JP2833779B2

JP2833779B2 - ６−フェノキシメチル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オンならびにそれらの誘導体

Info

Publication number: JP2833779B2
Application number: JP1117649A
Authority: JP
Inventors: ハイナー・イエントララ; ギユンター・ヴエス; ヴイルヘルム・バールトマン; ゲールハルト・ベック
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1988-05-13
Filing date: 1989-05-12
Publication date: 1998-12-09
Anticipated expiration: 2013-12-09
Also published as: EP0341681B1; HUT58309A; DK235389D0; DK235389A; NO172538B; FI892291A0; AU3471589A; PH26257A; AU615060B2; EP0341681A3; IE63298B1; FI892291A7; FI96684B; FI96684C; IL90249A0; IL90249A; PT90532B; DE58906520D1; PT90532A; CA1338018C

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規な６−フェノキシメチル−４−ヒドロキ
シテトラヒドロピラン−２−オン類および対応するジヒ
ドロキシカルボン酸誘導体、塩およびエステル、これら
の化合物の製造方法および医薬製剤および新規なフェノ
ール類に関する。

酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素
Ａリダクターゼ（HMG−CoA−リダクターゼ）はコレステ
ロールの生合成において中心的な役割を果す〔A.Endo,
J.Med.Chem.28,401（1985）〕。この酵素の阻害剤とし
て特にメビノリン〔A.S.Pappuら、Clin.Res.34,684A（1
986）〕、シンビノリン〔A.S.Olssonら、The Lancet,39
1（1986）；およびM.J.T.M.Molら、The Lancet,936（19
86）〕およびエプタスチン〔Drugs of the Future12,43
7（1987）；およびN.ナカヤらAtherosclerosis61,125
（1986）〕は臨床的にコレステロール過剰血症の治療用
として試験されて来た。これらの化合物の構造的に単純
化された類似体の完全な合成は開示されている。〔G.E.
Stokkerら、J.Med.Chem.29,170および852（1986）、W.
F.Hoffmanら、J.Med.Chem.29,159（1986）〕。

欧州特許公開第Ａ−0,216,127号（米国特許第900,848
号に対応する）には式I a 〔ただし式中R¹およびR⁵は同一であるか異なつて;a）水
素またはハロゲン,b）４〜８個の炭素原子を有するシク
ロアルキルであるかまたは、ハロゲン、トリフルオロメ
チルおよび／または各々炭素原子１〜４個を有するアル
キル、アルコキシよりなる群からの１〜３個の置換基に
より環において置換し得るフエニル基であり、または
ｃ）１〜18個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アル
キル基または２〜18個の炭素原子を有する直鎖または分
枝鎖アルケニル基であり、アルキルおよびアルケニル基
は、 α） 10個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖ア
ルコキシ基または３〜７個の炭素原子を有するシクロア
ルコキシ基または３〜６個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝鎖のアルケニルオキシまたはアルケニルオキシ
基、 β）ハロゲン、ヒドロキシル、３〜７個の炭素原子を
有するシクロアルキル、および置換されていないフエニ
ルまたはαかβ−チエニル基であるかまたはハロゲン、
トリフルオロメチルおよび／または１〜４個の炭素原子
を有するアルキルまたはアルコキシよりなる群からの１
〜３個の置換基により環において置換されたフエニルま
たはαかβ−チエニル基、 γ）置換されていないフエノキシ、ベンジルオキシま
たはαかβ−チエニルオキシ基であるか、またはハロゲ
ン、トリフルオロメチルおよび／または１〜４個の炭素
原子を有するアルキルまたはアルコキシよりなる群から
の１〜３個の置換基により環において置換されたフエノ
キシ、ベンジルオキシまたはαかβ−チエニルオキシ
基、 δ）基ただしR⁶は８個までの炭素原子を有する直鎖または分枝
鎖のアルキルまたはアルケニル基、または各々３〜８個
の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケ
ニル基または置換されていないフエニル基であるか、ハ
ロゲン、トリフルオロメチルおよび／または１〜４個の
炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ、または３
−ピリジル基よりなる群からの１〜３個の置換基で環に
おいて置換されたフエニル基を示す、からなる群からの１〜３個の置換基により置換すること
が出来る；ことを示す。

R²およびR⁴は同一であるか異なつて、水素、１〜４個の
炭素原子を有するアルキル、ハロゲンまたは１〜４個の
炭素を有するアルコキシを示し、そして R³は水素、４個までの炭素原子を有するアルキル、ハロ
ゲンまたは１〜４個の炭素原子を有するアルケニルであ
り〕および対応する開鎖ジヒドロキシカルボン酸、その
薬理学的に許容し得る塩基との塩およびその薬理学的に
許容し得るそのエスエルを請求している。

この特許に開示されている化合物は10^-5〜10^-8モル濃
度の範囲でIC₅₀値に関してHMG−CoAリダグターゼを阻害
することが示されている。同明細書中のデータによる
と、最も効能のあるI aの化合物ではIC₅₀＝25×10^-8Mである。

ドイツ公開特許第3,632,893号（＝Derwent Abstract
88−99 366/15）はとりわけ一般式I b 〔式中R¹とR⁵は同一であるか異なつて、ａ）水素またはハロゲンｂ）ハロゲン、トリフルオロメチル、メチル、エチ
ル、メトキシおよびエトキシからなる群からの１〜３個
の置換基により環において置換され得るフエニル基ｃ）１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、（ただし、これは α） C₁〜C₃アルコキシ基または３〜７個の炭素原子を
有するシクロアルコキシ基 β）ハロゲン、トリフルオロメチル、メチル、エチ
ル、メトキシおよびエトキシよりなる群からの１〜３個
の置換基により環において置換され得るフエノキシまた
はベンジルオキシ基 γ）ハロゲン、３〜７個の炭素原子を有するシクロア
ルキルであるかハロゲン、トリフルオロメチル、メチ
ル、エチル、イソプロピル、メトキシおよびエトキシよ
りなる群からの１〜３個の置換基により環において置環
され得るフエニル基、および δ）全炭素原子数が３〜８個であるアルキル基よりなる群からの１〜３個の置換基により置換すること
が出来る）を示し、 R²およびR⁴は同一であるか異なつており、水素、ハロ
ゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヘン
ジルオキシを示し R³は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、メチル、
エチル、メトキシまたはエトキシを示す〕の化合物、お
よび対応する開鎖したジヒドロカルボン酸、薬理学的に許容
し得る塩基とのその塩および薬理学的に許容し得るその
エステルに関する。

本出願におけるデータによると前述の式I bの化合物
は一般にR¹〜R⁵の同じ置換基パターンの場合式I aより
もわずかに効能が劣る。

今般、これらの出願の実施例には示されていない置換
基パターン（R¹〜R⁵について）のものが一般式I aおよ
びI bの化合物に対して、欧州特許公開第Ａ−0,216,127
号および西独特許公開第Ａ−3,632,893号に開示されて
いる最良の実施例と比べ10¹倍に達する活性を付与する
という驚くべき発見をした。置換基R¹、R²、R⁴およびR⁵
に関する置換基パターンは完全に、そしてR³に関して
は、一部のみが欧州公開特許第Ａ−0,216,127号および
西独公開特許Ａ−3,632,893号の特許請求の一般的な範
囲に含まれる。それは更にR³もまた意味を有し得ること
を見出したからであり、これは前記２つの出願には開示
されていないものである。

本発明は一般式Ｉの新規な化合物および式II の開鎖したジヒドロキシカルボン酸、薬理学的に許容し
得る塩基とのその塩および薬理学的に許容し得るそのエ
ステルに関する。

上記の式においてＸは酸素またはイオウを示し、Ｙはａ）３〜12個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖ア
ルキル基を示すか、ｂ）３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を
示すかまたは、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび／
または各々１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは
アルコキシからなる群からの１〜３個の置換基で環にお
いて置換され得るフエニル基を示し、Ｚは水素または１〜４個の炭素原子を有する直鎖または
分枝鎖アルキル基を示す。

ここで前記両出願の特許請求の範囲に含まれない式Ｉ
および式IIの化合物について選択発明性が主張されるの
である。

一般式中の好ましい置換基は以下の意味を有する： X:酸素 Y:イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、フエニ
ルまたはｐ−フロオロフエニル z:水素本発明は更に式Ｉの化合物および式IIの開鎖したジヒ
ドロキシカルボン酸、塩基との薬理学的に許容し得るそ
の塩、および薬理学的に許容し得るそのエステルの製造
方法に関する。

その方法はａ）式IIIの置換されたフエノールまたはチオフエノ
ール（ここでＸ、ＹおよびＺは式Ｉと式IIの場合に与えた意
味を有する）を光学的に純粋な式IV （ただしR⁷は塩基と弱酸に対して安定な保護基を示す）
のヨウ化物で変換して式Ｖ（ただしＸ、ＹおよびＺは式Ｉおよび式IIにおける意味
を有しR⁷は式IVにおける意味を有する）のラクトールエ
ーテルとし、ｂ）式Ｖのラクトールエーテルを加水分解して式VI （ただしＸ、ＹおよびＺは式Ｉおよび式IIで与えた意味
を有し、R⁷は式IVで与えた意味を有する）のラクトール
を得、ｃ）式VIのラクトールを酸化し式VII （ただしＸ、ＹおよびＺは式Ｉおよび式IIで与えた意味
を有し、R⁷は式IVで与えた意味を有する）のラクトンを
得、ｄ）得られた式VIIの保護されたラクトンを自体知ら
れた方法で式Ｉの化合物に変換し、そしてｅ）場合により、得られた式Ｉの化合物を対応する式
IIの開鎖ジヒドロキシカルボン酸またはその塩またはそ
のエステルに変換し、場合により、得られた塩またはエ
ステルを遊離ジヒドロキシカルボン酸に変換し、場合に
より、その遊離カルボン酸を塩またはエステルに変換す
る。

