JP2830952B2 - ５−ｈｔ▲下３▼拮抗薬としてのジメチルベンゾフラン類およびジメチルベンゾピラン類の使用 - Google Patents
５−ｈｔ▲下３▼拮抗薬としてのジメチルベンゾフラン類およびジメチルベンゾピラン類の使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 1990年９月26日に発行されたヨーロッパ特許第0,389,
037号はＮ−（３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）
（ジヒドロベンゾフラン，ジヒドロ−2H−ベンゾピラン
またはジヒドロベンゾジオキシン）カルボキサイド誘導
体を開示しており、そして1991年９月11に発行されたヨ
ーロッパ特許第0,445,862号はＮ−（４−ピペリジニ
ル）（ジヒドロベンゾフランまたはジヒドロベンゾ−2H
−ベンゾピラン）カルボキサミド誘導体を開示してい
る。両出願は該化合物に関する胃腸運動刺激性質を開示
している。本発明のジメチル−ジヒドロベンゾフランお
よびジメチル−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン誘導体は５
−HT3−拮抗作用を示す。
037号はＮ−（３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）
（ジヒドロベンゾフラン，ジヒドロ−2H−ベンゾピラン
またはジヒドロベンゾジオキシン）カルボキサイド誘導
体を開示しており、そして1991年９月11に発行されたヨ
ーロッパ特許第0,445,862号はＮ−（４−ピペリジニ
ル）（ジヒドロベンゾフランまたはジヒドロベンゾ−2H
−ベンゾピラン）カルボキサミド誘導体を開示してい
る。両出願は該化合物に関する胃腸運動刺激性質を開示
している。本発明のジメチル−ジヒドロベンゾフランお
よびジメチル−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン誘導体は５
−HT3−拮抗作用を示す。
発明の記述 本発明は５−HT3介在性障害（５−HT3−mediated dis
orders）、例えば不安、精神病、鬱病、分裂病、認識障
害、薬物乱用、偏頭痛、嘔吐、刺激反応性腸症候群およ
び関連障害に罹った温血動物の処置方法に関し、それは
該温血動物に対する５−HT3拮抗有効量の式 ［式中、 R1およびR2は水素を表すか、或いは R1およびR2は一緒になって式 −CH＝CH−CH＝CH− （ａ）、 −CH＝Ｃ（Cl）−CH＝CH− （ｂ）または −CH＝CH−Ｃ（Cl）＝CH− （ｃ） の２価の基を形成し、 ｎは２、３または４を表し、 R3は水素またはメトキシを表し、 ｍは１または２を表し、 R4は水素、アミノまたはC1-3アルキルカルボニルアミノ
を表し、そして R5は水素またはハロを表す］ の化合物、その薬学的に許容可能な酸付加塩形または立
体化学的異性体形の全身的投与を含んでなる。
orders）、例えば不安、精神病、鬱病、分裂病、認識障
害、薬物乱用、偏頭痛、嘔吐、刺激反応性腸症候群およ
び関連障害に罹った温血動物の処置方法に関し、それは
該温血動物に対する５−HT3拮抗有効量の式 ［式中、 R1およびR2は水素を表すか、或いは R1およびR2は一緒になって式 −CH＝CH−CH＝CH− （ａ）、 −CH＝Ｃ（Cl）−CH＝CH− （ｂ）または −CH＝CH−Ｃ（Cl）＝CH− （ｃ） の２価の基を形成し、 ｎは２、３または４を表し、 R3は水素またはメトキシを表し、 ｍは１または２を表し、 R4は水素、アミノまたはC1-3アルキルカルボニルアミノ
を表し、そして R5は水素またはハロを表す］ の化合物、その薬学的に許容可能な酸付加塩形または立
体化学的異性体形の全身的投与を含んでなる。
本発明はまた、５−HT3介在性障害、例えば不安、精
神病、鬱病、分裂病、認識障害、薬物乱用、偏頭痛、嘔
吐、刺激反応性腸症候群および関連障害に罹った温血動
物を処置する薬品の製造用の式（Ｉ）の化合物、その薬
学的に許容可能な酸付加塩形および立体化学的異性体形
の使用にも関する。
神病、鬱病、分裂病、認識障害、薬物乱用、偏頭痛、嘔
吐、刺激反応性腸症候群および関連障害に罹った温血動
物を処置する薬品の製造用の式（Ｉ）の化合物、その薬
学的に許容可能な酸付加塩形および立体化学的異性体形
の使用にも関する。
上記の定義および以下において、ハロという語はフル
オロ、クロロ、ブロモおよびアイオド、好適にはクロロ
を定義し、C1-4アルキルは炭素数１〜４の直鎖および分
枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピ
ル、２−メチルプロピルおよび1,1−ジメチルエチル、
好適にはメチルを定義する。C1-6アルキルはC1-4アルキ
ル並びにそれより高級な同族体、例えばペンチルおよび
ヘキシルを定義する。C1-3アルキルカルボニルは直鎖お
よび分枝鎖状のアシル基、例えばメチルカルボニル、エ
チルカルボニル、プロピルカルボニル、好適にはメチル
カルボニルを定義する。
オロ、クロロ、ブロモおよびアイオド、好適にはクロロ
を定義し、C1-4アルキルは炭素数１〜４の直鎖および分
枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピ
ル、２−メチルプロピルおよび1,1−ジメチルエチル、
好適にはメチルを定義する。C1-6アルキルはC1-4アルキ
ル並びにそれより高級な同族体、例えばペンチルおよび
ヘキシルを定義する。C1-3アルキルカルボニルは直鎖お
よび分枝鎖状のアシル基、例えばメチルカルボニル、エ
チルカルボニル、プロピルカルボニル、好適にはメチル
カルボニルを定義する。
以上で使用されている薬学的に許容可能な酸付加塩と
いう語は式（Ｉ）の化合物が形成しうる無毒の治療上活
性な酸付加塩を定義する。塩基性質を有する式（Ｉ）の
化合物を、遊離塩基形を一般的方法に従い適量の適当な
酸で処理することにより、対応する治療上活性な無毒の
酸付加塩形に転化させることができる。適当な酸の例
は、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭
化水素酸および同様な酸、硫酸、硝酸、燐酸など；また
は有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、
２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、プ
ロパンジオ酸、ブタンジオ酸、（Ｚ）−２−ブテンジオ
酸、（Ｅ）−２−ブテンジオ酸、２−ヒドロキシブタン
ジオ酸、2,3−ジヒドロキシブタンジオ酸、２−ヒドロ
キシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸、シクロヘキサ
ンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミ
ノ−２−ヒドロキシ安息香酸および同様な酸である。薬
学的に許容可能な付加塩という語は、式（Ｉ）の化合物
が形成しうる溶媒和化合物、例えばアルコレートおよび
特に水和物も含んでなる。
いう語は式（Ｉ）の化合物が形成しうる無毒の治療上活
性な酸付加塩を定義する。塩基性質を有する式（Ｉ）の
化合物を、遊離塩基形を一般的方法に従い適量の適当な
酸で処理することにより、対応する治療上活性な無毒の
酸付加塩形に転化させることができる。適当な酸の例
は、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭
化水素酸および同様な酸、硫酸、硝酸、燐酸など；また
は有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、
２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、プ
ロパンジオ酸、ブタンジオ酸、（Ｚ）−２−ブテンジオ
酸、（Ｅ）−２−ブテンジオ酸、２−ヒドロキシブタン
ジオ酸、2,3−ジヒドロキシブタンジオ酸、２−ヒドロ
キシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸、シクロヘキサ
ンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミ
ノ−２−ヒドロキシ安息香酸および同様な酸である。薬
学的に許容可能な付加塩という語は、式（Ｉ）の化合物
が形成しうる溶媒和化合物、例えばアルコレートおよび
特に水和物も含んでなる。
式（Ｉ）の化合物はそれらの互変異性体形で存在する
こともできる。該形は以上では明白には示されていない
が本発明の範囲内に含まれる。
こともできる。該形は以上では明白には示されていない
が本発明の範囲内に含まれる。
以上で使用される立体化学的異性体形という語は、式
（Ｉ）の化合物がとりうる異なる異性体形を定義する。
断らない限り、化合物の化学的表示は全ての可能な立体
化学的異性体形の混合物を示し、該混合物は全てのジア
ステレオマー類、および／または基本分子構造の鏡像体
を含有する。純粋形または相互同士の混合物状の両者の
式（Ｉ）の化物の全ての立体化学的異性体形が本発明の
範囲内に包括される。
（Ｉ）の化合物がとりうる異なる異性体形を定義する。
断らない限り、化合物の化学的表示は全ての可能な立体
化学的異性体形の混合物を示し、該混合物は全てのジア
ステレオマー類、および／または基本分子構造の鏡像体
を含有する。純粋形または相互同士の混合物状の両者の
式（Ｉ）の化物の全ての立体化学的異性体形が本発明の
範囲内に包括される。
以下で「鏡像体的に純粋な」という語は少なくとも94
％（すなわち最小97％の１種の鏡像体および最大３％の
他の鏡像体）の鏡像体過剰から100％の鏡像体過剰（す
なわち100％の１種の鏡像体および０％の他のもの）ま
でを有する化合物、特に96％から100％までの鏡像体過
剰を有する、より特に98％から100％までの鏡像体過剰
を有する化合物に関する。「鏡像体的に富んだ」という
語は０％以上から約94％までの範囲にわたる鏡像体過剰
を有する化合物に関する。以下で使用される「ジアステ
レオマー的に富んだ」および「ジアステレオマー的に純
粋な」という語は同様な方法で理解すべきであるが、こ
の場合には当該混合物のジアステレオマー過剰に関す
る。
％（すなわち最小97％の１種の鏡像体および最大３％の
他の鏡像体）の鏡像体過剰から100％の鏡像体過剰（す
なわち100％の１種の鏡像体および０％の他のもの）ま
でを有する化合物、特に96％から100％までの鏡像体過
剰を有する、より特に98％から100％までの鏡像体過剰
を有する化合物に関する。「鏡像体的に富んだ」という
語は０％以上から約94％までの範囲にわたる鏡像体過剰
を有する化合物に関する。以下で使用される「ジアステ
レオマー的に富んだ」および「ジアステレオマー的に純
粋な」という語は同様な方法で理解すべきであるが、こ
の場合には当該混合物のジアステレオマー過剰に関す
る。
５−HT3拮抗薬としての使用のために興味ある化合物
は、R5がハロ、好適にはクロロである式（Ｉ）の化合物
である。
は、R5がハロ、好適にはクロロである式（Ｉ）の化合物
である。
また５−HT3拮抗薬としての使用のために興味ある化
合物は、R4が水素またはアミノを表す式（Ｉ）の化合物
である。
合物は、R4が水素またはアミノを表す式（Ｉ）の化合物
である。
５−HT3拮抗薬としての使用のためにより興味ある化
合物は、 R1およびR2が水素を表し、 ｎが２または３を表し、 R3がメトキシを表しそしてシス−立体配置を有し、 ｍが１を表し、 R4がアミノを表し、そして R5がハロを表す 式（Ｉ）の化合物である。
合物は、 R1およびR2が水素を表し、 ｎが２または３を表し、 R3がメトキシを表しそしてシス−立体配置を有し、 ｍが１を表し、 R4がアミノを表し、そして R5がハロを表す 式（Ｉ）の化合物である。
５−HT3拮抗薬としての使用のために特に興味ある化
合物は、R3がシス−立体配置を有するメトキシである左
旋性の式（Ｉ）の化合物である。
合物は、R3がシス−立体配置を有するメトキシである左
旋性の式（Ｉ）の化合物である。
好適な化合物は、（−）−シス−４−アミノ−５−ク
ロロ−2,3−ジヒドロ−Ｎ−［１−［３−［（3,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピ
ル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−2,2−ジメ
チル−７−ベンゾフランカルボキサミドおよび（−）−
シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［２−
［（3,4−ジヒドロ−４−オキソ−２−ピリミジニル）
アミノ］エチル］−2,3−ジヒドロ−３−メトキシ−４
−ピペリジニル］−2,2−ジメチル−７−ベンゾフラン
カルボキサミド、並びにその薬学的に許容可能な酸付加
塩である。
ロロ−2,3−ジヒドロ−Ｎ−［１−［３−［（3,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピ
ル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−2,2−ジメ
チル−７−ベンゾフランカルボキサミドおよび（−）−
シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［２−
［（3,4−ジヒドロ−４−オキソ−２−ピリミジニル）
アミノ］エチル］−2,3−ジヒドロ−３−メトキシ−４
−ピペリジニル］−2,2−ジメチル−７−ベンゾフラン
カルボキサミド、並びにその薬学的に許容可能な酸付加
塩である。
R3がメトキシでありそしてシス−立体配置を有する式
（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ａ）により表される。以下で
は、R3がメトキシでありそしてできればシス−立体配置
を有する中間生成物はそれらの番号照合に接尾語−ａを
付けることにより表される。
（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ａ）により表される。以下で
は、R3がメトキシでありそしてできればシス−立体配置
を有する中間生成物はそれらの番号照合に接尾語−ａを
付けることにより表される。
本発明の他の特徴は、R3がメトキシを表しそしてシス
−立体配置を有する式（Ｉ）の化合物の左旋性鏡像体、
すなわち式（Ｉ−ａ）の化合物の左旋性鏡像体が新規で
あるとみなされることである。
−立体配置を有する式（Ｉ）の化合物の左旋性鏡像体、
すなわち式（Ｉ−ａ）の化合物の左旋性鏡像体が新規で
あるとみなされることである。
式（Ｉ）の化合物は一般的に例えばヨーロッパ特許第
0,389,037号に記載されている当技術で既知の方法およ
び当技術で既知の変更方法に従い製造することができ
る。式（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（V
II）、（IX）、（Ｘ）および（XIII）の幾つかの中間生
成物はヨーロッパ特許第0,389,037号、ヨーロッパ特許
第0,445,862号およびヨーロッパ特許第0,076,350号に記
載されている。式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ−ａ）の
化合物、および新規な中間生成物を製造するための幾つ
かの製造方法が以下に記載されている。
0,389,037号に記載されている当技術で既知の方法およ
び当技術で既知の変更方法に従い製造することができ
る。式（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（V
II）、（IX）、（Ｘ）および（XIII）の幾つかの中間生
成物はヨーロッパ特許第0,389,037号、ヨーロッパ特許
第0,445,862号およびヨーロッパ特許第0,076,350号に記
載されている。式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ−ａ）の
化合物、および新規な中間生成物を製造するための幾つ
かの製造方法が以下に記載されている。
下記の製造において、反応生成物を反応混合物から単
離しそして必要なら当技術で一般的に既知の方法、例え
