JP2831464B2 - ３，９−ジアザビシクロ（３．３．１）ノナン−７−イル誘導体、その製造方法およびその製造用中間体ならびにそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
３，９−ジアザビシクロ（３．３．１）ノナン−７−イル誘導体、その製造方法およびその製造用中間体ならびにそれを含有する医薬組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、薬理活性を有する新規な化合物、その製造
方法およびその製造用中間体、ならびに薬剤としてのそ
の使用に関する。
方法およびその製造用中間体、ならびに薬剤としてのそ
の使用に関する。
EP−Ａ−158265、EP−Ａ−200444、EP−Ａ−247266、
EP−Ａ−235878、EP−Ａ−254584、EP−Ａ−255297、EP
−Ａ−289170、EP−Ａ−315390およびPCT/GB91/00636
（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カ
ンパニー（Beecham Group p.l.c））、EP−Ａ−158532
（エイ・エイチ・ロビンズ・カンパニー・インコーポレ
イテッド（A.H.Robins Company,Inc.））、EP−Ａ−677
70（メレル・トラウド・エト・コンパニェ（Merrell To
raudeet Companie））、GB 2125398AおよびGB 2145416A
（サンド・リミテッド（Sandoz Limited））、EP−Ａ−
322016およびEP−Ａ−436245（デュファー・インターナ
ショナル・リサーチ・ベスローテン・フェンノーシャッ
プ（Duphar international Research B.V.））、EP−Ａ
−307172（イーライ・リリー・アンド・カンパニー（El
i Lilly and Company））、EP−Ａ−323077、EP−Ａ−3
06148、GB 2208385AおよびWO91/05738（ジョン・ワイス
・アンド・ブラザー・リミテッド（John Wyeth and Bro
ther Limited））、EP−Ａ−234872（アドリア・ラボラ
トリーズ・インコーポレイテッド（Adria Laboratories
Inc））、EP−Ａ−294292（アディア・エト・コンパニ
ェ（Adir et Compagnie））、EP−Ａ−339950（ローラ
ー・インターナショナル・（オーバーシーズ）・インコ
ーポレイテッド（Rorer International（overseas）,In
c））、EP−Ａ−309423（インスティトゥト・デ・アン
ゲリ・ソシエタ・ペル・アチオニ（Instituto de Angel
i S.p.A.））、EP−Ａ−313393およびEP−Ａ−407137
（ヨシトミ・ファーマシューティカル・インダストリー
ズ・リミテッド（Yoshitomi Pharmaceutical industrie
s Limited））、EP−Ａ−328200およびEP−Ａ−337547
（メルク・シャープ・アンド・ドーム・リミテッド（Me
rck Sharp and Dome Limited））、EP−Ａ−329932（メ
レル・ダウ・ファーマシューティカルズ・インコーポレ
イテッド（Merrell Dow Pharmaceuticals Inc.））、WO
90/06039およびWO 91/04738（ローラー・インターナシ
ョナル・（オーバーシーズ）・インコーポレイテッ
ド）、EP−Ａ−378111（ザンボン・グループ・ソシエタ
・ペル・アチオニ（Zambon Group S.p.A.））、EP−Ａ
−430190（シンテックス・（ユー・エス・エイ）・イン
コーポレイテッド（Syntex（U.S.A）Inc.））、およびU
SA特許4920219および4920227（ローラー・ファーマシュ
ーティカル・コーポレイション（Rorer Pharmaceutical
Corp.）には、トロパニル、グラナチルまたはキヌクリ
ジニルのような飽和アザビシクロ環基を有し、５−HT3
レセプター・アンタゴニストである化合物の種類が開示
されている。
EP−Ａ−235878、EP−Ａ−254584、EP−Ａ−255297、EP
−Ａ−289170、EP−Ａ−315390およびPCT/GB91/00636
（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カ
ンパニー（Beecham Group p.l.c））、EP−Ａ−158532
（エイ・エイチ・ロビンズ・カンパニー・インコーポレ
イテッド（A.H.Robins Company,Inc.））、EP−Ａ−677
70（メレル・トラウド・エト・コンパニェ（Merrell To
raudeet Companie））、GB 2125398AおよびGB 2145416A
（サンド・リミテッド（Sandoz Limited））、EP−Ａ−
322016およびEP−Ａ−436245（デュファー・インターナ
ショナル・リサーチ・ベスローテン・フェンノーシャッ
プ（Duphar international Research B.V.））、EP−Ａ
−307172（イーライ・リリー・アンド・カンパニー（El
i Lilly and Company））、EP−Ａ−323077、EP−Ａ−3
06148、GB 2208385AおよびWO91/05738（ジョン・ワイス
・アンド・ブラザー・リミテッド（John Wyeth and Bro
ther Limited））、EP−Ａ−234872（アドリア・ラボラ
トリーズ・インコーポレイテッド（Adria Laboratories
Inc））、EP−Ａ−294292（アディア・エト・コンパニ
ェ（Adir et Compagnie））、EP−Ａ−339950（ローラ
ー・インターナショナル・（オーバーシーズ）・インコ
ーポレイテッド（Rorer International（overseas）,In
c））、EP−Ａ−309423（インスティトゥト・デ・アン
ゲリ・ソシエタ・ペル・アチオニ（Instituto de Angel
i S.p.A.））、EP−Ａ−313393およびEP−Ａ−407137
（ヨシトミ・ファーマシューティカル・インダストリー
ズ・リミテッド（Yoshitomi Pharmaceutical industrie
s Limited））、EP−Ａ−328200およびEP−Ａ−337547
（メルク・シャープ・アンド・ドーム・リミテッド（Me
rck Sharp and Dome Limited））、EP−Ａ−329932（メ
レル・ダウ・ファーマシューティカルズ・インコーポレ
イテッド（Merrell Dow Pharmaceuticals Inc.））、WO
90/06039およびWO 91/04738（ローラー・インターナシ
ョナル・（オーバーシーズ）・インコーポレイテッ
ド）、EP−Ａ−378111（ザンボン・グループ・ソシエタ
・ペル・アチオニ（Zambon Group S.p.A.））、EP−Ａ
−430190（シンテックス・（ユー・エス・エイ）・イン
コーポレイテッド（Syntex（U.S.A）Inc.））、およびU
SA特許4920219および4920227（ローラー・ファーマシュ
ーティカル・コーポレイション（Rorer Pharmaceutical
Corp.）には、トロパニル、グラナチルまたはキヌクリ
ジニルのような飽和アザビシクロ環基を有し、５−HT3
レセプター・アンタゴニストである化合物の種類が開示
されている。
今、飽和アザビシクロ環基がエンド−3,9−ジアザビ
シクロ［3.3.1］ノナン−７−イルである新規な化合物
の種類が発見された。これらの化合物は５−HT3レセプ
ター・アンタゴニスト活性を有する。
シクロ［3.3.1］ノナン−７−イルである新規な化合物
の種類が発見された。これらの化合物は５−HT3レセプ
ター・アンタゴニスト活性を有する。
したがって、本発明は、５−HT3レセプター・アンタ
ゴニスト活性を有する、式（Ｉ）： ［式中、 Ｘはフェニル基または単環式５もしくは６員ヘテロア
リール基であり、いずれの基も所望により飽和または不
飽和５〜７員炭素環式または複素環式環と縮合していて
もよく； ＡはCONH（アミド）、COO（エステル）、NHCONH（ウ
レイド）、CONHCONH（延長ウレイド）、または構造式
（ｊ）： ［式中、破線円は五員環におけるいずれかの位置の二重
結合を表し;G、ＨおよびＩのうち２つの酸素、硫黄、窒
素および炭素から選択され、他は酸素、硫黄または窒素
であり;Eは結合または所望によりフェニルまたはヒドロ
キシによって置換されていてもよいC1−５アルキレンで
あるか；またはＥは存在しない］で示される基； ＺはC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロ
アルキルC1-4アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル
C1-4アルキルまたはナフチルC1-4アルキルであり、フェ
ニルまたはナフチル基は所望により１個以上のハロ、C
1-6アルコキシまたはC1-6アルキルによって置換されて
いてもよく； Ｒは水素またはメチルである］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提
供するものである。
ゴニスト活性を有する、式（Ｉ）： ［式中、 Ｘはフェニル基または単環式５もしくは６員ヘテロア
リール基であり、いずれの基も所望により飽和または不
飽和５〜７員炭素環式または複素環式環と縮合していて
もよく； ＡはCONH（アミド）、COO（エステル）、NHCONH（ウ
レイド）、CONHCONH（延長ウレイド）、または構造式
（ｊ）： ［式中、破線円は五員環におけるいずれかの位置の二重
結合を表し;G、ＨおよびＩのうち２つの酸素、硫黄、窒
素および炭素から選択され、他は酸素、硫黄または窒素
であり;Eは結合または所望によりフェニルまたはヒドロ
キシによって置換されていてもよいC1−５アルキレンで
あるか；またはＥは存在しない］で示される基； ＺはC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロ
アルキルC1-4アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル
C1-4アルキルまたはナフチルC1-4アルキルであり、フェ
ニルまたはナフチル基は所望により１個以上のハロ、C
1-6アルコキシまたはC1-6アルキルによって置換されて
いてもよく； Ｒは水素またはメチルである］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提
供するものである。
Ｘは非置換、または、通常、ハロゲン、C1-6アルコキ
シ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキル、ヒドロキシ、ア
ミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-7アルカノイルアミノか
ら選択された１個以上の置換基によって置換されていて
もよいか、あるいは、（縮合する場合）Ｘ上の２個の置
換基が結合して飽和または不飽和の所望により置換され
ていてもよい炭素環式環を形成してもよい。
シ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキル、ヒドロキシ、ア
ミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-7アルカノイルアミノか
ら選択された１個以上の置換基によって置換されていて
もよいか、あるいは、（縮合する場合）Ｘ上の２個の置
換基が結合して飽和または不飽和の所望により置換され
ていてもよい炭素環式環を形成してもよい。
Ｘ内のヘテロアリールおよび複素環基に関するヘテロ
原子は酸素、窒素および硫黄から選択される。
原子は酸素、窒素および硫黄から選択される。
ハロとしてはブロモ、クロロおよびフルオロが挙げら
れる。
れる。
Ｘが、芳香族炭素原子によって、または（Ｘが縮合さ
れる場合）炭素環式環炭素原子によって、または複素環
式環炭もしくは窒素原子によって、Ａに結合されてもよ
い。Ｘが縮合され、Ａが芳香族炭素原子に結合する場
合、式（Ｉ）における複素環式環のヘテロ原子に結合す
る「縮合」炭素原子と隣接している芳香族炭素原子と結
合するのが好ましい。アザグラナタン側鎖は「スピロ」
配置でＡと結合してもよい。
れる場合）炭素環式環炭素原子によって、または複素環
式環炭もしくは窒素原子によって、Ａに結合されてもよ
い。Ｘが縮合され、Ａが芳香族炭素原子に結合する場
合、式（Ｉ）における複素環式環のヘテロ原子に結合す
る「縮合」炭素原子と隣接している芳香族炭素原子と結
合するのが好ましい。アザグラナタン側鎖は「スピロ」
配置でＡと結合してもよい。
Ｘはさらに、Ｙ−R10がＮ−Ｂ＝Ｎである場合、下記
式（I A）において定義するとおりＡと結合してもよ
い。
式（I A）において定義するとおりＡと結合してもよ
い。
好適なＸの例は、５−HT3レセプター・アンタゴニス
トに関する前記特許文献に開示されているとおりであ
り、これは、本明細書中に引用記載する。
トに関する前記特許文献に開示されているとおりであ
り、これは、本明細書中に引用記載する。
Ａは、Ｇが窒素であり、Ｈがメチレンであり、Ｉが酸
素または硫黄である場合、構造式（ｊ）における複素環
は「スピロ」配置でアザグラナタンと結合する。
素または硫黄である場合、構造式（ｊ）における複素環
は「スピロ」配置でアザグラナタンと結合する。
疑問の回避のために、引用した特許文献に開示されて
いる式（Ｉ）における好適なＸ変数は、飽和アザビシク
ロ環式基およびＡ（ここで、Ａは前記好適な例の１つで
ある場合）が無関係である場合に残る構造の部分であ
る。
いる式（Ｉ）における好適なＸ変数は、飽和アザビシク
ロ環式基およびＡ（ここで、Ａは前記好適な例の１つで
ある場合）が無関係である場合に残る構造の部分であ
る。
Ｚは、しばしば、ベンジル、ｎ−もしくはiso−ブチ
ル、ｎ−もしくはiso−プロピル、エチルまたはメチ
ル、好ましくはisoプロピルまたはエチルである。
ル、ｎ−もしくはiso−プロピル、エチルまたはメチ
ル、好ましくはisoプロピルまたはエチルである。
Ｒはメチルであるのが好ましい。
Ｚが式（Ｉ）で定義されたように所望により置換され
ていてもよいC1-6アルキル、フェニルまたはフェニルC
1-4アルキルである式（Ｉ）内の化合物の群がある。
ていてもよいC1-6アルキル、フェニルまたはフェニルC
1-4アルキルである式（Ｉ）内の化合物の群がある。
特に、本発明は、式（I A）： ［式中、 ＹはNHまたはＯ（あるいは以下に定義されるR10と結
合し）； X1は、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、
（ｆ）、または（ｇ）または（ｈ）： （式中 Ra〜ReおよびRg〜Rhは水素、ハロゲンまたはヒドロキ
シから選択され； R1は水素、R2は水素またはC1-4アルキル；あるいは R1およびR2は一緒になって結合を表し； R3〜R7は独立して水素またはC1-6アルキル； R1が水素である場合、R4はR2と一緒になってC2-7ポリ
