JP2817063B2

JP2817063B2 - 徐放性血管拡張剤

Info

Publication number: JP2817063B2
Application number: JP1268055A
Authority: JP
Inventors: 純平木; 正弘藤井
Original assignee: Chisso Corp
Current assignee: JNC Corp
Priority date: 1989-10-17
Filing date: 1989-10-17
Publication date: 1998-10-27
Anticipated expiration: 2013-10-27
Also published as: JPH03130234A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、徐放性血管拡張剤に関する。さらに詳しく
は、本発明は、血管拡張剤を徐放化せしめた新規な徐放
性血管拡張剤に関するものである。

（従来の技術）脳血管障害による死亡者数は日本における死因の第３
位を占め、1987年には、年間の死亡者は約12万人に及ん
でいる。このうち脳内出血は約26％、くも膜下出血は約
９％を占める。中でも、くも膜下出血は、40〜50才台の
壮年層に多発し、一家の大黒柱を奪うという悲惨さを持
っている。脳動脈瘤は、くも膜下出血の70％を占め、そ
の治療は専ら、外科手術に委ねられている。しかし、こ
の外科手術は、30〜50％の頻度で、遅発性攣縮をおこ
す。この血管攣縮を合併した予後は悪く、約半数の患者
に何等かの後遺症を残す。また脳動脈瘤が見つかっても
発作後数日を経過し、意識状態が不良であれば、手術操
作による脳血管攣縮の併発を危惧して一定の待機後の手
術を企図する場合も多く、この待機期間中に再破裂で患
者を失うことも多い。

かかるくも膜下出血に伴う遅発性脳血管攣縮の治療に
ついては、後にも述べるように対症療法はあるが、治療
効果が確実で効果の持続時間が長く且つ安全な治療薬と
いうものは無かった。

（発明が解決しようとする課題）このくも膜下出血に伴う遅発性脳血管攣縮の原因につ
いては、一応、赤血球の分解物が、その引金になると言
われているものの、該分解物の詳細な機序については、
未だ十分には解明されていない。このため治療法として
は、くも膜下腔の凝血塊を対側に至るまで除去したり、
大量のステロイド、フェノキシベンザミンを使用した
り、ドーパミン併用による企図的高血圧療法を用いた対
症療法が試みられているが、いずれも著効を得るに至っ
ていない。他方、塩酸パパベリンは、強力な脳血管拡張
剤であり、内服によって脳血流を増すことが知られてい
るが、肝臓で容易に分解されるため半減期が短く、経口
投与では、ことに分解が早いという欠点がある。静注に
よる投与では、全身の末梢血管も拡張して低血圧をきた
すためか、脳血流改善には無効であるとされ、大量全身
投与はＡ−Ｖブロックを起す危険があり、悪心、食欲不
振、便秘、眩暈、頭痛および発汗等の副作用も危惧され
る。動注による投与では、塞栓形成の危機が大である。

かかる状況のため、塩酸パパベリンの投与による遅発
性脳血管攣縮の治療も十分な効果をあげるに至っていな
い。他方、手術中露出血管に塩酸パパベリンを塗布する
ことによって、一過性ではあるが明らかな攣縮の寛解が
認められている。このように、くも膜下出血に伴う遅発
性脳血管攣縮の治療については、従来その治療効果が確
実で効果の持続時間が長く、かつ、安全な治療薬という
ものは知られていなかった。

そこで本発明者らは、有効な遅発性脳血管攣縮の治療
薬について種々研究した結果、血管の拡張剤の長期徐放
化が、この問題の解決に有効であることに想到した。

本発明の目的は、徐放性血管拡張剤、殊に遅発性脳血
管攣縮の治療剤として、治療効果が確実で効果の持続時
間が長く、かつ、安全な該拡張剤を提供することを目的
とする。

（課題を解決するための手段）本発明は、血管拡張作用を持つ無毒性の薬剤溶液を架
橋ヒアルロン酸ゲル中に含有させて、該薬剤を徐放化せ
しめてなる徐放性血管拡張剤である。

すなわち、本発明は、塩酸パパベリンごとき血管拡張
作用を持つ無毒性の薬剤を、ヒアルロン酸またはその塩
（以下ヒアルロン酸（塩）と略記する）を架橋化した架
橋ヒアルロン酸ゲル中に含有させて浸透させることによ
り、該薬剤を徐放化させて、有効な徐放性血管拡張剤、
殊に遅発性脳血管拡張剤を提供する。