ことからなる。

この方法は前記参照した出願に記載された条件下で有
利に行なわれる。その条件は置換基に応じて修正しても
よい。（例えば実施例1.8を参照）。

式III出発化合物は新規である。従つて本発明はそれ
らの化合物にも関するものである。式IVのヨウ化物は例
えば欧州公開特許Ａ−0,216,127号に開示されている。

必要なフエノール、チオフエノールユニツトの式III
の合成は反応スキーム１で概略して示し、以下に説明す
る。

式IIIの化合物を２−イソプロピルフエノールXIIまた
は４位をＹで置換した２−イソプロピルフエノールXIII
からキイになる段階としてのパラジウム（Ｏ）触媒によ
るアリール−アリールカツプリング反応により得ること
が出来る。パラジウム（Ｏ）を触媒とするアリール−ア
リールカツプリング反応はE.ネギシ、Acc.Chem.Res.15,
340（1982）およびR.F.Heck,“Palladium Reagents in
Organic Synthesis",Academic Press（1985）、６章に
総説として示されている。

最近発刊された（D.A.Widdowson,Y−Z ZhangらTetrah
edron42,2111（1986））によれば、アリールグリニヤー
ル化合物はオルト−アルコキシ置換基を有する場合、ハ
ロゲン化アリールとのパラジウム（Ｏ）触媒化カツプリ
ング反応をさせると反応性が増加する。したがつてXIII
を臭素化してXIVを得るなら、XIVを次にベンジル基で保
護させXVを形成し、THF中でグリニヤール薬XVIが形成
し、これは穏和な条件（10〜65℃）でかつPd（Ｏ）触媒
でハロゲン化アリールXVII（Hal＝BrまたはＩ）と容易
に反応しカツプリング生成物XVIIIを顕著な90〜98％の
収率で得られる。保護基は、触媒水素化により除去され
III（Ｘ＝Ｏ）が得られる。この方法において、カツプ
リング生成物III（Ｘ＝Ｏ）は非常に高い収率と純度で
得られる。本方法においてフエノール基OHを保護し、続
いてその保護基を除去する必要がある。

未保護のフエノール基が存在する中でのPd（Ｏ）触媒
によるアリール−ビニルカツプリングが知られている
（R.F.Heck,Acc.Chem.Res.12,146（1979）;C.B.Ziegler
Jr.,R.F.Heck,J.Org.Chem.43,2941（1978））。この反
応はアリール−アリールカツプリングと完全には比較で
きない、というのは（グリニアール試薬のような）高塩
基性有機金属試薬をその中で全く使用しないからであ
る。

未保護のフエノール基が存在する中でのアリール−ア
リールカツプリング反応は新規である。上述した従来の
方法、すなわちPd（Ｏ）触媒による未保護のオルト−イ
ンドフエノールXIXとｐ−ブロモフルオロベンゼンXXか
らのグリニヤール試薬との反応の逆が首尾よく進行し
た。XIXの脱プロトンの時にXXXの１当量が消費されさら
にカツプリング反応の時に１当量が消費される。更にグ
リニヤール成分XXのオリゴマー化が副反応として起こる
ので完全なIII（Ｘ＝Ｏ）への転換を達成するにはXXを
2.5〜3.0当量使用せねばならない。

この方法により、未保護のジヨウ化物XXIに関して定
量的にジカツプリングを行なわせることが可能である。
もしXXの３当量を使用した場合、モノカツプリング生成
物XIX′ およびジカツプリング生成物III′ の混合物が室温で得られる。対照的に、XX4当量以上を
使用した場合、検出可能なモノ−カツプリング生成物
は、その間に完全に最終生成物であるIII′に転換され
る。ジカツプリング反応は非常に感受性の高い（C.V.Bo
rdlianu,Arch.d.Pharmazie272,8,（1934）参照）ジヨウ
化物XXIによる精製なしで行なわれるので、III′ をまさに直接XIIから全体収率40〜60％で（最適条件で
なくても）得られる。

このフエノール結合体III′はこの方法により有利に
製造することが出来る。というのは従来法においては、
アリールジグリニアール化合物が不安定であるためにど
の場合でも生成するXIX′化合物を使用する必要がある
からである。〔F.Bickelhaupt,Angew.Chem.99,1020（19
87）〕。

従来のカツプリング法と比較して、未保護のインドフ
エノールXIXをアリールグリニアール化合物で直接カツ
プリングすることにより、合成の２段階を省略すること
になり、しかもより安価なフルオロブロモベンゼンを使
用することが出来るようになる。このカツプリング段階
は収率が低いのでそこに価格差を支払うべきではある。

パラジウム触媒としはテトラキス−（トリフエニルホ
スフイン）パラジウム（Ｏ）、ビス（トリフエニルホス
フイン）パラジウムジクロライドまたは、二塩化パラジ
ウムとトリフエニルホスフインとの混合物が使用され
る。ニツケル−ホスフイン錯体でも同様の触媒作用が達
成されることが知られている〔例えばE.ネギシ、Acc.Ch
em.Res.15,340（1982）;J.K.Stille,Angew.Chem.98,504
（1986）;R.F.Heck,Acc.Chem.Res.12,146（1979）;E.ネ
ギシら、J.Org.Chem.42,1821（1977）〕。

式IIIのチオフエノールは前出の文献中の類似の方法
により式IIIの反応するフエノールからジアルキルチオ
カルバモイルクロライドと反応させ、続いて熱によりNe
wman−Kwart再配置をし、生成したＳ−アリールジアル
キルチオカルバメートを還元的に開裂を行なわせ式III
のチオフエノールが得られる。（西独特許Ａ−3,632,89
3号も参照されたい）式XIII（反応スキーム１）の化合物を製造するための
合成経路を反応スキーム２中に概略示し、以下に詳述す
る。

或る種の置換基Ｙを有する出発化合物XIIIの製造は出
発物質の入手如何に依存する。

XIII（Ｙ＝イソプロピル）は市販品として入手可能な
式XIの3,5−ジイソプロピル−２−ヒドロキシ安息香酸
を脱カルボン化することにより形成される（Jansse
n）。この脱カルボン化は純物質または溶液を不活性溶
媒（例えばニトロベンゼン）中で210〜220℃に加熱する
ことによりなされる。溶液としてキノリンを用いると、
亜クロム酸銅触媒の存在下で約190℃に加熱することに
より相当良い収率と純度が得られる。

XIII（Ｙ＝第３ブチル）はG.Sartoriら、Chem.and In
dustry,762（1985）、によれば、CH₂Cl₂中でイソプロピ
ルフエノールをメチル−ｔ−ブチルエーテル（MTBE）と
塩化ジルコニウム（IV）と共に撹拌することにより高い
パラ選択性で得られる。XII（1.0当量）をMTBE（1.05当
量）およびZrCl₄（2.4当量、２回分）と０℃で反応させ
るとXIIIを良い収率で得られる。

XIIIを製造するために従来法によりXIIを対応するハ
ロゲン化アルキル／三塩化アルミニウムまたはアルコー
ルＹ−OH/ルイス酸もしくはプロトコン酸とアルキル化
するフリーデルクラフト法も使用することが出来る〔K.
−D.Bode in Houben−Weyl“Methoden der Organischen
Chemie（Methods of Organic Chemistry"Volume VI/1c
“Phenol Teil2（Phenols Part2）"Georg Thieme Verla
g,Stuttgart（1976）、25ページ以下参照〕。

４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−ビフエニルXIII は市販品として入手出来るｐ−ニトロビフエニルVIIIを
イソプロピルマグネシウムブロマイドとｏ−アルキル化
し〔G.Bartoli,Acc,Chem.Res.17,109（1984）〕IXを
得、これを還元してアミンＸとして、ジアゾ化し、沸騰
により分解させてフエノールにする（反応スキーム２）
ことにより得られる。

の酢酸エチル溶液を５％パラジウム付チヤコール上で50
℃、４〜6Kg cm^-2の水素圧で接触的に水素化することに
より収率85〜90％でXIII を得る。

慣用の方法により式Ｉのラクトンは式IIの開鎖したジ
ヒドロキシカルボン酸、薬理学的に許容し得る塩基とそ
の塩および薬理学的に許容し得るそのエステルに転換す
ることが出来る。（例えば欧州特許公開第Ａ−0,216,12
7号および西独特許Ａ−3,632,893号参照）。