メチレン、または−Ｏ−連結によって中断されたC2-6ポ
リメチレンであってもよく； R8およびR9は独立して水素またはC1-6アルキルから選
択されるか、あるいはR8およびR9は一緒になってC2-6ポ
リメチレンまたは−Ｏ−連結によって中断されたC2-5ポ
リメチレンであり； R10は水素、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオ
キシまたはC3-8シクロアルキルC1-4アルキルオキシであ
るか；あるいはR10はＹと結合し、Ｙ−R10はＮ−Ｂ＝Ｎ
であり、ここでＢはＮまたはCHであり； R11は水素、ハロ、C1-6アルコキシまたはC1-6アルキ
ル；あるいは R10およびR11は結合して−OCH（R15R16）−Ｅ−を形
成し、ここで、Ｅは（CH2）ｎまたはNR17CO（CH2）ｍ、
ここで、ｎは１または２、ｍは０または１であり、
R15、R16およびR17は独立して水素またはC1-6アルキル
から選択され； R12は水素、C1-6アルコキシまたは；所望によりC1-6
アルキル基によって置換されていてもよいアミノである
か、あるいはR12はアルカノイルアミノであり； R13はハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはC
1-6アルキルチオ； R14は水素またはC1-6アルキルである） で示される基、 式（ｈ）の場合は、 CO−Ｙ−が１位にあり、R15は３位にあり、水素、C
1-6アルキルまたはC1-6アルコキシであるか、またはR15
は４位にあり、水素、ハロゲン、CF3、C1-6アルキル、C
1-7アシル、C1-7アシルアミノ、所望により１もしくは
２個のC1-6アルキル、C1-6アルコキシもしくはハロゲン
基によって置換されていてもよいフェニル、あるいは所
望により１または２個のC1-6アルキルもしくはC3-8シク
ロアルキル基によって、またはC4-5ポリメチレンによっ
て、またはフェニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6ア
ルキルスルフィニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチ
オ、ヒドロキシまたはニトロによって置換されていても
よいアミノ、アミノカルボニルまたはアミノスルホニ
ル；あるいは CO−Ｙ−が３位にあり、R15は１位にあり、水素、C
1-6アルキルまたはC1-6アルコキシであるか、またはR15
は４位にあり、水素またはC1-6アルコキシであり； ＬはCHまたはＮである）； で示される基であり、 ＺおよびＲは式（Ｉ）における定義と同じである］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提
供するものである。
合し）； X1は、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、
（ｆ）、または（ｇ）または（ｈ）： （式中 Ra〜ReおよびRg〜Rhは水素、ハロゲンまたはヒドロキ
シから選択され； R1は水素、R2は水素またはC1-4アルキル；あるいは R1およびR2は一緒になって結合を表し； R3〜R7は独立して水素またはC1-6アルキル； R1が水素である場合、R4はR2と一緒になってC2-7ポリ
メチレン、または−Ｏ−連結によって中断されたC2-6ポ
リメチレンであってもよく； R8およびR9は独立して水素またはC1-6アルキルから選
択されるか、あるいはR8およびR9は一緒になってC2-6ポ
リメチレンまたは−Ｏ−連結によって中断されたC2-5ポ
リメチレンであり； R10は水素、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオ
キシまたはC3-8シクロアルキルC1-4アルキルオキシであ
るか；あるいはR10はＹと結合し、Ｙ−R10はＮ−Ｂ＝Ｎ
であり、ここでＢはＮまたはCHであり； R11は水素、ハロ、C1-6アルコキシまたはC1-6アルキ
ル；あるいは R10およびR11は結合して−OCH（R15R16）−Ｅ−を形
成し、ここで、Ｅは（CH2）ｎまたはNR17CO（CH2）ｍ、
ここで、ｎは１または２、ｍは０または１であり、
R15、R16およびR17は独立して水素またはC1-6アルキル
から選択され； R12は水素、C1-6アルコキシまたは；所望によりC1-6
アルキル基によって置換されていてもよいアミノである
か、あるいはR12はアルカノイルアミノであり； R13はハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはC
1-6アルキルチオ； R14は水素またはC1-6アルキルである） で示される基、 式（ｈ）の場合は、 CO−Ｙ−が１位にあり、R15は３位にあり、水素、C
1-6アルキルまたはC1-6アルコキシであるか、またはR15
は４位にあり、水素、ハロゲン、CF3、C1-6アルキル、C
1-7アシル、C1-7アシルアミノ、所望により１もしくは
２個のC1-6アルキル、C1-6アルコキシもしくはハロゲン
基によって置換されていてもよいフェニル、あるいは所
望により１または２個のC1-6アルキルもしくはC3-8シク
ロアルキル基によって、またはC4-5ポリメチレンによっ
て、またはフェニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6ア
ルキルスルフィニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチ
オ、ヒドロキシまたはニトロによって置換されていても
よいアミノ、アミノカルボニルまたはアミノスルホニ
ル；あるいは CO−Ｙ−が３位にあり、R15は１位にあり、水素、C
1-6アルキルまたはC1-6アルコキシであるか、またはR15
は４位にあり、水素またはC1-6アルコキシであり； ＬはCHまたはＮである）； で示される基であり、 ＺおよびＲは式（Ｉ）における定義と同じである］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提
供するものである。
ＺまたはR1〜R15の基におけるアルキル基またはアル
キル含有基の例としてはメチル、エチル、ｎ−およびis
o−プロピル、ｎ−、iso−、sec−およびtert−ブチル
が挙げられ、好ましくはメチルである。シクロアルキル
基としては、C3、C4、C5,C6,C7およびC8シクロアルキル
が挙げられる。ハロ基としては、フルオロ、クロロ、ブ
ロモおよびヨードが挙げられる。
キル含有基の例としてはメチル、エチル、ｎ−およびis
o−プロピル、ｎ−、iso−、sec−およびtert−ブチル
が挙げられ、好ましくはメチルである。シクロアルキル
基としては、C3、C4、C5,C6,C7およびC8シクロアルキル
が挙げられる。ハロ基としては、フルオロ、クロロ、ブ
ロモおよびヨードが挙げられる。
結合された場合のR2およびR4またはR8およびR9の好適
な例としては、C2、C3、C4、C5またはC6ポリメチレンが
挙げられ、好ましくはC2、C3、C4またはC5ポリメチレン
である。
な例としては、C2、C3、C4、C5またはC6ポリメチレンが
挙げられ、好ましくはC2、C3、C4またはC5ポリメチレン
である。
Ra〜ReおよびRg〜Rhは、好ましくは、水素、フルオ
ロ、クロロおよびヒドロキシから選択され、最も好まし
くは水素である。Rbは５−、６−または７−クロロまた
はフルオロであってもよい。
ロ、クロロおよびヒドロキシから選択され、最も好まし
くは水素である。Rbは５−、６−または７−クロロまた
はフルオロであってもよい。
Ｘが式（ａ）で示されるものである場合、R1およびR3
のうち一方は好ましくは水素であり、R2およびR4のうち
一方または両方とも（最も好ましくは両方）メチルのよ
うなアルキル基であるか、または結合してC2-7ポリメチ
レンを形成するか;R2およびR4のうち一方が水素である
場合、他方はエチルまたはｎ−もしくはiso−プロピル
であるのが好ましい。
のうち一方は好ましくは水素であり、R2およびR4のうち
一方または両方とも（最も好ましくは両方）メチルのよ
うなアルキル基であるか、または結合してC2-7ポリメチ
レンを形成するか;R2およびR4のうち一方が水素である
場合、他方はエチルまたはｎ−もしくはiso−プロピル
であるのが好ましい。
Ｘが式（ｂ）で示されるものである場合、R5は水素ま
たはメチルもしくはエチル基であるのが好ましい。
たはメチルもしくはエチル基であるのが好ましい。
Ｘが式（ｃ）で示されるものである場合、式（ｃ）で
示すようにCO−ＹおよびR6のうち一方は１位に結合し、
他方は３位に結合し、R6はメチルまたはエチルであるの
が好ましい。
示すようにCO−ＹおよびR6のうち一方は１位に結合し、
他方は３位に結合し、R6はメチルまたはエチルであるの
が好ましい。
Ｘが式（ｄ）で示されるものである場合、R7はメチル
であるのが好ましい。
であるのが好ましい。
Ｘが式（ｅ）で示されるものである場合、R8およびR9
は共にメチル基であるのが好ましい。
は共にメチル基であるのが好ましい。
Ｘが式（ｆ）で示されるものであり、R10がC1-6アル
コキシであるかまたはＹと結合している場合、R12はア
ミノであるのが好ましく、R13はクロロまたはブロモで
あるが好ましく、最も好ましくはクロロである。R10はC
1-6アルコキシである場合メトキシであるのが好まし
い。
コキシであるかまたはＹと結合している場合、R12はア
ミノであるのが好ましく、R13はクロロまたはブロモで
あるが好ましく、最も好ましくはクロロである。R10はC
1-6アルコキシである場合メトキシであるのが好まし
い。
Ｘが式（ｆ）で示されるものであり、R10が水素であ
る場合、R9およびR11はクロロまたはメチルであるのが
好ましく、R10は水素であるのが好ましい。
る場合、R9およびR11はクロロまたはメチルであるのが
好ましく、R10は水素であるのが好ましい。
関心のある式（ｆ）内のＸの他の値は、EP−Ａ−3071
72（イーライ・リリー・アンド・カンパニー（Eli Lill
y and Company））およびEP−Ａ−313393（ヨシトミ・
ファーマシューティカル・インダストリーズ・リミテッ
ド（Yoshitomi Pharmaceutical Industries Limite
d））に開示されているものである。
72（イーライ・リリー・アンド・カンパニー（Eli Lill
y and Company））およびEP−Ａ−313393（ヨシトミ・
ファーマシューティカル・インダストリーズ・リミテッ
ド（Yoshitomi Pharmaceutical Industries Limite
d））に開示されているものである。
Ｘが式（ｇ）で示されるものである場合、R14は水素
またはメチルであるのが好ましい。
またはメチルであるのが好ましい。
Ｘが式（ｈ）で示されるものであり、CO−Ｙ−が１位
にある場合、４位にある場合のR15の好適な例として
は、以下のもの：水素、クロロ、ブロモ、メチル、エチ
ル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニ
ル、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルア
ミノ、ｎ−およびiso−ブチリルアミノのようなC1-4ア
ルカノイルアミノ、アミノスルホニル、および所望によ
り１または２個のメチル、エチル、ｎ−もしくはiso−
プロピル、ｎ−、sec−、iso−もしくはtert−ブチルま
たはフェニル基で置換されていてもよいアミノおよびア
ミノスルホニル；ニトロ、ｎ−およびiso−プロポキ
シ、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−およびiso−プロピ
ルチオ、ヒドロキシ、メチルスルホニルおよびエチルス
ルホニルが挙げられるか；あるいはR15が３位にある場
合、好適な例としては、以下の基、水素、メチル、エチ
ル、ｎ−またはiso−プロピル、メトキシおよびエトキ
シが挙げられる。
にある場合、４位にある場合のR15の好適な例として
は、以下のもの：水素、クロロ、ブロモ、メチル、エチ
ル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニ
ル、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルア
ミノ、ｎ−およびiso−ブチリルアミノのようなC1-4ア
ルカノイルアミノ、アミノスルホニル、および所望によ
り１または２個のメチル、エチル、ｎ−もしくはiso−
プロピル、ｎ−、sec−、iso−もしくはtert−ブチルま
たはフェニル基で置換されていてもよいアミノおよびア
ミノスルホニル；ニトロ、ｎ−およびiso−プロポキ
シ、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−およびiso−プロピ
ルチオ、ヒドロキシ、メチルスルホニルおよびエチルス
ルホニルが挙げられるか；あるいはR15が３位にある場
合、好適な例としては、以下の基、水素、メチル、エチ
ル、ｎ−またはiso−プロピル、メトキシおよびエトキ
シが挙げられる。
Ｘが式（ｈ）で示されるものであり、CO−Ｙ−が３位
にある場合、１位にある場合のR15の好適な例として
は、水素、メチル、エチル、ｎ−またはiso−プロピル
が挙げられるか、またはR15が４位にある場合、好適な
例としては、以下のもの：水素、メトキシおよびエトキ
シが挙げられる。
にある場合、１位にある場合のR15の好適な例として
は、水素、メチル、エチル、ｎ−またはiso−プロピル
が挙げられるか、またはR15が４位にある場合、好適な
例としては、以下のもの：水素、メトキシおよびエトキ
シが挙げられる。
好ましいR15基としては、前記定義のいずれの位置で
も、水素、メチルおよびメトキシが挙げられる。CO−Ｙ
−は１位にあるのが好ましい。
も、水素、メチルおよびメトキシが挙げられる。CO−Ｙ
−は１位にあるのが好ましい。
ＹはNHであるのが好ましい。
式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される塩と
しては、塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン酸、硫酸のよ
うな慣用の酸による酸付加塩、および酢酸、酒石酸、マ
レイン酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビ
ン酸、メタンスルホン酸、α−ケトグルタル酸、α−グ
リセロリン酸、およびグルコース−１−リン酸のような
医薬的に許容される有機酸が挙げられる。
しては、塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン酸、硫酸のよ
うな慣用の酸による酸付加塩、および酢酸、酒石酸、マ
レイン酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビ
ン酸、メタンスルホン酸、α−ケトグルタル酸、α−グ
リセロリン酸、およびグルコース−１−リン酸のような