一般に薬剤を徐放化する方法としては、大別して物理
的徐放化と化学的徐放化の二種類が考えられている。し
かし、後者はその作用機作の解明または安全性の確認の
面で困難な問題が多い。これに対し物理的方法による徐
放化は、かかる問題が少なく本発明に関し望ましい方法
と考えられる。

かかる物理的方法としては、薬剤をフィルム状被覆材料でおおってカプセル化す
る方法、および三次元網状構造を持つ架橋化した高分子材料中に薬
剤を含有させる方法とがある。本発明に係る遅発性脳血管攣縮などの治療薬
としては、必要な徐放化期間が２〜４週間程度で良いこ
とから、三次元網状構造を持つ、架橋化した高分子材料
中に薬剤を含有させる方法が望ましい。

本発明の血管拡張作用を持つ無毒性の薬剤（以下、血
管拡張剤ということがある）としては、無毒性であるこ
と、換言すれば、基本的には人体ほか高等動物体に対し
て安全性を有することが確認された薬剤であれば、いず
れも使用できる。具体的には、現在一般に使用されてい
る塩酸パパベリン、塩酸ニカルジピン、ジルチアゼム、
シンナリジン、シクランデレート、フマル酸ベンシクラ
ン、ベントキシフィリン、ヒデルギン、塩酸メクロフェ
ノキサート、塩酸ピリチオキシン等が挙げられる。

かかる薬剤の本発明の徐放性血管拡張剤中における量
は、具体的な使用目的、言い換えると必要とする薬局の
局所における有効量によって異なり、これは架橋ヒアル
ロン酸ゲルを含有させる血管拡張剤溶液の濃度に依存す
るが、一般的には0.1〜50重量％溶液を使用できる。上
述の局所における有効量に関連して言えば、血管拡張作
用の強い薬剤であれば、該薬剤濃度はより低くてもよ
い。

本発明に用いるヒアルロン酸は、関節、硝子体、臍
帯、軟骨、皮膚、鳥類のとさか等の結合組織中にその構
成成分として存在し、組織の柔軟性、構造維持、細胞の
代謝調節等に重要な機能を果たしている物質である。ヒ
アルロン酸は、天然に存在する高分子物質であるので、
生体に注入したときアレルギー反応を起こさず、生体適
合性が優れている。またヒアルロン酸ナトリウムの溶液
は強い粘弾性を持ち、保水作用を有するところから、化
粧品原料として広く使用されるほか、眼科治療薬、目
薬、関節症治療薬としての用途がある。

従来ヒアルロン酸ナトリウムは工業的にはにわとりの
とさか、牛の目の硝子体、又は臍帯等からの抽出法か、
或いはヒアルロン酸を生産する能力を持つ微生物を培地
に培養して製造する方法（醗酵法）が行われている。本
発明に用いられるヒアルロン酸（塩）は抽出法或いは醗
酵法のいずれの方法で製造されたものであってもかまわ
ない。

現在、工業的に製造されているヒアルロン酸（塩）の
分子量は５万から300万前後のものまであるが、本発明
に用いるヒアルロン酸（塩）の分子量は、この範囲のも
のであればいずれのものも用いることが出来る。

ヒアルロン酸（塩）はホルムアルデヒド、エポキシ化
合物、ジビニルスルホン等の架橋剤を用いることにより
架橋ヒアルロン酸ゲルとなる。架橋ヒアルロン酸ゲルの
物性からみて好ましい架橋剤はジビニルスルホンであ
る。この物質はヒアルロン酸（塩）と室温（20℃）でア
ルカリ性水溶液中で容易に反応し、架橋ヒアルロン酸ゲ
ルを与える。架橋反応に必要なアルカリ濃度pHは９以上
が好ましい。架橋反応する時のヒアルロン酸（塩）の濃
度は１〜８重量％が望ましい。濃度が１重量％以下では
架橋剤濃度を上げても望ましい架橋ヒアルロン酸ゲルは
得られない。又、この濃度が高すぎると溶液の粘度が高
くなりすぎて架橋反応の操作が非常にやりにくくなる。

このゲルは、水及び水含有媒体中で膨潤する。膨潤比
はゲルの架橋度によって変わる。またヒアルロン酸
（塩）の分子量、反応混合物中のヒアルロン酸（塩）の
濃度、アルカリ濃度、ヒアルロン酸（塩）とジビニルス
ルホンのモル比等を変化させることにより架橋度を調整
することが出来る。この反応は速く、大抵の場合数分以
内で強いゲルを得ることが出来る。

