JP2818617B2 - ８―ｄ―ホモアルギニンバソプレッシン類似体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は８−Ｄ−ホモアルギニンバソプレッシン類似
体に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕

多くの研究所において、８位のアルギニンがＤ−ホモ
アルギニンにより置き換えられており、そして２位のチ
ロシンが非天然アミノ酸により置き換えられている誘導
体の製造に多くの関心が払われている（Zaoralら:Colle
ction of Czech.Chem.Commun.,31,310,1966;31,90,196
6;32,1250,1967;35,1716,1970;37,3350,1972;40,905,19
75;41,2088,1976;Hugucnin及びBoissonnas;Helv.Chim,A
cta.46,1669,1963;Lindebergら:Int.J.Peptide Prot.Re
s.,7,395,1975;Lindebergら;Int.J.Peptide Prot.Res.
8,193,1976;Bodansyky及びIndeberg:J.Med.Chem.14,119
7,1971）。発表された結果は、Ｌ−アミノ酸のＤ−形に
よる置換、並びに正に荷電した官能基の位置のシフト及
びペプチド鎖の８位のアミノ酸の該鎖に依存して、幾つ
かの生物学的効果（例えば昇圧及び抗利尿）の分離（di
ssociation）を反映している。置換基のＬ−形における
このシフトは、塩基性アミノ酸カルボキシル基により形
成されたペプチド結合のトリプシン開裂への許容性に影
響を与える（Dimeli及びBarth:Collection of Czech.Ch
em.Commun.,44,2451,1979）。

バソプレッシン（ホモアルギニン）ライン中のグアニ
ン基の距離の増加は抗利用活性をほとんど変化しないレ
ベルに保持し（Lindebergら、J.Med.Chem.,17,781,197
4）、デアミノ類似体において、本発明者らは相対的低
下に遭遇している（Lindebergら;J.Med.Chem.,17,781,1
974;Skopkovaら、Collection of Czech.Chem.Commun.,4
6,1850,1981）。

デアミノ類似体におけるＬ−ホモアルギニンのそのＤ
−形により置換（Zaoral及びBrtnik:Collection of Cze
ch.Chem.Commun.,40,905,1975）は抗利尿効果の低下を
一オーダー以上強める（Skopkovaら;Collection of Cze
ch.Chem,Commun.,46,1850,1981）。

８−Ｌ−アルギニンバソプレッシンペプチドの２位及
び８位におけるアミノ酸残基の置換の組合わせはこのタ
イプのペプチドの生物学的性質の質的及び量的変更への
最も強力なアプローチの１つを代表する（K.Jostら:Han
dbook of Neuro−hypophyseal Hormone Analogues,CRC
Press.Boca Raton,U.S.A.,1987）。さらなる変更の可能
性は、特に作用の延長の観点から、ペプチドの１位のシ
ステインの遊離アミノ基により提供される。神経下垂体
ホルモンの特に一層効果的な阻害剤を得るために、８位
にＤ−ホモアルギニンを有しさらに２位の置換により変
更されたバソプレッシン及びデアミノバソプレッシンの
類似体が合成された。

〔課題を解決するための手段〕

本発明の目的は、次の一般式： （式中、Ｘは Ｌ−Ｏ−メチルチロシン（式Ｉ及びVIの化合物） Ｌ−ｐ−エチルフェニルアラニン（式II及びVIIの化
合物） Ｄ−ｐ−エチルフェニルアラニン（式III及びVIIIの
化合物） Ｌ−ｐ−メチルフェニルアラニン（式IV及びIXの化合
物）又は Ｄ−ｐ−メチルフェニルアラニン（式Ｖ及びＸの化合
物） であり；そして Ｒはシステイン又はβ−メルカプトプロピオン酸であ
る） で表わされる８−Ｄ−ホモアルギニンバソプレッシンの
新規な類似体を提供することである。本発明の対象はま
た、これらの化合物の製造方法であって、この方法は、
tert−ブトキシカルボニル基により保護されたアミノ酸
のヒドロキシベンドトリアゾールエステルから、固相段
階的合成により線状ペプチド鎖を形成せしめ、このペプ
チド鎖を液体弗化水素により樹脂から遊離せしめ、同時
に側鎖から保護基を開裂せしめ、フェリシアン化カリウ
ムにより環化し、そして次に２位のアミノ酸のＬ−及び
DF−異性体を含むペプチドを高圧液体クロマトグラフィ
ー（HPLC）により分離する、ことを特徴とする。神経下
垂体（neurohypophyseal）ホルモンの子宮収縮効果を抑
制する上記のタイプの化合物は、内因性オキシトシン又
はバソプレッシンにより惹起される早産を防止する薬剤
として使用することができよう。