ば抽出、蒸留、結晶化、研和およびクロマトグラフィー
に従いさらに精製することができる。
離しそして必要なら当技術で一般的に既知の方法、例え
ば抽出、蒸留、結晶化、研和およびクロマトグラフィー
に従いさらに精製することができる。
式（Ｉ）の化合物並びにそのある種の出発物質および
中間生成物の構造表示を簡単にするために、基 は以下では記号Ｄにより表され、そして基 は以下ではＬにより表される。
中間生成物の構造表示を簡単にするために、基 は以下では記号Ｄにより表され、そして基 は以下ではＬにより表される。
式（Ｉ）の化合物は式（II）のピペリジンを式（II
I）の中間生成物を用いてＮ−アルキル化することによ
り製造することができる。
I）の中間生成物を用いてＮ−アルキル化することによ
り製造することができる。
（III）と（II）の反応および下記の反応式において
記載されているW1は適当な脱離基、例えばハロ、例えば
クロロ、ブロモもしくはアイオド、またはスルホニルオ
キシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、４−メチルベ
ンゼンスルホニルオキシおよび同様な脱離基である。
（II）と （III）のＮ−アルキル化は簡便には当技術で既知のア
ルキル化方法に従い実施される。
記載されているW1は適当な脱離基、例えばハロ、例えば
クロロ、ブロモもしくはアイオド、またはスルホニルオ
キシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、４−メチルベ
ンゼンスルホニルオキシおよび同様な脱離基である。
（II）と （III）のＮ−アルキル化は簡便には当技術で既知のア
ルキル化方法に従い実施される。
式（Ｉ）の化合物は当技術で既知の方法に従う式
（Ｖ）のカルボン酸またはその官能性誘導体、例えばア
シルハライド、対称性もしくは混合無水物またはエステ
ル、好適には活性化されたエステルを用いる式（IV）の
アミンのＮ−アシル化によっても製造することができ
る。
（Ｖ）のカルボン酸またはその官能性誘導体、例えばア
シルハライド、対称性もしくは混合無水物またはエステ
ル、好適には活性化されたエステルを用いる式（IV）の
アミンのＮ−アシル化によっても製造することができ
る。
望ましくない副反応を避けるために反応工程中にアミ
ノまたはヒドロキシ基を保護することが有利である。適
当な保護基は容易に除去可能な基、例えばC1-4アルキル
カルボニル、C1-4アルキルオキシカルボニル、フェニル
メチル、ターシャリーブチルおよび同様な保護基を含
む。
ノまたはヒドロキシ基を保護することが有利である。適
当な保護基は容易に除去可能な基、例えばC1-4アルキル
カルボニル、C1-4アルキルオキシカルボニル、フェニル
メチル、ターシャリーブチルおよび同様な保護基を含
む。
式（Ｉ）の化合物は式（VII）の中間生成物を式（V
I）のアルキル化試薬を用いてＮ−アルキル化すること
によっても製造でき、ここでR6は水素またはC1-6アルキ
ルでありそしてW2は適当な脱離基、例えばハロ、例えば
クロロ、ブロモもしくはアイオド；スルホニルオキシ
基、例えばメタンスルホニルオキシ、４−メチル−ベン
ゼンスルホニルオキシ;C1-6アルキルオキシ、例えばメ
トキシ、エトキシ;C1-6アルキルチオ、例えばメチルチ
オ、エチルチオである。R6がC1-6アルキルである時に
は、式（VIII）の中間生成物が製造され、それを次に保
護エーテル官能基を分解することにより最終化合物に転
換させうる。この分解は式（VIII）の中間生成物を酸、
例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸で処理することに
より実施することができる。
I）のアルキル化試薬を用いてＮ−アルキル化すること
によっても製造でき、ここでR6は水素またはC1-6アルキ
ルでありそしてW2は適当な脱離基、例えばハロ、例えば
クロロ、ブロモもしくはアイオド；スルホニルオキシ
基、例えばメタンスルホニルオキシ、４−メチル−ベン
ゼンスルホニルオキシ;C1-6アルキルオキシ、例えばメ
トキシ、エトキシ;C1-6アルキルチオ、例えばメチルチ
オ、エチルチオである。R6がC1-6アルキルである時に
は、式（VIII）の中間生成物が製造され、それを次に保
護エーテル官能基を分解することにより最終化合物に転
換させうる。この分解は式（VIII）の中間生成物を酸、
例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸で処理することに
より実施することができる。
或いは式（IX）の２−アミノ−ピリジンを式（Ｘ）の
中間生成物を用いてＮ−アルキル化することにより式
（Ｉ）の化合物を製造することもできる。
中間生成物を用いてＮ−アルキル化することにより式
（Ｉ）の化合物を製造することもできる。
（VI）と（VII）および（IX）と（Ｘ）のアルキル化
反応は当技術で既知の方法に従い、例えば反応物を溶媒
なしにまたは不活性有機溶媒、例えばアルコール、例え
ば２−プロパノール、ブタノール、双極性中性溶媒、例
えばアセトニトリルと混合して、場合により適当な塩
基、例えば炭酸カリウムの存在下で、撹拌しそして場合
により加熱することにより実施することができる。
反応は当技術で既知の方法に従い、例えば反応物を溶媒
なしにまたは不活性有機溶媒、例えばアルコール、例え
ば２−プロパノール、ブタノール、双極性中性溶媒、例
えばアセトニトリルと混合して、場合により適当な塩
基、例えば炭酸カリウムの存在下で、撹拌しそして場合
により加熱することにより実施することができる。
式（Ｉ）の化合物は当技術で既知の基−転換反応に従
い相互同士で転化させうる。
い相互同士で転化させうる。
アミノ基は当技術で既知のＮ−アシル化反応によりC
1-3アルキルカルボニルアミノに転換させることがで
き、そして逆にC1-3アルキルカルボニルアミノ基は当技
術で既知の加水分解反応を使用してアミノ基に転換させ
ることもできる。
1-3アルキルカルボニルアミノに転換させることがで
き、そして逆にC1-3アルキルカルボニルアミノ基は当技
術で既知の加水分解反応を使用してアミノ基に転換させ
ることもできる。
R5が水素である式（Ｉ）の化合物を、当技術で既知の
ハロゲン化技術を使用して、R5がハロゲンである対応す
る化合物に転換させることができる。
ハロゲン化技術を使用して、R5がハロゲンである対応す
る化合物に転換させることができる。
式（VII）の中間生成物は、式（II）の中間生成物を
式（XI）の試薬を用いてＮ−アルキル化しそして次にこ
のようにして得られた中間生成物（XIII）中の保護基Ｐ
を当技術で既知の反応方法に従い除去することにより製
造することができる。
式（XI）の試薬を用いてＮ−アルキル化しそして次にこ
のようにして得られた中間生成物（XIII）中の保護基Ｐ
を当技術で既知の反応方法に従い除去することにより製
造することができる。
（XI）、（XIII）および下記の反応式における基Ｐを
含有する他の中間生成物において、Ｐは例えば水素化分
解または加水分解により容易に除去可能な適当な保護基
を表す。好適な保護基は、例えば、C1-4アルキルカルボ
ニル、例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル;C
1-4アルコキシカルボニル、例えばエトキシカルボニ
ル、1,1′−ジメチルエチルオキシカルボニル；トリハ
ロメチルカルボニル、例えばトリフルオロメチルカルボ
ニル；ジフェニルメチル；トリフェニルメチルまたはア
リールメチルであり、ここでアリールは場合によりC1-4
アルキルオキシまたはハロから選択される２個までの置
換基で置換されていてもよいフェニルである。
含有する他の中間生成物において、Ｐは例えば水素化分
解または加水分解により容易に除去可能な適当な保護基
を表す。好適な保護基は、例えば、C1-4アルキルカルボ
ニル、例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル;C
1-4アルコキシカルボニル、例えばエトキシカルボニ
ル、1,1′−ジメチルエチルオキシカルボニル；トリハ
ロメチルカルボニル、例えばトリフルオロメチルカルボ
ニル；ジフェニルメチル；トリフェニルメチルまたはア
リールメチルであり、ここでアリールは場合によりC1-4
アルキルオキシまたはハロから選択される２個までの置
換基で置換されていてもよいフェニルである。
式（II）の中間生成物は当技術で既知のアミド生成方
法に従い式（XIV）の適当に置換されたピペリジンから
式（Ｖ）の中間生成物である酸またはその官能性誘導体
を用いて誘導することができ、そしてその後に保護基P1
を当技術で既知の方法に従い除去する。P1は容易に除去
可能な保護基を表しそして以上の基Ｐと同じ意味を有す
る。
法に従い式（XIV）の適当に置換されたピペリジンから
式（Ｖ）の中間生成物である酸またはその官能性誘導体
を用いて誘導することができ、そしてその後に保護基P1
を当技術で既知の方法に従い除去する。P1は容易に除去
可能な保護基を表しそして以上の基Ｐと同じ意味を有す
る。
R3がメトキシでありそしてシス−立体配置を有する式
（XIV）の中間生成物、すなわち式（XIV−ａ）の３−メ
トキシ−４−アミノピペリジンは、例えば、式（XVI−
ａ）のイミンの接触水素化およびその後の水素化分解に
よる式（XV−ａ）のセカンダリーアミンから式（XIV−
ａ）の３−メトキシ−４−アミノピペリジンへの転換に
より得られる。式（XVI−ａ）のイミンは当技術で既知
のイミン生成方法に従い式（XVII−ａ）の３−メトキシ
−４−オキソ−ピペリジンおよび式（XVIII）のアミン
から出発して製造することができる。
（XIV）の中間生成物、すなわち式（XIV−ａ）の３−メ
トキシ−４−アミノピペリジンは、例えば、式（XVI−
ａ）のイミンの接触水素化およびその後の水素化分解に
よる式（XV−ａ）のセカンダリーアミンから式（XIV−
ａ）の３−メトキシ−４−アミノピペリジンへの転換に
より得られる。式（XVI−ａ）のイミンは当技術で既知
のイミン生成方法に従い式（XVII−ａ）の３−メトキシ
−４−オキソ−ピペリジンおよび式（XVIII）のアミン
から出発して製造することができる。
式（XVIII）、（XVI−ａ）および（XV−ａ）の中間生
成物において、R7は水素、C1-6アルキルまたはヒドロキ
シC1-6アルキルであり、そしてArは場合によりハロ、C
1-6アルキル、C1-6アルキルオキシで置換されていても
よいフェニル；または場合によりハロ、C1-6アルキル、
C1-6アルキルオキシで置換されていてもよいナフチルで
ある。
成物において、R7は水素、C1-6アルキルまたはヒドロキ
シC1-6アルキルであり、そしてArは場合によりハロ、C
1-6アルキル、C1-6アルキルオキシで置換されていても
よいフェニル；または場合によりハロ、C1-6アルキル、
C1-6アルキルオキシで置換されていてもよいナフチルで
ある。
式（XVII−ａ）の中間生成物から出発して式（XIV−
ａ）の中間生成物までの反応工程を一容器方法として行
うこともできる。
ａ）の中間生成物までの反応工程を一容器方法として行
うこともできる。
式（XV−ａ）および（XIV−ａ）の鏡像体的に富んだ
または鏡像体的な純粋な中間生成物は下記の方法の一種
に従い製造することができる。
または鏡像体的な純粋な中間生成物は下記の方法の一種
に従い製造することができる。
式（XVII−ａ）の出発物質であるラセミ性３−メトキ
シ−４−オキソ−ピペリジンまたは対応するケタール、
例えばジC1-6アルキルケタール、例えば4,4−ジエトキ
シ−３−メトキシピペリジンをその鏡像体に分離し、そ
してさらに上記の鏡像体的に純粋な式（XIV−ａ）のシ
ス−３−メトキシ−４−アミノピペリジンに転化させる
こともできる。鏡像体へのそのような分離は例えばキラ
ル静止相、例えばキラセル（Chiracell）ODを使用する
カラムクロマトグラフィーにより行うことができる。
シ−４−オキソ−ピペリジンまたは対応するケタール、
例えばジC1-6アルキルケタール、例えば4,4−ジエトキ
シ−３−メトキシピペリジンをその鏡像体に分離し、そ
してさらに上記の鏡像体的に純粋な式（XIV−ａ）のシ
ス−３−メトキシ−４−アミノピペリジンに転化させる
こともできる。鏡像体へのそのような分離は例えばキラ
ル静止相、例えばキラセル（Chiracell）ODを使用する
カラムクロマトグラフィーにより行うことができる。
或いは、式（XVI−ａ）の中間生成物イミンはR7が以
上で定義された通りであるが水素以外である式（XVII
I）のキラルアミン、すなわち式（XVIII−ｂ）により表
されるアミンの鏡像体の１種、例えば（−）−（Ｒ）−
α−アミノベンゼン−エタノールまたは（＋）−Ｓ−α
−アミノベンゼンエタノールを使用して製造することが
でき、それは水素化後に式（XV−ａ）のジアステレオマ
ー性アミンが生成し、それは例えば選択的結晶化または
クロマトグラフィー技術の如き物理的分離方法により簡
単に分離することができる。式（XV−ａ）の各々のジア
ステレオマー性アミンからのアリールメチル基（Ar−CH
（R7）−）の水素化分解で式（XIV−ａ）の各々の鏡像
体性３−メトキシ−４−アミノピペリジンが生成する。
上で定義された通りであるが水素以外である式（XVII
I）のキラルアミン、すなわち式（XVIII−ｂ）により表
されるアミンの鏡像体の１種、例えば（−）−（Ｒ）−
α−アミノベンゼン−エタノールまたは（＋）−Ｓ−α
−アミノベンゼンエタノールを使用して製造することが
でき、それは水素化後に式（XV−ａ）のジアステレオマ
ー性アミンが生成し、それは例えば選択的結晶化または
クロマトグラフィー技術の如き物理的分離方法により簡
単に分離することができる。式（XV−ａ）の各々のジア
ステレオマー性アミンからのアリールメチル基（Ar−CH
（R7）−）の水素化分解で式（XIV−ａ）の各々の鏡像
体性３−メトキシ−４−アミノピペリジンが生成する。
式（XIV−ａ）の鏡像体的に純粋な３−メトキシ−４
−アミノピペリジンを得るためのさらに他の方法は上記
反応方法の最大限利用中に見いだされた。ラセミ性ケト
ン、例えば式（XVII−ａ）の３−メトキシ−４−オキソ
−ピペリジンを式（XXIII−ｂ）の鏡像体的に純粋なキ
ラルアミン、例えば（−）−（Ｓ）−α−メチルベンジ
ルアミンと反応させそして次にこのようにして製造され
た式（XVI−ａ）のイミンを水素化する時には、約1:1の
式（XV−ａ）のジアステレオマー性アミン類の比を予期
するであろう。しかしながら、予期せぬことに、上記の
反応工程後に該ジアステレオマー比は比1:1と相当異な
ることが見いだされた。換言すると、式（XV−ａ）のア
ミンはジアステレオマー的に富んでいるかまたはジアス
テレオマー的に純粋であった。従って、この反応工程中
に、１種のジアステレオマーがメトキシ基を担持する立
体中心の立体配置逆転により他のものに転化される。
−アミノピペリジンを得るためのさらに他の方法は上記
反応方法の最大限利用中に見いだされた。ラセミ性ケト
ン、例えば式（XVII−ａ）の３−メトキシ−４−オキソ
−ピペリジンを式（XXIII−ｂ）の鏡像体的に純粋なキ
ラルアミン、例えば（−）−（Ｓ）−α−メチルベンジ
ルアミンと反応させそして次にこのようにして製造され
た式（XVI−ａ）のイミンを水素化する時には、約1:1の
式（XV−ａ）のジアステレオマー性アミン類の比を予期
するであろう。しかしながら、予期せぬことに、上記の
反応工程後に該ジアステレオマー比は比1:1と相当異な
ることが見いだされた。換言すると、式（XV−ａ）のア
ミンはジアステレオマー的に富んでいるかまたはジアス
テレオマー的に純粋であった。従って、この反応工程中
に、１種のジアステレオマーがメトキシ基を担持する立
体中心の立体配置逆転により他のものに転化される。
すなわち、以下でさらに詳細に記載されている方法に
従う、新規な鏡像体的に富んだまたは鏡像体的に純粋な
式（XIV−ａ）の３−メトキシ−４−アミノピペリジン
およびより一般的には式（XIX−ａ）の中間生成物を得
るための新規で且つ発明的な方法が見いだされた。
従う、新規な鏡像体的に富んだまたは鏡像体的に純粋な
式（XIV−ａ）の３−メトキシ−４−アミノピペリジン
およびより一般的には式（XIX−ａ）の中間生成物を得
るための新規で且つ発明的な方法が見いだされた。
式（XIX−ａ）、（XX−ａ）、（XXI−ａ）および（XX