架橋ヒアルロン酸ゲルは網状三次元構造を持つので、
この格子の中に各種の薬理活性を持つ物質を含有させる
ことが出来る。この格子の中に取り込まれた薬理活性を
持つ物質は、拡散によって環境に放出される。薬理活性
を持つ物質の環境へのコントロールは、ヒアルロン酸ゲ
ル架橋度とゲル中の薬理活性を持つ物質の濃度を変える
ことにより行うことが出来る。

架橋ヒアルロン酸ゲル中に薬理活性を持つ物質を含有
させる方法としては、架橋ヒアルロン酸ゲルを薬剤の溶液に入れ、薬剤を
ゲル中に拡散させる方法、架橋ヒアルロン酸ゲルを脱水し、これを薬剤溶液中
で再膨潤させる方法、およびヒアルロン酸（塩）水溶液中に薬剤を溶解させ、こ
れに架橋剤を加えてゲル化させる方法がある。この３つの方法は、本質的には同じ製品を与え
るが、各方法は、他の方法と比較し、特定の製品を得る
のにそれぞれ特徴があるので、薬剤の性質・システムに
おける薬剤の所望濃度・放出速度等を考慮して、方法の
選択をすることが望ましい。

このようにして得られた本発明の徐放性血管拡張剤は
種々の形状、例えば円柱状・円盤状・角柱状・角板状・
卵形のゲルであり、その寸法もしくは容積は、その用途
目的から例えば円柱状の場合、直径１〜5mm、長さ２〜4
0mm、容積20〜800mm³程度である。

（発明の効果）かくして得られた本発明の薬剤は、直接患部すなわち
局所に埋設して使用することができ、徐放性血管拡張
剤、殊に遅発性脳血管攣縮の治療剤として、治療効果が
確実で効果の持続時間が長く、かつ、安全であり、目的
該薬剤の血管拡張剤が徐々に放出され所期の薬効を発揮
出来る。

以下、本発明を実施例について述べる。しかし、これ
らは本発明を限定するものではない。

（実施例）実施例１ヒアルロン酸ナトリウム（分子量1.2×10⁶）0.5gを0.
2M水酸化ナトリウム20mlと混合し、均一な溶液とした。
その後、この溶液に撹拌しながらジビニルスルホン0.25
mlを加えた。約15分後には強固なゲルが形成された。こ
のゲルを激しく撹拌しつつ30％クエン酸を加え、ゲルを
pH5に調整した。このゲル1gを15％塩酸パパベリン水溶
液20ml中に一夜放置して、膨潤させ、膨潤ゲル2.4gを得
た。

この膨潤ゲル1gを生理食塩水で十分に洗浄した後、三
角フラスコに入れ、生理食塩水50mlを加え、37℃で塩酸
パパベリンの溶出テストを行った。50mlの生理食塩水は
毎日取替えた。一日当りの溶出量は、次表の通りであっ
た。

実施例２実施例１で作製した膨潤ゲルについて動物実験を行っ
た。動物実験はサル２匹（オス体重7.4kg及び8.1kg）を
用いた。

まず体重7.4kgのサルについてこれを麻酔下に開頭
し、実施例１のパパベリン膨潤ゲルをくも膜下腔に留置
すると共に、くも膜下腔に血液を注入できるようにシリ
コン・チューブを設置した。体重8.1kgのサルについて
はこれを麻酔下に開頭してくも膜下腔に血液を注入でき
るようシリコン・チューブのみを設置した。この２匹の
サルについて各々のサルの動脈より新鮮血を採血後、こ
の9mlの自己血をあらかじめ設置したシリコン・チュー
ブを通じ、10分間かけて徐々にくも膜下腔に注入し、く
も膜下出血後の脳血管攣縮を形成せしめた。

本薬剤を留置していないサルの一般症状は起立不能で
うずくまった形をとり、食欲が無く時々頭せんを示し
た。麻酔下に経上腕動脈で脳底動脈の撮影をしたとこ
ろ、約30％の血管攣縮を示した。これに対し、あらかじ
め塩酸パパベリン膨潤ゲルを投与しておいたサルについ
ては、脳血管の攣縮は認められず、むしろ拡張傾向にあ
って、神経症状は軽かった。