酵素HMG−GoAリダクターゼは自然界に広く分布してい
る。これはHMG−CoAからのメバロン酸の生成に対して触
媒作用を有する。この反応はコレステロール生合成にお
いて中心的段階である（I.R.Sabine,3−ヒドロキシ−３
−メチルグルタリル補酵素Ａリダクターゼ、CRCプレ
ス、1983）。高コレステロールは例えば冠状動脈心臓疾
患またはアテローム性動脈硬化症のような多くの疾病に
関連している。従つて、増加したコレステロール量を減
少させこのような疾病を予防し治療することは治療上の
目標とされている。解決策の一つは、内因性コレステロ
ールの合成を阻害させ、減少させることにある。HMG−C
oAリダクターゼは初期段階におけるコレステロールの生
合成を防ぐ。従つてコレステロール増加による疾病の予
防と治療のためにはこれは適当な方法である。内因性の
合成を減少させることにより細胞血漿からコレステロー
ルを取り出す量が増加する。同時に陰イオン交換体のよ
うな胆汁酸と結合する物質を投与することによりさらに
効果を得ることが出来る。胆汁酸の分泌が増加すると再
生のための合成が増加し、従つてコレステロールの破壊
が増加する。（M.S.Brown,P.T.Kovanen,J.L.Goldstein,
サイエンス212頁、628（1981）:M.S.Brown,J.L.Goldste
in Spektrum der Wissenschaft,（1985），（１）,9
6）。本発明による化合物はHMG−CoAリダクターゼの阻
害剤である。従つてこれらはコレステロール生合成を阻
害し減少させるので、コレステロール量の増加に起因す
る疾病特に冠状動脈心臓疾患、アテローム性硬化症、高
コレステロール症、高リポ蛋白質症および同様の疾病の
予防と治療のために適当である。

従つて本発明は式Ｉの化合物または式IIのジヒドロキ
シカルボン酸またはその塩、およびそのエステルを基に
した医薬製剤および薬剤としてのこれら化合物の使用特
に高コレステロール症の治療のための使用にも関する。

式Ｉの化合物および対応する酸、塩、エステルは種々
の投与形態で投与され、錠剤、カプセルまたは液剤形態
で経口的に行なうのが好ましい。毎日の投与量は3mg〜2
500mgの範囲であるが、患者の体重および体質により10m
g〜500mgが好ましい。

本発明による化合物は一般式Ｉのラクトンを式IIの遊
離酸または薬剤上許容し得る塩またはエステルの形態で
使用出来、特に薬理学的に許容し得る有機溶媒例えばモ
ノまたは多価アルコール例えばエタノール、グリセロー
ル中の溶液または懸濁液としてトリアセチン、オイル例
えばヒマワリ油、タラ肝油、エーテル例えばジエチレン
グリコールジメチルエーテルまたはポリエチレングリコ
ールのようなポリエーテル中の溶液または懸濁液として
または例えばポリビニルピロリドンのような薬理学的に
許容し得る重合体賦形剤やデンプン、シクロデキストリ
ンまたは多糖類のような薬剤上許容し得る他の添加剤の
存在下で使用することが出来る。更に本発明の化合物は
胆汁酸と結合し得る添加剤と組み合わせることが出来特
に無毒性の塩基性陰イオン交換樹脂は胃腸管内で再吸収
されない形態で胆汁酸を結合することが出来る。ジヒド
ロキシカルボン酸の塩も水性溶液として取り扱うことが
出来る。

本発明の式IIの化合物のナトリウム塩のHMG−CoAリダ
クターゼ活性は２種の試験システムで決定される。

１）ラツト肝臓ミクロソームから調製した可溶性酵素
上でのHMG−CoAリダクターゼ活性阻害 HMG−CoAリダクターゼ活性は昼夜のリズムを変えた後
コレステラミン（Cumid）で誘導されたラツトからの
肝臓ミクロソームから調製した可溶性の酵素上で測定し
た。（S,R）¹⁴C−HMG−CoAを基質として使用し、再生シ
ステムによりインキュベーションの間はNADPH飽和溶液
を保持した。¹⁴C−メバロネートをカラム溶離を通じて
基質および他の生成物（例えば¹⁴C−HMG）から分離し、
各々独立した試料の溶離相を決定した。連続的に同時に
³H−メバロネートの処理を施した。というのは、この決
定は阻害作用に関して相対的情報に関係するからであ
る。酵素を入れない対照群、酵素含有した通常のバツチ
（＝100％）および製剤を添加したものを含有するバツ
チを各場所において一連の試験で一緒に処理した。各々
独立した値を３つの併行試験からの平均値として得た。
製剤を含有した試料及び製剤を含有しない試料の平均値
間の有意性についてはｔ−テストにより評価した。上述
した方法において以下のHMG−CoAリダクターゼについ
て、例えば本発明の化合物に関する阻害値を決定した。
（IC₅₀（mole/）;50％阻害をするために必要な化合物
のモル濃度）表１実施例 IC₅₀（mole/） 8a 2.3・10^-9 8b ＞10^-7 8c 1.7・10^-8 8d 23.10^-8 8e 5.2・10^-9 8f 4.8・10^-9 8g 3.6・10^-8 ２） HEP G2細胞培養（ヒトヘパトーマ細胞系統）中で
のHMG−CoAリダクターゼの抑制または阻害コレステロールに導入した¹⁴C−酢酸ナトリウムの阻
害を決定した。

RPMJ1640媒体中のHEP G2細胞の単分子膜と脂質のない
子牛の胎児血清の10％とを１時間種々な濃度の式IIのジ
ヒドロキシカルボン酸のナトリウム塩とともに予めイン
キユベートした。¹⁴Cでラベルした酢酸ナトリウムを添
加した後、インキユベーシヨンを３時間継続した。トリ
チウムでラベルしたコレステロールを内部標準として添
加し細胞の等分をアルカリ加水分解に付した。脂質をク
ロロホルム′メタノール2:1で抽出した。担体コレステ
ロールを添加した後脂質混合物をクロロホルム／アセト
ン9:1で薄層クロマトグラフイープレート上に前もつて
分離した。コレステロール領域をヨウ素蒸気による染色
により可視化して与え、また薄層クロマトグラフイー放
射線走査により検出し、次に削り取つた。¹⁴C−コレス
テロールの量をシンチグラフイーで決定した。細胞の単
分子膜の他の等分について、細胞蛋白質を測定した（蛋
白質1mgあたりの¹⁴C−コレステロール生合成の計算
値）。同じ試験化合物で予めインキユベーシヨンを行な
わない（いわゆる溶媒対照群）細胞についても同じイン
キユベーシヨンで同じ操作を行なつた。試験化合物の効
能は生合成した¹⁴C−コレステロールが各試験中におい
ておよび“溶媒対照群”において比較することにより決
定した。効能はメビノリンナトリウム塩を外部標準とし
たものを基準にして計算した。IC₅₀およびIC₇₀値（I
C₅₀、IC₇₀（Ｍ）とは、それぞれ50％、70％阻害するの
に必要な化合物のモル濃度である）は細胞のバツチによ
り若干変化する。メビノリンナトリウム塩についての平
均値はIC₅₀＝５×10^-8M、IC₇₀＝1.5×10^-7Mであつた。
試験化合物（式IIのジヒドロキシカルボン酸のナトリウ
ム塩）について測定したIC値（表２）はメビノリンナト
リウムの平均値からの偏差により補正した。メビノリン
ナトリウムを相対効能100であるとした。