II−ａ）において、基Ａは水素、−（CH2）ｎ−NH2、−
（CH2）ｎ−NH−Ｐ、P1またはＬを表し、ここでｎ、
Ｐ、P1およびＬは前記定義の通りである。式（XXII−
ａ）の３−メトキシ−４−オキソ−ピペリジンのラセミ
混合物を式（XXIII）［式中、R8はC1-6アルキルまたは
ヒドロキシC1-6アルキルであり、Arは場合によりハロ、
C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシで置換されていても
よいフェニル；または場合によりハロ、C1-6アルキル、
C1-6アルキルオキシで置換されていてもよいナフチルで
ある］のキラルアミンの１種の鏡像体と反応させて、式
（XXI−ａ）の中間生成物イミンのジアステレオマー混
合物を生成せしめる。該反応は当技術で既知のイミン−
生成方法を使用して、例えば反応物を反応−不活性溶
媒、例えば芳香族炭化水素、例えばメチルベンゼン中で
還流温度においてディーン−スターク装置を用いて撹拌
することにより実施しうる。
II−ａ）において、基Ａは水素、−（CH2）ｎ−NH2、−
（CH2）ｎ−NH−Ｐ、P1またはＬを表し、ここでｎ、
Ｐ、P1およびＬは前記定義の通りである。式（XXII−
ａ）の３−メトキシ−４−オキソ−ピペリジンのラセミ
混合物を式（XXIII）［式中、R8はC1-6アルキルまたは
ヒドロキシC1-6アルキルであり、Arは場合によりハロ、
C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシで置換されていても
よいフェニル；または場合によりハロ、C1-6アルキル、
C1-6アルキルオキシで置換されていてもよいナフチルで
ある］のキラルアミンの１種の鏡像体と反応させて、式
（XXI−ａ）の中間生成物イミンのジアステレオマー混
合物を生成せしめる。該反応は当技術で既知のイミン−
生成方法を使用して、例えば反応物を反応−不活性溶
媒、例えば芳香族炭化水素、例えばメチルベンゼン中で
還流温度においてディーン−スターク装置を用いて撹拌
することにより実施しうる。
式（XXI−ａ）のイミンを単離しそして必要に応じて
例えばカラムクロマトグラフィー、蒸留または結晶化に
より精製することができる。次にイミンを水素雰囲気下
で適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールも
しくはエタノール；エーテル、例えばテトラヒドロフラ
ンもしくは2,2′−オキシビスプロパン；エステル、例
えば酢酸エチル；芳香族炭化水素、例えばメチルベンゼ
ン中で、適当な触媒、例えば木炭上のパラジウム、木炭
上の白金、木炭上のロジウムなどの存在下で水素化し
て、ジアステレオマー的に富んだまたはジアステレオマ
ー的に純粋な式（XX−ａ）のアミンを生成せしめる。
例えばカラムクロマトグラフィー、蒸留または結晶化に
より精製することができる。次にイミンを水素雰囲気下
で適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールも
しくはエタノール；エーテル、例えばテトラヒドロフラ
ンもしくは2,2′−オキシビスプロパン；エステル、例
えば酢酸エチル；芳香族炭化水素、例えばメチルベンゼ
ン中で、適当な触媒、例えば木炭上のパラジウム、木炭
上の白金、木炭上のロジウムなどの存在下で水素化し
て、ジアステレオマー的に富んだまたはジアステレオマ
ー的に純粋な式（XX−ａ）のアミンを生成せしめる。
或いは、式（XXI−ａ）の中間生成物イミンは単離さ
れない。この場合には、式（XXII−ａ）の３−メトキシ
−４−オキソ−ピペリジンのラセミ混合物を水素化条件
下で式（XXIII）のキラルアミンの鏡像体の１種と反応
させて、ジアステレオマー的に富んだまたはジアステレ
オマー的に純粋な式（XX−ａ）の中間生成物アミンを生
成せしめる。該反応は以上に記載されているのと同様な
反応条件下で行われる。しかしながら、この場合には反
応は好適には酸、例えば酢酸、シュウ酸、クロロ酢酸、
２−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸、そ
して特に溶媒がアルコールである時には特に（−）［Ｓ
−（Ｒ＊,R＊）］−2,3−ジヒドロキシブタンジオ酸と
混合して行われる。
れない。この場合には、式（XXII−ａ）の３−メトキシ
−４−オキソ−ピペリジンのラセミ混合物を水素化条件
下で式（XXIII）のキラルアミンの鏡像体の１種と反応
させて、ジアステレオマー的に富んだまたはジアステレ
オマー的に純粋な式（XX−ａ）の中間生成物アミンを生
成せしめる。該反応は以上に記載されているのと同様な
反応条件下で行われる。しかしながら、この場合には反
応は好適には酸、例えば酢酸、シュウ酸、クロロ酢酸、
２−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸、そ
して特に溶媒がアルコールである時には特に（−）［Ｓ
−（Ｒ＊,R＊）］−2,3−ジヒドロキシブタンジオ酸と
混合して行われる。
式（XXIII）のアミンにおいて、R8は適切にはヒドロ
キシメチル、メチルまたはエチル、特にメチルであり、
そしてArは好適には未置換のフェニルまたはナフチル、
特にフェニルである。好適な式（XXIII）のアミンはα
−メチルベンジルアミンの鏡像体、すなわち（−）−
（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンまたは（＋）−
（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンである。
キシメチル、メチルまたはエチル、特にメチルであり、
そしてArは好適には未置換のフェニルまたはナフチル、
特にフェニルである。好適な式（XXIII）のアミンはα
−メチルベンジルアミンの鏡像体、すなわち（−）−
（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンまたは（＋）−
（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンである。
時には、水素化反応中に少量のトランス−３−メトキ
シ−４−アミノ誘導体が生成可能であり、それらは結晶
化またはクロマトグラフィーにより除去できる。
シ−４−アミノ誘導体が生成可能であり、それらは結晶
化またはクロマトグラフィーにより除去できる。
ジアステレオマー的に富んだまたは純粋な式（XX−
ａ）のアミンを製造する好適な方法は、α−メチル−ベ
ンジルアミンの１種の鏡像体を用いて最初に式（XXI−
ａ）のイミンを製造しそして次に式（XXI−ａ）のイミ
ンをメチルベンゼン中で水素雰囲気下でロジウム触媒を
使用して撹拌することにより水素化する方法である。
ａ）のアミンを製造する好適な方法は、α−メチル−ベ
ンジルアミンの１種の鏡像体を用いて最初に式（XXI−
ａ）のイミンを製造しそして次に式（XXI−ａ）のイミ
ンをメチルベンゼン中で水素雰囲気下でロジウム触媒を
使用して撹拌することにより水素化する方法である。
反応物および反応生成物中のある種の官能基の望まし
くないさらなる水素化を避けるために、適当な触媒毒、
例えばチオフェン、キノリン−硫黄などを反応混合物に
加えることが有利である。比較的高い圧力および／また
は温度が反応速度を促進させうる。
くないさらなる水素化を避けるために、適当な触媒毒、
例えばチオフェン、キノリン−硫黄などを反応混合物に
加えることが有利である。比較的高い圧力および／また
は温度が反応速度を促進させうる。
生じた式（XX−ａ）の中間生成物は1:1比と非常に異
なるジアステレオマー比を有する。換言すると、式（XX
−ａ）の中間生成物はジアステレオマー的に富んでいる
かまたはジアステレオマー的に純粋である。各ジアステ
レオマー形を次に、必要に応じて、場合により塩生成後
に、一般的な物理的方法、例えばクロマトグラフィーま
たは分別結晶化を使用してさらに分離することもでき
る。このようにして得られる式（XX−ａ）のジアステレ
オマー的に純粋なアミンを次にさらに水素化分解してキ
ラル補助基Ar−CH（R8）−を除去して、鏡像体的に純粋
な式（XIX−ａ）の３−メトキシ−４−アミノピペリジ
ンを生成せしめる。
なるジアステレオマー比を有する。換言すると、式（XX
−ａ）の中間生成物はジアステレオマー的に富んでいる
かまたはジアステレオマー的に純粋である。各ジアステ
レオマー形を次に、必要に応じて、場合により塩生成後
に、一般的な物理的方法、例えばクロマトグラフィーま
たは分別結晶化を使用してさらに分離することもでき
る。このようにして得られる式（XX−ａ）のジアステレ
オマー的に純粋なアミンを次にさらに水素化分解してキ
ラル補助基Ar−CH（R8）−を除去して、鏡像体的に純粋
な式（XIX−ａ）の３−メトキシ−４−アミノピペリジ
ンを生成せしめる。
メトキシ基を担持する立体中心の立体配置は使用され
る式（XVIII）の鏡像体的に純粋なアミンにより決めら
れることに注目すべきである。従って、該立体中心のど
ちらかの立体配置も式（XXIII）のアミンの１種または
他の鏡像体の選択により得られる。イミンの水素化中に
使用される酸の選択が式（XIX−ａ）のアミンのジアス
テレオマー比にある程度まで影響を与えうる。触媒の選
択も生成するトランス−４−アミノ−３−メトキシ誘導
体の量にある程度まで影響を与えうる。
る式（XVIII）の鏡像体的に純粋なアミンにより決めら
れることに注目すべきである。従って、該立体中心のど
ちらかの立体配置も式（XXIII）のアミンの１種または
他の鏡像体の選択により得られる。イミンの水素化中に
使用される酸の選択が式（XIX−ａ）のアミンのジアス
テレオマー比にある程度まで影響を与えうる。触媒の選
択も生成するトランス−４−アミノ−３−メトキシ誘導
体の量にある程度まで影響を与えうる。
ジアステレオマー的に富んだまたはジアステレオマー
的に純粋な式（XX−ａ）の中間生成物および鏡像体的に
富んだまたは鏡像体的に純粋な式（XIX−ａ）の中間生
成物並びにそれらの薬学的に許容可能な酸付加塩は新規
であるとみなされる。また、鏡像体的に富んだまたは鏡
像体的に純粋な式（II−ａ）、（IV−ａ）、（VII−
ａ）、（Ｘ−ａ）、（XIII−ａ）、（XIV−ａ）の中間
生成物並びに薬学的に許容可能な酸付加塩も新規である
とみなされる。該中間生成物は以上に記載されている通
り鏡像体的に富んだまたは鏡像体的に純粋な式（XIV−
ａ）から出発して製造することができる。
的に純粋な式（XX−ａ）の中間生成物および鏡像体的に
富んだまたは鏡像体的に純粋な式（XIX−ａ）の中間生
成物並びにそれらの薬学的に許容可能な酸付加塩は新規
であるとみなされる。また、鏡像体的に富んだまたは鏡
像体的に純粋な式（II−ａ）、（IV−ａ）、（VII−
ａ）、（Ｘ−ａ）、（XIII−ａ）、（XIV−ａ）の中間
生成物並びに薬学的に許容可能な酸付加塩も新規である
とみなされる。該中間生成物は以上に記載されている通
り鏡像体的に富んだまたは鏡像体的に純粋な式（XIV−
ａ）から出発して製造することができる。
この方法で且つ以上に記載されている鏡像体的に富ん
だまたは鏡像体的に純粋な中間生成物から出発して、鏡
像体的に富んだまたは鏡像体的に純粋な式（Ｉ−ａ）の
化合物、特に式（Ｉ−ａ）の化合物の左旋性鏡像体を製
造するための新規で且つ発明的な方法が提供される。
だまたは鏡像体的に純粋な中間生成物から出発して、鏡
像体的に富んだまたは鏡像体的に純粋な式（Ｉ−ａ）の
化合物、特に式（Ｉ−ａ）の化合物の左旋性鏡像体を製
造するための新規で且つ発明的な方法が提供される。
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）の化合物、または他の中間生成
物のいずれかのシスおよびトランスジアステレオマー性
ラセミ体を当技術で既知の方法の適用によりそれらの光
学的異性体であるシス（＋）、シス（−）、トランス
（＋）およびトランス（−）に分割できることは明白で
ある。ジアステレオ異性体は物理的分離方法、例えば選
択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば向流
分配により分離することができ、そして鏡像体は鏡像体
的に純粋な酸またはそれらの鏡像体的に純粋な誘導体を
用いるそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化によ
り互いに分離することができる。
物のいずれかのシスおよびトランスジアステレオマー性
ラセミ体を当技術で既知の方法の適用によりそれらの光
学的異性体であるシス（＋）、シス（−）、トランス
（＋）およびトランス（−）に分割できることは明白で
ある。ジアステレオ異性体は物理的分離方法、例えば選
択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば向流
分配により分離することができ、そして鏡像体は鏡像体
的に純粋な酸またはそれらの鏡像体的に純粋な誘導体を
用いるそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化によ
り互いに分離することができる。
式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能な塩および立体
異性体形は、それが例えばネズミ中でセロトニンにより
引き起こされるフォン・ベツォルト−ヤーリッシュ反射
を拮抗する際に活性であると見いだされた事実により示
されているように、５−HT3−受容体拮抗薬である（フ
ァーマコロジー・アンド・トキシコロジー（Pharmacolo
gy and Toxicology）、70、Supp II、17−22（199
2））。この試験は以下で実施例10として記載されてい
る。
異性体形は、それが例えばネズミ中でセロトニンにより
引き起こされるフォン・ベツォルト−ヤーリッシュ反射
を拮抗する際に活性であると見いだされた事実により示
されているように、５−HT3−受容体拮抗薬である（フ
ァーマコロジー・アンド・トキシコロジー（Pharmacolo
gy and Toxicology）、70、Supp II、17−22（199
2））。この試験は以下で実施例10として記載されてい
る。
式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ−ａ）の化合物は長期
間にわたり活性である。さらに、式（Ｉ）の本化合物、
特に式（Ｉ−ａ）の化合物は高度の心臓血管安全性を示
す。
間にわたり活性である。さらに、式（Ｉ）の本化合物、
特に式（Ｉ−ａ）の化合物は高度の心臓血管安全性を示
す。
それらの５−HT3−拮抗活性のために、当該化合物は
投与目的用の種々の薬剤形に調合することができる。こ
れらの薬剤組成物を製造するためには、活性成分として
の有効量の塩基または酸付加塩形の特定化合物を薬学的
に許容可能な担体と良く混合する。該担体は投与のため
に望まれる調合形によって広範囲の形態をとりうる。こ
れらの薬剤組成物は望ましくは経口的、直腸にまたは非
経口的注射による投与に適する単位投与形である。例え
ば、経口的投与形で組成物を製造する際には、経口的液
体調合物、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび
溶液の場合には一般的な薬剤媒体、例えば水、グリコー
ル類、油類、アルコール類などを使用することができ、
または粉剤、丸薬、カプセルおよび錠剤の場合には固体
担体、例えば澱粉、砂糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、
崩壊剤などを使用することができる。投与の容易さのた
めには、錠剤およびカプセルが最も有利な経口的投与単
位であり、その場合にはもちろん固体の薬学的担体が使
用される。非経口的組成物用には、担体は一般的には殺
菌水を少なくとも大部分含んでなるが、例えば溶解を助
けるような他の成分を含むことができる。例えば、内部
の担体が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水とグ
ルコース溶液の混合物を含んでなる注射溶液を製造する
ことができる。注射懸濁液を製造することもでき、その
場合には適当な液体担体、懸濁剤などを使用できる。皮
下投与に適する組成物では、担体は場合により浸透促進