医薬的に許容される有機酸が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される塩
は、通常、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン
酸、酒石酸、乳酸および酢酸のような酸による酸付加塩
である。
は、通常、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン
酸、酒石酸、乳酸および酢酸のような酸による酸付加塩
である。
好ましくは、酸付加塩は塩酸塩である。
医薬的に許容される塩の例は、化合物RX−Ｔ（ここ
で、RXはC1-6アルキル、フェニル−C1-6アルキルまたは
C5-7シクロアルキルであり、Ｔは酸のアニオンに対応す
る基である）によって第４級化された化合物のような式
（Ｉ）で示される化合物の第４級誘導体が挙げられる。
RXの好適な例としては、メチル、エチルおよびｎ−およ
びiso−プロピル；ならびにベンジルおよびフェネチル
が挙げられる。Ｔの好適な例としては、クロリド、ブロ
ミドおよびヨージドのようなハライドである。
で、RXはC1-6アルキル、フェニル−C1-6アルキルまたは
C5-7シクロアルキルであり、Ｔは酸のアニオンに対応す
る基である）によって第４級化された化合物のような式
（Ｉ）で示される化合物の第４級誘導体が挙げられる。
RXの好適な例としては、メチル、エチルおよびｎ−およ
びiso−プロピル；ならびにベンジルおよびフェネチル
が挙げられる。Ｔの好適な例としては、クロリド、ブロ
ミドおよびヨージドのようなハライドである。
医薬的に許容される塩の例としては、Ｎ−オキシドの
ような内部塩も挙げられる。
ような内部塩も挙げられる。
一塩また二塩は、アザグラナタン側鎖における２個の
塩化可能な窒素の存在によって形成され得ると理解され
るであろう。
塩化可能な窒素の存在によって形成され得ると理解され
るであろう。
式（Ｉ）で示される化合物、その医薬的に許容される
塩（第４級誘導体およびＮ−オキシドを含む）は、水和
物のような医薬的に許容される溶媒和物を形成すること
もでき、これは本明細書において式（Ｉ）で示される化
合物またはその塩に関する場合にはいつでも含まれる。
塩（第４級誘導体およびＮ−オキシドを含む）は、水和
物のような医薬的に許容される溶媒和物を形成すること
もでき、これは本明細書において式（Ｉ）で示される化
合物またはその塩に関する場合にはいつでも含まれる。
もちろん、式（Ｉ）で示される化合物のいくつかはキ
ラルまたはプロキラル中心を有しており、かくして、鏡
像異性体を含む多くの立体異性体形態で存在することが
可能であることは明確に理解されるであろう。本発明
は、これらの立体異性体形態（鏡像異性体を含む）の各
々、およびこれらの混合物（ラセミ体を含む）にもわた
る。種々の立体異性体形態は通常の方法によってお互い
に分離され得る。
ラルまたはプロキラル中心を有しており、かくして、鏡
像異性体を含む多くの立体異性体形態で存在することが
可能であることは明確に理解されるであろう。本発明
は、これらの立体異性体形態（鏡像異性体を含む）の各
々、およびこれらの混合物（ラセミ体を含む）にもわた
る。種々の立体異性体形態は通常の方法によってお互い
に分離され得る。
本発明は、また、化合物Ｘ′−A1と式（II）： ［式中、A1およびA2は、通常、アミドもしくはエステル
結合によって、または前記定義の複素環（ｊ）を形成す
るために縮合によって、一緒に反応して前記定義のＡを
形成する基であり;X'はＸまたはそれに変換可能な基で
あり、R'およびＺ′は前記定義のＲおよびＺまたは水素
化分解可能な保護基である］ で示される化合物とを反応させ、次いで、所望により、
Ｘ′をＸに変換し、R'/Z′を、R/Z以外である場合R/Zに
変換し、所望により式（Ｉ）で示される化合物の医薬的
に許容される塩を形成することからなる式（Ｉ）で示さ
れる化合物の製造方法を提供するものである。
結合によって、または前記定義の複素環（ｊ）を形成す
るために縮合によって、一緒に反応して前記定義のＡを
形成する基であり;X'はＸまたはそれに変換可能な基で
あり、R'およびＺ′は前記定義のＲおよびＺまたは水素
化分解可能な保護基である］ で示される化合物とを反応させ、次いで、所望により、
Ｘ′をＸに変換し、R'/Z′を、R/Z以外である場合R/Zに
変換し、所望により式（Ｉ）で示される化合物の医薬的
に許容される塩を形成することからなる式（Ｉ）で示さ
れる化合物の製造方法を提供するものである。
A1およびA2の好適な値は、前記特許文献に開示された
ものと同じである。
ものと同じである。
式Ｘ′−A1で示される中間体は、一般に、前記特許文
献／引用文献から公知であるか、または構造的に関連す
る公知化合物について使用される方法と同様の方法によ
って製造される。
献／引用文献から公知であるか、または構造的に関連す
る公知化合物について使用される方法と同様の方法によ
って製造される。
式（II）で示される中間体は、一般に、下記に従っ
て、適当な2,6−二置換ピペラジン誘導体の縮合／環化
によって製造される式（III）： で示される化合物から製造される。
て、適当な2,6−二置換ピペラジン誘導体の縮合／環化
によって製造される式（III）： で示される化合物から製造される。
特に、本発明は、ＹがＯである場合、式（IV）： X1′−COQ1 （IV） で示される化合物と式（Ｖ）： ［式中、X1′はX1またはそれに変換可能な基;Q1は離脱
基;R′は前記Ｒまたは水素化分解可能な保護基；残りの
変数は前記定義と同じである］ で示される化合物またはその反応性誘導体とを反応さ
せ、次いで、所望により、X1′をRa、Rb、Rc、Rd、Re、
Rg、RhまたはR10、R11R12、R13、R14またはR15のいずれ
かを含むこのような別の基に変換することを含み、X1′
をX1に変換し、Ｒ′/Z′を、R/Z以外である場合にR/Zに
変換し；所望により式（I A）で示される化合物の医薬
的に許容される塩を形成することからなる式（I A）で
示される化合物またはその医薬的に許容される塩の製造
方法を提供するものでもある。
基;R′は前記Ｒまたは水素化分解可能な保護基；残りの
変数は前記定義と同じである］ で示される化合物またはその反応性誘導体とを反応さ
せ、次いで、所望により、X1′をRa、Rb、Rc、Rd、Re、
Rg、RhまたはR10、R11R12、R13、R14またはR15のいずれ
かを含むこのような別の基に変換することを含み、X1′
をX1に変換し、Ｒ′/Z′を、R/Z以外である場合にR/Zに
変換し；所望により式（I A）で示される化合物の医薬
的に許容される塩を形成することからなる式（I A）で
示される化合物またはその医薬的に許容される塩の製造
方法を提供するものでもある。
求該試薬によって置換可能な離脱基Q1の例としては、
クロロおよびブロモのようなハロゲン、CH3OおよびC2H5
O−のようなC1-4アルコキシ、PhO−またはCl5C6O−また
はCl3CO−のような活性化ヒドロカルビルオキシが挙げ
られる。
クロロおよびブロモのようなハロゲン、CH3OおよびC2H5
O−のようなC1-4アルコキシ、PhO−またはCl5C6O−また
はCl3CO−のような活性化ヒドロカルビルオキシが挙げ
られる。
基Q1がハライドである場合、該反応は、ベンゼン、ジ
クロロメタン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン（THF）またはジメチルホルムアミド（DMF）
のような不活性ノンヒドロキシリック溶媒中、非極温
（non−extreme temperature）で行われるのが好まし
い。有機塩基のような酸アクセプター、特にトリエチル
アミン、トリメチルアミン、ピリジンまたはピコリンの
ような第３級アミンの存在下で行うのか好ましく、これ
らのうちのいくつかは溶媒として機能することもでき
る。別法としては、酸アクセプターは、炭酸カルシウ
ム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような無機物
であってもよい。０゜〜100℃、特に10〜80℃の温度が
適している。
クロロメタン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン（THF）またはジメチルホルムアミド（DMF）
のような不活性ノンヒドロキシリック溶媒中、非極温
（non−extreme temperature）で行われるのが好まし
い。有機塩基のような酸アクセプター、特にトリエチル
アミン、トリメチルアミン、ピリジンまたはピコリンの
ような第３級アミンの存在下で行うのか好ましく、これ
らのうちのいくつかは溶媒として機能することもでき
る。別法としては、酸アクセプターは、炭酸カルシウ
ム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような無機物
であってもよい。０゜〜100℃、特に10〜80℃の温度が
適している。
基Q1がC1-4アルコキシ、フェノキシまたは活性ヒドロ
カルビルオキシである場合、該反応は、トルエンまたは
ジメチルホルムアミドのような不活性極性溶媒中で行う
のが好ましい。基Q1がCl3CO−であり、該反応が還流温
度でトルエン中で行われるのも好ましい。
カルビルオキシである場合、該反応は、トルエンまたは
ジメチルホルムアミドのような不活性極性溶媒中で行う
のが好ましい。基Q1がCl3CO−であり、該反応が還流温
度でトルエン中で行われるのも好ましい。
ＹがＯである場合、式（Ｖ）で示される化合物はその
反応性誘導体の形態であり得、それは、しばしば、リチ
ウム、ナトリウムまたはカリウム塩のような塩である。
反応性誘導体の形態であり得、それは、しばしば、リチ
ウム、ナトリウムまたはカリウム塩のような塩である。
通常、X1′はX1であるが、R10がＹと結合する場合、
式（I A）において、X1′は式（ｆ）［式中、R10はニト
ロまたはアミンである］で示されるものであり、それ
は、次いで、EP−Ａ−315390の記載に従って、Ｙに結合
され得る。
式（I A）において、X1′は式（ｆ）［式中、R10はニト
ロまたはアミンである］で示されるものであり、それ
は、次いで、EP−Ａ−315390の記載に従って、Ｙに結合
され得る。
別の基に変換され得るRa〜Re、RhまたはR10〜R15基を
含有する式（I A）で示される化合物は、有用な新規中
間体であるのが明らかであろう。すなわち、水素置換基
は慣用のハロゲン化剤を使用するハロゲン化によってハ
ロゲン置換基に変換され得るか；またはC1-7アルカノイ
ルアミノ置換基は慣用の加水分解によってアミノに変換
され得る。
含有する式（I A）で示される化合物は、有用な新規中
間体であるのが明らかであろう。すなわち、水素置換基
は慣用のハロゲン化剤を使用するハロゲン化によってハ
ロゲン置換基に変換され得るか；またはC1-7アルカノイ
ルアミノ置換基は慣用の加水分解によってアミノに変換
され得る。
Ｒ′/Z′はR/Z以外である場合に、所望によりハロ、C
1-4アルコキシおよびC1-4アルキルから選択される１ま
たは２個の基によって置換されていてもよいベンジルで
ある水素化分解可能な保護基であり得る。Ra〜Re、Rg、
Rh、R11〜R15がハロゲンでない場合、このようなベンジ
ル基は、例えば、慣用の遷移金属接触水素化分解によっ
て除去され、Ｒ′/Z′が水素である対応する化合物を得
ることができる。
1-4アルコキシおよびC1-4アルキルから選択される１ま
たは２個の基によって置換されていてもよいベンジルで
ある水素化分解可能な保護基であり得る。Ra〜Re、Rg、
Rh、R11〜R15がハロゲンでない場合、このようなベンジ
ル基は、例えば、慣用の遷移金属接触水素化分解によっ
て除去され、Ｒ′/Z′が水素である対応する化合物を得
ることができる。
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容さ
れる塩の別の製造方法は、したがって、R/Zが水素であ
る式（Ｉ）で示される化合物をＮ−アルキル化し、所望
により、得られた式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に
許容される塩を形成することからなる。本発明のこの別
の製造方法において、「Ｎ−アルキル化」は、前記定義
の基R/Zによるアザビシクロ環Ｎ原子の置換からなる。
これは、ＲおよびＺが前記定義のとおりであり、Q3が離
脱基である化合物RQ3またはZQ3との反応によって行われ
得る。Q3に関する好適な値としては、Cl、Br、Ｉ、OSO2
CH3またはOSO2C6H4pCH3のような求該試薬によって置換
された基が挙げられる。Q3に関する好ましい値として
は、Cl、BrおよびＩが挙げられる。該反応は、例えば、
炭酸カリウムのような酸アクセプターの存在下、ジメチ
ルホルムアミドのような不活性溶媒中、慣用のアルキル
化条件下で行われ得る。一般に、該反応は、非極温、例
えば室温または僅かに高い温度で行われる。別法として
は、「Ｎ−アルキル化」は慣用の還元性アルキル化条件
下で行われ得る。
れる塩の別の製造方法は、したがって、R/Zが水素であ
る式（Ｉ）で示される化合物をＮ−アルキル化し、所望
により、得られた式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に
許容される塩を形成することからなる。本発明のこの別
の製造方法において、「Ｎ−アルキル化」は、前記定義
の基R/Zによるアザビシクロ環Ｎ原子の置換からなる。
これは、ＲおよびＺが前記定義のとおりであり、Q3が離
脱基である化合物RQ3またはZQ3との反応によって行われ
得る。Q3に関する好適な値としては、Cl、Br、Ｉ、OSO2
CH3またはOSO2C6H4pCH3のような求該試薬によって置換
された基が挙げられる。Q3に関する好ましい値として
は、Cl、BrおよびＩが挙げられる。該反応は、例えば、
炭酸カリウムのような酸アクセプターの存在下、ジメチ
ルホルムアミドのような不活性溶媒中、慣用のアルキル
化条件下で行われ得る。一般に、該反応は、非極温、例
えば室温または僅かに高い温度で行われる。別法として
は、「Ｎ−アルキル化」は慣用の還元性アルキル化条件
下で行われ得る。
式（IV）で示される化合物との結合前の式（Ｖ）で示
される化合物におけるＲまたはＺの変換も可能である。
このような変換は前記条件下で行われるのが好都合であ
る。R/Z変換の前にC2-7アルカノイル基のようなアシド
リシスによって容易に除去可能な基でアミン機能を保護
するのが望ましい。
される化合物におけるＲまたはＺの変換も可能である。
このような変換は前記条件下で行われるのが好都合であ
る。R/Z変換の前にC2-7アルカノイル基のようなアシド
リシスによって容易に除去可能な基でアミン機能を保護
するのが望ましい。
メチレン基が−CO−によって置換されるか、またはＲ
もしくはＺがメチルであり、該メチル基がアルコキシカ
ルボニルによって置換される対応する化合物を製造する
ことは式（Ｖ）で示される化合物の製造においてしばし
ば好都合である。このような化合物は、次いで、水素化
アルミニウムリチウムのような強還元剤を使用して式
（IV）で示される対応する化合物に還元され得る。
もしくはＺがメチルであり、該メチル基がアルコキシカ