化合物VIII及びＸは、今まで製造されているバソプレ
ッシン系の最も効果的な阻害剤に属する。表を参照のこ
と。

Ｎ−α−tert−ブトキシカルボニル−NG−ニトロホモ
アルギニンがすべての類似体の合成のための適当なＤ−
ホモアルギニン誘導体であることが見出された。ｐ−メ
チルフェニルアラニン及びｐ−エチルフェニルアラニン
残基はＬ−及びＤ−アミノ酸の混合物の形で分子中に導
入される。

式Ｉ〜Ｘの化合物の合成はベンズヒドリルアミン樹脂
上での固相合成法を用いて行われる。α−アミノ基はte
rt−ブトキシカルボニル基（Boc）で保護し、側鎖基は
ニトロ基（Ｄ−ホモアルギニン）、４−メチルベンジル
基（システイン）、ベンジルオキシカルボニル基（チロ
シン）、及びベンジル基（β−メルカプトプロピオン
酸）でブロックした。保護されたアミノ酸の縮合は対応
する活性ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルを用い
てジメチルホルムアミド（DMF）中で行った。保護基は
側鎖から液体弗化水素（HF）により開裂せしめ、同時に
キャリヤーからペプチド鎖を遊離せしめた。SH基の酸化
及びこれに続く閉環はフェリシアン化カリウム溶液の作
用により行った。化合物を精製し、そしてＤ−及びＬ−
アミノ酸を２位に有するペプチドをHPLCにより分離し
た。D,L−ｐ−エチルフェニルアラニン又はD,L−ｐ−メ
チルフェニルアラニンを有する類似体のジアステレオ−
アイソマー混合物の製造のため、1.1当量のtert−ブト
キシカルボニル−D,L−ｐ−エチルフェニルアラニン及
びtert−ブトキシカルボニル−D,L−メチルフェニルア
ラニンをそれぞれ使用した。

得られた化合物は、シリカプレート（Salifol,Kavali
er、チェコスロバキア）上で、次の溶剤系:z−ブタノー
ル/98％蟻酸／水（10:3:8）又は１−ブタノール／酢酸
／ピリジン／水（15:3:10:6）を用いて薄層クロマトグ
ラフィー（TLC）により特徴付けた。1M酢酸又はピリジ
ン−酢酸緩衝液（pH5.7）中、20Vcm^-1、１時間、ワット
マン3MMペーパー上での電気泳動も特徴付けのために用
いた。分析機T339又はＤ−500（Durrum Corp.米国）に
よりアミノ酸分析を行った。分析用HPLCはSepharon IX
C−18又はVydac Z18 TP5を含むカラムで行い、分取図HP
LCはSepharon SGX−Ｃ−18を含むカラムでモジュール系
（Knauer）上で行った。

なお、本明細書においては、次の略号を使用する場合
がある:HPLC−高圧液体クロマトグラフィー;MeOH−メタ
ノール;TLC−薄層クロマトグラフィー;DMF−ジメチルホ
ルムアミド;Boc−tert−ブトキシカルボニル基;Mpr−β
−メルカプトプロピオン酸;Bz1−ベンジル基;TFA−トリ
フルオロ酢酸。