本発明の化合物Ｉの合成について以下の実施例によ
り、さらにわかりやすく説明する。

実施例１４（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−〔（2,4−ジイソプ
ロピル−６−ｐ−フルオロフエニル）フエノキシメチ
ル〕テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オンの合成（式
Ｉ、Ｘ＝０、Ｙ＝イソプロピル、Ｚ＝Ｈ）実施例1.1 2,4−ジイソプロピルフエノール（式XIII、Ｙ＝イソプ
ロピル） 3,5−ジイソプロピル−２−ヒドロキシ安息香酸（X
I）145g（0.65モル）、キノリン540ml（588g、4.55モ
ル）および亜クロム酸銅（2CuO.Cr₂O₃）7.5g（0.024モ
ル）の混合物を190℃（外部温度225℃）で２時間撹拌し
た。この混合物を約10℃に冷却し、更に冷却しながら２
分の１に希釈した塩酸約１で、pH1〜２に酸性化し、
トルエンで抽出し抽出物を2N塩酸、次いで水、続いてNa
HCO₃溶液で洗浄した。それを乾燥し、過し、濃縮し、
残存物を高真空下で蒸溜した。標題化合物XIIIの105gを
淡黄色油状物として得た。沸点は81〜84℃/0.2mmHgであ
つた。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ1.20（6H,d）;1.25（6H,d）;3.00
（2H,2Xhept.）;4.10（1H,s,br）;6.50〜7.00（3H,m）実施例 1.2 2,4−ジイソプロピル−６−ブロモフエノール（式XIV、
Ｙ＝イソプロピル）鉄粉1gを氷酢酸900mlの2,4−ジイソプロピルフエノー
ル102.3g（0.57モル）の95℃の熱溶液に加え、臭素101g
（32.2ml、0.63モル）を90分間にわたり滴下しながら加
えた。反応混合物をさらに１時間100℃で撹拌しトルエ
ンと水との間に分けトルエン相をNaHCO₃溶液で洗浄し
た。それを乾燥し過し濃縮し、残存物を高真空下で蒸
溜した。淡黄色の油状物として標題化合物XIVが得られ
た。沸点は85℃/0.15mmHg下であつた。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ1.20（6H,d）;1.25（6H,d）;2.80
（1H,hept.）;3.25（1H,hept.）;5.33（1H,s）;6.87〜
7.20（2H,m） MS（70eV）:m/e＝256/258（M⁺）、241/243（M⁺−CH₃）実施例 1.3 １−ベンジルオキシ−2,4−ジイソプロピル−６−ブロ
モベンゼン（式XV、Ｙ＝イソプロピル）上記のブロモフエノール124g（0.48モル）中の炭酸カ
リウム166.5g（1.2モル）の塩化ベンジル91.52g（0.72
モル）および２−ブタノン２の懸濁液を還流しながら
24時間加熱した。その懸濁液を冷却し無機性固体を吸引
過により除去し、液を真空中で濃縮し、残留物をト
ルエンと水とに分けた。トルエン相を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、乾燥、過、濃縮した。残留物をシリ
カ上でシクロヘキサン／トルエン9:1によりクロマトグ
ラフイーに付した。標題化合物XVの155gが無色の油状物
として得られた。高真空下で少量の塩化ベンジル残分を
除去した。蒸留により精製することも出来る（沸点150
℃/0.15mmHg）。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ1.18（6H,d）;1.22（6H,d）、2.8
0（1H,hept.）;3.32（1H,hept.）;4.90（2H,s）;6.93〜
7.60（7H,m） MS（70eV）:m/e＝346/348（M⁺）、267、254/256、91 実施例 1.4 １−ベンジルオキシ−2,4−ジイソプロピル−６−ｐ−
フルオロフエニルベンゼン（式XVIII、Ｙ＝イソプロピ
ル、Ｚ＝Ｈ）グリニヤール化合物Ｘ（Ｙ＝イソプロピル）を実施例
1.3の臭素化物48.62g（0.24モル）および無水テトラヒ
ドロフラン120ml中のMg粉末、3.53g（0.147モル）から
調製した（約60℃、１時間）。このグリニヤール溶液を
４−フルオロヨードベンゼン31.08g（0.14モル）および
無水テトラヒドロフラン140ml中のテトラキス（トリフ
エニルホスフイン）パラジウム（Ｏ）3.23g（2.8ミリモ
ル）の溶液中にすばやく加えた。内部温度は、15分以内
に55〜60℃に上昇した。７分後、沈殿物が形成した。こ
の混合物を１時間、50〜58℃で撹拌し室温で一夜放置し
てエーテルと1N塩酸の間に分け、エーテル相を1N塩酸、
次いで水、続いて飽和NaHCO₃溶液で洗浄した。それを乾
燥し過し濃縮した。必要により生成物をシリカ上シク
ロヘキサン／トルエン4:1でクロマトグラフイーに付す
か、蒸留（沸点180℃/0.3mmHg）により精製される。標
題化合物49.3gが無色固体として得られ、その融点は65
〜67℃であつた。¹ H−NMR（CDCl₃）δ:1.30（12H,d）;2.95（1H,hept.）;
3.45（1H,hept.）;4.40（2H,s）;6.90〜7.80（11H,m） MS（CI）:m/e＝363（Ｍ＋H⁺）、362（M⁺）、285、263 実施例 1.5 2,4−ジイソプロピル−６−ｐ−フルオロフエニルフエ
ノール（式III、Ｙ＝イソプロピル、Ｚ＝Ｈ） 10％Pd担持チヤコール4gを酢酸エチル１と氷酢酸10
0ml中の実施例1.4からのベンジルエーテルXVIII49.3g
（0.136モル）の溶液に加え、その混合物を水素雰囲気
下で20分間（水素の激しい取り込み）振つた。触媒を
去し、液を濃縮し、残留物をトルエン中に数回に亘り
取り出し、各回毎に真空濃縮した。標題化合物IIIの34.
4gを無色油状物、沸点115℃/0.1mmHgとして得られた。¹ H−NMR（CDCl₃,270MHz）；δ1.25（6H,d）； 1.29（6H,d）;2.87（1H,hept.）;3.31（1H,hept.）;
4.95（1H,s,br）;6.88（1H,d）;7.08（1H,d）;7.18（2
H,m）;7.45（2H,m） MS（70 eV）:m/e＝272（M⁺）、257（M⁺−CH₃）実施例 1.6 ６（Ｓ）−｛（2,4−ジイソプロピル−６−ｐ−フルオ
ロフエニル）フエノキシメチル｝−3,4,5,6−テトラヒ
ドロ−２（R,S）−メトキシ−４（Ｒ）−（ｔ−ブチル
ジフエニル−シリルオキシ）−2H−ピラン（式Ｖ、Ｙ＝
イソプロピル、Ｚ＝Ｈ）実施例1.5からのフエノール27.2g（0.1モル）を無水
ジメチルスルホキシド250ml中の炭酸カリウム27.6g（0.
2モル）およびスパチユラの先端で取つた量のヒドロキ
ノンの懸濁液に加えた。その混合物を室温で１時間撹拌
し、次に無水ジメチルスルホキシド250ml中のラクトー
ルエーテルヨウ化物IV（製造に関しては欧州特許第Ａ−
0,216,127号、R₇＝ｔ−ブチルジフエニルシリルを参
照）56g（0.11モル）の溶液を加えた。その混合物を内
部温度50〜55℃で４時間撹拌した。薄層クロマトグラフ
イー（シリカゲル上、第１回展開剤はシクロヘキサン／
酢酸エチル9:1、第２回目の展開剤はシクロヘキサン／
酢酸エチル15:1）によると、ヨウ化物IV（Rf0.5）の完
全な転換、出発物質であるフエノール（Rf0.7）の若干
の残留および主要生成物である式Ｖ（Rf0.6）が示され
た。反応混合物を冷却し、エーテルおよび半分飽和した
塩化ナトリウム溶液の間に分離した。水性相をエーテル
で再度抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、過し濃縮した。粗生成
物をトルエン／シクロヘキサン2:1で、次にトルエン100
％および次にトルエン／酢酸エチル30:1でシリカゲル上
でクロマトグラフイーに付した。標題化合物51gを無色
樹脂状として得た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ1.10（9H,s）;1.28（12H,d）;1.4
〜2.2（4H,m）;2.93（2H,2Xhept.）;3.40（2H,m）;3.52
（3H,s）;3.97〜4.40（2H,qui＋ｍ）;4.87（1H,dd）;6.
87〜7.90（16H,m）MS（CI）:m/e＝654（M⁺）、597（M⁺
−tert.−bu）、539、519、323、283、135、127 実施例 1.7 ６（Ｓ）−｛2,4−ジイソプロピル−６−ｐ−フルオロ
フエニル）フエノキシメチル｝−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−２−（R,S）−ヒドロキシ−４（Ｒ）−（ｔ−ブチ
ルジフエニル−シリルオキシ）−2H−ピラン（式VI、Ｙ
＝イソプロピル、Ｚ＝Ｈ）３のテトラヒドロフラン、３の水、および4.2
の氷酢酸中の実施例1.6からのラクトールエーテルの40.
2g（61.4ミリモル）の溶液を80〜80℃（外部温度）で24
時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し残留物を、真空中
でトルエンを使用しヒユームを出しながら３回蒸発させ
た。シクロヘキサン／酢酸エチル12:1でシリカゲル２
を通すクロマトグラフイーにより標題化合物33.4g（収
率85％）を無色無定形粉末として得た。