ルボニルによって置換される対応する化合物を製造する
ことは式（Ｖ）で示される化合物の製造においてしばし
ば好都合である。このような化合物は、次いで、水素化
アルミニウムリチウムのような強還元剤を使用して式
（IV）で示される対応する化合物に還元され得る。
式（IV）で示される化合物は公知であるか、または公
知化合物と同様に、または公知化合物から常法によって
製造され得る。
知化合物と同様に、または公知化合物から常法によって
製造され得る。
前記定義のとおりＲ′がＲであり、Ｚ′がＺである式
（Ｖ）で示される化合物は新規であり、本発明の特徴を
形成する。
（Ｖ）で示される化合物は新規であり、本発明の特徴を
形成する。
式（Ｉ）で示される化合物は、また、前記欧州特許公
開に開示されている方法と同様の方法によって製造され
てもよい。
開に開示されている方法と同様の方法によって製造され
てもよい。
式（Ｉ）で示される化合物において、−Ａ−結合は、
結合される二環式基の環に対してエンド配向を有するこ
とが明確に理解され得る。式（Ｉ）で示される化合物の
エンドおよびエキソ異性体の混合物は非立体特異的に合
成され得、それらから慣用的に、例えばクロマトグラフ
ィーによって所望の異性体が分離されるか；または別法
としては、エンド異性体は、所望により、式（II）で示
される化合物の対応するエンド形態から合成されること
によって分離される。
結合される二環式基の環に対してエンド配向を有するこ
とが明確に理解され得る。式（Ｉ）で示される化合物の
エンドおよびエキソ異性体の混合物は非立体特異的に合
成され得、それらから慣用的に、例えばクロマトグラフ
ィーによって所望の異性体が分離されるか；または別法
としては、エンド異性体は、所望により、式（II）で示
される化合物の対応するエンド形態から合成されること
によって分離される。
本発明化合物の医薬的に許容される塩は、慣用的に形
成され得る。
成され得る。
当該塩は、例えば、式（Ｉ）で示される塩基化合物と
医薬的に許容される有機酸または無機酸との反応によっ
て形成され得る。
医薬的に許容される有機酸または無機酸との反応によっ
て形成され得る。
本発明の化合物は、５−HT3レセプター・アンタゴニ
ストであり、かくして、一般に、疼痛、嘔吐、CNS疾患
および胃腸疾患の治療または予防において使用され得る
と思われる。疼痛としては、片頭痛、群発生頭痛、三叉
神経痛および内蔵痛が挙げられ；嘔吐としては、特に、
癌治療に関連する嘔吐および催吐、術後嘔吐、および片
頭痛に関連する嘔吐が挙げられる。このような癌治療の
例としては、シスプラチンを含む白金錯体およびドキソ
ルビシンおよびシクロホスファミドのような細胞毒薬、
特にシスプラチンを使用するもの；および放射線治療が
挙げられる。CNS疾患としては、不安、精神病、老年痴
呆および年齢関連記憶障害（AAMI）のような認知障害な
らびに薬物依存症が挙げられる。胃腸疾患としては、刺
激性腸症候群および下痢が挙げられる。
ストであり、かくして、一般に、疼痛、嘔吐、CNS疾患
および胃腸疾患の治療または予防において使用され得る
と思われる。疼痛としては、片頭痛、群発生頭痛、三叉
神経痛および内蔵痛が挙げられ；嘔吐としては、特に、
癌治療に関連する嘔吐および催吐、術後嘔吐、および片
頭痛に関連する嘔吐が挙げられる。このような癌治療の
例としては、シスプラチンを含む白金錯体およびドキソ
ルビシンおよびシクロホスファミドのような細胞毒薬、
特にシスプラチンを使用するもの；および放射線治療が
挙げられる。CNS疾患としては、不安、精神病、老年痴
呆および年齢関連記憶障害（AAMI）のような認知障害な
らびに薬物依存症が挙げられる。胃腸疾患としては、刺
激性腸症候群および下痢が挙げられる。
５−HT3レセプター・アンタゴニストは、肥満症およ
び／または不整脈の治療にも有効に使用され得る。
び／または不整脈の治療にも有効に使用され得る。
本発明化合物のいくつかは、例えば、R14がC1-6アル
キルである場合、胃腸疾患の治療において有用な胃性プ
ロカイネティック活性も有し得る。
キルである場合、胃腸疾患の治療において有用な胃性プ
ロカイネティック活性も有し得る。
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬
的に許容される塩および医薬的に許容される担体からな
る医薬組成物を提供するものでもある。
的に許容される塩および医薬的に許容される担体からな
る医薬組成物を提供するものでもある。
このような組成物は、混合によって調製され、通常、
経口または非経口投与に適しており、故に、錠剤、カプ
セル剤、経口液状調製物、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ
剤、再構成可能な粉末、注射用および輪液用溶液もしく
は懸濁液または坐剤の形態であり得る。経口投与用組成
物はそれらが一般の使用のためにより好都合であるので
好ましい。
経口または非経口投与に適しており、故に、錠剤、カプ
セル剤、経口液状調製物、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ
剤、再構成可能な粉末、注射用および輪液用溶液もしく
は懸濁液または坐剤の形態であり得る。経口投与用組成
物はそれらが一般の使用のためにより好都合であるので
好ましい。
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、通常、単位投
与形態であり、結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑
沢剤、崩壊剤、着色剤、フレーバー剤、および湿潤剤の
ような慣用の賦形剤を含む。錠剤は、例えば、腸溶剤皮
で、当該技術分野においてよく知られている方法に従っ
て被覆されてもよい。
与形態であり、結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑
沢剤、崩壊剤、着色剤、フレーバー剤、および湿潤剤の
ような慣用の賦形剤を含む。錠剤は、例えば、腸溶剤皮
で、当該技術分野においてよく知られている方法に従っ
て被覆されてもよい。
使用に適している充填剤としては、セルロース、マン
ニトール、ラクトースなどが挙げられる。好適な崩壊剤
としては、デンプン、ポリビニルポリピロリドンおよび
デンプングリコール酸ナトリウムのようなデンプン誘導
体が挙げられる。好適な滑沢剤としては、例えば、ステ
アリン酸マグネシウムが挙げられる。
ニトール、ラクトースなどが挙げられる。好適な崩壊剤
としては、デンプン、ポリビニルポリピロリドンおよび
デンプングリコール酸ナトリウムのようなデンプン誘導
体が挙げられる。好適な滑沢剤としては、例えば、ステ
アリン酸マグネシウムが挙げられる。
好適な医薬的に許容される湿潤剤としては、ラウリル
硫酸ナトリウムが挙げられる。経口液状調整物は、例え
ば、水性または油性懸濁液剤、溶液剤、乳液剤、シロッ
プ剤またはエリキシル剤の形態であり得るか、または使
用前に水または他の適当なビヒクルによる再構成のため
の乾燥生成物状態であってもよい。このような液状調整
物は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メ
チルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミ
ニウムゲルまたは水素化食用油、乳化剤、例えば、レシ
チン、モノオレイン酸ソルビタンもしくはアラビアゴ
ム；非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、例えば、ア
ーモンド油、分留ヤシ油、グリセリンのエステル類のよ
うな油性エステル類、プロピレングリコール、またはエ
チルアルコール；安定剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息
香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸および所
望により、慣用のフレーバー剤または着色剤のような慣
用の添加剤を含み得る。
硫酸ナトリウムが挙げられる。経口液状調整物は、例え
ば、水性または油性懸濁液剤、溶液剤、乳液剤、シロッ
プ剤またはエリキシル剤の形態であり得るか、または使
用前に水または他の適当なビヒクルによる再構成のため
の乾燥生成物状態であってもよい。このような液状調整
物は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メ
チルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミ
ニウムゲルまたは水素化食用油、乳化剤、例えば、レシ
チン、モノオレイン酸ソルビタンもしくはアラビアゴ
ム；非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、例えば、ア
ーモンド油、分留ヤシ油、グリセリンのエステル類のよ
うな油性エステル類、プロピレングリコール、またはエ
チルアルコール；安定剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息
香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸および所
望により、慣用のフレーバー剤または着色剤のような慣
用の添加剤を含み得る。
経口液状調整物は、通常、水性もしくは油性懸濁液
剤、溶液剤、乳液剤、シロップ剤またはエリキシル剤の
形態であるか、または、使用前に水まは他の適当なビヒ
クルによる再構成用の乾燥生成物状態である。このよう
な液状調整物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル
（食用油を含み得る）、保存剤、およびフレーバーまた
は着色剤のような慣用の添加剤を含み得る。
剤、溶液剤、乳液剤、シロップ剤またはエリキシル剤の
形態であるか、または、使用前に水まは他の適当なビヒ
クルによる再構成用の乾燥生成物状態である。このよう
な液状調整物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル
（食用油を含み得る）、保存剤、およびフレーバーまた
は着色剤のような慣用の添加剤を含み得る。
経口組成物は、ブレンド、充填または錠剤化の慣用の
方法によって調整され得る。反復ブレンド方法を使用し
て、多量の充填剤を使用してこれらの組成物の全体にわ
たって作用成分を分布させ得る。このような方法は、も
ちろん、当該技術分野において慣用的である。
方法によって調整され得る。反復ブレンド方法を使用し
て、多量の充填剤を使用してこれらの組成物の全体にわ
たって作用成分を分布させ得る。このような方法は、も
ちろん、当該技術分野において慣用的である。
非経口投与については、本発明の化合物および無菌賦
形剤を含有する液状単位投与形態が調整される。当該化
合物はビヒクルおよび濃度に依存して、懸濁または溶解
されることができる。非経口溶液剤は、通常、ビヒクル
に該化合物を溶解し、濾過滅菌し、適当なバイアルまた
はアンプルに充填し、密封することによって調整され
る。好都合には、局所麻酔、保存剤および緩衝化剤のよ
うなアジュバントもまたビヒクルに溶解される。安定性
を増強するために、当該組成物を、バイアルへの充填お
よび真空下での水の除去後に冷凍することができる。
形剤を含有する液状単位投与形態が調整される。当該化
合物はビヒクルおよび濃度に依存して、懸濁または溶解
されることができる。非経口溶液剤は、通常、ビヒクル
に該化合物を溶解し、濾過滅菌し、適当なバイアルまた
はアンプルに充填し、密封することによって調整され
る。好都合には、局所麻酔、保存剤および緩衝化剤のよ
うなアジュバントもまたビヒクルに溶解される。安定性
を増強するために、当該組成物を、バイアルへの充填お
よび真空下での水の除去後に冷凍することができる。
非経口懸濁液剤は、化合物を溶解する代わりに賦形剤
に懸濁し、酸化エチレンの暴露によって滅菌し、無菌ビ
ヒクルに懸濁する以外は実質的に一方の方法で調製され
る。好都合には、界面活性剤または湿潤剤が当該組成物
に含まれて、本発明の化合物の均一な分布を容易にす
る。
に懸濁し、酸化エチレンの暴露によって滅菌し、無菌ビ
ヒクルに懸濁する以外は実質的に一方の方法で調製され
る。好都合には、界面活性剤または湿潤剤が当該組成物
に含まれて、本発明の化合物の均一な分布を容易にす
る。
本発明は、さらに、式（Ｉ）で示される化合物または
その医薬的に許容される塩の有効量の投与からなるヒト
のような哺乳動物における疼痛、嘔吐、CNS疾患および
／または胃腸疾患の治療または予防方法を提供するもの
である。
その医薬的に許容される塩の有効量の投与からなるヒト
のような哺乳動物における疼痛、嘔吐、CNS疾患および
／または胃腸疾患の治療または予防方法を提供するもの
である。
前記の疾患を治療するための有効量は、本発明の化合
物の相対的な効力、治療される疾患の性質および重篤度
ならびに哺乳動物の体重に左右される。しかし、70kg成
人用の単位投与量は、通常、本発明化合物0.05〜1000m
g、例えば、0.5〜500mgを含有するであろう。単位投与
量は、１日当たり１回以上、例えば、１日当たり２、３
または４回、より一般に一日当たり１〜３回投与され、
約0.0001〜50mg/kg/日、より一般に0.0002〜25mg/k/日
の範囲である。
物の相対的な効力、治療される疾患の性質および重篤度
ならびに哺乳動物の体重に左右される。しかし、70kg成
人用の単位投与量は、通常、本発明化合物0.05〜1000m
g、例えば、0.5〜500mgを含有するであろう。単位投与
量は、１日当たり１回以上、例えば、１日当たり２、３
または４回、より一般に一日当たり１〜３回投与され、
約0.0001〜50mg/kg/日、より一般に0.0002〜25mg/k/日
の範囲である。
前記投与量範囲のいずれでも毒制副作用は示されなか
った。
った。
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬
的に許容される塩の有効非毒性量および医薬的に許容さ
れる担体からなる、疼痛、嘔吐、CNS疾患および／また
は胃腸疾患の治療および／または予防用医薬組成物を提
供するものでもある。
的に許容される塩の有効非毒性量および医薬的に許容さ
れる担体からなる、疼痛、嘔吐、CNS疾患および／また
は胃腸疾患の治療および／または予防用医薬組成物を提
供するものでもある。
本発明は、また、活性治療物質として有用な、特に疼
痛、嘔吐、CNS疾患および／または胃腸疾患の治療に有
用な式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容
される塩を提供するものでもある。
痛、嘔吐、CNS疾患および／または胃腸疾患の治療に有
用な式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容
される塩を提供するものでもある。
以下の実施例は、式（Ｉ）で示される化合物の調製を
説明し；次の説明は、中間体の調製を説明する。
説明し；次の説明は、中間体の調製を説明する。
説明１ ３−ベンジル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.
