護されていても
   よいか、 あるいは、R₃がメチル基、Ｒ′_４が保護されていてよい
   2,3−ジヒドロキシ基を表す場合には、 R₁は水素原子を表し、 Ｒ′_２はそのヒドロキシ基は必要ならば保護されていて
   もよい２−ヒドロキシエチル基を表す］で表される塩基
   とを反応させ、次いで存在するヒドロキシ保護基を離脱
   させることを特徴とする、５−ヒドロキシアセタアミド
   −2,4,6−トリヨ−ド−イソフタル酸−（2,3−ジヒドロ
   キシ−Ｎ−メチル−プロピル）−（２−ヒドロキシ−エ
   チル）ジアミドの製法。
3. 【請求項３】陰影付与剤として請求項１に記載の化合物
   を含有するレントゲン造影剤。