キャリヤー上に形成されたペプチド鎖への保護アミノ
酸の連結の方法は次のように記載することができる。

1.2％アニソールを含有するジクロロメタン中での40ml
の50％トリフルオロ酢酸（TFA）によるBoc−基の開裂、
２分間持続、30分後に反復。

2.ジクロロメタンによる洗浄（３×40ml、各洗浄は30秒
間）。

3.ジクロロメタン中30％ジオキサンによる洗浄（３×40
ml、各洗浄は30秒間）。

4.ジクロロメタンによる洗浄（段階２と同様）。

5.ジクロロメタン中10％トリエチルアミン（40ml）によ
る中和（40ml、２分間サイクル）。

6.ジクロロメタンによる洗浄（２×40ml、30秒サイク
ル）。

7.40mlのジクロロメタン中10％トリエチルアミンによる
中和（２分間サイクル）。

8.ジクロロメタンによる洗浄（６×40ml、30秒間サイク
ル）。

9.ジクロロメタン中Boc−保護アミノ酸のヒドロキシベ
ンゾトリアゾールエステルの添加。ニンヒドリン試験が
陰性になるまで（30〜120分間）。

10.ジクロロメタン中50％エタノールによる洗浄（３×4
0ml、30秒サイクル）。

11.ジクロロメタンによる洗浄（３×15ml、１分間サイ
クル）。

ベンズヒドリルアミン樹脂（4.46g,0.56mmolg^-1）を
ジクロロメタンに懸濁し、そしてジクロロメタン及びジ
メチルホルムアミド中５％トリエチルアミンにより洗浄
した後、３モル過剰のBoc−Gly−OBtと混合した。30分
間後に反応を中断し、そして樹脂をジメチルホルムアミ
ド（３×20ml）及びジクロロメタン（３×20ml）により
洗浄した。次に、例４に記載する方法を適用した。活性
エステル形のBoc−アミノ酸を結合したアミノ酸のアミ
ノ基に次の順序でカップリングさせた:Boc−Ｄ−Har（N
O₂）−OH,Boc−Pro−OH,Boc−Cys（４−Me−Bzl）−OH,
Boc−Asn−OH,Boc−Gln−OH及びBoc−Phe−OH。ホモア
ルギニン、システイン及びフェニルアラニンのカップリ
ングを促進するために触媒（４−ジメチルアミノピリジ
ン50mg）を加えた。

ペプチドの生物活性はラットにおいて次のようにして
試験した。すなわち、子宮収縮（作働的（agonistic）
及び拮抗的（antagonistic）はMunsick（Endocrinolog
y,66,451,1960）により改変されたHolton法（Holton,J:
Brit,J,Pharmacol.,3,328,1960）に従い、阻害活性はpA
2（EggenらJ.Gen.Physiol.,56,250,1970）として示し、
昇圧活性は脊髄除去（despinalized）雄性ラットでKrej
ciら（Brit.Pharm.Chemother.30,497,1967）に従って、
そして拡利尿活性はBurn（Burnら:Biol.stand.Oxford U
niv.Press.ロンドン、1950）に従って、標準として〔デ
アミノール、Ｄ−アルギニン^８〕バソプレッシン（dDAV
P）を用いて行った。生物活性の要約を表に後記する。

次に、実施例により化合物Ｉ〜Ｘの製造方法を示す。

例1. 〔１−メルカプトプロピオン酸、２−Ｏ−メチル
チロシン８−Ｄ−ホモアルギニン〕バソプレッシン（式
VIの化合物）の製造 Boc−Tyr（Met）OH及びMpr（Bzl）OHを、結合したヘ
プタペプチドを有する樹脂（0.91g,0.33mmol）にカップ
リングさせた。結合したノナペプチドを有する樹脂（1
g）をアニソール（1.5ml）の存在下で液体弗化水素（10
ml、60分、０℃）の作用にかけた。次に、弗化水素を０
℃にて窒素により除去した（30分間）。遊離ノナペプチ
ドと樹脂との混合物をエーテルと共に振とうし、濾過
し、そして酢酸エチルで洗浄した。次に、遊離ペプチド
を40℃にて20％酢酸（100ml）に溶解し、水で稀釈し、
そして溶液を凍結乾燥した。凍結乾燥された生成物を水
（300ml）に溶解し、そして溶液のpHを7.0に調整した。
フェリシアン化カリウム（0.01mol^-1）を、色が黄色
のままになるまで溶液に加えた。酸化が終った時（30分
後）、pHを酢酸により4.5に調整した。この溶液をAmber
lite CG−501のカラムに適用し、そして0.25％酢酸（15
0ml）により洗浄した後、生成物を50％酢酸（60ml）で
溶出し、凍結乾燥し（47mg）そしてHPLCにより精製して
9mgのペプチドを得た。