3.1］ノナン−７−アミン ａ） Et2O（200ml）中の４−ブロモクロトン酸エチル
（25g）を撹拌し、０℃に冷却し、Et2O（50ml）中のベ
ンジルアミン（12.6ml）を滴下した。該反応を室温で２
日間撹拌し、濾過し、濾液をH2Oで洗浄し、乾燥し（Na2
SO4）、濃縮した。残留物を1:3のEt2O:ガソリンで溶離
するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーに付して、
ジエチルー4,41−ベンジルイミノ・ジートランス−２−
ブテノエート（15g）を得た。
3.1］ノナン−７−アミン ａ） Et2O（200ml）中の４−ブロモクロトン酸エチル
（25g）を撹拌し、０℃に冷却し、Et2O（50ml）中のベ
ンジルアミン（12.6ml）を滴下した。該反応を室温で２
日間撹拌し、濾過し、濾液をH2Oで洗浄し、乾燥し（Na2
SO4）、濃縮した。残留物を1:3のEt2O:ガソリンで溶離
するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーに付して、
ジエチルー4,41−ベンジルイミノ・ジートランス−２−
ブテノエート（15g）を得た。
ｂ） ０℃でMeOH（300ml）に溶解した前記ジエステル
（29g）をIMS（5.7ml）中33％MeNH2の溶液で処理した。
該反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を除去し、残留
物をシリカを介して濾過し、1:1のEt2O;ガソリンで溶離
して、ジメチル−４−ベンジル−１−メチル−ピペラジ
ニル−2,6−ジアセテート（D1b）（13.9g）を得た。
（29g）をIMS（5.7ml）中33％MeNH2の溶液で処理した。
該反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を除去し、残留
物をシリカを介して濾過し、1:1のEt2O;ガソリンで溶離
して、ジメチル−４−ベンジル−１−メチル−ピペラジ
ニル−2,6−ジアセテート（D1b）（13.9g）を得た。
ｃ） 還流に加熱しつつ、ButOK（12.9g）のトルエン
（600ml）中撹拌懸濁液にトルエン（150ml）中の該ジエ
ステル（13.9g）を１時間滴下した。さらに30分間加熱
した後、TLCによって測定すると、出発物質は残存しな
かった。冷却後、β−ケトエステル中間体を5N HCl（20
0ml）に抽出し、該酸性抽出物を激しい還流に５時間加
熱した。該反応混合物を濃縮し、残留物を中和し、次い
で、K2CO3で飽和し、生成物をCHCl3中に抽出した。濃縮
有機抽出物を、５％MeOH/CHCl3で溶離するシリカ上での
カラムクロマトグラフィーによって精製して３−ベンジ
ル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン
−７−オン（D1c）（3.7g）を得た。
（600ml）中撹拌懸濁液にトルエン（150ml）中の該ジエ
ステル（13.9g）を１時間滴下した。さらに30分間加熱
した後、TLCによって測定すると、出発物質は残存しな
かった。冷却後、β−ケトエステル中間体を5N HCl（20
0ml）に抽出し、該酸性抽出物を激しい還流に５時間加
熱した。該反応混合物を濃縮し、残留物を中和し、次い
で、K2CO3で飽和し、生成物をCHCl3中に抽出した。濃縮
有機抽出物を、５％MeOH/CHCl3で溶離するシリカ上での
カラムクロマトグラフィーによって精製して３−ベンジ
ル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン
−７−オン（D1c）（3.7g）を得た。
ｄ） EtOH（50ml）中のケトン（D1c）（2g）をH2NOH.H
Cl（0.65g）と一緒に１時間加熱還流した。該反応混合
物を冷却し、約1/3の容量に濃縮し、少量のエーテルで
処理し、該オキシムの塩酸塩を収集し、乾燥した（1.7
g）。オキシム塩酸塩（0.9g）を還流下でアミルアルコ
ール（50ml）中のナトリウム（1.2g）で還元した。全て
のナトリウムが溶解した後、該混合物を90℃に冷却し、
水（4ml）を注意して添加し、次いで、室温に再冷却し
た。水層を分離し、アミルアルコールを過剰の5N HClで
抽出した。酸性抽出物を濃縮し、中和し、次いで、K2CO
3で飽和し、該生成物をCHCl3中に抽出し、濃縮した後、
エンドおよびエキソ異性体の粗製混合物状態の標記化合
物（D1d）（0.64g）を得た。
Cl（0.65g）と一緒に１時間加熱還流した。該反応混合
物を冷却し、約1/3の容量に濃縮し、少量のエーテルで
処理し、該オキシムの塩酸塩を収集し、乾燥した（1.7
g）。オキシム塩酸塩（0.9g）を還流下でアミルアルコ
ール（50ml）中のナトリウム（1.2g）で還元した。全て
のナトリウムが溶解した後、該混合物を90℃に冷却し、
水（4ml）を注意して添加し、次いで、室温に再冷却し
た。水層を分離し、アミルアルコールを過剰の5N HClで
抽出した。酸性抽出物を濃縮し、中和し、次いで、K2CO
3で飽和し、該生成物をCHCl3中に抽出し、濃縮した後、
エンドおよびエキソ異性体の粗製混合物状態の標記化合
物（D1d）（0.64g）を得た。
説明２ エンド−３−ベンジル−９−メチル−3,9−ジアザビシ
クロ［3.3.1］ノナン−７−アミン ａ） ０℃で、ジエチルエーテル（500ml）中の４−ブ
ロモクロトン酸メチル（50g）にジエチルエーテル（20m
l）中のベンジルアミン（22ml）を滴下した。該反応混
合物を室温で72時間撹拌した。沈殿物を濾過によって除
去し、濾液を水（75ml）で洗浄した。有機相を乾燥し
（MgSO4）、減圧下、溶媒を蒸発し、軽油およびジエチ
ルエーテルで溶離するシリカ上でのフラッシュクロマト
グラフィーを使用して残留物を精製してジメチル−4,41
−ベンジルイミノ・ジートランス−２−ブテノエート
（17.1g）を得た。
クロ［3.3.1］ノナン−７−アミン ａ） ０℃で、ジエチルエーテル（500ml）中の４−ブ
ロモクロトン酸メチル（50g）にジエチルエーテル（20m
l）中のベンジルアミン（22ml）を滴下した。該反応混
合物を室温で72時間撹拌した。沈殿物を濾過によって除
去し、濾液を水（75ml）で洗浄した。有機相を乾燥し
（MgSO4）、減圧下、溶媒を蒸発し、軽油およびジエチ
ルエーテルで溶離するシリカ上でのフラッシュクロマト
グラフィーを使用して残留物を精製してジメチル−4,41
−ベンジルイミノ・ジートランス−２−ブテノエート
（17.1g）を得た。
ｂ） ０℃で、メタノール（250ml）中のジメチル−4,4
1−ベンジルイミノ・ジートランス−２−ブテノエート
（17.1g）にメチルアミン（7.5ml、IMS中33％w/w）を滴
下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下、溶
媒を蒸発し、残留物を、溶離液として軽油およびジエチ
ルエーテルを使用するシリカ上でのクロマトグラフィー
に付して、シスおよびトランス異性体の混合状態のジメ
チル−１−ベンジル−４−メチル・ピペラジニル−3,5
−ジアセテート（9.29g）を得た。
1−ベンジルイミノ・ジートランス−２−ブテノエート
（17.1g）にメチルアミン（7.5ml、IMS中33％w/w）を滴
下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下、溶
媒を蒸発し、残留物を、溶離液として軽油およびジエチ
ルエーテルを使用するシリカ上でのクロマトグラフィー
に付して、シスおよびトランス異性体の混合状態のジメ
チル−１−ベンジル−４−メチル・ピペラジニル−3,5
−ジアセテート（9.29g）を得た。
ｃ） 窒素雰囲気下、室温で、トルエン（350ml）中の
カリウムtert−ブトキシド（9.67g）に、トルエン（150
ml）中のジメチル−４−ベンジル−１−メチル・ピペラ
ジニル−2,6−ジアセテート（9.26g）を添加した。該反
応混合物を還流に３時間加熱した。該反応混合物を冷却
し、5N HCl（４×75ml）で洗浄した。合わせた水性抽出
物を還流に13時間加熱した。該反応混合物を冷却し、減
圧下、溶媒を濃縮し、残留物を固形炭酸カリウムで飽和
した。該生成物をクロロホルム（４×75ml）中に抽出
し、有機相を乾燥し（MgSO4）、減圧下、溶媒を蒸発し
た。増加する量のエタノール（10％まで）を有するクロ
ロホルム溶離液を使用するシリカ上でのフラッシュクロ
マトグラフィーによって３−ベンジル−９−メチル−3,
9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン−７−オン（D2c）
（1.8g）を得た。
カリウムtert−ブトキシド（9.67g）に、トルエン（150
ml）中のジメチル−４−ベンジル−１−メチル・ピペラ
ジニル−2,6−ジアセテート（9.26g）を添加した。該反
応混合物を還流に３時間加熱した。該反応混合物を冷却
し、5N HCl（４×75ml）で洗浄した。合わせた水性抽出
物を還流に13時間加熱した。該反応混合物を冷却し、減
圧下、溶媒を濃縮し、残留物を固形炭酸カリウムで飽和
した。該生成物をクロロホルム（４×75ml）中に抽出
し、有機相を乾燥し（MgSO4）、減圧下、溶媒を蒸発し
た。増加する量のエタノール（10％まで）を有するクロ
ロホルム溶離液を使用するシリカ上でのフラッシュクロ
マトグラフィーによって３−ベンジル−９−メチル−3,
9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン−７−オン（D2c）
（1.8g）を得た。
ｄ） 前記ケトン（1.80g）のエタノール（50ml）中撹
拌溶液に、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（0.54g）を添
加した。次いで、該反応混合物を還流に２時間加熱し
た。該反応混合物を冷却し、減圧下、溶媒を蒸発させ
た。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして３
−ベンジル−９−メチル−3,9−ジアザヒジクロ［3.3.
1］ノナン−７−オンオキシム・塩酸塩（1.87g）を得
た。
拌溶液に、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（0.54g）を添
加した。次いで、該反応混合物を還流に２時間加熱し
た。該反応混合物を冷却し、減圧下、溶媒を蒸発させ
た。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして３
−ベンジル−９−メチル−3,9−ジアザヒジクロ［3.3.
1］ノナン−７−オンオキシム・塩酸塩（1.87g）を得
た。
［乾燥THF（30ml）中、濃H2SO4（0.93ml）の水素化ア
ルミニウムリチウム（0.88g）への作用によって生じ
た］アランの撹拌溶液に、［３−ベンジル−９−メチル
−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン−７−オンオキ
シム・塩酸塩の炭酸カリウムによる処理によって生じ
た］３−ベンジル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ
［3.3.1］ノナン−７−オンオキシムを添加した。次い
で、窒素雰囲気下、該反応混合物を還流に一晩加熱し
た。該反応混合物を冷却し、40％NaOH水溶液（2ml）お
よび水（2ml）を滴下した。ジエチルエーテル（5ml）を
添加し、該混合物を１時間撹拌した。得られた沈殿物を
珪藻土を介する濾過によって除去し、減圧下、濾液を濃
縮して、粗製の標記化合物（D2d）（0.90g）を得た。
ルミニウムリチウム（0.88g）への作用によって生じ
た］アランの撹拌溶液に、［３−ベンジル−９−メチル
−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン−７−オンオキ
シム・塩酸塩の炭酸カリウムによる処理によって生じ
た］３−ベンジル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ
［3.3.1］ノナン−７−オンオキシムを添加した。次い
で、窒素雰囲気下、該反応混合物を還流に一晩加熱し
た。該反応混合物を冷却し、40％NaOH水溶液（2ml）お
よび水（2ml）を滴下した。ジエチルエーテル（5ml）を
添加し、該混合物を１時間撹拌した。得られた沈殿物を
珪藻土を介する濾過によって除去し、減圧下、濾液を濃
縮して、粗製の標記化合物（D2d）（0.90g）を得た。
説明１および２、ａ）〜ｃ）項に概略記載した方法に
従って、以下の中間体を得た。
従って、以下の中間体を得た。
３−イソプロピル−９−メチル−3,9−ジアザビシク
ロ［3.3.1］ノナン−７−オン（D3c）； ３−ｎ−プロピル−９−メチル−3,9−ジアザビシク
ロ［3.3.1］ノナン−７−オン（D4c）； ３−イソブチル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ
［3.3.1］ノナン−７−オン（D5c）； ３−ｎブチル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ
［3.3.1］ノナン−７−オン（D6c）； ９−メチル−３−フェニル−3,9−ジアザビシクロ
［3.3.1］ノナン−７−オン（D7c）； ９−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−3,9−ジ
アザビシクロ［3.3.1］ノナン−７−オン（D8c）； 3,9−ジメチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナ
ン−７−オン（D9c）； ３−エチル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.
3.1］ノナン−７−オン（D10c）； ９−メチル−３−（２−フェネチル）−3,9−ジアザ
ビシクロ［3.3.1］ノナン−７−オン（D11c）； ３−シクロヘキシメチル−９−メチル−3,9−ジアザ
ビシクロ［3.3.1］ノナン−７−オン（D12c）。
ロ［3.3.1］ノナン−７−オン（D3c）； ３−ｎ−プロピル−９−メチル−3,9−ジアザビシク
ロ［3.3.1］ノナン−７−オン（D4c）； ３−イソブチル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ
［3.3.1］ノナン−７−オン（D5c）； ３−ｎブチル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ
［3.3.1］ノナン−７−オン（D6c）； ９−メチル−３−フェニル−3,9−ジアザビシクロ
［3.3.1］ノナン−７−オン（D7c）； ９−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−3,9−ジ
アザビシクロ［3.3.1］ノナン−７−オン（D8c）； 3,9−ジメチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナ
ン−７−オン（D9c）； ３−エチル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.
3.1］ノナン−７−オン（D10c）； ９−メチル−３−（２−フェネチル）−3,9−ジアザ
ビシクロ［3.3.1］ノナン−７−オン（D11c）； ３−シクロヘキシメチル−９−メチル−3,9−ジアザ
ビシクロ［3.3.1］ノナン−７−オン（D12c）。
説明1d）および2d）に概略記載した方法に従って、以
下の中間体を得た。
下の中間体を得た。
エンド−３−イソプロピル−９−メチル−3,9−ジア
ザビシクロ［3.3.1］ノナン−７−アミン（D3d）； エンド−３−ｎプロピル−９−メチル−3,9−ジアザ
ビシクロ［3.3.1］ノナン−７−アミン（D4d）； エンド−３−イソブチル−９−メチル−3,9−ジアザ
ビシクロ［3.3.1］ノナン−７−アミン（D5d）； エンド−３−ｎブチル−９−メチル−3,9−ジアザビ
シクロ［3.3.1］ノナン−７−アミン（D6d）； エンド−９−メチル−３−フェニル−3,9−ジアザビ
シクロ［3.3.1］ノナン−７−アミン（D7d）； エンド−９−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−
3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン−７−アミン（D8
d）； エキソ／エンド−3,9−ジメチル−3,9−ジアザビシク
ロ［3.3.1］ノナン−７−アミン（D9d）； エンド−３−エチル−９−メチル−3,9−ジアザビシ
クロ［3.3.1］ノナン−７−アミン（D10d）； エンド−９−メチル−３−（２−フェネチル）−3,9
−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン−７−アミン（D11
d）； エンド−３−シクロヘキシルメチル−９−メチル−3,
9−ジアザビシクロ［3.3.1］−ノナン−７−アミン（D1
2d）。
ザビシクロ［3.3.1］ノナン−７−アミン（D3d）； エンド−３−ｎプロピル−９−メチル−3,9−ジアザ
ビシクロ［3.3.1］ノナン−７−アミン（D4d）； エンド−３−イソブチル−９−メチル−3,9−ジアザ
ビシクロ［3.3.1］ノナン−７−アミン（D5d）； エンド−３−ｎブチル−９−メチル−3,9−ジアザビ
シクロ［3.3.1］ノナン−７−アミン（D6d）； エンド−９−メチル−３−フェニル−3,9−ジアザビ
シクロ［3.3.1］ノナン−７−アミン（D7d）； エンド−９−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−
3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン−７−アミン（D8
d）； エキソ／エンド−3,9−ジメチル−3,9−ジアザビシク
ロ［3.3.1］ノナン−７−アミン（D9d）； エンド−３−エチル−９−メチル−3,9−ジアザビシ
クロ［3.3.1］ノナン−７−アミン（D10d）； エンド−９−メチル−３−（２−フェネチル）−3,9
−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン−７−アミン（D11
d）； エンド−３−シクロヘキシルメチル−９−メチル−3,
9−ジアザビシクロ［3.3.1］−ノナン−７−アミン（D1
2d）。
実施例１ エンド−４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキ
シ−Ｎ−（３−ベンジル−９−メチル−3,9−ジアザビ
シクロ［3.3.1］ノナン−７−イル）ベンズアミド（E1
a） ０℃で、塩化４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−
メトキシベンゾイル（0.75g）のCH2Cl2（50ml）中撹拌
溶液に粗製アミン（D1d）（0.64g）およびEt3N（0.4m
l）のCH2Cl2（20ml）中溶液を添加した。一晩撹拌した
後、該反応混合物をNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し、濾
過し、濃縮した。残留物を1:1のCHCl3:ガソリンで溶離
するアルミナ上でのカラムクロマトグラフィーによって
精製して３つの画分を得た。
シ−Ｎ−（３−ベンジル−９−メチル−3,9−ジアザビ
シクロ［3.3.1］ノナン−７−イル）ベンズアミド（E1
a） ０℃で、塩化４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−
メトキシベンゾイル（0.75g）のCH2Cl2（50ml）中撹拌
溶液に粗製アミン（D1d）（0.64g）およびEt3N（0.4m
l）のCH2Cl2（20ml）中溶液を添加した。一晩撹拌した
後、該反応混合物をNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し、濾
過し、濃縮した。残留物を1:1のCHCl3:ガソリンで溶離
するアルミナ上でのカラムクロマトグラフィーによって
精製して３つの画分を得た。
画分1;エキソ異性体0.24g。
画分2;エンド／エキソ異性体の混合物0.46g。
画分3;エキソ異性体（主として）化合物E1 0.23g。
エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
（３−ベンジル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ
［3.3.1］ノナン−７−イル）ベンズアミド（E1b） 主たるエンド異性体（E1a）（画分３）（0.23g）を、
２時間加熱したEtOH（20ml）およびH2O（5ml）中10％Na
OH溶液（1.0ml）で加水分解した。溶媒を除去し、残留
物をCHCl3中に抽出した。有機抽出物を乾燥し、濃縮し
た。残留物をアルミナを介して濾過し、CHCl3で溶離し
て所望の生成物E2（0.12g）を得た。融点145〜162℃。
これはエキソ異性体約20％を含有した。
（３−ベンジル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ
［3.3.1］ノナン−７−イル）ベンズアミド（E1b） 主たるエンド異性体（E1a）（画分３）（0.23g）を、
２時間加熱したEtOH（20ml）およびH2O（5ml）中10％Na
OH溶液（1.0ml）で加水分解した。溶媒を除去し、残留
物をCHCl3中に抽出した。有機抽出物を乾燥し、濃縮し
た。残留物をアルミナを介して濾過し、CHCl3で溶離し
て所望の生成物E2（0.12g）を得た。融点145〜162℃。
これはエキソ異性体約20％を含有した。
MS M+428、430 1H NMR（CDCl3）；δ:9.8（brd 1H）、8.15（s,0.2
H）、7.7（s,0.8H）、7.5−6.8（m,5H）、6.29（s,0.2
H）、6.21（s,0.8H）、5.7−5.5（m,0.2H）、4.65−4.5
（m,0.8H）、4.35（brs,0.4H）、4.24（brs,1.6H）、.8
6（s,0.6H）、3.78（s 2.4H）、3.5（s,2H）、3.0−2.3
（2.5,s,3Hを含むm,9H）、1.42（3,1.6H）。
H）、7.7（s,0.8H）、7.5−6.8（m,5H）、6.29（s,0.2
H）、6.21（s,0.8H）、5.7−5.5（m,0.2H）、4.65−4.5
（m,0.8H）、4.35（brs,0.4H）、4.24（brs,1.6H）、.8
6（s,0.6H）、3.78（s 2.4H）、3.5（s,2H）、3.0−2.3
（2.5,s,3Hを含むm,9H）、1.42（3,1.6H）。
実施例２ エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−
（3,9−ジメチル−3,9−ジアザビシクロ−［3.3.1］ノ
ナン−７−イル）ベンズアミド（E2） 3,9−ジメチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナ
ン−７−アミン（D9d）から実施例１に記載の方法と同
様の方法で標記化合物を製造した。
（3,9−ジメチル−3,9−ジアザビシクロ−［3.3.1］ノ
ナン−７−イル）ベンズアミド（E2） 3,9−ジメチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナ
ン−７−アミン（D9d）から実施例１に記載の方法と同
様の方法で標記化合物を製造した。
実施例３ エンド−Ｎ−１−メチル−３−インダゾリル−（３−ベ
ンジル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノ
ナン−７−イル）カルボキシアミド（E3） １−メチル−1H−インダゾール−３−カルボン酸（0.