MS（FAB）:m/e＝640（M⁺）、519、367、323、283、27
1、257 実施例 1.8 ６（Ｓ）−｛2,4−ジイソプロピル−６−ｐ−フルオロ
フエニル）フエノキシメチル｝−3,4,5,6−テトラヒド
ロ−４（Ｒ）−（ｔ−ブチルジフエニルシリルオキシ）
−2H−ピラン−２−オン（式VII、Ｙ＝イソプロピル、
Ｚ＝Ｈ）Ｎ−ヨードスクシンイミド46.9g（208.4ミリモル）を
無水メチレンクロリド2.5中の実施例1.7からのラクト
ール33.4g（52.1ミリモル）およびテトラブチルアンモ
ニウムヨード19.25g（52.1ミリモル）の溶液に撹拌と冷
却を行ないながら加えた。混合物を窒素下で光が入らぬ
様にし10℃で１時間そして室温で20時間撹拌した。反応
溶液を水で洗浄した。次にNaHSO₄溶液で２度次に飽和Na
Cl溶液で洗浄し乾燥し過し濃縮した。残留物を少量の
メチレンクロライド中に溶解し、シクロヘキサン／酢酸
エチル92:8でシリカゲルを通じて過した。標題化合物
32.1gを無色樹脂状として得た。¹ H−NMR（CDCl₃,270MHz）：δ1.06（9H,s）;1.23（6H,
d）;1.26（6H,d）;1.59（2H,m）;2.41（1H,dd）;2.59
（1H,dm）;2.90（1H,hept.）;3.36（1H,hept.）;3.48
（2H,AB of ABX）;4.29（1H,qui）;4.80（1H,m）;6.96
（1H,d）;7.03（2H,m）;7.10（1H,d）;7.36〜7.52（8H,
m）;7.58〜7.73（4H,m） MS（70eV,70℃）:m/e＝638（M⁺）、581（M⁺−tert.−b
u）、539（581−propene）、283、199 実施例 1.9 ４（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−〔（2,4−ジイソプ
ロピル−６−ｐ−フルオロフエニル）−フエノキシメチ
ル〕テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン（式Ｉ、Ｘ＝
０、Ｙ＝イソプロピル、Ｚ＝Ｈ）氷酢酸11.65g（194ミリモル）を次いでテトラブチル
アンモニウムフルオリド３水化物45.92g（145.5ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン（塩基性Al₂O₃上で過した
もの）1.5中の実施例1.8からのシリル化合物を31.0g
（485ミリモル）の溶液に加えた。その混合物を室温で2
0時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をすば
やくエーテルと水との間に分けた。水性相をエーテルで
２度以上抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、過濃縮した。残
留物をトルエン中に取り出し混合物を真空中で濃縮し
た。粗生成物を2kgのシリカゲルを通すシクロヘキサン
／酢酸エチル1:1でクロマトグラフイーに付した。標題
化合物15.7g（収率81％）を無色固体、融点145〜147
℃、として得られた。¹ H−NMR（CDCl₃,270MHz）：δ1.25および1.27（12H,2X
d）;1.67（1H,s,br.）;1.76（1H,dtd）;1.87（1H,dd
d）;2.58（1H,ddd）;2.69（1H,dd）;2.91（1H,hept.）;
3.39（1H,hept.）;3.54（2H,AB of ABX）;4.38（1H,qu
i）;4.68（1H,m）;6.97（1H,d）;7.10（3H,d＋ｍ）;7.5
1（2H,m） MS（FAB）:m/e＝400（M⁺）、257 実施例２４（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−〔（２−イソプロピ
ル−４−ｔ−ブチル−６−ｐ−フルオロフエニル）フエ
ノキシメチル〕テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン
（式Ｉ、Ｘ＝０、Ｙ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝Ｈ）実施例 2.1 ２−イソプロピル−４−ｔ−ブチルフエノール（式XII
I、Ｙ＝ｔ−ブチル）無水CH₂Cl₂150ml中のオルト−イソプロピルフエノー
ル（式XII）34g（0.25モル）およびｔ−ブチルメチルエ
ーテル2.2g（0.26モル）を−５〜０℃で窒素下で無水CH
₂Cl₂100ml中の四塩化ジルコニウム70g（0.3モル）の懸
濁液中に徐々に滴下しながら加えた。その混合物を０℃
で１時間撹拌した。薄層クロマトグラフイー（100％ト
ルエン）によると約50％の転換が認められた。さらにZr
Cl₄70g（0.3モル）をすばやく一度に加えこの褐色懸濁
液を０℃で15分間撹拌した。薄層クロマトグラフイーに
よるとこの時95％以上の転換を示し、しかも不純物は全
く認められなかつた^＊。NaHCO₃の飽和溶液500mlを−10
〜０℃下、冷却を十分行ないつつ（発熱量が非常に大き
い）徐々に滴下しながら加えた。機械的撹拌は非常に困
難な無色固体を形成した。有機相を分別し、真空中で乾
燥し濃縮した。必要な場合は、生成物を800gのシリカを
通すシクロヘキサン／トルエン1:2によるクロマトグラ
フイーに付し、または真空中で蒸留した。標題化合物XI
II43.1gを無色固体として得た。融点は55〜57℃であり
沸点は134〜135℃/12mmHgであつた。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ1.27（6H,d）;1.28（9H,s）;3.17
（1H,hept.）;4.61（1H,s）;6.62（1H,d）;7.05（1H,d
d）;7.17（1H,d） MS（70eV）:m/e＝192（M⁺）＊この混合物を室温下窒素中で10時間放置すると、出
発物質の約30％および数多くの副生物が薄層クロマトグ
ラフイーにより再び認められる。

実施例 2.2 ２−イソプロピル−４−ｔ−ブチル−６−ブロモフエノ
ール（式XIV、Ｙ＝ｔ−ブチル）臭素18ml（55.8g、0.35モル）をCCl₄375ml中実施例2.
1からのフエノールXIIIの65.8g（0.34モル）の溶液中に
滴下して加えた。出発物質が完全に転換されていること
を薄層クロマトグラフイー（シクロヘキサン／酢酸エチ
ル5:1、Rf:XIII:0.37、XIV:0.33）により確かめ、その
生成物をエーテル中に取り出しその溶液をNa₂S₂O₃溶液
で２度次いで飽和NaCl溶液で１度洗浄した。これを乾燥
し、濃縮し高真空下で蒸留した。標題化合物XIV86.1gが
淡黄色油状物として得られた。沸点は105〜106℃/1mmHg
であつた。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ1.25（6H,d）;1.29（9.s）;3.47
（1H,hept.）;6.17（1H,br.）;7.09（1H,d）;7.24（1H,
d） MS（70eV）:m/e＝270/272（M⁺）実施例 2.3 ２−イソプロピル−４−ｔ−ブチル−６−ヨードフエノ
ール（式XIX、Ｙ＝ｔ−ブチル）水120ml中のヨウ素30.4g（0.12モル）およびヨー化カ
リウム40.0g（0.24モル）の溶液を50％強度水性エチル
アミン溶液およびエタノール120ml中の実施例2.1からの
フエノールXIII19.2g（0.1モル）溶液中に20〜25℃で滴
下しながら加えた。その混合物を室温で１時間撹拌し生
成物をエーテル中に取り出しエーテル抽出物をNa₂S₂O₃
溶液で２度次いで飽和NaCl溶液で洗浄し真空中で乾燥、
濃縮し残留物をトルエンに取り、その溶液を25℃以下の
真空下で濃縮した。標題化合物XIV26.0gを油状物として
得た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ1.15〜1.50（15H,s＋ｄ）;3.06
（1H,hept.）;4.60（1H,s,br.）;6.86（1H,s）;7.73（1
H,s） MS（70eV,＜50℃）:m/e＝318（M⁺）、303（M⁺−CH₃）、
275、177、161 実施例 2.4 １−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−４−ｔ−ブチ
ル−６−ブロモベンゼン（式XV、Ｙ＝ｔ−ブチル）実施例1.3と同様にして実施例2.2の化合物VIVから無
色結晶、融点47〜49℃の標題化合物が得られた。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ1.23（6H,d）;1.48（9H,s）;3.33
（1H,hept.）;5.12（2H,s）;7.02（1H,s）;7.44（6H,s,
br.） MS（70eV）:m/e＝360/362（M⁺）、268/270、91 実施例 2.5 １−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−４−ｔ−ブチ
ル−６−ｐ−フルオロフエニル−ベンゼン（式XVIII、
Ｙ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝Ｈ）実施例1.4と同様にして相当するグリニャール化合物X
VIから無色固体、融点126〜128℃の標題化合物を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ1.1〜1.3（15H,s＋ｄ）;3.38（1
H,hept.）;5.16（2H,s）;6.83（1H,s）;7.0〜7.7（10H,
m） MS（70eV）:m/e＝376（M⁺）、289、91 実施例 2.6 ２−イソプロピル−４−ｔ−ブチル−６−ｐ−フルオロ
フエニルフエノール（式III、Ｙ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝
Ｈ）実施例1.5と同様にして実施例2.5からの化合物XVIII
から無色固体、融点109〜111℃の標題化合物を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ1.15（9H,s）;1.23（6H,d）;3.16
（1H,hept.）;4.65（1H,s）;6.80（1H,s）;6.9〜7.4（5
H,m） MS（70eV）:m/e＝286（M⁺）、271（M⁺−CH₃）、229 実施例 2.7 ２−イソプロピル−４−ｔ−ブチル−６−ｐ−フルオロ
フエニルフエノール（式III、Ｙ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝
Ｈ）、ヨウ化物XIXとｐ−ブロモフルオロベンゼンXXか
らのグリニアール試薬との直接カツプリングによるテトラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウム
（Ｏ）1.87g（1.6ミリモル）を無水テトラヒドロフラン
150ml中実施例2.3からのヨードフエノール25.7g（81ミ
リモル）の溶液に加え混合物を室温で30分間撹拌した。
４−ブロモフルオロベンゼン42.6g（243ミリモル）およ
びテトラヒドロフラン170ml中のMg粉6.2g（255ミリモ
ル）から得たグリニアール試薬を一度に加えた。この添
加の間、内部温度は約50℃に上昇する。この混合物を55
℃で３時間保ち、この間無色固体（ヨウ化マグネシウ
ム）が分離される^＊。この反応混合物をエーテル中に取
り出し、エーテル抽出物を1N塩酸で２度、水で１度そし
て飽和重炭酸ナトリウム溶液で１度洗浄し、真空中で乾
燥し濃縮した。残留物をシリカゲル1kg上シクロヘキサ
ン／酢酸エチル9:1によりクロマトグリフイーに付し
た。XIII、XIXおよびIIIを含有する画分を一緒に濃縮し
た。残留物を出来る丈少量のｎ−ペンタン中に溶解し
た。深冷凍により純粋物III9.8gが結晶化した。この物
質の融点とスペクトルは実施例2.6で得られたものと同
じであつた。^＊この反応の過程は薄層クロマトグラフイーによるモ
ニターをすることが出来ないがそれはヨウ化物XIX、カ
ツプリング化合物およびカツプリング中に生成する副生
物であるフエノールXIIIは通常のすべての移動相中で重
なり合つたクロマトグラフとなるからである。適当な分
離条件;18.5μm Nucleosilの250×4.6RPカラム上の高速
液体クロマトグラフイー、64％（CH₃OH＋0.1％NH₄OAc/3
6％H₂O、1.2ml/分、40℃、254nmでUV検出。