アミノ酸分析:Phe−0.87,Cys−0.91,Asp−1.01,Glu−0.
98,Pro−0.96,Gly−1.00,Tyr（Me）−0.96,Har−0.92。

例2. 〔１−メルカプトプロピオン酸,2−ｐ−エチル−
D,L−フェニルアラニン−８−Ｄ−ホモアルギニン〕バ
ソプレッシン（式VII及びVIIIの化合物）の製造 Boc−L,D−ｐ−エチルフェニルアラニン（1.1当量）
を、結合したヘプタペプチドを有する樹脂（1.35g,0.5m
mol）に24時間カップリングさせた。次に、30分間にわ
たり、さらに１当量をジメチルアミノピリジンの存在下
で添加した。示されるスキームに従って樹脂にMpr（Bz
l）OHをカップリングした後、樹脂に結合したノナペプ
チド（1.4g）をアニソール（1.5ml）の存在下で液体弗
化水素の作用にかけた（10ml、60分間、０℃）。弗化水
素を０℃にて窒素により除去した（30分間）。遊離した
ノナペプチドを樹脂と共にエーテルと混合し、濾過し、
そして酢酸エチルで洗浄した。次に、遊離ペプチドを40
℃にて20％酢酸（100ml）に溶解し、水で稀釈し、そし
て溶液を凍結乾燥した。凍結乾燥した生成物を水（500m
l）に溶解し）、そして溶液のpHを水酸化アンモニウム
により7.0に調整した。フェリシアン化カリウム（0.01m
ol^-1）を、溶液の色が黄色のままとなるまで加えた。
酸化が終した時（30分後）、pHを酢酸により4.5に調整
した。この溶液をAmberlite CG−501のカラムに適用
し、そして0.25％酢酸（150ml）で洗浄した後、生成物
を50％酢酸（60ml）により溶出した。溶出後の凍結乾燥
により41mgの生成物を得た。

〔１−メルカプトプロピオン酸、２−ｐ−エチルD,L−
フェニルアラニン−８−Ｄ−ホモアルギニン〕バソプレ
ッシンのラセミ体の分離 分取用HPLCを、モジュール装置（Knauer装置、Knauer
HPLCプログラマー50、Knauer HPLCポンプ364、及びKna
uer検出器、可変波長セット）を用いて、Sepharon SG−
Ｘ−Ｃ−18（10μm,250×16mm）を充填したカラム上で
行った。ペプチドを5mgの量で注入し、そしてメタノー
ル（MeOH）濃度グラジエント−始発50％、グラジエント
１％min^-1（保持時間:L−形10.05分;D−形11.97分）に
より溶出した。Ｌ−誘導体の収量は10mgであり、Ｄ−誘
導体のそれは8mgであった。

アミノ酸分析:L−形:EtPhe−0.80,Phe−1.03,Cys−0.9
3,Asp−0.95,Glu−1.12、Pro−0.98,Gly−1.00,Har−0.
87; Ｄ−形:tPhe−0.85,Phe−1.00,Cys−0.93,Asp−0.93,Gl
u−1.16,Pro−0.97,Gly−1.03,Har−0.87。

例3. 〔１−メルカプトプロピオン酸,2−ｐ−メチルD,
L−フェニルアラニン−８−Ｄ−ホモアルギニン〕バソ
プレッシン（式IX及びＸの化合物）の製造 Boc−L,D−ｐ−MePhe−OH及びMpr（Bzl）OHを、例７
に記載する方法に従って、結合したヘプタペプチドを有
する樹脂（1.35g,0.5mmol）にカップリングさせた。例
７に記載するようにしてペプチドを樹脂から遊離させそ
して単離した。収量:50mgペプチド。