50g）のCH2Cl2（40ml）中撹拌懸濁液に塩化オキサリル
（0.25ml）およびDMF3滴を添加した。該反応混合物を室
温で２時間撹拌した。減圧下、溶媒を蒸発させ、粗製の
塩化１−メチル−1H−インダゾール−３−カルボニルを
得た。
ンジル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノ
ナン−７−イル）カルボキシアミド（E3） １−メチル−1H−インダゾール−３−カルボン酸（0.
50g）のCH2Cl2（40ml）中撹拌懸濁液に塩化オキサリル
（0.25ml）およびDMF3滴を添加した。該反応混合物を室
温で２時間撹拌した。減圧下、溶媒を蒸発させ、粗製の
塩化１−メチル−1H−インダゾール−３−カルボニルを
得た。
塩化１−メチル−1H−インダゾール−３−カルボニル
（127mg）のCH2Cl2（20ml）中溶液に、エンド−３−ベ
ンジル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノ
ナン−７−アミン（D2d）（160mg）およびトリエチルア
ミン（90μ）のCH2Cl2（5ml）中溶液を添加した。該
反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をNaHC
O3飽和溶液で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下、溶媒
を除去して、粗製生成物を得た。溶離液としてクロロホ
ルムおよびエタノールを使用するシリカ上でのフラッシ
ュクロマトグラフィーに付して、標記化合物（E3）（33
mg）を得た。融点173〜176℃。
（127mg）のCH2Cl2（20ml）中溶液に、エンド−３−ベ
ンジル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノ
ナン−７−アミン（D2d）（160mg）およびトリエチルア
ミン（90μ）のCH2Cl2（5ml）中溶液を添加した。該
反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をNaHC
O3飽和溶液で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下、溶媒
を除去して、粗製生成物を得た。溶離液としてクロロホ
ルムおよびエタノールを使用するシリカ上でのフラッシ
ュクロマトグラフィーに付して、標記化合物（E3）（33
mg）を得た。融点173〜176℃。
1H NMR（CD3OD）400MHz;δ:1.51（d,2H）、2.48（s,3
H）、2.51−2.60（m,2H）、2.63（dd,2H）、2.80（d,2
H）、2.87−2.92（m,2H）、3.92（s,5H）、4.50−4.59
（m,1H）、7.09−7.18（m,3H）、7.29（t,1H）、7.35
（d,2H）、7.47（t,1H）、7.57（d,2H）、8.22（d,1
H）。
H）、2.51−2.60（m,2H）、2.63（dd,2H）、2.80（d,2
H）、2.87−2.92（m,2H）、3.92（s,5H）、4.50−4.59
（m,1H）、7.09−7.18（m,3H）、7.29（t,1H）、7.35
（d,2H）、7.47（t,1H）、7.57（d,2H）、8.22（d,1
H）。
M+403。
実施例４〜12 実施例３に概略記載された一般的な方法に従って、以
下の化合物を得た： エンド−Ｎ−１−メチル−３−インダゾリル−（３−イ
ソプロピル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.
1］ノナン−７−イル）カルボキシアミド（E4） 融点180〜184℃ 1H NMR（CDCl3）250MHz;δ:1.27（d,6H）、1.49（d,2
H）、2.45−2.59（m,5H）、2.65−2,81（m,3H）、2.85
（d,2H）、4.08（s,3H）、4.63−4.77（m,1H）、7.22−
7.30（m,1H）、7.36−7.47（m,2H）、8.42（d,1H）、1
0.62（d,1H）。
下の化合物を得た： エンド−Ｎ−１−メチル−３−インダゾリル−（３−イ
ソプロピル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.
1］ノナン−７−イル）カルボキシアミド（E4） 融点180〜184℃ 1H NMR（CDCl3）250MHz;δ:1.27（d,6H）、1.49（d,2
H）、2.45−2.59（m,5H）、2.65−2,81（m,3H）、2.85
（d,2H）、4.08（s,3H）、4.63−4.77（m,1H）、7.22−
7.30（m,1H）、7.36−7.47（m,2H）、8.42（d,1H）、1
0.62（d,1H）。
M+355 エンド−Ｎ−１−メチル−３−インダゾリル−（９−メ
チル−３−ｎプロピル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］
ノナン−７−イル）カルボキシアミド（E5） 融点147〜149℃ 1H NMR（CDCl3）250MHz;δ:0.97（t,3H）、1.50（d,2
H）、1.70−1.88（m,2H）、2.43−2.63（m,2H）、2.81
−2.96（m,4H）、4.07（s,3H）、4.63−4.77（m,1H）、
7.23−7.31（m,1H）、7.35−7.48（m,2H）、8.41（d,1
H）、10.70（d,1H）。
チル−３−ｎプロピル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］
ノナン−７−イル）カルボキシアミド（E5） 融点147〜149℃ 1H NMR（CDCl3）250MHz;δ:0.97（t,3H）、1.50（d,2
H）、1.70−1.88（m,2H）、2.43−2.63（m,2H）、2.81
−2.96（m,4H）、4.07（s,3H）、4.63−4.77（m,1H）、
7.23−7.31（m,1H）、7.35−7.48（m,2H）、8.41（d,1
H）、10.70（d,1H）。
M+355 エンド−Ｎ−１−メチル−３−インダゾリル−（３−イ
ソブチル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］
ノナン−７−イル）カルボキシアミド（E6） 融点107〜109℃ 1H NMR（CDCl3）250MHz;δ:0.89（d,6H）、1.58（d,2
H）、1.95−2.10（m,1H）、2.40−2.74（m,9H）、2.87
（d,2H）、2.92−3.05（m,2H）、4.09（s,3H）、4.68−
4.81（m,1H）、7.23−7.31（m,1H）、7.38−7.48（m,2
H）、8.34（d,1H）、10.25（d,1H）。
ソブチル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］
ノナン−７−イル）カルボキシアミド（E6） 融点107〜109℃ 1H NMR（CDCl3）250MHz;δ:0.89（d,6H）、1.58（d,2
H）、1.95−2.10（m,1H）、2.40−2.74（m,9H）、2.87
（d,2H）、2.92−3.05（m,2H）、4.09（s,3H）、4.68−
4.81（m,1H）、7.23−7.31（m,1H）、7.38−7.48（m,2
H）、8.34（d,1H）、10.25（d,1H）。
MH+370 エンド−Ｎ−１−メチル−３−インダゾリル−（３−ｎ
ブチル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノ
ナン−７−イル）カルボキシアミド（E7） 融点91〜93℃ 1H NMR（CDCl3）250MHz;δ:0.93（t,3H）、1.30−1.4
4（m,2H）、1.52（d,2H）、1.62−1.78（m,2H）、2.47
−2.68（m,9H）、2.88（d,2H）、2.91−2.99（m,2H）、
4.06（s,3H）、4.65−4.78（m,1H）、7.22−7.30（m,1
H）、35−7.47（m,2H）、8.41（d,1H）、10.67（d,1
H）。
ブチル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノ
ナン−７−イル）カルボキシアミド（E7） 融点91〜93℃ 1H NMR（CDCl3）250MHz;δ:0.93（t,3H）、1.30−1.4
4（m,2H）、1.52（d,2H）、1.62−1.78（m,2H）、2.47
−2.68（m,9H）、2.88（d,2H）、2.91−2.99（m,2H）、
4.06（s,3H）、4.65−4.78（m,1H）、7.22−7.30（m,1
H）、35−7.47（m,2H）、8.41（d,1H）、10.67（d,1
H）。
MH+370 エンド−Ｎ−メチル−３−インダゾリル−（９−メチル
−３−フェニル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン
−７−イル）カルボキシアミド（E8） 融点131〜134℃ 1H NMR（CDCl3）250Hz;δ:1.69（d,2H）、2.61（s,3
H）、3.11−3.21（m,2H）、3.23−3.34（m,2H）、3.39
（s,3H）、3.43−3.60（m,4H）、4.69−4.72（m,1H）、
6.98（t,1H）、7.08（d,2H）、7.15−7.41（m,5H）、8.
31（d,1H）、9.45（d,1H）。
−３−フェニル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン
−７−イル）カルボキシアミド（E8） 融点131〜134℃ 1H NMR（CDCl3）250Hz;δ:1.69（d,2H）、2.61（s,3
H）、3.11−3.21（m,2H）、3.23−3.34（m,2H）、3.39
（s,3H）、3.43−3.60（m,4H）、4.69−4.72（m,1H）、
6.98（t,1H）、7.08（d,2H）、7.15−7.41（m,5H）、8.
31（d,1H）、9.45（d,1H）。
M+389 エンド−Ｎ−１−メチル−３−インダゾリル−（３−
（１−ナフチルメチル）−９−メチル−3,9−ジアザビ
シクロ［3.3.1］ノナン−７−イル）カルボキシアミド
（E9） 融点89〜92℃ 1H NMR（CDCl3）250MHz;δ:1.55（d,2H）、2.44−2.6
1（m,5H）、2.71−2.82（m,2H）、2.83−3.00（m,4
H）、3.68（s,3H）、4.45（s,2H）、4.68−4.79（m,1
H）、7.17（t,1H）、7.24−7.53（m,5H）、7.64（d,1
H）、7.71（d,1H）、7.82−7.91（m,1H）、8.20−8.28
（m,1H）、8.43（d,1H）、10.87（d,1H）。
（１−ナフチルメチル）−９−メチル−3,9−ジアザビ
シクロ［3.3.1］ノナン−７−イル）カルボキシアミド
（E9） 融点89〜92℃ 1H NMR（CDCl3）250MHz;δ:1.55（d,2H）、2.44−2.6
1（m,5H）、2.71−2.82（m,2H）、2.83−3.00（m,4
H）、3.68（s,3H）、4.45（s,2H）、4.68−4.79（m,1
H）、7.17（t,1H）、7.24−7.53（m,5H）、7.64（d,1
H）、7.71（d,1H）、7.82−7.91（m,1H）、8.20−8.28
（m,1H）、8.43（d,1H）、10.87（d,1H）。
MH+454 エンド−Ｎ−１−メチル−３−インダゾリル−（３−エ
チル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナ
ン−７−イル）カルボキシアミド（E10） 融点140〜143℃ 1H NMR（CDCl3）250MHz;δ;1.30（t,3H）、1.52（d,2
H）、2.45−2.70（m,9H）、2.85（d,2H）、2.95（brs,2
H）、4.08（s,3H）、4.60−4.75（m,H）、7.20−7.30
（m,H）、7.35−7.46（m,2H）、8.42（d,H）、10.85
（d,H）。
チル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナ
ン−７−イル）カルボキシアミド（E10） 融点140〜143℃ 1H NMR（CDCl3）250MHz;δ;1.30（t,3H）、1.52（d,2
H）、2.45−2.70（m,9H）、2.85（d,2H）、2.95（brs,2
H）、4.08（s,3H）、4.60−4.75（m,H）、7.20−7.30
（m,H）、7.35−7.46（m,2H）、8.42（d,H）、10.85
（d,H）。
MS M+＝341 エンド−Ｎ−１−メチル−３−インダゾリル−（９−メ
チル−３−フェネチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］
ノナン−７−イル）カルボキシアミド（E11） 融点129〜131゜ 1H NMR（CDCl3）250MHz;δ:1.57（d,2H）、2.50−2.6
8（m,5H）、2.70−2.84（m,2H）、2.85−3.05（m,6
H）、3.06−3.18（m,2H）、3.80（s,3H）、4.68−4.80
（m,H）、7.15−7.48（m,8H）、8.40（d,H）、10.56
（d,H）。
チル−３−フェネチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］
ノナン−７−イル）カルボキシアミド（E11） 融点129〜131゜ 1H NMR（CDCl3）250MHz;δ:1.57（d,2H）、2.50−2.6
8（m,5H）、2.70−2.84（m,2H）、2.85−3.05（m,6
H）、3.06−3.18（m,2H）、3.80（s,3H）、4.68−4.80
（m,H）、7.15−7.48（m,8H）、8.40（d,H）、10.56
（d,H）。
MS M+＝417 エンド−Ｎ−１−メチル−３−インダゾリル−（３−シ
クロフェニルメチル−９−メチル−3,9−ジアザビシク
ロ［3.3.1］ノナン−７−イル）カルボキシアミド（E1
2） 融点82〜85℃ 1H NMR（CDCl3）250MHz;δ:0.75−1.15（m,4H）、1.4
0−1.72（m,8H）、2.45（d,2H）、2.48−2.72（m,7
H）、2.80（d,2H）、2.94（brs,2H）、4.10（s,3H）、
4.62−4.79（m,H）、7.20−7.32（m,2H）、7.35−7.48
（m,2H）、8.32（d,H）、10.21（d,H）。
クロフェニルメチル−９−メチル−3,9−ジアザビシク
ロ［3.3.1］ノナン−７−イル）カルボキシアミド（E1
2） 融点82〜85℃ 1H NMR（CDCl3）250MHz;δ:0.75−1.15（m,4H）、1.4
0−1.72（m,8H）、2.45（d,2H）、2.48−2.72（m,7
H）、2.80（d,2H）、2.94（brs,2H）、4.10（s,3H）、
4.62−4.79（m,H）、7.20−7.32（m,2H）、7.35−7.48
（m,2H）、8.32（d,H）、10.21（d,H）。
MS（E1）M+＝409 実施例13 エンド−Ｎ−3,3−ジメチルインドリン−１−イル（３
−ベンジル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.