剤および／または適当な湿潤剤を場合により小部分のい
ずれかの性質の適当な添加剤と組み合わせて含んでいて
もよく、該添加剤は皮膚に意義ある程度の悪影響を与え
ないものである。該添加剤は皮膚への投与を促進させお
よび／または希望する組成物の調合を助ける。これらの
組成物は種々の方法で、例えば皮膚パッチとして、滴下
剤として、軟膏として投与することができる。式（Ｉ）
の化合物の酸付加塩の方が対応する塩基形より大きい水
溶性のために水性組成物の調合においては当然適してい
る。
投与目的用の種々の薬剤形に調合することができる。こ
れらの薬剤組成物を製造するためには、活性成分として
の有効量の塩基または酸付加塩形の特定化合物を薬学的
に許容可能な担体と良く混合する。該担体は投与のため
に望まれる調合形によって広範囲の形態をとりうる。こ
れらの薬剤組成物は望ましくは経口的、直腸にまたは非
経口的注射による投与に適する単位投与形である。例え
ば、経口的投与形で組成物を製造する際には、経口的液
体調合物、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび
溶液の場合には一般的な薬剤媒体、例えば水、グリコー
ル類、油類、アルコール類などを使用することができ、
または粉剤、丸薬、カプセルおよび錠剤の場合には固体
担体、例えば澱粉、砂糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、
崩壊剤などを使用することができる。投与の容易さのた
めには、錠剤およびカプセルが最も有利な経口的投与単
位であり、その場合にはもちろん固体の薬学的担体が使
用される。非経口的組成物用には、担体は一般的には殺
菌水を少なくとも大部分含んでなるが、例えば溶解を助
けるような他の成分を含むことができる。例えば、内部
の担体が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水とグ
ルコース溶液の混合物を含んでなる注射溶液を製造する
ことができる。注射懸濁液を製造することもでき、その
場合には適当な液体担体、懸濁剤などを使用できる。皮
下投与に適する組成物では、担体は場合により浸透促進
剤および／または適当な湿潤剤を場合により小部分のい
ずれかの性質の適当な添加剤と組み合わせて含んでいて
もよく、該添加剤は皮膚に意義ある程度の悪影響を与え
ないものである。該添加剤は皮膚への投与を促進させお
よび／または希望する組成物の調合を助ける。これらの
組成物は種々の方法で、例えば皮膚パッチとして、滴下
剤として、軟膏として投与することができる。式（Ｉ）
の化合物の酸付加塩の方が対応する塩基形より大きい水
溶性のために水性組成物の調合においては当然適してい
る。
投与の容易さおよび投与量の均一性のために上記の薬
学的組成物を投与量単位に調合することが特に有利であ
る。明細書中で使用されている投与量単位とは、各単位
が必要な薬学的担体と組み合わされて希望する治療効果
を生ずるように計算された予め決められた量の活性成分
を含有する単位投与量として適する物理的に分離した単
位を称する。そのような投与量単位形の例は錠剤（目盛
り付きまたはコーテイング錠剤を含む）、カプセル、丸
薬、粉剤パケット、ウェファー、注射溶液または懸濁
液、小さじ１杯分、大さじ１杯分など、およびそれらの
分離可能な複数分である。
学的組成物を投与量単位に調合することが特に有利であ
る。明細書中で使用されている投与量単位とは、各単位
が必要な薬学的担体と組み合わされて希望する治療効果
を生ずるように計算された予め決められた量の活性成分
を含有する単位投与量として適する物理的に分離した単
位を称する。そのような投与量単位形の例は錠剤（目盛
り付きまたはコーテイング錠剤を含む）、カプセル、丸
薬、粉剤パケット、ウェファー、注射溶液または懸濁
液、小さじ１杯分、大さじ１杯分など、およびそれらの
分離可能な複数分である。
５−HT3−拮抗活性のために、式（Ｉ）の化合物およ
び特に式（Ｉ−ａ）の新規化合物は５−HT3−介在性障
害、例えば不安、精神病、鬱病（Arzneim,Forsch.、42
（１）、239−246（1922））、分裂病、認識障害、例え
ば記憶障害（Arzneim.Forsch.、42（１）、246−249（1
922））、薬物乱用、偏頭痛、嘔吐、例えば細胞毒性お
よび照射誘発性嘔吐（Drugs、42（４）、551−568（199
1））、刺激反応性腸症候群、特に下痢性刺激反応性腸
症候群、および関連障害の処置において有用である。従
って、本発明は５−HT3−介在性障害、例えば不安、精
神病、鬱病、分裂病、認識障害、例えば記憶障害、薬物
乱用、偏頭痛、嘔吐、例えば細胞毒性および照射誘発性
嘔吐、刺激反応性腸症候群、特に下痢性刺激反応性腸症
候群、および関連障害に罹った温血動物の処置方法を提
供する。該方法は温血動物に対する５−HT3−拮抗有効
量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な酸付加
塩または立体異性体形の全身的投与を含んでなる。
び特に式（Ｉ−ａ）の新規化合物は５−HT3−介在性障
害、例えば不安、精神病、鬱病（Arzneim,Forsch.、42
（１）、239−246（1922））、分裂病、認識障害、例え
ば記憶障害（Arzneim.Forsch.、42（１）、246−249（1
922））、薬物乱用、偏頭痛、嘔吐、例えば細胞毒性お
よび照射誘発性嘔吐（Drugs、42（４）、551−568（199
1））、刺激反応性腸症候群、特に下痢性刺激反応性腸
症候群、および関連障害の処置において有用である。従
って、本発明は５−HT3−介在性障害、例えば不安、精
神病、鬱病、分裂病、認識障害、例えば記憶障害、薬物
乱用、偏頭痛、嘔吐、例えば細胞毒性および照射誘発性
嘔吐、刺激反応性腸症候群、特に下痢性刺激反応性腸症
候群、および関連障害に罹った温血動物の処置方法を提
供する。該方法は温血動物に対する５−HT3−拮抗有効
量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な酸付加
塩または立体異性体形の全身的投与を含んでなる。
式（Ｉ）の本化合物は５−HT3介在性疾病を処置する
ための薬品の製造用にも有用である。式（Ｉ−ａ）の新
規化合物は薬品として有用である。
ための薬品の製造用にも有用である。式（Ｉ−ａ）の新
規化合物は薬品として有用である。
一般的には、有効量は約0.001mg/kg〜約50mg/kgの体
重、好適には約0.02mg/kg〜約5mg/kgの体重である。処
置方法は活性成分を１日に２回または４回摂取の処方で
投与する方式も含む。
重、好適には約0.02mg/kg〜約5mg/kgの体重である。処
置方法は活性成分を１日に２回または４回摂取の処方で
投与する方式も含む。
実験部分 A.中間生成物の製造 実施例１ ａ）3,4,4−トリメトキシ−１−（フェニルメチル）ピ
ペリジン（0.676モル）をシリカゲル上でのカラムクロ
マトグラフィー（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 98/2）により精
製した。純粋留分を集め、そして溶媒を蒸発させた。こ
の残渣（鏡像体の混合物）をキラセルODカラム上でのカ
ラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン類/2−プロ
パノール98.5/1.5）によりその鏡像体に分離した。第一
クロマトグラフィーピークに相当する留分を集め、そし
て溶媒を蒸発させた。試料を蒸留（0.5mmHgにおける沸
点:120℃）により精製して、56gの（−）−3,4,4−トリ
メトキシ−１−（フェニルメチル）ピペリジン ▲［α］D 20▼＝−54.00゜（ｃ＝メタノール中0.5％）
（中間生成物１）を生成した。
ペリジン（0.676モル）をシリカゲル上でのカラムクロ
マトグラフィー（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 98/2）により精
製した。純粋留分を集め、そして溶媒を蒸発させた。こ
の残渣（鏡像体の混合物）をキラセルODカラム上でのカ
ラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン類/2−プロ
パノール98.5/1.5）によりその鏡像体に分離した。第一
クロマトグラフィーピークに相当する留分を集め、そし
て溶媒を蒸発させた。試料を蒸留（0.5mmHgにおける沸
点:120℃）により精製して、56gの（−）−3,4,4−トリ
メトキシ−１−（フェニルメチル）ピペリジン ▲［α］D 20▼＝−54.00゜（ｃ＝メタノール中0.5％）
（中間生成物１）を生成した。
第二クロマトグラフィーピークに相当する留分を集
め、そして溶媒を蒸発させた。試料を蒸留（0.5mmHgに
おける沸点:120℃）により精製して、64gの（＋）−3,
4,4−トリメトキシ−１−（フェニルメチル）ピペリジ
ン； ▲［α］D 20▼＝−49.60゜（ｃ＝メタノール中0.5％）
（中間生成物２）を生成した。
め、そして溶媒を蒸発させた。試料を蒸留（0.5mmHgに
おける沸点:120℃）により精製して、64gの（＋）−3,
4,4−トリメトキシ−１−（フェニルメチル）ピペリジ
ン； ▲［α］D 20▼＝−49.60゜（ｃ＝メタノール中0.5％）
（中間生成物２）を生成した。
ｂ）中間生成物（１）（0.21モル）のメタノール（600m
l）中混合物を50℃において木炭上10％パラジウム（3
g）を触媒として用いて水素化した。H2（１当量）の吸
収後に、触媒を濾別した。酸化カルシウム（0.63モル）
を濾液に加えた。反応混合物を室温において撹拌した。
クロロ蟻酸エチル（0.63モル）を滴々添加した。反応混
合物を50℃において２時間撹拌した。反応混合物を室温
において一夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。メチルベン
ゼンを残渣に加えた。懸濁液を濾過しそして濾液を蒸発
させた。残渣を蒸留により精製して、32.6g（63％）の
（−）−3,4,4−トリメトキシ−１−ピペリジンカルボ
ン酸エチル； ▲［α］D 20▼＝−39.40゜（ｃ＝メタノール中0.5％）
（中間生成物３）を生成した。
l）中混合物を50℃において木炭上10％パラジウム（3
g）を触媒として用いて水素化した。H2（１当量）の吸
収後に、触媒を濾別した。酸化カルシウム（0.63モル）
を濾液に加えた。反応混合物を室温において撹拌した。
クロロ蟻酸エチル（0.63モル）を滴々添加した。反応混
合物を50℃において２時間撹拌した。反応混合物を室温
において一夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。メチルベン
ゼンを残渣に加えた。懸濁液を濾過しそして濾液を蒸発
させた。残渣を蒸留により精製して、32.6g（63％）の
（−）−3,4,4−トリメトキシ−１−ピペリジンカルボ
ン酸エチル； ▲［α］D 20▼＝−39.40゜（ｃ＝メタノール中0.5％）
（中間生成物３）を生成した。
ｃ）中間生成物（３）（0.132モル）、２−プロパノン
（180ml）中の４−メチルベンゼンスルホン酸（0.6g）
および水（30ml）の混合物を18時間にわたり撹拌しそし
て還流した。反応混合物を冷却し、そしてN,N−ジエチ
ルエタナミン（0.6ml）を加えた。溶媒を蒸発させた
（温度は＜40℃に保たれた）。残渣をCH2Cl2中に溶解さ
せた。この溶液を飽和NaCl溶液で２回洗浄した。有機層
を分離し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸
発させた。残渣を蒸留により精製して、19.2gの（−）
−３−メトキシ−４−オキソ−１−ピペリジン−カルボ
ン酸エチル； ▲［α］D 20▼＝−44.00゜（ｃ＝メタノール中0.5％）
（中間生成物４）を生成した。
（180ml）中の４−メチルベンゼンスルホン酸（0.6g）
および水（30ml）の混合物を18時間にわたり撹拌しそし
て還流した。反応混合物を冷却し、そしてN,N−ジエチ
ルエタナミン（0.6ml）を加えた。溶媒を蒸発させた
（温度は＜40℃に保たれた）。残渣をCH2Cl2中に溶解さ
せた。この溶液を飽和NaCl溶液で２回洗浄した。有機層
を分離し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸
発させた。残渣を蒸留により精製して、19.2gの（−）
−３−メトキシ−４−オキソ−１−ピペリジン−カルボ
ン酸エチル； ▲［α］D 20▼＝−44.00゜（ｃ＝メタノール中0.5％）
（中間生成物４）を生成した。
ｄ）中間生成物（４）（0.095モル）およびベンゼンメ
タナミン（0.11モル）のメタノール（200ml）中混合物
を大気条件下で触媒としての活性炭上10％パラジウム
（2g）を用いてチオフェンの2,2′−オキシビスプロパ
ン（2ml）中溶液の存在下で水素化した。水素の吸収後
に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣をメタ
ノール（250ml）中に溶解させそして生じた混合物を50
℃において触媒としての活性炭上10％パラジウム（2g）
を用いて水素化した。水素（１当量）の吸収後に、触媒
を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣を蒸留（0.1mmH
gにおける沸点:85℃）により精製して、13.4g（70％）
の（−）−シス−４−アミノ−３−メトキシ−１−ピペ
リジンカルボン酸エチル； ▲［α］D 20▼＝−78.9゜（ｃ＝メタノール中１％）
（中間生成物５）を生成した。
タナミン（0.11モル）のメタノール（200ml）中混合物
を大気条件下で触媒としての活性炭上10％パラジウム
（2g）を用いてチオフェンの2,2′−オキシビスプロパ
ン（2ml）中溶液の存在下で水素化した。水素の吸収後
に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣をメタ
ノール（250ml）中に溶解させそして生じた混合物を50
℃において触媒としての活性炭上10％パラジウム（2g）
を用いて水素化した。水素（１当量）の吸収後に、触媒
を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣を蒸留（0.1mmH
gにおける沸点:85℃）により精製して、13.4g（70％）
の（−）−シス−４−アミノ−３−メトキシ−１−ピペ
リジンカルボン酸エチル； ▲［α］D 20▼＝−78.9゜（ｃ＝メタノール中１％）
（中間生成物５）を生成した。
同様な方法で、中間生成物（２）から出発して、
（＋）−シス−４−アミノ−３−メトキシ−１−ピペリ
ジンカルボン酸エチル； ▲［α］D 20▼＝−80.64゜（ｃ＝メタノール中0.6％）
（中間生成物６）も製造された。
（＋）−シス−４−アミノ−３−メトキシ−１−ピペリ
ジンカルボン酸エチル； ▲［α］D 20▼＝−80.64゜（ｃ＝メタノール中0.6％）
（中間生成物６）も製造された。
実施例２ ａ）３−メトキシ−４−オキソ−１−ピペリジンカルボ
ン酸エチル（0.5モル）、（−）−（Ｓ）−α−メチル
ベンゼンメタナミン（0.53モル）、４−メチルベンゼン
スルホン酸一水塩（1.25g）およびメチルベンゼン（625
ml）の混合物を３時間にわたりディーン−スターク装置
を用いて撹拌しそして還流した。反応混合物を蒸発させ
そして蒸留して、121g（79.5％）の（−）−［シス
（Ｓ）］−３−メトキシ−４−［（１−フェニルエチ
ル）イミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間
生成物７）を生成した。
ン酸エチル（0.5モル）、（−）−（Ｓ）−α−メチル
ベンゼンメタナミン（0.53モル）、４−メチルベンゼン
スルホン酸一水塩（1.25g）およびメチルベンゼン（625
ml）の混合物を３時間にわたりディーン−スターク装置
を用いて撹拌しそして還流した。反応混合物を蒸発させ
そして蒸留して、121g（79.5％）の（−）−［シス
（Ｓ）］−３−メトキシ−４−［（１−フェニルエチ
ル）イミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間
生成物７）を生成した。