〔１−メルカプトプロピオン酸,2−ｐ−メチル−D,L−
フェニルアラニン−８−Ｄ−ホモアルギニン〕バソプレ
ッシンのラセミ体の分離 この混合物の分離を例２に記載したようにして行っ
た。記載した条件下で、Ｌ−ｐ−メチルフェニルアラニ
ン異性体の移動度（保持時間13.57〜13.73分）はＤ−異
性体のそれ（保持時間15.72〜15.75分）に比べて高かっ
た。Ｌ−誘導体の収量4.2mg:D−誘導体の収量5.6mg。

アミノ酸分析:L−形:MePhe−0.90,Phe−1.03,Cys−1.0
5,Asp−0.97,Glu−1.13,Pro−0.99,Gly−1.05,Har−0.8
7;D−形:MePhe−0.87,Phe−1.00,Cys−1.06,Asp−0.95,
Glu−1.10,Pro−1.00,Gly−1.06,Har−0.87。

例4. 〔２−Ｏ−メチルチロシン,8−Ｄ−ホモアルギニ
ン〕バソプレッシン（式Ｉの化合物）の製造 Boc−Tyr（Met）OH及びBoc−Cys（４−Me−Bzl）OH
を、結合したヘプタペプチドを有する樹脂（1.7g,0.48m
mol）に一般的スキームに従ってカップリングさせた。
結合したノナペプチドを有する樹脂（1.8g）をアニソー
ル（1.0ml）及び1,2−エタンジチオール（1ml）の存在
下で液体弗化水素（20ml、60分、０℃）の作用にかけ
た。次に、弗化水素を０℃にて窒素により除去した（30
分間）。遊離ノナペプチドと樹脂との混合物をエーテル
と混合し、濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。次
に、遊離ペプチドを50％酢酸、酢酸及び水で抽出し、最
後に凍結乾燥した（収量0.69g）。凍結乾燥された生成
物を水（700ml）に溶解し、そして溶液のpHを水酸化ナ
トリウム（0.1mol^-1）にて7.0に調整した。フェリシ
アン化カリウム（0.01mol^-1）を、色が黄色のままに
なるまで溶液に加えた。この溶液のpHを、酸化の間（20
分間）水酸化ナトリウム溶液（0.1mol^-1）により、7.
2に維持し、そしてこれを酢酸により4.5に調整した。こ
の溶液をAmberlite CG−501のカラムに適用し、そして
0.25％酢酸により洗浄した後、生成物を50％酢酸（60m
l）で溶出し、凍結乾燥し（353mg）そしてカラムVydac
TP5上メタノール溶出（直線グラジエント20％−40％MeO
H、0.05％トリフルオロ酢酸）により精製した。凍結乾
燥により160mgの生成物を得た。

元素分析:C₄₈H₆₇N₁₃O₁₂S₂×3TFA×2H₂O;計算値:43.26％
C,5.18％H,14.01％N;測定値:42.92％C,4.92％H,14.31％
Ｎ。

アミノ酸分析:Asp−1.00,Glu−1.00,Pro−0.75,Gly−0.
99,Cys−1.87,Tyr（Me）−1.1,Phe−1.07,Har−1.05。