1］ノナン−７−イル）カルボキシアミド（E13） ホスゲン（9ml、トルエン中12.5％w/w）のCH2Cl2（15
ml）中冷却撹拌溶液に3,3−ジメチルインドリン（1.5
g）およびトリエチルアミン（1.42ml）のCH2Cl2（15m
l）中溶液を添加した。該反応混合物を０℃で１時間撹
拌し、次いで、ペンタン（100ml）中に注ぎ、5N硫酸（5
ml）および食塩水（5ml）で洗浄した。有機相を乾燥し
（MgSO4）、減圧下、溶媒を蒸発させて粗製塩化１−
（2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル）インドリルカルボニ
ル（1.7g）を得た。
−ベンジル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.
1］ノナン−７−イル）カルボキシアミド（E13） ホスゲン（9ml、トルエン中12.5％w/w）のCH2Cl2（15
ml）中冷却撹拌溶液に3,3−ジメチルインドリン（1.5
g）およびトリエチルアミン（1.42ml）のCH2Cl2（15m
l）中溶液を添加した。該反応混合物を０℃で１時間撹
拌し、次いで、ペンタン（100ml）中に注ぎ、5N硫酸（5
ml）および食塩水（5ml）で洗浄した。有機相を乾燥し
（MgSO4）、減圧下、溶媒を蒸発させて粗製塩化１−
（2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル）インドリルカルボニ
ル（1.7g）を得た。
室温で、塩化１−（2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル）
インドリルカルボニル（771mg）のCH2Cl2（15ml）中撹
拌溶液に、CH2Cl2（15ml）中のエンド−３ベンジル−９
−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン−７−
アミン（D2d）（902mg）およびトリエチルアミン（512
μ）を添加した。該反応混合物を室温で一晩撹拌し
た。得られた溶液をNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し（Mg
SO4）、溶媒をロータリー・エバポレーションによって
除去した。溶離液としてクロロホルムおよびエタノール
を使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー
によって標記化合物（E13）（360mg）を得た。融点188
〜191℃。
インドリルカルボニル（771mg）のCH2Cl2（15ml）中撹
拌溶液に、CH2Cl2（15ml）中のエンド−３ベンジル−９
−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン−７−
アミン（D2d）（902mg）およびトリエチルアミン（512
μ）を添加した。該反応混合物を室温で一晩撹拌し
た。得られた溶液をNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し（Mg
SO4）、溶媒をロータリー・エバポレーションによって
除去した。溶離液としてクロロホルムおよびエタノール
を使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー
によって標記化合物（E13）（360mg）を得た。融点188
〜191℃。
1H NMR（CDCl3）250MHz;δ:1.29（s,6H）、1.48（d,2
H）、2.40−2.57（m,5H）、2.62−2.78（m,4H）、2.83
−2.90（m,2H）、2.53（s,2H）、3.70（s,2H）、4.39−
4.42（m,1H）、6.90（t,1H）、7.05−7.46（m,8H）、7.
81（d,1H）、8.78（d,1H）。
H）、2.40−2.57（m,5H）、2.62−2.78（m,4H）、2.83
−2.90（m,2H）、2.53（s,2H）、3.70（s,2H）、4.39−
4.42（m,1H）、6.90（t,1H）、7.05−7.46（m,8H）、7.
81（d,1H）、8.78（d,1H）。
実施例14〜20 実施例13に概略記載した一般的な方法に従って；塩酸
塩の場合は、エーテル性Hclによる遊離塩基の処理によ
って、以下の化合物を得た。
塩の場合は、エーテル性Hclによる遊離塩基の処理によ
って、以下の化合物を得た。
エンド−Ｎ−3,3−ジメチルインドリン−１−イル（３
−イソプロピル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ
［3.3.1］ノナン−７−イル）カルボキシアミド（E14） 融点109〜111℃ 1H NMR（CDCl3）250MHz;δ:1.05（d,6H）、1.33（s,6
H）、1.47（d,2H）、2.41−2.75（m,10H）、2.88−2.96
（m,2H）、3.65（s,2H）、4.24−4.38（m,1H）、6.90
（t,1H）、7.06−7.19（m,2H）、7.80（d,1H）、8.58
（d,1H）。
−イソプロピル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ
［3.3.1］ノナン−７−イル）カルボキシアミド（E14） 融点109〜111℃ 1H NMR（CDCl3）250MHz;δ:1.05（d,6H）、1.33（s,6
H）、1.47（d,2H）、2.41−2.75（m,10H）、2.88−2.96
（m,2H）、3.65（s,2H）、4.24−4.38（m,1H）、6.90
（t,1H）、7.06−7.19（m,2H）、7.80（d,1H）、8.58
（d,1H）。
MH+371 エンド−Ｎ−3,3−ジメチルインドリン−１−イル（3,9
−ジメチル−3.9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン−７
−イル）カルボキシアミド（E15） 融点173〜175゜ 1H NMR（CDCl3）400MHz;δ:1.34（s,6H）、1.45（d,2
H）、2.31（s,3H）、2.40−2.50（m,2H）、2.52（s,3
H）、2.55−2.65（m,2H）、2.69（d,2H）、2.88（brs,2
H）、3.54（s,2H）、4.25−4.36（m,H）、6.90（t,
H）、7.07（d,H）、7.15（t,H）、7.93（d,H）、9.15
（d,H）。
−ジメチル−3.9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン−７
−イル）カルボキシアミド（E15） 融点173〜175゜ 1H NMR（CDCl3）400MHz;δ:1.34（s,6H）、1.45（d,2
H）、2.31（s,3H）、2.40−2.50（m,2H）、2.52（s,3
H）、2.55−2.65（m,2H）、2.69（d,2H）、2.88（brs,2
H）、3.54（s,2H）、4.25−4.36（m,H）、6.90（t,
H）、7.07（d,H）、7.15（t,H）、7.93（d,H）、9.15
（d,H）。
MS M+＝342 エンド−Ｎ−3,3−ジメチルインドリン−１−イル（３
−エチル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］
ノナン−７−イル）カルボキシアミド（E16） 融点150゜ 1H NMR（CDCl3）250MHz;δ:1.05（t,3H）、1.35（s,6
H）、1.46（d,2H）、1.40−2.60（m,9H）、2.75（d,2
H）、2.90（brs,2H）、3.60（s,2H）、4.25−4.40（m,
H）、6.90（t,H）、7.05−7.20（m,2H）、7.85（d,H）,
8.95（d,H）。
−エチル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］
ノナン−７−イル）カルボキシアミド（E16） 融点150゜ 1H NMR（CDCl3）250MHz;δ:1.05（t,3H）、1.35（s,6
H）、1.46（d,2H）、1.40−2.60（m,9H）、2.75（d,2
H）、2.90（brs,2H）、3.60（s,2H）、4.25−4.40（m,
H）、6.90（t,H）、7.05−7.20（m,2H）、7.85（d,H）,
8.95（d,H）。
MS MH+＝357 エンド−Ｎ−3,3−ジメチルインドリン−１−イル（３
−ｎプロピル−９メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.
1］ノナン−７−イル）カルボキシアミド・塩酸塩（E1
7） 融点139〜142℃ 1HNMR（CDCl3）250MHz−遊離塩基；δ:0.80（t,3
H）、1.32（s,6H）、1.45（d,2H）、1.62−1.79（m,2
H）、2.26−2.46（m,2H）、2.47−2.57（m,7H）、2.74
（d,2H）、2.82−2.89（m,2H）、3.58（s,2H）、4.21−
4.33（m,1H）、6.89（t,1H）、7.01−7.19（m,2H）、7.
89（d,1）、9.02（d,1H）。
−ｎプロピル−９メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.
1］ノナン−７−イル）カルボキシアミド・塩酸塩（E1
7） 融点139〜142℃ 1HNMR（CDCl3）250MHz−遊離塩基；δ:0.80（t,3
H）、1.32（s,6H）、1.45（d,2H）、1.62−1.79（m,2
H）、2.26−2.46（m,2H）、2.47−2.57（m,7H）、2.74
（d,2H）、2.82−2.89（m,2H）、3.58（s,2H）、4.21−
4.33（m,1H）、6.89（t,1H）、7.01−7.19（m,2H）、7.
89（d,1）、9.02（d,1H）。
MH＋371（遊離塩基） エンド−Ｎ−3,3−ジメチルインドリン−１−イル（３
−ｎブチル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.
1］ノナン−７−イル）カルボキシアミド・塩酸塩（E1
8） 融点135〜138℃ 1H NMR（CDCl3）250MHz−遊離塩基；δ:0.85（t,3
H）、1.15−1.52（m,12H）、2.30−2.56（m,9H）、2.76
（d,2H）、2.83−2.92（m,2H）、3.59（s,2H）、4.23−
4.37（m,1H）、6.60（t,1H）、7.06−7.20（m,2H）、7.
80（d,1H）、9.00（d,1H）。
−ｎブチル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.
1］ノナン−７−イル）カルボキシアミド・塩酸塩（E1
8） 融点135〜138℃ 1H NMR（CDCl3）250MHz−遊離塩基；δ:0.85（t,3
H）、1.15−1.52（m,12H）、2.30−2.56（m,9H）、2.76
（d,2H）、2.83−2.92（m,2H）、3.59（s,2H）、4.23−
4.37（m,1H）、6.60（t,1H）、7.06−7.20（m,2H）、7.
80（d,1H）、9.00（d,1H）。
MH+385（遊離塩基） エンド−Ｎ−3,3−ジメチルインドリン−１−イル（３
−イソブチル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.
3.1］ノナン−７−イル）カルボキシアミド・塩酸塩（E
19） 融点141〜144℃ 1H NMR（CDCl3）250MHz（遊離塩基）；δ:0.69（d,6
H）、1.30（s,6H）、1.49（d,2H）、2.17（d,2H）、2.3
9−2.55（m,8H）、2.65−2.78（m,2H）、2.81−2.90
（m,2H）、3.64（s,2H）、4.25−4.37（m,1H）、6.88
（t,1H）、6.98−7.15（d,1H）、7.51（d,1H）、8.69
（d,1H）。
−イソブチル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.
3.1］ノナン−７−イル）カルボキシアミド・塩酸塩（E
19） 融点141〜144℃ 1H NMR（CDCl3）250MHz（遊離塩基）；δ:0.69（d,6
H）、1.30（s,6H）、1.49（d,2H）、2.17（d,2H）、2.3
9−2.55（m,8H）、2.65−2.78（m,2H）、2.81−2.90
（m,2H）、3.64（s,2H）、4.25−4.37（m,1H）、6.88
（t,1H）、6.98−7.15（d,1H）、7.51（d,1H）、8.69
（d,1H）。
MH+385（遊離塩基） エンド−Ｎ−3,3−ジメチルインドリン−１−イル（３
−シクロヘキシルメチル−９−メチル−3,9−ジアザビ
シクロ［3.3.1］ノナン−７−イル）カルボキシアミド
・塩酸塩（E20） 融点130℃ 1H NMR（CDCl3）250MHz;δ:0.55−0.80（m,2H）、1.3
3（s,6H）を含む0.85−1.38（m,8H）、1.40−1.90（m,1
0H）、2.22（d,2H）、2.50（s,3H）を含む2.40−2.59
（m,7H）、2.74（d,2H）、2.85（brs,2H）、3.65（s,2
H）、4.29−4.43（m,H）、6.90（t,H）、7.05−7.19
（m,2H）、7.62（d,H）。
−シクロヘキシルメチル−９−メチル−3,9−ジアザビ
シクロ［3.3.1］ノナン−７−イル）カルボキシアミド
・塩酸塩（E20） 融点130℃ 1H NMR（CDCl3）250MHz;δ:0.55−0.80（m,2H）、1.3
3（s,6H）を含む0.85−1.38（m,8H）、1.40−1.90（m,1
0H）、2.22（d,2H）、2.50（s,3H）を含む2.40−2.59
（m,7H）、2.74（d,2H）、2.85（brs,2H）、3.65（s,2
H）、4.29−4.43（m,H）、6.90（t,H）、7.05−7.19
（m,2H）、7.62（d,H）。
MS M+＝425 実施例21 エンド−Ｎ−3,3−ジメチルインドリン−１−イル−
（９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン−
７−イル）カルボキシアミド（E21） 室温で４時間、メタノール（50ml）中、５％Pd/C触媒
によってエンド−Ｎ−3,3−ジメチルインドリン−１−
イル（３−ベンジル−９−メチル−3,9−ジアザビシク
ロ［3.3.1］ノナン−７−イル）カルボキシアミド（E1
3）（350mg）を水素添加した。該触媒を濾過によって除
去し、濾液を蒸発して標記化合物（E21）（149mg）を得
た。
（９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン−
７−イル）カルボキシアミド（E21） 室温で４時間、メタノール（50ml）中、５％Pd/C触媒
によってエンド−Ｎ−3,3−ジメチルインドリン−１−
イル（３−ベンジル−９−メチル−3,9−ジアザビシク
ロ［3.3.1］ノナン−７−イル）カルボキシアミド（E1
3）（350mg）を水素添加した。該触媒を濾過によって除
去し、濾液を蒸発して標記化合物（E21）（149mg）を得
た。
融点248〜251℃ 1H NMR（CDCl3）250MHz;δ:1.35（s,6H）、1.68（d,2
H）、2.50−2.67（m,3H）、2.75（s,3H）、2.99（d,2
H）、3.17−3.26（m,2H）、3.58（s,2H）、3.61−3.71
（m,2H）、4.37−4.49（m,1H）、6.89−6.97（m,1H）、
7.06−7.20（m,2H）、7.88（m,1H）。
H）、2.50−2.67（m,3H）、2.75（s,3H）、2.99（d,2
H）、3.17−3.26（m,2H）、3.58（s,2H）、3.61−3.71
（m,2H）、4.37−4.49（m,1H）、6.89−6.97（m,1H）、
7.06−7.20（m,2H）、7.88（m,1H）。
M+329 ５−HT3レセプター・アンタゴニスト活性 以下の方法に従って、麻酔したラットにおける５−HT
によって誘発されたフォン・ベツォルト−ヤ−リッシュ
反射のアンタゴニズムについて化合物を評価する。
によって誘発されたフォン・ベツォルト−ヤ−リッシュ
反射のアンタゴニズムについて化合物を評価する。
雄性ラット250〜350gをウレタン（腹膣内1.25g/kg）
で麻酔し、フォザード・ジェイ・アール（Fozard J.