ｂ）中間生成物（７）（0.4モル）およびメチルベンゼ
ン（750ml）の混合物を室温および大気圧において触媒
としての炭素上ロジウム（5g）を用いて水素化した。水
素（１当量）の吸収後に、触媒を濾別しそして濾液を蒸
発させた。残渣を４−メチル−２−ペンタノン中に溶解
させそして４−メチルベンゼンスルホン酸一水塩（１当
量）を用いて４−メチルベンゼンスルホン酸塩（1:1）
に転化させた。塩を濾別しそして乾燥した。この留分を
2,2′−オキシビスプロパン／メタノール（250ml/180m
l）の混合物から２回再結晶化させた。沈澱した生成物
を濾別しそして乾燥して、61.7g（32.5％）の（−）−
［シス（Ｓ）−３−メトキシ−４−［（１−フェニルエ
チル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチル４−
メチルベンゼンスルホン酸塩（1:1）； ▲［α］D 20▼＝−62.16゜（ｃ＝メタノール中１％）
（中間生成物８）を生成した。
ン（750ml）の混合物を室温および大気圧において触媒
としての炭素上ロジウム（5g）を用いて水素化した。水
素（１当量）の吸収後に、触媒を濾別しそして濾液を蒸
発させた。残渣を４−メチル−２−ペンタノン中に溶解
させそして４−メチルベンゼンスルホン酸一水塩（１当
量）を用いて４−メチルベンゼンスルホン酸塩（1:1）
に転化させた。塩を濾別しそして乾燥した。この留分を
2,2′−オキシビスプロパン／メタノール（250ml/180m
l）の混合物から２回再結晶化させた。沈澱した生成物
を濾別しそして乾燥して、61.7g（32.5％）の（−）−
［シス（Ｓ）−３−メトキシ−４−［（１−フェニルエ
チル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチル４−
メチルベンゼンスルホン酸塩（1:1）； ▲［α］D 20▼＝−62.16゜（ｃ＝メタノール中１％）
（中間生成物８）を生成した。
同様な方法で、（＋）−（Ｒ）−α−メチルベンゼン
メタナミンを使用して、（＋）−［シス，（Ｒ）］−３
−メトキシ−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−
１−ピペリジンカルボン酸エチル４−メチルベンゼンス
ルホン酸塩（1:1）； ▲［α］D 20▼＝−62.79゜（ｃ＝メタノール中１％）
（中間生成物９）が製造された。
メタナミンを使用して、（＋）−［シス，（Ｒ）］−３
−メトキシ−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−
１−ピペリジンカルボン酸エチル４−メチルベンゼンス
ルホン酸塩（1:1）； ▲［α］D 20▼＝−62.79゜（ｃ＝メタノール中１％）
（中間生成物９）が製造された。
実施例３ ａ）３−メトキシ−４−オキソ−１−ピペリジンカルボ
ン酸エチル（0.2モル）、（−）−（Ｓ）−α−メチル
ベンゼンメタナミン（0.4モル）および（−）−［Ｓ−
（Ｒ＊,R＊）］2,3−ジヒドロキシブタンジオ酸（0.2モ
ル）のメタノール（500ml）中混合物を室温および大気
圧において触媒としての活性炭上10％パラジウム（2g）
を用いて、チオフェンの2,2′−オキシビスプロパン（2
ml）中４％溶液の存在下で水素化した。H2（１当量）の
吸収後に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣
をメチルベンゼンおよびH2O/NH4OHの間に分配させた。
有機層を分離し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして溶
媒を蒸発させた。残渣を４−メチル−２−ペンタノン中
に溶解させ、そして４−メチルベンゼンスルホン酸一水
塩（１当量）を用いて４−メチルベンゼンスルホン酸塩
（1:1）に転化させた。塩を濾別しそして乾燥した。こ
の留分を2,2′−オキシビスプロパン/CH3OH（500ml/100
ml）から再結晶化させた。混合物を24時間撹拌した。沈
澱を濾別しそして乾燥して（真空;50℃）、32gの（−）
−［シス，（Ｓ）］−３−メトキシ−４−［（１−フェ
ニルエチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチ
ル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（1:1）； ▲［α］D 20▼＝−61.6゜（ｃ＝メタノール中0.5％）
（中間生成物８）を生成した。
ン酸エチル（0.2モル）、（−）−（Ｓ）−α−メチル
ベンゼンメタナミン（0.4モル）および（−）−［Ｓ−
（Ｒ＊,R＊）］2,3−ジヒドロキシブタンジオ酸（0.2モ
ル）のメタノール（500ml）中混合物を室温および大気
圧において触媒としての活性炭上10％パラジウム（2g）
を用いて、チオフェンの2,2′−オキシビスプロパン（2
ml）中４％溶液の存在下で水素化した。H2（１当量）の
吸収後に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣
をメチルベンゼンおよびH2O/NH4OHの間に分配させた。
有機層を分離し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして溶
媒を蒸発させた。残渣を４−メチル−２−ペンタノン中
に溶解させ、そして４−メチルベンゼンスルホン酸一水
塩（１当量）を用いて４−メチルベンゼンスルホン酸塩
（1:1）に転化させた。塩を濾別しそして乾燥した。こ
の留分を2,2′−オキシビスプロパン/CH3OH（500ml/100
ml）から再結晶化させた。混合物を24時間撹拌した。沈
澱を濾別しそして乾燥して（真空;50℃）、32gの（−）
−［シス，（Ｓ）］−３−メトキシ−４−［（１−フェ
ニルエチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチ
ル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（1:1）； ▲［α］D 20▼＝−61.6゜（ｃ＝メタノール中0.5％）
（中間生成物８）を生成した。
同様な方法で、（＋）−（Ｒ）−α−メチルベンゼン
メタナミンを使用して、（＋）−［シス，（Ｒ）］−３
−メトキシ−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−
１−ピペリジンカルボン酸エチル４−メチルベンゼンス
ルホン酸塩（1:1）も製造された。
メタナミンを使用して、（＋）−［シス，（Ｒ）］−３
−メトキシ−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−
１−ピペリジンカルボン酸エチル４−メチルベンゼンス
ルホン酸塩（1:1）も製造された。
ｂ）中間生成物（８）（0.067モル）を水性アンモニア
を用いて遊離塩基に転化させた。この混合物をメチルベ
ンゼンで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（MgS
O4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣である遊
離塩基をメタノール（250ml）中に溶解させ、そして室
温および大気圧において触媒としての活性炭上10％パラ
ジウム（2g）を用いて水素化した。H2（１当量）の吸収
後に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣を蒸
留（0.1mmHgにおける沸点:85℃）により精製して、9.9g
（79.2％）の（−）−シス−４−アミノ−３−メトキシ
−１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間生成物５）を
生成した。同様な方法で、中間生成物（９）から出発し
て、（＋）−シス−４−アミノ−３−メトキシ−１−ピ
ペリジンカルボン酸エチル（中間生成物６）も製造され
た。
を用いて遊離塩基に転化させた。この混合物をメチルベ
ンゼンで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（MgS
O4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣である遊
離塩基をメタノール（250ml）中に溶解させ、そして室
温および大気圧において触媒としての活性炭上10％パラ
ジウム（2g）を用いて水素化した。H2（１当量）の吸収
後に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣を蒸
留（0.1mmHgにおける沸点:85℃）により精製して、9.9g
（79.2％）の（−）−シス−４−アミノ−３−メトキシ
−１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間生成物５）を
生成した。同様な方法で、中間生成物（９）から出発し
て、（＋）−シス−４−アミノ−３−メトキシ−１−ピ
ペリジンカルボン酸エチル（中間生成物６）も製造され
た。
実施例４ ａ）53.3gの３−メトキシ−４−オキソ−１−ピペリジ
ンカルボン酸エチル（ヨーロッパ特許第76.350号に記載
されている）、33gの（−）−（Ｒ）−α−アミノベン
ゼンエタノールおよび700mlのエタノールの混合物を一
夜還流した。冷却後に、反応混合物を蒸発させそして残
渣を蒸留して、59.1g（92％）の（Ｒ）−４−［（２−
ヒドロキシ−１−フェニルエチル）イミノ］−３−メト
キシ−１−ピペリジンカルボン酸エチル；沸点180℃
（圧力＝3.75.10-4Pa）（中間生成物10）を生成した。
ンカルボン酸エチル（ヨーロッパ特許第76.350号に記載
されている）、33gの（−）−（Ｒ）−α−アミノベン
ゼンエタノールおよび700mlのエタノールの混合物を一
夜還流した。冷却後に、反応混合物を蒸発させそして残
渣を蒸留して、59.1g（92％）の（Ｒ）−４−［（２−
ヒドロキシ−１−フェニルエチル）イミノ］−３−メト
キシ−１−ピペリジンカルボン酸エチル；沸点180℃
（圧力＝3.75.10-4Pa）（中間生成物10）を生成した。
ｂ）59.1gの中間生成物（10）の500mlのエタノール中溶
液を常圧および室温において2gの木炭上白金触媒を用い
て水素化した。計算された量の水素が吸収された後に、
触媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣をNH2−シ
リカゲル上で（溶離剤CH2Cl2/シクロヘキサン／メタノ
ール60:4:0.5）精製した。純粋留分を集め、そして溶離
剤を蒸発させて、18g（30％）の（−）−［４（Ｒ），
シス］−４−［（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチ
ル）アミノ］−３−メトキシ−１−ピペリジンカルボン
酸エチル； ▲［α］D 20▼＝−96.70゜（ｃ＝メタノール中0.5％）
（中間生成物11）を残渣として生成した。
液を常圧および室温において2gの木炭上白金触媒を用い
て水素化した。計算された量の水素が吸収された後に、
触媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣をNH2−シ
リカゲル上で（溶離剤CH2Cl2/シクロヘキサン／メタノ
ール60:4:0.5）精製した。純粋留分を集め、そして溶離
剤を蒸発させて、18g（30％）の（−）−［４（Ｒ），
シス］−４−［（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチ
ル）アミノ］−３−メトキシ−１−ピペリジンカルボン
酸エチル； ▲［α］D 20▼＝−96.70゜（ｃ＝メタノール中0.5％）
（中間生成物11）を残渣として生成した。
ｃ）18gの中間生成物（11）の250mlのメタノール中溶液
を常圧および室温において2gの木炭上10％パラジウムを
用いて水素化した。計算された量の水素が吸収された後
に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣を蒸留
して、6.2g（55％）の（−）−シス−４−アミノ］−３
−メトキシ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間生
成物５）を生成した。
を常圧および室温において2gの木炭上10％パラジウムを
用いて水素化した。計算された量の水素が吸収された後
に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣を蒸留
して、6.2g（55％）の（−）−シス−４−アミノ］−３
−メトキシ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間生
成物５）を生成した。
実施例５ ａ）４−アミノ−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−2,2−ジ
メチル−７−ベンゾフランカルボン酸（ヨーロッパ特許
第0,389,037号に記載されている）（0.05モル）をN,N−
ジエチルエタナミン（7ml）およびトリクロロメタン（2
50ml）の混合物中に溶解させた。エチルカルボノクロリ
デート（0.05モル）を＜10℃において滴々添加した。反
応混合物を＜10℃において30分間撹拌した。混合物を10
℃で撹拌されている中間生成物（５）（0.047モル）の
トリクロロメタン（250ml）中溶液に加えた。反応混合
物を室温において30分間撹拌した。反応混合物を水、５
％NaOHおよび再び水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥
し（MgSO4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を
カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離
剤:CH2Cl2/CH3OH 98/2）精製した。純粋留分を集め、そ
して溶媒を蒸発させて、19g（94％）の（＋）−シス−
４−［（４−アミノ−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−７−ベンゾフラニル）−カルボニルアミ
ノ］−３−メトキシ−１−ピペリジンカルボン酸エチル
（中間生成物12）を生成した。
メチル−７−ベンゾフランカルボン酸（ヨーロッパ特許
第0,389,037号に記載されている）（0.05モル）をN,N−
ジエチルエタナミン（7ml）およびトリクロロメタン（2
50ml）の混合物中に溶解させた。エチルカルボノクロリ
デート（0.05モル）を＜10℃において滴々添加した。反
応混合物を＜10℃において30分間撹拌した。混合物を10
℃で撹拌されている中間生成物（５）（0.047モル）の
トリクロロメタン（250ml）中溶液に加えた。反応混合
物を室温において30分間撹拌した。反応混合物を水、５
％NaOHおよび再び水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥
し（MgSO4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を
カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離
剤:CH2Cl2/CH3OH 98/2）精製した。純粋留分を集め、そ
して溶媒を蒸発させて、19g（94％）の（＋）−シス−
４−［（４−アミノ−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−７−ベンゾフラニル）−カルボニルアミ
ノ］−３−メトキシ−１−ピペリジンカルボン酸エチル
（中間生成物12）を生成した。
ｂ）中間生成物（12）（0.045モル）および水酸化カリ
ウム（0.45モル）の２−プロパノール（300ml）中混合
物を12時間撹拌しそして還流した。反応混合物を冷却
し、そして溶媒を蒸発させた。水（100ml）を残渣に加
えた。溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよび
水の間に分配させた。有機層を分離し、水で洗浄し、乾