例5. 〔２−ｐ−エチル−Ｌ−フェニルアラニン,8−Ｄ
−ホモアルギニン〕バソプレッシン（式IIの化合物）の
製造 結合したヘプタペプチドを有する樹脂（1.35g,0.5mmo
l−例４）を、1.1当量のBoc−L,D−Phe（ｐ−Et）OHと
の24時間の反応、ジメチルアミノピリジンの存在下で30
分間のさらに１当量との反応、そして最後にBoc−Cys
（４−Me−Bzl）OHとの反応にかけた。Boc−保護基を除
去した後、樹脂をアニソール（2ml）の存在下で弗化水
素（15ml、60分、０℃）と混合した。遊離したノナペプ
チドを樹脂と共に（窒素により弗化水素を除去した後）
エーテルと混合し、濾過し、そして酢酸エチルで洗浄
し、そして遊離したペプチドを酢酸、50％酢酸及び水で
抽出し、そして最後に水酸化ナトリウム（0.1mol^-1）
により7.0にpH値に中和した。フェリシアン化カリウム
（0.01mol^-1）を、溶液の色が黄色になったままにな
るまで添加した。溶液のpHを、酸化の間（20分間）水酸
化ナトリウム溶液（0.1mol^-1）により7.2に維持し、
そしてこれを酢酸により4.5に調整した。この溶液をAmb
erlite CG−501のカラムに適用し、そして0.25％酢酸に
より洗浄した後、生成物を50％酢酸で溶出し、凍結乾燥
し（185mg）そしてSepheron SGX C−18のカラム上で直
線グラジエントMeOH（20−70％）−0.1％TFAにより精製
した。移動度ｋ′＝2.2,MeOH−0.05％TFA（6:4）及び
ｋ′＝7.47,MeOH−0.05％,TFA（5.5）により特徴付けら
れる第一ピークは、２位にｐ−フェニル−Ｌ−フェニル
アラニンを有する類似体に相当する。

元素分析:C₄₉H₇₁N₁₅O₁₁S₂×4TFA×2H₂O（1602.5）計算
値:42.79％C,4.97％H,13.11％N;測定値:42.85％C,5.05
％H,13.37％Ｎ。

アミノ酸分析:Asp−0.99,Glu−1.00,Pro−1.12,Gly−1.
01,Cys（システイン酸として決定）−2.12,4−Et−Phe
−0.78,Phe−1.02,Har−0.80。

収量18mg。

例6. 〔２−ｐ−エチル−Ｄ−フェニルアラニン,8−Ｄ
−ホモアルギニン〕バソプレッシン（式IIIの化合物）
の製造 例５に記載した方法に従って、化合物IIとの混合物と
して標記化合物を作り、これから例４に記載したように
してSepharon SGX C−18カラム上でHPLCにより分離し
た。直線グラジエントMeOH（20−70％）−0.05％TFAを
適用した後第二ピークを溶出した。これはｋ′＝3.60,M
eOH−0.05％TFA（6:4）,k′＝19.57MeOH−0.05％TFA
（5:5）により特徴付けられる。

元素分析:C₄₉H₇₁N₁₅O₁₁S₂×4TFA（1566.4）計算値:43.7
1％C,4.83％H,13.41％N;測定値:43.74％C,5.16％H,13.5
2％Ｎ。

アミノ酸分析:Asp−1.00,Glu−0.98,Pro−1.05,Gly−1.
12,Cys（システイン酸として決定）−2.02,4−Et−Phe
−0.68,Phe−1.05,Har−0.85。

例7. 〔２−ｐ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン,8−Ｄ
−ホモアルギニン〕バソプレッシン（式VIの化合物）の
製造 結合したヘプタペプチドを有する樹脂（3.4g,0.96mmo
l）を前記のスキームに従って処理した。1.1当量のBoc
−L,D−Phe（ｐ−Me）−OHにより18時間、そしてさらに
0.5当量により４時間処理した。次に、アミノ酸Boc−Cy
s（４−Me−Bzl）−OHを付加した。次に、カップリング
され保護されたペプチドを有する樹脂を例５に記載した
方法により処理した。Amberlite CG−501のカラムから
の50％酢酸により溶出が614mgの粗生成物をもたらし、
これを凍結乾燥し、そしてVydac 218 TP5カラム上で、
直線濃度グラジエントMeOH（25−60％）−0.05％TFAを
用いる溶出により、HPLCによりさらに精製した。

〔２−ｐ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン、８−Ｄ−ホ
モアルギニン〕バソプレッシンは第一ピーク中に溶出し
（収量40mg）、その特徴は、ｋ′＝3.18,MeOH−0.05％T
FA（55:45）であった。