実施例３ヒアルロン酸ナトリウム（分子量1.2×10⁶）0.5gを1M
水酸化ナトリウム25mlと混合し、均一な溶液とした。こ
の溶液に撹拌しながらエタノール25mlを加え、均一な溶
液とした後、エピクロロヒドリン3.5mlを加え、40℃で
２時間反応させた。反応後蒸留水25mlを加えた後、30％
クエン酸でpH5に調整し、ゲルを得た。このゲルを3000r
pm、15分間、遠心分離を行い均一なゲルとした。その後
1M食塩水で洗浄し、エタノールで脱水して沈澱を得た。
この沈澱0.5gを10％塩酸パパベリン溶液に一夜放置し、
膨潤ゲル11.5gを得た。この膨潤ゲル1gを生理食塩水で
十分洗浄した後、三角フラスコに入れ生理食塩水50mlを
加え、37℃で塩酸パパベリンの溶出テストを行った。50
mlの生理食塩水は毎日取替えた。一日当りの溶出量は、
次表の通りであった。

実施例４ 0.52gのヒアルロン酸ナトリウムを0.2N水酸化ナトリ
ウム19.4mlに溶解し、0.52gの塩酸ニカルジピンをその
溶液に加えて撹拌し、混合物のpHを上げるために4N水酸
化ナトリウム1.0mlを加えた。得られた均一な溶液に、
1.0mlの0.2N水酸化ナトリウム中0.23gのジビニルスルホ
ン含有の溶液を加え、混合物を約５分間撹拌した。なお
液状である混合物をガラス板上で、2mm厚のフイルムと
して成型し、１時間放置した。得られたフイルムを30分
間、イソプロパノール−水（9:1）混合物中で、次いで3
0分間、純イソプロパノール中で処理し、30分間、空気
中で乾燥し、最後に室温で真空下60分間、乾燥した。得
られた乾燥乳白色フイルムを50mlの0.15M食塩水中に入
れ、４℃で24時間浸漬洗浄した。この食塩水洗浄液を棄
て、新たに50mlの0.15M食塩水を加え24時間浸漬した。
得られたフイルムを4mm×20mmの大きさに切断し、徐放
化塩酸ニカルジピンフイルムとした。

麻酔した犬２匹（雑種成犬、体重8.7kg、及び11.0k
g）につき、注射針を用いて大槽穿刺を行い脳脊髄液を5
ml採取後、大腿動脈より採取した自己新鮮血5mlを約10
分間かけて大槽内に注入した。

１日後、レントゲン撮影で、脳底動脈の攣縮が起こっ
ていることが認められ、脳底動脈の直径は約28％の収縮
であった。この時の一般症状は、起立は可能であるが、
麻酔性歩行及び失調性歩行を示していた。このうち一匹
につき（体重8.7kgのもの）麻酔下で開頭し、前記徐放
化塩酸ニカルジピンフイルムを攣縮が認められている部
分に留置したところ、翌日の血管撮影では攣縮血管径は
攣縮を起こす前の正常時の血管径近くまで回復してい
た。

これに対し、徐放化塩酸ニカルジピンフイルムを投与
しなかった犬は、血管攣縮が正常時の血管径近くまで回
復するのに約６日を要した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 45/00 A61K 47/36 A61K 31/455 A61K 31/485 A61K 31/55 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】血管拡張作用を持つ無毒性の薬剤溶液を架
橋ヒアルロン酸ゲル中に含有させて、該薬剤を徐放化せ
しめてなる徐放性血管拡張剤。
【請求項２】血管拡張作用を持つ無毒性の薬剤が、塩酸
パパベリン、塩酸ニカルジピン、ジルチアゼム、シンナ
リジン、シクランデレート、フマル酸ベンシクランなる
群からから選ばれた一種以上である請求項１記載の徐放
性血管拡張剤。
【請求項３】架橋ヒアルロン酸ゲルが、ヒアルロン酸ま
たはその塩とジビニルスルフォンとの架橋反応により得
られたものである請求項１記載の徐放性血管拡張剤。
【請求項４】架橋ヒアルロン酸ゲルが、ヒアルロン酸ま
たはその塩と多官能性エポキシ化合物との架橋反応によ
り得られたものである請求項１記載の徐放性血管拡張
剤。
【請求項５】局所投与用製品の形態である請求項１記載
の徐放性血管拡張剤。