燥し（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残
渣をカラムクロマトグラフィーによりシラカゲル上で
（溶離剤:CH2Cl2/（CH3OH/NH3）97/3）精製した。純粋
留分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣を乾燥して
（真空;50℃）、12.5gの（＋）−シス−４−アミノ−５
−クロロ−2,3−ジヒドロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−
ピペリジニル）−2,2−ジメチル−７ベンゾフランカル
ボキサミド（77.2％）； ▲［α］365 20▼＝−33.40゜（ｃ＝メタノール中0.5
％）（中間生成物13）を生成した。
ウム（0.45モル）の２−プロパノール（300ml）中混合
物を12時間撹拌しそして還流した。反応混合物を冷却
し、そして溶媒を蒸発させた。水（100ml）を残渣に加
えた。溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよび
水の間に分配させた。有機層を分離し、水で洗浄し、乾
燥し（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残
渣をカラムクロマトグラフィーによりシラカゲル上で
（溶離剤:CH2Cl2/（CH3OH/NH3）97/3）精製した。純粋
留分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣を乾燥して
（真空;50℃）、12.5gの（＋）−シス−４−アミノ−５
−クロロ−2,3−ジヒドロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−
ピペリジニル）−2,2−ジメチル−７ベンゾフランカル
ボキサミド（77.2％）； ▲［α］365 20▼＝−33.40゜（ｃ＝メタノール中0.5
％）（中間生成物13）を生成した。
実施例６ ａ）中間生成物（13）（0.017モル）、（２−クロロエ
チル）カルバミン酸エチル（0.02モル）およびN,N−ジ
エチルエタナミン（0.022モル）のN,N−ジメチルホルム
アミド（150ml）中混合物を70℃において72時間撹拌し
た。反応混合物を冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残
渣をジクロロメタンおよび水の間に分配させた。有機層
を分離し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸
発させた。残渣をシリカゲル上でガラスフィルター上で
（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 97/3）精製した。純粋留分を集
めそして溶媒を蒸発させて、5gの（＋）−シス−−［２
−［４−［［（４−アミノ−５−クロロ−2,3−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−７ベンゾフラニル）カルボニル］
−アミノ］−３−メトキシ−１−ピペリジニル］エチ
ル］カルバミン酸エチル（63％）； ▲［α］D 20▼＝−1.20゜（ｃ＝メタノール中0.5％）
（中間生成物14）を生成した。
チル）カルバミン酸エチル（0.02モル）およびN,N−ジ
エチルエタナミン（0.022モル）のN,N−ジメチルホルム
アミド（150ml）中混合物を70℃において72時間撹拌し
た。反応混合物を冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残
渣をジクロロメタンおよび水の間に分配させた。有機層
を分離し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、そして溶媒を蒸
発させた。残渣をシリカゲル上でガラスフィルター上で
（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 97/3）精製した。純粋留分を集
めそして溶媒を蒸発させて、5gの（＋）−シス−−［２
−［４−［［（４−アミノ−５−クロロ−2,3−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−７ベンゾフラニル）カルボニル］
−アミノ］−３−メトキシ−１−ピペリジニル］エチ
ル］カルバミン酸エチル（63％）； ▲［α］D 20▼＝−1.20゜（ｃ＝メタノール中0.5％）
（中間生成物14）を生成した。
ｂ）中間生成物（14）（0.0106モル）および水酸化カリ
ウム（0.106モル）の２−プロパノール（45ml）中混合
物を４時間撹拌しそして還流した。混合物を冷却した。
溶媒を蒸発させ、そして残渣を水中で撹拌し、次に再び
蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に溶解させ、そし
てこの溶液を少量の水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾
過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で
ガラスフィルター上で（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/（CH3OH/
NH3）90/9/1）精製した。純粋留分を集めそして溶媒を
蒸発させて、3.2g（76％）の（−）−シス−４−アミノ
−Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−３−メトキシ−４
−ピペリジニル］−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−2,2−
ジメチル−７−ベンゾフランカルボキサミド； ▲［α］D 20▼＝−1.50゜（ｃ＝メタノール中0.2％）
（中間生成物15）を生成した。
ウム（0.106モル）の２−プロパノール（45ml）中混合
物を４時間撹拌しそして還流した。混合物を冷却した。
溶媒を蒸発させ、そして残渣を水中で撹拌し、次に再び
蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に溶解させ、そし
てこの溶液を少量の水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾
過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で
ガラスフィルター上で（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/（CH3OH/
NH3）90/9/1）精製した。純粋留分を集めそして溶媒を
蒸発させて、3.2g（76％）の（−）−シス−４−アミノ
−Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−３−メトキシ−４
−ピペリジニル］−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−2,2−
ジメチル−７−ベンゾフランカルボキサミド； ▲［α］D 20▼＝−1.50゜（ｃ＝メタノール中0.2％）
（中間生成物15）を生成した。
実施例７ ａ）中間生成物（13）（0.023モル）および２−プロペ
ンニトリル（0.028モル）の２−プロパノール（150ml）
中混合物を16時間撹拌しそして還流した。反応混合物を
冷却しそして溶媒を蒸発させて、8g（85.5％）の（−）
−シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−（２−シ
アノエチル）−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−2,
3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−７−ベンゾフランカルボ
キサミド； ▲［α］D 20▼＝−1.60゜（ｃ＝メタノール中0.2％）
（中間生成物16）を生成した。
ンニトリル（0.028モル）の２−プロパノール（150ml）
中混合物を16時間撹拌しそして還流した。反応混合物を
冷却しそして溶媒を蒸発させて、8g（85.5％）の（−）
−シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−（２−シ
アノエチル）−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−2,
3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−７−ベンゾフランカルボ
キサミド； ▲［α］D 20▼＝−1.60゜（ｃ＝メタノール中0.2％）
（中間生成物16）を生成した。
ｂ）中間生成物（16）（0.02モル）のメタノール（250m
l）およびテトラヒドロフラン（100ml）中混合物を大気
圧において触媒としてラネーニッケル（3g）を用いて水
素化した。水素（２当量）の吸収後に、触媒を濾別しそ
して濾液を蒸発させて、7g（85.2％）の（−）−シス−
４−アミノ−Ｎ−［１−（３−アミノプロピル）−３−
メトキシ−４−ピペリジニル］−５−クロロ−2,3−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−７−ベンゾフランカルボキサ
ミド（中間生成物17）を生成した。
l）およびテトラヒドロフラン（100ml）中混合物を大気
圧において触媒としてラネーニッケル（3g）を用いて水
素化した。水素（２当量）の吸収後に、触媒を濾別しそ
して濾液を蒸発させて、7g（85.2％）の（−）−シス−
４−アミノ−Ｎ−［１−（３−アミノプロピル）−３−
メトキシ−４−ピペリジニル］−５−クロロ−2,3−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−７−ベンゾフランカルボキサ
ミド（中間生成物17）を生成した。
実施例８ ａ）中間生成物（17）（0.769モル）を１−ブタノール
（2310ml）（必要なら50℃に加熱）中に溶解させた。炭
酸カリウム（1.538モル）を30℃において加えた（不均
質）。２−クロロ−４−メトキシピリミジン（0.960モ
ル）を加え、そして反応混合物を還流温度（104℃）に
加熱した。反応混合物を11時間撹拌しそして還流した。
混合物を自然に20℃に冷却した。水（769ml）を加え、
そして混合物を15分間撹拌した。層を分離した。有機層
を蒸発させて（1.66mmHg;60℃）、458.9g（92.1％）の
（±）−シス−４−アミノ−５−クロロ−2,3−ジヒド
ロ−Ｎ−［３−メトキシ−１−［３−［（４−メトキシ
−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］−４−ピペリ
ジニル］−2,2−ジメチル−７−ベンゾフランカルボキ
サミド（中間生成物18）を生成した。
（2310ml）（必要なら50℃に加熱）中に溶解させた。炭
酸カリウム（1.538モル）を30℃において加えた（不均
質）。２−クロロ−４−メトキシピリミジン（0.960モ
ル）を加え、そして反応混合物を還流温度（104℃）に
加熱した。反応混合物を11時間撹拌しそして還流した。
混合物を自然に20℃に冷却した。水（769ml）を加え、
そして混合物を15分間撹拌した。層を分離した。有機層
を蒸発させて（1.66mmHg;60℃）、458.9g（92.1％）の
（±）−シス−４−アミノ−５−クロロ−2,3−ジヒド
ロ−Ｎ−［３−メトキシ−１−［３−［（４−メトキシ
−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］−４−ピペリ
ジニル］−2,2−ジメチル−７−ベンゾフランカルボキ
サミド（中間生成物18）を生成した。
ｂ）２−プロパノール（434ml）中の塩酸を15分間の期
間にわたり、15−20℃で（氷浴上での冷却が必要であ
る）撹拌されている中間生成物（18）（0.769モル）の
４−メチル−２−ペンタノン（3845ml）中溶液に滴々添
加した。反応混合物を15℃において１時間撹拌した。沈
澱を濾別し、４−メチル−２−ペンタノン（769ml）で
洗浄しそして乾燥して（真空;50℃）、425.9g（93.6
％）の（±）−シス−４−アミノ−５−クロロ−2,3−
ジヒドロ−Ｎ−［３−メトキシ−１−［３−［（４−メ
トキシ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］−４−
ピペリジニル］−2,2−ジメチル−７−ベンゾフラニル
カルボキサミド二塩酸塩（中間生成物19）を生成した。
間にわたり、15−20℃で（氷浴上での冷却が必要であ
る）撹拌されている中間生成物（18）（0.769モル）の
４−メチル−２−ペンタノン（3845ml）中溶液に滴々添
加した。反応混合物を15℃において１時間撹拌した。沈
澱を濾別し、４−メチル−２−ペンタノン（769ml）で
洗浄しそして乾燥して（真空;50℃）、425.9g（93.6
％）の（±）−シス−４−アミノ−５−クロロ−2,3−
ジヒドロ−Ｎ−［３−メトキシ−１−［３−［（４−メ
トキシ−２−ピリミジニル）アミノ］プロピル］−４−
ピペリジニル］−2,2−ジメチル−７−ベンゾフラニル
カルボキサミド二塩酸塩（中間生成物19）を生成した。
B.最終化合物の製造 実施例９ 中間生成物（17）（0.017モル）および２−メチルチ
オ−４−ピリミジノン（0.022モル）のアセトニトリル
（300ml）中混合物を16時間撹拌しそして還流した。追
加の２−メチルチオ−４−ピリミジノン（2g）を加え、
そして反応混合物を16時間撹拌しそして還流した。反応
混合物を冷却した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲ
ル上でガラスフィルター上で（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/
（CH3OH/NH3）90/9/1）精製した。純粋留分を集め、そ
して溶媒を蒸発させた。残渣を2,2′−オキシビスプロ
パン中で研和した。固体を濾別しそして乾燥して（真
空；室温）、2.65g（29.7％）の（−）−シス−４−ア
ミノ−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−Ｎ−［１−［３−
［（3,4−ジヒドロ−４−オキソ−２−ピリミジニル）
アミノ］プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジニ
ル］−2,2−ジメチル−７−ベンゾフランカルボキサミ
ド；融点164.3℃； ▲［α］D 20▼＝−17.54゜（ｃ＝メタノール中１％）
（化合物１）を生成した。
オ−４−ピリミジノン（0.022モル）のアセトニトリル
（300ml）中混合物を16時間撹拌しそして還流した。追
加の２−メチルチオ−４−ピリミジノン（2g）を加え、
そして反応混合物を16時間撹拌しそして還流した。反応
混合物を冷却した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲ
ル上でガラスフィルター上で（溶離剤:CH2Cl2/CH3OH/
（CH3OH/NH3）90/9/1）精製した。純粋留分を集め、そ
して溶媒を蒸発させた。残渣を2,2′−オキシビスプロ
パン中で研和した。固体を濾別しそして乾燥して（真
空；室温）、2.65g（29.7％）の（−）−シス−４−ア
ミノ−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−Ｎ−［１−［３−
［（3,4−ジヒドロ−４−オキソ−２−ピリミジニル）
アミノ］プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジニ
ル］−2,2−ジメチル−７−ベンゾフランカルボキサミ
ド；融点164.3℃； ▲［α］D 20▼＝−17.54゜（ｃ＝メタノール中１％）
（化合物１）を生成した。
同様な方法で、下記のものが製造された： 実施例10 4.15gの２−クロロ−４−ヒドロキシキナゾリン、4.5
7gの４−アミノ−Ｎ−［１−（３−アミノプロピル）−