元素分析:C₄₈H₆₇N₁₃O₁₂S₂×3TFA×2H₂O（1474.4）計算
値:43.99％C,5.20％H,14.25％N;測定値:44.19％C,4.96
％H,14.41％Ｎ。

アミノ酸分析:Asp−1.08,Glu−1.01,Pro−0.87,Gly−1.
08,Cys（システイン酸として決定）−2.04,4−Me−Phe
−0.70,Phe−0.92,Har−1.01。

例8. 〔２−ｐ−メチル−Ｄ−フェニルアラニン,8−Ｄ
−ホモアルギニン〕バソプレッシン（式Ｖの化合物）の
製造 この化合物を、例７に記載した方法に従って、化合物
IVとの混合物として得、そしてカラムVydac218 TP5上、
直線濃度グラジエントMeOH（25−60％）−0.05％TFAに
よる溶出を用いるHPLCにより分離した。〔２−ｐ−エチ
ル−Ｄ−フェニルアラニン、８−Ｄ−ホモアルギニン〕
バソプレッシンは第二ピーク中に溶出し、これはｋ′＝
5.18,MeOH−0.05％TFA（55:45）により特徴付けられ
る。

元素分析:C₄₈H₆₇N₁₃O₁₂S₂×3,5TFA×1H₂O（1522.4）計
算値:43.39％C,5.00％H,13.80％N;測定値:43.24％C,4.7
8％H,14.13％Ｎ。

アミノ酸分析:Asp−0.89,Glu−1.02,Pro−1.00,Gly−1.
05,Cys（システイン酸として決定）−2.03,4−Me−Phe
−0.88,Phe−1.00,Har−1.08。

フロントページの続き (72)発明者 イジナ スラニノバー チェコスロバキア国，プラハ ４，ナド ロメム（番地なし) (72)発明者 イジー ベレク チェコスロバキア国，プラハ ５，レン ビエロバ 619 (72)発明者 ヤナ シュコプコバー チェコスロバキア国，プラハ ６，ユア レゾバ 11 (72)発明者 ミハル レブル チェコスロバキア国，プラハ ２，ジー ムスカー 36 (72)発明者 トミスラブ バルス チェコスロバキア国，ロズトキ ウー プラヒ，ゴットバルドバ 883 (72)発明者 レンカ マレティーンスカー チェコスロバキア国，プラハ ６，ナビ ガートルー 606 (72)発明者 ハンス ビルハルト デンマーク国，デーコーー3060 エスペ ルガルデ，ティベルプ アレ 79 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07K 7/16 C07K 1/02 - 1/14 A61K 38/11 ＣＡ（ＳＴＮ) ＷＰＩ／Ｌ（ＱＵＥＳＴＥＬ) ＥＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の一般式： （式中、ＸはＬ−Ｏ−メチルチロシン、 Ｌ−ｐ−エチルフェニルアラニン、 Ｄ−ｐ−エチルフェニルアラニン、 Ｌ−ｐ−メチルフェニルアラニン、又は Ｄ−ｐ−メチルフェニルアラニン であり、そして Ｒはシステイン、又はβ−メルカプトプロピオン酸であ
   る） で表わされる８−Ｄ−ホモアルギニンバソプレッシン類
   似体。
2. 【請求項２】請求項１に記載の類似体の製造方法であっ
   て、tert−ブトキシカルボニル基により保護されたアミ
   ノ酸のヒドロキシベンゾトリアゾールエステルから、固
   相段階的合成により線状ペプチド鎖を形成せしめ、この
   ペプチド鎖を液体弗化水素により樹脂から遊離せしめ、
   同時に側鎖から保護基を開裂せしめ、フェリシアン化カ
   リウムにより環化し、そして次に２位のアミノ酸のＬ−
   及びDF−異性体を含むペプチドを高圧液体クロマトグラ
   フィーにより分離する、ことを特徴とする方法。
3. 【請求項３】固相としてベンズヒドラミン樹脂を使用す
   ることを特徴とする方法。