実施例 2.8〜2.11 ４（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−〔（２−イソプロピ
ル−４−ｔ−ブチル−６−ｐ−フルオロフエニル）フエ
ノキシメチル〕テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン
（式Ｉ、Ｘ＝０、Ｙ＝ｔ−ブチル、Ｚ＝Ｈ）実施例1.6〜1.9と同様にしてフエノールIII（実施例
2.6または2.7）から無色固体、融点178〜179℃の標題化
合物から得られた。¹ H−NMR（CD₂CD₂）：δ1.13〜1.20（15H,m）、2.02（1
H,s,br.）;2.10〜2.16（2H,m）、2.71（2H,AB of AB
X）;3.24（1H,hept.）;4.22（2H,AB of ABX）;4.50（1
H,s,br.）;5.03〜5.13（1H,m）;6.79（1H,s）;6.98〜7.
07（3H,m）;7.19〜7.25（2H,m） MS（70eV）:m/e＝414（M⁺）、359 IR（KBr）:3560/3460（OH）、1745、（Ｃ＝０）、150
0、1235、1220cm^-1 実施例３４（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−〔（２−イソプロピ
ル−4,6−ジ−ｐ−フルオロフエニル）フエノキシメチ
ル〕テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン（式Ｉ、Ｘ＝
０、Ｚ＝Ｈ）実施例 3.1 ２−イソプロピル−4,6−ジヨードフエノール（式XXI）水300ml中ヨウ素160g（0.63モル）およびヨウ化カリ
ウム209g（1.26モル）の溶液を０〜15℃で50％強度水性
エチルアミン溶液およびエタノール525ml中のオルトー
イソプロピルフエノール40.8g（0.3モル）の溶液中に10
分間をかけて滴下して加える。反応混合物を室温で20分
間撹拌し、飽和合Na₂S₂O₃溶液200mlに水600mlを加えた
中に注ぎ入れた。その混合物をエーテル、３×500mlで
抽出し、抽出液を合わせ、E./2N塩酸で次に水で洗浄し
た。それらをMgSO₄上で乾燥し、新しいMgSO₄上に傾瀉し
て移し混合物を過し液を20℃以下の真空下で濃縮し
た。トルエン100mlを加え、その混合物を20℃以下の真
空で濃縮した。トルエンのヒユームを発生させつつ行な
うこの蒸留操作を水ポンプによる真空下で一度行ない次
いで高真空下で一度くり返した。標題化合物99.0gを赤
色油状物として得た。NMR、MSまたは薄層クロマトグラ
フイーでは不純物は検出されなかつた。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ1.2（6H,d）;3.2（1H,hept。）； 3.5（1H,s）;7.35（1H,d）;7.75（1H,d）MS（70eV）:m/
e388（M⁺）、373（M⁺−CH₃）、 246（M⁺−CH₃I）実施例 3.2 ２−イソプロピル−4,6−ジ−ｐ−フルオロフエニルフ
エノール（式III′、Ｚ＝Ｈ）無水テトラヒドロフラン600ml中ｐ−ブロモフルオロ
ベンゼン219g（1.25モル）およびマグネシウム粉末31.3
g（1.3モル）から得られたグリニアール溶液をアルゴン
中氷冷しながら（内部温度25〜30℃）無水テトラヒドロ
フラン300ml中実施例3.1からのジヨウ化物XXI125g（0.3
2モル）およびビス−（トリフエニルホスフイン）パラ
ジウム（II）クロリド（Aldrih）との溶液に滴下しなが
ら加えた。その混合物を40〜50℃で５時間撹拌し、さら
に（pph₃）₂PdCl₂2.5gを追加し、その混合物を約45℃で
一夜撹拌した。０℃に冷却し、水50mlを滴下して加えそ
れは（発熱反応）内部温度が25℃以下に保つような速度
とする。粘稠なドロドロした沈殿が生成する。２分の１
希釈濃塩酸300mを25℃で滴下しながら加えた（沈殿はpH
〜１で溶解した）。混合物をエーテルで数回抽出した。
抽出した液を合わせ1N塩酸、飽和NaHCO₃溶液次いで飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで乾燥し濃縮した。
黒色粘稠油状物が得られ、それを70〜200μｍのシリカ
ゲル1kgを通ずる。はじめシクロヘキサン／トルエン
（4:1）の４次いでシクロヘキサン／トルエン（3:1）
の10続いてシクロヘキサン／トルエン（2.5:1）によ
るクロマトグラフイーに付した。

NMR（芳香族プロトン）、MS:360、342、284、266（基
準ピーク）、248、および分析値（Ｃ＋Ｈ＋Ｆ＝100％）
によると、グリニアール化合物XX（Ｚ＝Ｈ）から形成さ
れたオリゴマー混合物である無色固体10.2gが最初に溶
離された。