４−ピペリジニル］−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−７−ベンゾフランカルボキサミド（ヨーロ
ッパ特許第0,445,862号に記載されている）および0.80g
の酸化カルシウムの混合物を140℃において１時間撹拌
した。反応混合物をジクロロメタンおよびメタノールの
混合物中に溶解させた。全体を水で洗浄し、乾燥し、濾
過しそして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル;CH2Cl2/CH3OH（NH3）90:10;CH2Cl2/CH3
OH（NH3）88:12）により２回精製した。希望する留分の
溶離剤を蒸発させ、そして残渣を2,2′−オキシビスプ
ロパン中で沸騰させた。生成物を濾別しそして乾燥し
て、3.2g（50.8％）の４−アミノ−５−クロロ−2,3−
ジヒドロ−Ｎ−［１−［３−［（４−ヒドロキシ−２−
キナゾリニル）アミノ］プロピル］−４−ピペリジニ
ル］−2,2−ジメチル−７−ベンゾフラニルカルボキサ
ミド；融点159.6℃（化合物12）を生成した。
7gの４−アミノ−Ｎ−［１−（３−アミノプロピル）−
４−ピペリジニル］−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−７−ベンゾフランカルボキサミド（ヨーロ
ッパ特許第0,445,862号に記載されている）および0.80g
の酸化カルシウムの混合物を140℃において１時間撹拌
した。反応混合物をジクロロメタンおよびメタノールの
混合物中に溶解させた。全体を水で洗浄し、乾燥し、濾
過しそして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル;CH2Cl2/CH3OH（NH3）90:10;CH2Cl2/CH3
OH（NH3）88:12）により２回精製した。希望する留分の
溶離剤を蒸発させ、そして残渣を2,2′−オキシビスプ
ロパン中で沸騰させた。生成物を濾別しそして乾燥し
て、3.2g（50.8％）の４−アミノ−５−クロロ−2,3−
ジヒドロ−Ｎ−［１−［３−［（４−ヒドロキシ−２−
キナゾリニル）アミノ］プロピル］−４−ピペリジニ
ル］−2,2−ジメチル−７−ベンゾフラニルカルボキサ
ミド；融点159.6℃（化合物12）を生成した。
この方法で下記のものが製造された： 実施例11 2.6gの2,6−ジクロロ−４−キナゾリノール（ザ・ジ
ャーナル・オブ・メディカル・ケミストリイ（J.Med.Ch
em.）、1968、130頁に記載されている）、3.7gの４−ア
ミノ−Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジ
ニル］−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
７−ベンゾフランカルボキサミド（ヨーロッパ特許第0,
445,862号に記載されている）、0.8gの酸化カルシウム
および5.64gのN,N−ジメチルアセトアミドの混合物を14
0℃において３時間撹拌した。冷却後に、反応混合物を
蒸発させ、そして残渣をジクロロメタンおよびメタノー
ルの混合物中に加えた。全体を水で洗浄した。部分的に
沈澱した生成物を濾別した（第一留分）。有機層を傾斜
させ、乾燥し、濾過しそして蒸発させた（第二留分）。
一緒にした留分をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル;CH2Cl2/CH3OH（NH3）95:5;CH2Cl2/CH3OH（NH3）92:
8）により２回精製した。希望する留分の溶離剤を蒸発
させ、そして残渣をアセトニトリルから結晶化させた。
０℃において生成物を濾別しそして真空中で60℃におい
て乾燥して、1g（18.3％）の４−アミノ−５−クロロ−
Ｎ−［１−［２−［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２
−キナゾリニル）アミノ］エチル］−４−ピペリジニ
ル］−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−７−ベンゾフラ
ンカルボキサミド；融点206.6℃（化合物21）を生成し
た。
ャーナル・オブ・メディカル・ケミストリイ（J.Med.Ch
em.）、1968、130頁に記載されている）、3.7gの４−ア
ミノ−Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジ
ニル］−５−クロロ−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
７−ベンゾフランカルボキサミド（ヨーロッパ特許第0,
445,862号に記載されている）、0.8gの酸化カルシウム
および5.64gのN,N−ジメチルアセトアミドの混合物を14
0℃において３時間撹拌した。冷却後に、反応混合物を
蒸発させ、そして残渣をジクロロメタンおよびメタノー
ルの混合物中に加えた。全体を水で洗浄した。部分的に
沈澱した生成物を濾別した（第一留分）。有機層を傾斜
させ、乾燥し、濾過しそして蒸発させた（第二留分）。
一緒にした留分をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル;CH2Cl2/CH3OH（NH3）95:5;CH2Cl2/CH3OH（NH3）92:
8）により２回精製した。希望する留分の溶離剤を蒸発
させ、そして残渣をアセトニトリルから結晶化させた。
０℃において生成物を濾別しそして真空中で60℃におい
て乾燥して、1g（18.3％）の４−アミノ−５−クロロ−
Ｎ−［１−［２−［（６−クロロ−４−ヒドロキシ−２
−キナゾリニル）アミノ］エチル］−４−ピペリジニ
ル］−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−７−ベンゾフラ
ンカルボキサミド；融点206.6℃（化合物21）を生成し
た。
この方法で下記のものが製造された： 実施例12 水（2880ml）を中間生成物（19）（0.72モル）に加え
て、中間生成物（19）の完全溶解を生じた。塩酸（193m
l）を滴々添加した。反応混合物を還流温度（95℃）に
加熱した。反応混合物を24時間撹拌しそして還流した。
さらに塩酸（128.6ml）を還流温度において加えた。反
応混合物を2.5時間加熱しそして還流した。加熱を停止
した。ジクロロメタン（360ml）を加えた。層を分離し
た。ジクロロメタン（1080ml）を水相に加えた。20−25
℃において、二相混合物を水酸化アンモニウム（433m
l）でアルカリ性とした（pH＞10まで;30分間の期間にわ
たる添加；必要なら外部冷却；混合物は最初は均質であ
り、沈澱がpH＝６−７で生じそしてそれより高いpHにお
いて溶解した）。層を分離した。水層をジクロロメタン
（360ml）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾燥
し、濾過しそして蒸発させた（真空;40℃）。残渣を乾
燥して（真空;40℃）、321.2g（88.3％）の（−）−シ
ス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［３−［（3,
4−ジヒドロ−４−オキソ−２−ピリミジニル）アミ
ノ］プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−
2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−７−ベンゾフランカル
ボキサミド（化合物１）を生成した。
て、中間生成物（19）の完全溶解を生じた。塩酸（193m
l）を滴々添加した。反応混合物を還流温度（95℃）に
加熱した。反応混合物を24時間撹拌しそして還流した。
さらに塩酸（128.6ml）を還流温度において加えた。反
応混合物を2.5時間加熱しそして還流した。加熱を停止
した。ジクロロメタン（360ml）を加えた。層を分離し
た。ジクロロメタン（1080ml）を水相に加えた。20−25
℃において、二相混合物を水酸化アンモニウム（433m
l）でアルカリ性とした（pH＞10まで;30分間の期間にわ
たる添加；必要なら外部冷却；混合物は最初は均質であ
り、沈澱がpH＝６−７で生じそしてそれより高いpHにお
いて溶解した）。層を分離した。水層をジクロロメタン
（360ml）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾燥
し、濾過しそして蒸発させた（真空;40℃）。残渣を乾
燥して（真空;40℃）、321.2g（88.3％）の（−）−シ
ス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［３−［（3,
4−ジヒドロ−４−オキソ−２−ピリミジニル）アミ
ノ］プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−
2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−７−ベンゾフランカル
ボキサミド（化合物１）を生成した。
C.薬理学的実施例 実施例13:フォン・ベツォルド−ヤーリッシュ試験 雄の自発性高血圧症ネズミ（±６月）にエーテル吸入
により麻酔をかけ、そして大腿静脈および動脈を切除し
そしてポリエチレンカテーテルをカニューレ挿入した。
リドカイン（20％）をカニューレ周囲の傷に投与して局
部的無痛覚症を誘発した。
により麻酔をかけ、そして大腿静脈および動脈を切除し
そしてポリエチレンカテーテルをカニューレ挿入した。
リドカイン（20％）をカニューレ周囲の傷に投与して局
部的無痛覚症を誘発した。
動脈をボルマンケージ中に拘束し、動脈カテーテルを
ストレインゲージ血圧変換器と連結し、そして収縮期血
圧を分析した。動物が完全に覚醒している時に、セロト
ニンの対照注射（0.04mg/kg）を大腿静脈カテーテルを
介して与えた。静脈セロトニン注射に対する収縮期血圧
の応答は通常３段階で起きる:1）短く且つ鋭い減少（フ
ォン・ベツォルド−ヤーリッシュ反射）、２）増加、お
よび３）収縮期血圧における比較的長く持続する減少。
血圧における最初の鋭い減少（フォン・ベツォルド−ヤ
ーリッシュ反射）の抑制が５−HT3−拮抗作用の測定値
として採用される。セロトニンの対照注射から少し時間
が経ってから、試験化合物を腹腔内に注射した。30分後
に、セロトニンを再び静脈内に注射し、そして最初の短
く且つ鋭い減少の存在または不存在を記録した。60分後
に同一工程を繰り返した。化合物は種々の投与量で試験
した。
ストレインゲージ血圧変換器と連結し、そして収縮期血
圧を分析した。動物が完全に覚醒している時に、セロト
ニンの対照注射（0.04mg/kg）を大腿静脈カテーテルを
介して与えた。静脈セロトニン注射に対する収縮期血圧
の応答は通常３段階で起きる:1）短く且つ鋭い減少（フ
ォン・ベツォルド−ヤーリッシュ反射）、２）増加、お
よび３）収縮期血圧における比較的長く持続する減少。
血圧における最初の鋭い減少（フォン・ベツォルド−ヤ
ーリッシュ反射）の抑制が５−HT3−拮抗作用の測定値
として採用される。セロトニンの対照注射から少し時間
が経ってから、試験化合物を腹腔内に注射した。30分後
に、セロトニンを再び静脈内に注射し、そして最初の短
く且つ鋭い減少の存在または不存在を記録した。60分後
に同一工程を繰り返した。化合物は種々の投与量で試験
した。
表４に示されている最低活性投与量（LAD）は、試験
した動物の少なくとも半分がフォン・ベツォルド−ヤー
リッシュの抑制を示す投与量（mg/kgの体重）と定義さ
れる。
した動物の少なくとも半分がフォン・ベツォルド−ヤー
リッシュの抑制を示す投与量（mg/kgの体重）と定義さ
れる。
D.組成物実施例 下記の調合物が本発明に従う温血動物に対する全身的
または局部的投与に適する投与量単位形の典型的な薬学
的組成物の例である。
または局部的投与に適する投与量単位形の典型的な薬学
的組成物の例である。
これらの実施例で使用される「活性成分」（A.I.）は
式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な酸付加塩ま
たは立体化学的異性体形をさす。
式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な酸付加塩ま
たは立体化学的異性体形をさす。
実施例14:経口的溶液 9gの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび1gの４−ヒ
ドロキシ安息香酸プロピルを４リットルの沸騰精製水の
中に溶解させた。３リットルのこの溶液の中に最初に10
gの2,3−ジヒドロキシブタンジオ酸をそしてその後に20
gの活性成分を加えた。後者の溶液を前者の溶液の残り
の部分と一緒にし、そして12リットルの1,2,3−プロパ
ントリオールおよび３リットルのソルビトール70％溶液
をそれに加えた。40gのナトリウムサッカリンを0.5リッ
トルの水中に溶解させ、そして2mlのラズベリーおよび2
mlのグースベリーエッセンスを加えた。後者の溶液を前
者と一緒にし、20リットル量にするのに充分な水を加え
て、茶さじ１杯分（5ml）当たり5mgの活性成分を含んで
なる経口的溶液を与えた。生じた溶液を適当な容器中に
充填した。
ドロキシ安息香酸プロピルを４リットルの沸騰精製水の
中に溶解させた。３リットルのこの溶液の中に最初に10
gの2,3−ジヒドロキシブタンジオ酸をそしてその後に20
gの活性成分を加えた。後者の溶液を前者の溶液の残り
の部分と一緒にし、そして12リットルの1,2,3−プロパ
ントリオールおよび３リットルのソルビトール70％溶液
をそれに加えた。40gのナトリウムサッカリンを0.5リッ
トルの水中に溶解させ、そして2mlのラズベリーおよび2
mlのグースベリーエッセンスを加えた。後者の溶液を前
者と一緒にし、20リットル量にするのに充分な水を加え
て、茶さじ１杯分（5ml）当たり5mgの活性成分を含んで
なる経口的溶液を与えた。生じた溶液を適当な容器中に
充填した。
実施例15:カプセル 20gの活性成分、6gのラウリル硫酸ナトリウム、56gの
澱粉、56gのラクトース、0.8gのコロイド状二酸化ケイ
素、および1.2gのステアリン酸マグネシウムを一緒に激
しく撹拌した。生じた混合物を次に1000個の適当な硬質
ゼラチンカプセル中に充填して、各々が20gの活性成分
を含んでなるようにした。
澱粉、56gのラクトース、0.8gのコロイド状二酸化ケイ
素、および1.2gのステアリン酸マグネシウムを一緒に激
しく撹拌した。生じた混合物を次に1000個の適当な硬質
ゼラチンカプセル中に充填して、各々が20gの活性成分
を含んでなるようにした。
実施例16:フィルム−コーテイング錠剤 錠剤芯の製造 100gの活性成分、570gのラクトースおよび200gの澱粉
の混合物を良く混合し、そしてその後に5gのドデシル硫
酸ナトリウムおよび10gのポリビニルピロリドンの約200
mlの水中溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふるいに
かけ、乾燥し、そして再びふるいにかけた。次に100gの
微結晶性セルロースおよび15gの水素化された植物油を
加えた。全体を良く混合しそして錠剤に圧縮して、各々
が10mgの活性成分を含んでなる10,000個の錠剤を与え
た。
の混合物を良く混合し、そしてその後に5gのドデシル硫
酸ナトリウムおよび10gのポリビニルピロリドンの約200
mlの水中溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふるいに
かけ、乾燥し、そして再びふるいにかけた。次に100gの
微結晶性セルロースおよび15gの水素化された植物油を
加えた。全体を良く混合しそして錠剤に圧縮して、各々
が10mgの活性成分を含んでなる10,000個の錠剤を与え
た。
コーテイング 10gのメチルセルロースの75mlの変性エタノール中溶
液に、5gのエチルセルロースの150mlのジクロロメタン
中溶液を加えた。次に75mlのジクロロメタンおよび25ml
の1,2,3−プロパントリオールを加えた。10gのポリエチ
レングリコールを溶融しそして75mlのジクロロメタン中
に溶解させた。後者の溶液を前者に加え、そして次に2.