R.）ら、ジャーナル・オブ・カルジオバスキュラー・フ
ァーマコロジー（J.Cardiovasc.Pharmacol.）、２、229
−245（1980）の記載に従って血圧および心拍数を記録
する。５−HTの最大下投与量（通常、６μg/kg）を静脈
内径路によって繰り返し投与し、定量された心拍数を変
化させる。化合物を静脈内投与し、次いで、対照応答の
50％への５−HT誘発応答を低下させるのに必要な濃度
（ED50）を測定する。
で麻酔し、フォザード・ジェイ・アール（Fozard J.
R.）ら、ジャーナル・オブ・カルジオバスキュラー・フ
ァーマコロジー（J.Cardiovasc.Pharmacol.）、２、229
−245（1980）の記載に従って血圧および心拍数を記録
する。５−HTの最大下投与量（通常、６μg/kg）を静脈
内径路によって繰り返し投与し、定量された心拍数を変
化させる。化合物を静脈内投与し、次いで、対照応答の
50％への５−HT誘発応答を低下させるのに必要な濃度
（ED50）を測定する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３１１ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３１１ (72)発明者 グレゴリー，ジュリアン・アンソニー イギリス国ハダーズフィールド・エイチ ディー５・８エイワイ、モールドグリー ン、オズボーン・ストリート18番 (56)参考文献 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ 第62巻 要約番号14678Ｃ（1965) Ｄｏｋｌ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ ＳＳ ＳＲ，188［５］，（1969）ｐ．1049− 1052 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 471/08 A61K 31/495 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (19)
- 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、 Ｘはフェニル基または単環式５もしくは６員ヘテロアリ
ール基であり、いずれの基も 飽和または不飽和５〜７
員炭素環式または複素環式環と縮合していてもよく； ＡはCONH、COO、NHCONH、CONHCONHまたは構造式
（ｊ）： ［式中、破線円は５員環におけるいずれかの位置の二重
結合を表し;G、ＨおよびＩのうち２つは酸素、硫黄、窒
素および炭素から選択され、他は酸素、硫黄または窒素
であり;Eは結合または所望によりフェニルもしくはヒド
ロキシによって置換されていてもよいC1-5アルキレンで
ある］ で示される基であり； ＺはC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロア
ルキルC1-4アルキル、フェニル、ナフチル、フェニルC
1-4アルキルまたはナフチルC1-4アルキルであり、フェ
ニルまたはナフチル基は所望により１個以上のハロ、C
1-6アルコキシまたはC1-6アルキルによって置換されて
いてもよく； Ｒは水素またはメチルである； ただし、ＡがCOOであり、Ｘがフェニルである場合に
は、そのフェニル基は式（ｆ）： で示される基である］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 【請求項２】式（I A）： ［式中、 ＹはNHまたはＯ（あるいは以下に定義されるようにR10
と結合し）； X1は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、
（ｆ）、または（ｇ）または（ｈ）： （式中、 Ra〜ReおよびRg〜Rhは水素、ハロゲンまたはヒドロキシ
から選択され； R1は水素、R2は水素またはC1-4アルキル；あるいは R1およびR2は一緒になって結合を表し； R3〜R7は独立して水素またはC1-6アルキル； R1が水素である場合、R4はR2と一緒になってC2-7ポリメ
チレン、または−Ｏ−連結によって中断されたC2-6ポリ
メチレンであってもよく； R8およびR9は独立して水素またはC1-6アルキルから選択
されるか、あるいはR8およびR9は一緒になってC2-6ポリ
メチレンまたは−Ｏ−連結によって中断されたC2-5ポリ
メチレンであり； R10は水素、C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキルオキ
シまたは C3-8シクロアルキルC1-4アルキルオキシであるか；ある
いはR10はＹと結合してＹ−R10がＮ−Ｂ＝Ｎを表し、こ
こでＢはＮまたはCHであり;R11は水素、ハロ、C1-6アル
コキシまたはC1-6アルキル；あるいは R10およびR11は結合して−OCH（R15R16）−Ｅ−を形成
し、ここで、Ｅは（CH2）ｎまたはNR17CO（CH2）ｍ、こ
こで、ｎは１または２、ｍは０または１であり、R15、R
16およびR17は独立して水素またはC1-6アルキルから選
択され； R12は水素、C1-6アルコキシまたは；所望によりC1-6ア
ルキル基によって置換されていてもよいアミノである
か、あるいはR12はアルカノイルアミノであり； R13はハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシまたはC1-6
アルキルチオ； R14は水素またはC1-6アルキルである） で示される基、 式（ｈ）の場合は、 CO−Ｙ−は１位にあり、R15は３位にあり、水素、C1-6
アルキルまたはC1-6アルコキシであるか、またはR15は
４位にあり、水素、ハロゲン、CF3、C1-6アルキル、C
1-7アシル、C1-7アシルアミノ、所望により１または２
個のC1-6アルキル、C1-6アルコキシもしくはハロゲン基
によって置換されていてもよいフェニル、あるいは所望
により１または２個のC1-6アルキルもしくはC3-8シクロ
アルキル基によって、またはC4-5ポリメチレンによっ
て、またはフェニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6ア
ルキルスルフイニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチ
オ、ヒドロキシまたはニトロによって置換されていても
よいアミノ、アミノカルボニルまたはアミノスルホニル
であるか；あるいは CO−Ｙ−は３位にあり、R15は１位にあり、水素、C1-6
アルキルまたはC1-6アルコキシであるか、またはR15は
４位にあり、水素またはC1-6アルコキシであり； ＬはCHまたはＮである）； で示される基であり、 ＺおよびＲは請求項１の定義と同じである］ で示される請求項１記載の化合物またはその医薬的に許
容される塩。 - 【請求項３】Ｘが式（ａ）で示される基であり、R1およ
びR3のうち一方が水素であり、R2がC1-4アルキルであ
り、R4がC1-6アルキル基であるか、または、R2およびR4
が結合してC2-7ポリメチレンを形成する請求項２記載の
化合物。 - 【請求項４】Ｘが式（ｂ）で示される基であり、R5が水
素またはメチルもしくはエチル基である請求項２記載の
化合物。 - 【請求項５】Ｘが式（ｄ）で示される基であり、R7がメ
チルである請求項２記載の化合物。 - 【請求項６】Ｘが、R10がメトキシであり、R12がアミノ
であり、R13がクロロまたはブロモである式（ｆ）で示
される基である請求項２記載の化合物。 - 【請求項７】Ｚがベンジル、ｎ−もしくはイソーブチ
ル、ｎ−もしくはイソープロピル、エチルまたはメチル
である請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。 - 【請求項８】エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシ−Ｎ−（３−ベンジル−９−メチル−3,9−ジア
ザビシクロ［3.3.1］ノナン−７−イル）ベンズアミ
ド、エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−（3,9−ジメチル−3,9−ジアザビシクロ−［3.3.
1］ノナン−７−イル）ベンズアミド、 エンド−Ｎ−１−メチル−３−インダゾリル−（３−ベ
ンジル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノ
ナン−７−イル）カルボキシアミド、 エンド−Ｎ−１−メチル−３−インダゾリル−（３−イ
ソプロピル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.
1］ノナン−７−イル）カルボキシアミド、 エンド−Ｎ−１−メチル−３−インダゾリル−（９−メ
チル−３−ｎプロピル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］
ノナン−７−イル）カルボキシアミド、 エンド−Ｎ−１−メチル−３−インダゾリル−（３−イ
ソブチル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］
ノナン−７−イル）カルボキシアミド、 エンド−Ｎ−１−メチル−３−インダゾリル−（３−ｎ
ブチル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノ
ナン−７−イル）カルボキシアミド、 エンド−Ｎ−１−メチル−３−インダゾリル−（３−
（１−ナフチルメチル）−９−メチル−3,9−ジアザビ
シクロ［3.3.1］ノナン−７−イル）カルボキシアミ
ド、 エンド−Ｎ−１−メチル−３−インダゾリル−（３−エ
チル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナ
ン−７−イル）カルボキシアミド、 エンド−Ｎ−１−メチル−３−インダゾリル−（９−メ
チル−３−フェネチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］
ノナン−７−イル）カルボキシアミド、 エンド−Ｎ−１−メチル−３−インダゾリル−（３−シ
クロヘキシルメチル−９−メチル−3,9−ジアザビシク
ロ［3.3.1］ノナン−７−イル）カルボキシアミド、 エンド−Ｎ−3,3−ジメチルインドリン−１−イル−
（３−ベンジル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ
［3.3.1］ノナン−７−イル）カルボキシアミド、 エンド−Ｎ−3,3−ジメチルインドリン−１−イル−
（３−イソプロピル−９−メチル−3,9−ジアザビシク
ロ［3.3.1］ノナン−７−イル）カルボキシアミド、 エンド−Ｎ−3,3−ジメチルインドリン−１−イル−
（3,9−ジメチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナ
ン−７−イル）カルボキシアミド、 エンド−Ｎ−3,3−ジメチルインドリン−１−イル−
（３−エチル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.
3.1］ノナン−７−イル）カルボキシアミド、 エンド−Ｎ−3,3−ジメチルインドリン−１−イル−
（３−ｎプロピル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ
［3.3.1］ノナン−７−イル）カルボキシアミド、エン
ド−Ｎ−3,3−ジメチルインドリン−１−イル−（３−
ｎブチル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］
ノナン−７−イル）カルボキシアミド、エンド−Ｎ−3,
3−ジメチルインドリン−１−イル−（３−イソブチル
−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン−
７−イル）カルボキシアミド、エンド−Ｎ−3,3−ジメ
チルインドリン−１−イル−（３−シクロヘキシルメチ
ル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン
−７−イル）カルボキシアミド、もしくは エンド−Ｎ−3,3−ジメチルインドリン−１−イル−
（９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン−
７−イル）カルボキシアミド、または、これらの化合物
のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。 - 【請求項９】請求項１に記載の化合物の製法であって、 化合物Ｘ′−A1を、式（II）： ［式中、A1およびA2は、相互に反応し、アミドもしくは
エステル結合によって、または縮合して請求項１に記載
の複素環（ｊ）を形成することによって、請求項１記載
のＡを形成する基であり;X′はＸまたはそれに変換可能
な基であり、Ｒ′およびＺ′は請求項１記載のＲおよび
Ｚまたは水素化分解可能な保護基である］ で示される化合物と反応させ、次いで、所望によりまた
は要すれば、Ｘ′をＸに変換し、Ｒ′/Z′を、R/Z以外
である場合にR/Zに変換し、所望により式（Ｉ）で示さ
れる化合物の医薬的に許容される塩を形成させてもよい
ことからなる請求項１に記載の化合物の製法。 - 【請求項１０】請求項２に記載の化合物の製法であっ
て、 式（IV）： X1′−COQ1 （IV） で示される化合物を、式（Ｖ）： ［式中、X1′はX1またはそれに変換可能な基;Q1は離脱
基;R′は前記定義のＲまたは水素化分解可能な保護基；
残りの可変基は前記定義と同じである］ で示される化合物またはＹがＯである場合はその反応性
誘導体と反応させ、次いで、所望により、基Ra、Rb、
Rc、Rd、Re、Rg、RhまたはR10、R11、R12、R13、R14ま
たはR15のいずれかから別のこの基への変換を含むX1′
からX1への変換を行い、Ｒ′/Z′を、R/Z以外である場
合にR/Zに変換し、所望により得られた式（I A）の化合
物の医薬的に許容される塩を形成させてもよいことから
なる請求項２記載の化合物の製法。 - 【請求項１１】Ｒ′がＲであり、Ｚ′がＺであって、Ｙ
がNHである請求項10記載の式（Ｖ）で示される中間体。 - 【請求項１２】エンド−３−ベンジル−９−メチル−3,
9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン−７−アミン、 エンド−３−イソプロピル−９−メチル−3,9−ジアザ
ビシクロ［3.3.1］ノナン−７−アミン、 エンド−３−ｎプロピル−９−メチル−3,9−ジアザビ
シクロ［3.3.1］ノナン−７−アミン、 エンド−３−イソブチル−９−メチル−3,9−ジアザビ
シクロ［3.3.1］ノナン−７−アミン、 エンド−３−ｎブチル−９−メチル−3,9−ジアザビシ
クロ［3.3.1］ノナン−７−アミン、 エンド−９−メチル−３−フェニル−3,9−ジアザビシ
クロ［3.3.1］ノナン−７−アミン、 エンド−９−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−3,
9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン−７−アミン、 エキソ／エンド−3,9−ジメチル−3,9−ジアザビシクロ
［3.3.1］ノナン−７−アミン、 エンド−３−エチル−９−メチル−3,9−ジアザビシク
ロ［3.3.1］ノナン−７−アミン、 エンド−９−メチル−３−（２−フェネチル）−3,9−
ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン−７−アミン、または エンド−３−シクロヘキシルメチル−９−メチル−3,9
−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン−７−アミン。 - 【請求項１３】式（III）′： ［式中、ＺおよびＲは請求項１における定義と同じであ
る］ で示される化合物。 - 【請求項１４】３−ベンジル−９−メチル−3,9−ジア
ザビシクロ［3.3.1］ノナン−７−オン、 ３−イソプロピル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ
［3.3.1］ノナン−７−オン、 ３−ｎプロピル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ
［3.3.1］ノナン−７−オン、 ３−イソブチル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ
［3.3.1］ノナン−７−オン、 ３−ｎブチル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.
3.1］ノナン−７−オン、 ９−メチル−３−フェニル−3,9−ジアザビシクロ［3.
3.1］ノナン−７−オン、 ９−メチル−３−（１−ナフチルメチル）−3,9−ジア
ザビシクロ［3.3.1］ノナン−７−オン、 3,9−ジメチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン
−７−オン、 ３−エチル−９−メチル−3,9−ジアザビシクロ［3.3.
1］ノナン−７−オン、 ９−メチル−３−（２−フェネチル）−3,9−ジアザビ
シクロ［3.3.1］ノナン−７−オン、または ３−シクロヘキシルメチル−９−メチル−3,9−ジアザ
ビシクロ［3.3.1］ノナン−７−オン。 - 【請求項１５】請求項１〜８のいずれか１項記載の化合
物と、医薬的に許容される担体とからなる疼痛の治療用
医薬組成物。 - 【請求項１６】請求項１〜８のいずれか１項記載の化合
物と、医薬的に許容される担体とからなる嘔吐の治療用
医薬組成物。 - 【請求項１７】請求項１〜８のいずれか１項記載の化合
物と、医薬的に許容される担体とからなるCNS疾患の治
療用医薬組成物。 - 【請求項１８】請求項１〜８のいずれか１項記載の化合
物と、医薬的に許容される担体とからなる胃腸疾患の治
療用医薬組成物。 - 【請求項１９】疼痛、嘔吐、CNS疾患または胃腸疾患の
治療に有用な請求項１〜８のいずれか１項記載の化合
物。
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