m/e＝266でありに対応する。

248は266−Ｆ＋Ｈ、284は266＋Ｆ−Ｈ、360は266C₆H₄
F−Ｈ、342は360−Ｆ＋Ｈである。

２−イソプロピル−４−ｐ−フルオロフエニル−６−
ヨードフエノールXIX′（Ｙ＝Ｐ−フルオロフエニル）
であるモノカツプリング生成物2.1gが次に溶離された。

MS（70eV）:m/e＝356（M⁺）、341（M⁺−CH₃）、214 最後に粘稠な無色油状物の標題化合物III′45.1gが溶
離されそれは室温中で長時間放置することにより結晶化
する。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ1.35（6H,d）;3.4（1H,hept.）;
5.1（1H,s）;6.8〜7.6（10H,m）MS（70eV）:m/e＝324
（M⁺）、309（M⁺−CH₃）薄層クロマトグラフイー（トルエン／シクロヘキサン1:
2） Rf値：オリゴマー混合物0.61、出発物質XXI 0.53、モノヨウ化物XIX′0.50、生成物III′035 実施例 3.3〜3.6 ４（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−〔（２−イソプロピ
ル−4,6−ジ−ｐ−フルオロフエニル）−フエノキシメ
チル〕テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン（式Ｉ、Ｘ
＝０、Ｚ＝Ｈ）標題化合物を実施例1.6〜1.9と同様にしてフエノール
III′（実施例3.2）から得られた。無色固体、融点190
〜192℃。¹ H−NMR（CDCl₃,270MHz）：δ1.31（6H,2xd）、1.72〜
1.95（3H,m）、2.66（2H,AB of ABX）、3.47（1H,hep
t.）、3.59（2H,AB of ABX）、4.40（1H.m）、4.70（1
H,m）、7.12（4H,m）、 7.28（1H,d）、7.42（1H,d）、7.55（4H,m）MS（DCI）:
m/e＝452（M⁺）、437（M⁺−CH₃）、129IR（KBr）:3480
（OH）、1715（Ｃ＝０）、1510、1255、1220、1200、11
60、830cm^-1 実施例４４（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−〔（２−イソプロピ
ル−４−フエニル−６−ｐ−フルオロフエニル）−フエ
ノキシメチル〕テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン
（式Ｉ、Ｘ＝０、Ｙ＝フエニル、Ｚ＝Ｈ）の合成実施例 4.1 ２−イソプロピル−４−フエニルニトロベンゼン（式I
X）無水テトラヒドロフラン300ml中で２−ブロモプロパ
ン30.7g（0.24モル）およびマグネシウム粉末5.85g（0.
24モル）から得られたグリニアール溶液を無水テトラヒ
ドロフラン400ml中の４−ニトロビフエニルVIII20.0g
（0.1モル）溶液に窒素下−70℃で３時間かけて滴下し
ながら加えた。その混合物をさらに−70℃で１時間撹拌
し（薄層クロマトグラフイー:VIIIが完全に反応し
た）、次いで無水テトラヒドロフラン200ml中の2,3−ジ
クロロ−5,6−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（DDQ）22.7
g（0.1モル）の溶液をすばやく、−40℃で滴下しながら
加えた。その混合物を室温まで暖めさらに１時間撹拌し
水1.2中に注ぎ入れた。中のテトラヒドロフランを真
空中で除去し、水性の残留物を酢酸エチルで２回抽出
し、その抽出物を水で十分に洗浄し乾燥し濃縮した。シ
リカゲル1kg上にシクロヘキサン/CH₂Cl₂4:1を通ずるク
ロマトグラフイーにより標題化合物IXを8.9g淡赤色油状
物として得た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ1.37（6H,d）;3.58（1H,hept.）;
7.36〜7.97（8H,m） MS（70eV）:m/e＝241（M⁺）、224、174、152 実施例 4.2 ２−イソプロピル−４−フエニルアニリン（式Ｘ）実施例4.1からのニトロ化合物IX13.1g（54.3ミリモ
ル）をメタノール400ml中のアンモニア10gの溶液に溶解
した。メタノールで３回洗浄したラネーニツケル10gを
窒素下で加えた。その懸濁液を室温中常圧下水素雰囲気
で２時間振つた。触媒を去し液を濃縮し残留物をシ
リカゲル400g上でシクロヘキサン／トルエン1:2、次い
でトルエン５を通じてクロマトグラフイーに付した。
標題化合物Ｘを11.2g無色油状物として得た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ1.33（6H,d）;3.00（1H,hept.）;
3.45（2H,s,br.）;6.80（1H,d）;7.2〜7.7（7H,m） MS（70eV）:m/e＝211（M⁺）、196（M⁺−CH₃）実施例 4.3 ２−イソプロピル−４−フエニルフエノール水50ml中の亜硝酸ナトリウム4.26g（62ミリモル）溶
液を氷酢酸50ml中実施例4.2からのアミンX11.2g（53.1
モリモル）の溶液に10〜12℃で加えた。ジアゾニウム塩
が沈殿した。その懸濁液は撹拌が困難であつた。５分後
その懸濁液を水65ml中32mlの濃硫酸を沸騰した中に徐々
に注入した。その混合物をさらに５分間撹拌し次いで冷
却し、トルエン／エーテルと塩化ナトリウム飽和溶液の
間に分けた。有機相をNaHCO₃飽和溶液で２度、塩化ナト
リウム溶液で１度洗浄し、次いで乾燥濃縮した。シリカ
ゲル500g上に100％トルエンを通じるクロマトグラフイ
ーにより黄色油状物の標題化合物XIIIを4.9g得た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ1.30（6H,d）;3.25（1H,hept.）;
7.1〜7.7（8H,m） MS（70eV）:m/e＝212（M⁺）、197（M⁺−CH₃）、178 実施例 4.4 ２−イソプロピル−４−フエニル−６−ブロモフエノー
ル（式XIV、Ｙ＝フエニル）実施例2.2と同様にして実施例4.3からのフエノールXI
IIから標題化合物を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ1.26（6H,d）;3.40（1H,hept.）;
5.63（1H,s）;7.2〜7.7（7H,m） MS（70eV）:m/e＝290/292（M⁺）、275/277（M⁺−C
H₃）、196、165 実施例 4.5 １−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−４−フエニル
−６−ブロモベンゼン（式XV、Ｙ＝フエニル）実施例1.3と同様にしてフエノールXIV（実施例4.4）
から無色油状物として標題化合物が得られた。これは徐
々に結晶化する。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ1.24（6H,d）;3.45（1H,hept.）;
5.05（2H,s）;6.95〜7.70（12H,m） MS（70eV）:m/e＝380/382（M⁺）、91 実施例 4.6 １−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−４−フエニル
−６−ｐ−フルオロフエニルベンゼン（式VVIII、Ｙ＝
フエニル、Ｚ＝Ｈ）実施例1.4と同様にして対応するグリニアール化合物X
VIから無色油状物として標題化合物が得られこれは徐々
に結晶化する。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ1.28（6H,d）;3.52（1H,hept.）;
5.00（2H,s）;6.95〜7.70（16H,m） MS（70eV）:m/e＝396（M⁺）実施例 4.7 ２−イソプロピル−４−フエニル−６−ｐ−フルオロフ
エニルフエノール（式III、Ｙ＝フエニル、Ｚ＝Ｈ）実施例1.5と同様にして実施例4.6からのXVIIIから標
題化合物を無色団体として得た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ1.35（6H,d）;3.40（1H,hept.）;
5.10（1H,s,br.）;6.85〜7.45（11H,m） MS（70eV）:m/e＝306（M⁺）、291（M⁺−CH₃）実施例 4.8〜4.11 ４（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−〔（２−イソプロピ
ル−４−フエニル−６−ｐ−フルオロフエニル）フエノ
キシメチル〕テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン（式
Ｉ、Ｘ＝０、Ｙ＝フエニル、Ｚ＝Ｈ）実施例1.6〜1.9と同様にしてフエノール（実施例4.
7）から標題化合物を無色固体、融点184〜187℃として
得た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ1.30（6H,2Xd）;1.7〜2.0（3H,
m）;2.65（2H,m）;3.50（1H,hept.）;3.60（2H,m）;4.4
0（1H,m）;4.70（1H,m）;7.1〜7.6（11H,m） MS（DCI）:m/e＝434（M⁺）、4219（M⁺＋CH₃）実施例５４（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−〔２−イソプロピル
−４−シクロヘキシル−６−ｐ−フルオロフエニル）−
フエノキシメチル〕テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オ
ンの合成（式Ｉ、Ｘ＝０、Ｙ＝シクロヘキシル、Ｚ＝
Ｈ）実施例5.1 ２−イソプロピル−４−シクロヘキシル−フエノール
（式XIII、Ｙ＝シクロヘキシル）酢酸エチル50ml中にチヤーコール上５％パラジウム2.
0gを懸濁し、室温中水素雰囲気下30分間振つた。酢酸エ
チル250ml中、実施例4.3からのフエノールXIII31.2g
（0.1モル）の溶液を酸素遮断下で加え水素圧5kg/cm²以
下50℃で５時間振つた。反応の経過はガスクロマトグラ
フイーによりモニターした〔80〜100メツシユクロモソ
ーブWAM上SP1000 1m、220℃、N₂キヤリアガス1.0kg/c
m²、t_ret:XIII 13.8分、生成物XIII :4.6分〕。

ガスクロマトグラフイーによる分析によると約90％の
XIII（Ｘ＝シクロヘキシル）および数％副生物、３％以
下その他が形成されていることが認められた。触媒を
去し残留物をシクロヘキサンから再結晶した。標題化合
物25.0gを無色固体として得た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ0.8〜1.2（10H,m）;1.25（6H,
d）;3.00（1H,m）;3.11（1H,hept.）;4.24（1H,s,b
r.）;6.50〜7.10（3H,m） MS（70eV）:m/e＝218（M⁺）、203（M⁺−CH₃）実施例 5.2 ２−イソプロピル−４−シクロヘキシル−６−ヨードフ
エノール（式XIX、Ｙ＝シクロヘキシル）実施例2.3と同様にして実施例5.1からのフエノールXI
IIから標題化合物が得られた。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ0.7〜1.2（10H,m）;1.26（6H,
d）;3.0〜3.1（2H,m）;4.60（1H,s,br.）;6.88〜7.40
（2H,m） MS（70cV）:m/e＝344（M⁺）、329（M⁺−CH₃）実施例 5.3 ２−イソプロピル−４−シクロヘキシル−６−ｐ−フル
オロフエニルフエノール（式III、Ｙ＝シクロヘキシ
ル、Ｚ＝Ｈ）実施例2.7と同様にして実施例5.2からのヨードフエノ
ールXIXから標題化合物を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ0.7〜1.2（10H,m）;1.25（6H,
d）;3.0〜3.2（2H,m）;4.90（1H,s,br.）;6.9〜7.4（6
H,m） MS（70eV）:m/e＝312（M⁺）、297（M⁺−CH₃）実施例 5.4〜5.7 ４（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−〔（２−イソプロピ
ル−４−シクロヘキシル−６−ｐ−フルオロフエニル）
フエノキシメチル〕テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オ
ン（式Ｉ、Ｘ＝０、Ｙ＝シクロヘキシル、Ｚ＝Ｈ）実施例1.6〜1.9と同様にして実施例5.3のフエノールI
IIから無色固体、融点158〜160℃の標題化合物が得られ
た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ0.8〜1.1（10H,m）;1.2（6H,d）;
1.68（1H,s,br.）;1.75（1H,m）;1.90（1H,m）;2.55〜
2.70（2H,m）;3.0〜3.2（2H,m）;3.55（2H,m）;4.40（1
H,qui）;4.70（1H,m）;7.0〜7.5（6H,m） MS（70eV）:m/e＝440（M⁺）実施例６４（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−〔（2,4−ジイソプ
ロピル−６−ｐ−フルオロフエニル）フエニルチオメチ
ル〕テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オンの合成（式
Ｉ、Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝イソプロピル、Ｚ＝Ｈ）実施例 6.1 2,4−ジイソプロピル−６−ｐ−フルオロフエニルN,N−
ジメチルチオカルバメート 50％強度水素化ナトリウム3.6gを無水ジメチルホルム
アミド60ml中に懸濁した。2,4−ジイソプロピル−６−
ｐ−フルオロフエニル−フエノール（実施例1.5）21.76
g（80ミリモル、１当量）を氷冷しながら混入した。こ
の溶液を室温で30分間撹拌して０℃に冷却した。ジメチ
ルホルムアミド20ml中塩化ジメチルチオカルバモイル
（Aldrich）12.4g（1.25当量）の溶液を加え、その反応
混合物を80〜90℃で５時間撹拌した。冷却後、混合物を
エーテル500mlで蒸留し、水で２回、重炭酸カリウム溶
液で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を
除去した。残留物をメタノールから再結晶した。標題化
合物25.6g（収率89％）を固体、融点182℃として得た。

MS:m/e＝359（M⁺）実施例 6.2 Ｓ−〔（2,4−ジイソプロピル−６−ｐ−フルオロフエ
ニル）フエニル〕N,N−ジメチルチオカルバメート実施例6.1からのチオカルバメート25.0gを窒素下で１
時間270〜300℃で加熱した。冷却後残留物を最少量の熱
いｎ−ヘキサン中に溶解し、活性炭を添加後混合物を還
流しながら10分間煮沸し熱いまま過した。液を徐々
に冷却させる間に、標題化合物20.0g（収率80％）を無
色針状結晶として晶出させた。