5gのオクタデカン酸マグネシウム、5gのポリビニルピロ
リドンおよび30mlの濃縮カラー懸濁液を加え、そして全
体を均質化した。コーテイング装置中で錠剤芯をこのよ
うにして得られた混合物でコーテイングした。
液に、5gのエチルセルロースの150mlのジクロロメタン
中溶液を加えた。次に75mlのジクロロメタンおよび25ml
の1,2,3−プロパントリオールを加えた。10gのポリエチ
レングリコールを溶融しそして75mlのジクロロメタン中
に溶解させた。後者の溶液を前者に加え、そして次に2.
5gのオクタデカン酸マグネシウム、5gのポリビニルピロ
リドンおよび30mlの濃縮カラー懸濁液を加え、そして全
体を均質化した。コーテイング装置中で錠剤芯をこのよ
うにして得られた混合物でコーテイングした。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＲ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＲ ＡＥＮ ＡＥＮ Ｃ０７Ｄ 405/14 ２１１ Ｃ０７Ｄ 405/14 ２１１ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 バン・レルホーベン，ウイリー・ジヨア ネス・カロルス ベルギー国ビー―2340ビールセ・シント ―コルネリウスストラート58 (56)参考文献 特開 平２−289566（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−22575（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−90552（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−128968（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−211685（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 211/58 C07D 405/14 A61K 31/505 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】有効成分として、式 ［式中、 R1およびR2は水素を表すか、或いは R1およびR2は一緒になって式 −CH＝CH−CH＝CH− （ａ）、 −CH＝Ｃ（Cl）−CH＝CH− （ｂ）または −CH＝CH−Ｃ（Cl）＝CH− （ｃ） の２価の基を形成し、 ｎは２、３または４を表し、 R3は水素またはメトキシを表し、 ｍは１または２を表し、 R4は水素、アミノまたはC1-3アルキルカルボニルアミノ
を表し、そして R5は水素またはハロを表す］ の化合物、その薬学的に許容可能な酸付加塩形または立
体化学的異性体を含有する、不安、精神病、うつ病、精
神分裂病、認識障害、薬物乱用症、偏頭痛、嘔吐および
刺激反応性腸症候群から選ばれた疾患を処置するための
製薬学的組成物。 - 【請求項２】R3がメトキシを表しそしてシス−立体配置
を有する、請求項１記載の製薬学的組成物。 - 【請求項３】化合物が左旋性である、請求項２記載の製
薬学的組成物。 - 【請求項４】化合物が（−）−シス−４−アミノ−５−
クロロ−2,3−ジヒドロ−Ｎ−［１−［３−［（3,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−２−ピリミジニル）アミノ］プロ
ピル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−2,2−ジ
メチル−７−ベンゾフランカルボキサミドもしくは
（−）−シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−
［２−［（3,4−ジヒドロ−４−オキソ−２−ピリミジ
ニル）アミノ］エチル］−2,3−ジヒドロ−３−メトキ
シ−４−ピペリジニル］−2,2−ジメチル−７−ベンゾ
フランカルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な
酸付加塩形である、請求項１記載の製薬学的組成物。 - 【請求項５】式 ［式中、 R1およびR2は水素を表すか、或いは R1およびR2は一緒になって式 −CH＝CH−CH＝CH− （ａ）、 −CH＝Ｃ（Cl）−CH＝CH− （ｂ）または −CH＝CH−Ｃ（Cl）＝CH− （ｃ） の２価の基を形成し、 ｎは２、３または４を表し、 R3はメトキシを表しそしてシス−立体配置を有し、 ｍは１または２を表し、 R4は水素、アミノまたはC1-3アルキルカルボニルアミノ
を表し、そして R5は水素またはハロを表す］ の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩形の左
旋性鏡像体。 - 【請求項６】化合物が（−）−シス−４−アミノ−５−
クロロ−2,3−ジヒドロ−Ｎ−［１−［３−［（3,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−２−ピリミジニル）アミノ］プロ
ピル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル］−2,2−ジ
メチル−７−ベンゾフランカルボキサミドもしくは
（−）−シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−
［２−［（3,4−ジヒドロ−４−オキソ−２−ピリミジ
ニル）アミノ］エチル］−2,3−ジヒドロ−３−メトキ
シ−４−ピペリジニル］−2,2−ジメチル−７−ベンゾ
フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な酸
付加塩形である、請求項５記載の化合物。 - 【請求項７】不活性担体ならびに活性成分として、不
安、精神病、うつ病、精神分裂病、認識障害、薬物乱用
症、偏頭痛、嘔吐および刺激反応性腸症候群から選ばれ
た疾患を処置するための有効量で請求項５記載の化合物
を含有する製薬学的組成物。 - 【請求項８】式 ［式中、Ａは水素、−（CH2）ｎ−NH2、−（CH2）ｎ−N
H−Ｐ、P1またはＬであり、ここでＰおよびP1は各々独
立してC1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルオキシカ
ルボニル、トリハロメチルカルボニル、ジフェニルメチ
ル、トリフェニルメチルまたはアリールメチルを表し、
ここでアリールは場合によりC1-4アルキルオキシまたは
ハロから選択される２個までの置換基で置換されていて
もよいフェニルであり、そしてＬは式 の基を表し、 ここでR1およびR2は水素を表すか、或いは R1およびR2は一緒になって式 −CH＝CH−CH＝CH− （ａ）、 −CH＝Ｃ（Cl）−CH＝CH− （ｂ）または −CH＝CH−Ｃ（Cl）＝CH− （ｃ） の２価の基を形成し、そして ｎは２、３または４を表す］ で表され、かつ０％より多くそして94％未満までの鏡像
体過剰率を有するいずれかの鏡像体に富んだシス−３−
メトキシ−４−アミノピペリジン誘導体または94％以上
の鏡像体過剰率を有するいずれかの純粋な鏡像体である
シス−３−メトキシ−４−アミノピペリジン誘導体。 - 【請求項９】中間生成物がいずれかの鏡像体に富んだま
たは純粋な鏡像体である式 ［式中、P1はC1-4アルキルカルボニル、C1-4アルキルオ
キシカルボニル、トリハロメチルカルボニル、ジフェニ
ルメチル、トリフェニルメチルまたはアリールメチルで
あり、ここでアリールは場合によりC1-4アルキルオキシ
またはハロから選択される２個までの置換基で置換され
ていてもよいフェニルである］ のシス−３−メトキシ−４−アミノ−ピペリジンまたは
その酸付加塩である、請求項８記載のシス−３−メトキ
シ−４−アミノピリジン誘導体。 - 【請求項１０】式（XXII−ａ）［式中、Ａは水素、−
（CH2）ｎ−NH2、−（CH2）ｎ−NH−Ｐ、P1またはＬで
あり、ここでＰおよびP1は各々独立してC1-4アルキルカ
ルボニル、C1-4アルキルオキシカルボニル、トリハロメ
チルカルボニル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチ
ルまたはアリールメチルを表し、ここでアリールは場合
によりC1-4アルキルオキシまたはハロから選択される２
個までの置換基で置換されていてもよいフェニルであ
り、そしてＬは式 の基を表し、 ここでR1およびR2は水素を表すか、或いは R1およびR2は一緒になって式 −CH＝CH−CH＝CH− （ａ）、 −CH＝Ｃ（Cl）−CH＝CH− （ｂ）または −CH＝CH−Ｃ（Cl）＝CH− （ｃ） の２価の基を形成し、そして ｎは２、３または４を表す］のラセミ性３−メトキシ−
４−オキソ−ピペリジンを式（XXIII）［式中、R8はC
1-6アルキルまたはヒドロキシC1-6アルキルであり、そ
してArは場合によりハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキル
オキシで置換されていてもよいフェニル、または場合に
よりハロ、C1-6アルキルもしくはC1-6アルキルオキシで
置換されていてもよいナフチルである］のキラルアミン
の１つの鏡像体と反応させて、式（XXI−ａ）の中間生
成物を生成せしめ、それを例えば木炭上のパラジウム、
木炭上の白金または木炭上のロジウムの如き触媒の存在
下で水素化して、 いずれかの鏡像体に富んだまたは純粋な鏡像体である式
（XX−ａ）の中間生成物を生成せしめ、そして次にキラ
ル補助基Ar−CH（R8）−を除去し、そして所望により、
式（XIX−ａ）の中間生成物を酸を用いる処理により酸
付加塩に転化するかまたは逆に酸付加塩をアルカリを用
いて遊離塩基に転化することを特徴とする、いずれかの
鏡像体に富んだまたは純粋な鏡像体である式 ［式中、Ａは上記定義の通りである］ の請求項８記載のシス−３−メトキシ−４−アミノピペ
リジン誘導体の製造方法。 - 【請求項１１】ａ）いずれかの鏡像体に富んだまたは純
粋な鏡像体である式（XIV−ａ）により表される請求の
範囲第９項に記載のシス−３−メトキシ−４−アミノピ
リジン誘導体であって、ＡがP1である式（XIX−ａ）の
中間生成物を製造し、 ｂ）いずれかの鏡像体に富んだまたは純粋な鏡像体であ
る式（XIV−ａ）の中間生成物を式（Ｖ）の酸またはそ
の官能性誘導体と反応させ、そして次に保護基P1を除去
して、純粋な鏡像体である式（II−ａ）の中間生成物を
生成せしめ、 ｃ）いずれかの鏡像体に富んだまたは純粋な鏡像体であ
る式（II−ａ）の中間生成物を式（XI）の試薬を用いて
Ｎ−アルキル化し、そして次に保護基Ｐを除去して、い
ずれかの鏡像体に富んだまたは純粋な鏡像体である式
（VII−ａ）の中間生成物を生成せしめ、 ｄ）いずれかの鏡像体に富んだまたは純粋な鏡像体であ
る式（VII−ａ）の中間生成物を式（VI）［式中、R6は
水素またはC1-6アルキルであり、そしてW2は適当な脱離
基である］の試薬と反応させ、そして必要な時には保護
エーテル−官能基を分解して、いずれかの鏡像体に富ん
だまたは純粋な鏡像体である式（Ｉ−ａ）の化合物を生
成せしめ、 そして所望により、いずれかの鏡像体に富んだ式（Ｉ−
ａ）の化合物をさらに精製して純粋な鏡像体である式
（Ｉ−ａ）の化合物を得て、そしてさらに所望により式
（Ｉ−ａ）の化合物を酸を用いる処理により治療上活性
な無毒の酸付加塩形に転化させるかまたは逆に酸付加塩
をアルカリを用いて遊離塩基に転化させることを特徴と
する、式（Ｉ−ａ）の化合物の製造方法。
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