S:m/e＝359（M⁺）実施例 6.3 2,4−ジイソプロピル−６−ｐ−フルオロフエニル−チ
オフエノール（式III、Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝イソプロピル、Ｚ
＝Ｈ）エーテル中実施例6.2からのチオカルバメート19.7gの
溶液を氷冷しながら水素化リチウムアルミニウム3.2gの
懸濁液中に滴下しながら加えた。混合物を２時間室温で
撹拌し氷冷しながら2N硫酸（pH3まで）で加水分解し
た。混合物をエーテルで数回抽出した抽出物を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し溶媒を除去した。標題化合物16.8g
が粘稠油状物として得られた。

MS:m/e＝288（M⁺）、273（M⁺−CH₃）実施例 6.4 ６（Ｓ）−〔（2,4−ジイソプロピル−６−ｐ−フルオ
ロフエニル）フエニルチオ−メチル〕−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−２（R,S）−メトキシ−４（Ｒ）−（ｔ−ブ
チル−ジフエニルシリルオキシ）−2H−ピラン（式Ｖ、
Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝イソプロピル、Ｚ＝Ｈ、R⁷＝ｔ−ブチル−
ジフエニルシリル）炭酸カリウム13.8g（100ミリモル）、実施例6.3から
のチオフエノール14.4g（50ミリモル）およびヨウ化ラ
クトールエーテルIV（R⁷＝ｔ−ブチル−ジフエニルシリ
ル、製法については欧州特許公開第Ａ−0,216,127号を
見よ）を無水ジメチルスルホキシド300ml中で懸濁液と
して50℃で１時間撹拌した。

冷却した反応混合物に水を加え、その混合物をエーテ
ルで３回抽出した。有機相を合わせ、水次に塩化ナトリ
ウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上にトルエン／
酢酸エチル95:5を通じるクロマトグラフイーに付し、標
題化合物21.4g（収率80％）を無色粘稠油状物として得
た。

MS（CI）:m/e＝670（M⁺）、613（M⁺−tertブチル）実施例 6.5 ６（Ｓ）−〔（2,4−ジイソプロピル−６−ｐ−フルオ
ロフエニル）フエニルチオメチル〕3,4,5,6−テトラヒ
ドロ−２（R,S）−ヒドロキシ−４（Ｒ）−（ｔ−ブチ
ル−ジフエニルシリルオキシ）−2H−ピラン（式VI）テトラヒドロフラン２中の実施例6.4からのラクト
ールエーテルV20.1g（30ミリモル）、水１およびトリ
フルオロ酢酸１の溶液を50〜60℃で１時間撹拌した。
室温に冷却後、酢酸ナトリウム1.5kgを加えた。有機溶
媒を真空中で除去した。塩化ナトリウム飽和溶液１を
水性残留物に加え、その混合物をエーテルで数回抽出し
た。有機抽出物を合わせ水で洗浄し硫酸マグネシウム上
で乾燥させた。

エーテルを除去し残留物をシリカゲル上にシクロヘキ
サン／酢酸エチル4:1を通じるクロマトグラフイーに付
し標題化合物13.8g（収率70％）を無色粘稠油状物とし
て得た。

MS（CI）:m/e＝656（M⁺）、638（M⁺−H₂O）、581（M⁺−
ｔ−ブチル−H₂O）実施例 6.6 ６（Ｓ）−〔（2,4−ジイソプロピル−６−ｐ−フルオ
ロフエニル）フエニルチオメチル〕−3,4,5,6−テトラ
ヒドロ−４（Ｒ）−（ｔ−ブチルジフエニルシリルオキ
シ）−2H−ピラン−２−オン（式VII）実施例6.5からのラクトールVI13.0g（19.8ミリモ
ル）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム7.4g（20mmol）
およびメチレンクロライド200ml中Ｎ−ヨードスクシン
イミド225g（100ミリモル）を室温で12時間撹拌した。
トルエン500mlを加えメチレンクロライドを真空下で除
去した。沈殿物を吸引過しトルエンで洗浄した。液
を合わし、水性チオ硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウ
ム飽和溶液で各１回ずつ洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、過し真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル
上にトルエン／酢酸エチル10:1を通じるクロマトグラフ
イーに付した。標題化合物11.6g（収率90％）が無色の
粘稠油状物として得られた。

MS（70eV,70℃）:m/e＝654（M⁺）、597（M⁺−ｔ−ブチ
ル）実施例 6.7 ４（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−〔（2,4−ジイソプ
ロピル−６−ｐ−フルオロフエニル）−フエニルチオメ
チル〕テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン実施例1.9と同様にして標題化合物4.9g（収率70％）
が粘稠な無色油状物として保護されたラクトン（実施例
6.6）11.0gから得られた。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ1.25（12H）,2Xd）;1.65（OH,s,b
r.）;1.7〜1.9（2H,m）;2.5〜2.6（2H,m）;2.75（2H,
m）;2.90（1H,hept.）;3,40（1H,hept.）;4.35（1H,qu
i）;4.50（1H,m）;7.0〜7.5（6H,m） MS（FAB）:m/e＝416（M⁺）実施例７４（Ｒ）−ヒドロキシ−６（Ｓ）−〔（２−イソプロピ
ル−4,6−ジ−ｐ−フルオロフエニル）フエニルチオメ
チル〕テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン（式Ｉ、Ｘ
＝Ｓ、Ｙ＝ｐ−フルオロフエニル、Ｚ＝Ｈ）実施例6.1〜6.3と同様にして２−イソプロピル−4,6
−ジ−ｐ−フルオロ−フエニル−フエノール（実施例3.
2）を２−イソプロピル−4,6−ジ−ｐ−フルオロフエニ
ル−チオフエノールに変換し、実施例6.4〜6.7と同様に
してこれを反応させることにより標題化合物を得た。融
点60℃以上、ｎ−ヘキサンにて洗浄すると結晶化する無
色の粘着性固体であつた。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ1.3（6H,d）;1.7〜1.95（3H,m）;
2.5〜2.7（2H,m）;2.75（2H,m）;3.4（1H,hept.）;4.4
（1H,m）;4.6（1H,m）、7.0〜7.5（10H,m） MS（FAB）:m/e＝468（M⁺）、453（M⁺−CH₃） IR（KBr）:3480（OH）、1715（Ｃ＝０）実施例８式Ｉのラクトンからの開鎖ジヒドロキシカルボン酸（式
II、ナトリウム塩）のナトリウム塩の製法実施例 8a ３（Ｒ）,5（Ｓ）−ジヒドロキシ−６−〔２−（４−フ
ルオロフエニル）−4,6−ジイソプロピルフエノキシ〕
−ヘキサノエート 1N水酸化ナトリウム溶液17.7ml溶液を氷冷しながら無
水エタノール800ml中の実施例1.9からのラクトン7.0gの
溶液中に滴下して加えた。混合液を氷冷しながら５分間
撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。薄層クラマトグ
ラフイーによると、出発物質は完全に反応した。溶媒を
真空中で浴温30℃で除去した。残留物をエーテルで２回
溶解させ、その溶液を各回毎に濃縮乾燥し、残留物を次
にエーテルに溶かし、その溶液を真空中で濃縮して乾燥
させた。残留物をトルエン中に懸濁させ、懸濁物を真空
中で濃縮して乾燥させた。残留物をｎ−ペンタンと撹拌
し、次いで吸収して去し五酸化リンおよび水酸化カリ
ウム粒上で高真空下で乾燥した。標題化合物6.25gを無
色の無定形粉末として得た。ペンタンを含有する母液を
濃縮することによりさらに0.43gの無定形生成物を得
た。

融点240〜244℃（分解）。分解温度は昇温速度に依存す
る。

実施例 8b ナトリウム３（Ｒ）,5（Ｓ）−ジヒドロキシ−６−〔２
−イソプロピル−４−ｔ−ブチル−６−（４−フルオロ
フエニル）フエノキシ〕−ヘキサノエート実施例8aと同様にして実施例2.11からのラクトンから
標題化合物を得た。無色粉末、融点256〜258℃（分解）実施例 8c ナトリウム３（Ｒ）,5（Ｓ）−ジヒドロキシ−６−〔２
−イソプロピル−4,6−ビス−（４−フルオロフエニ
ル）フエノキシ〕−ヘキサノエート実施例8aと同様にして実施例3.6のラクトンから得ら
れた。無色粉末、融点235〜237℃（分解）。

実施例 8d ナトリウム３（Ｒ）,5（Ｓ）−ジヒドロキシ−６−〔２
−イソプロピル−４−フエニル−６−（４−フルオロフ
エニル）フエノキシ〕−ヘキサノエート実施例8aと同様にして実施例4.11のラクトンから得ら
れた。無色粉末、融点238〜240℃（分解）。

実施例 8e ナトリウム３（Ｒ）,5（Ｓ）−ジヒドロキシ−６−〔２
−イソプロピル−４−シクロヘキシル−６−（４−フル
オロフエニル）フエノキシ〕−ヘキサノエート実施例8aと同様にして実施例5.7のラクトンから得ら
れた。無色粉末、融点230〜233℃（分解）。

実施例 8f ナトリウム３（Ｒ）,5（Ｓ）−ジヒドロキシ−６−〔２
−（４−フルオロフエニル）−4,6−ジイソプロピル−
チオフエノキシ〕−ヘキサノエート実施例8aと同様にして実施例6.7のラクトンから得ら
れた。無色粉末、融点230〜234℃（分解）。

実施例 8g ナトリウム３（Ｒ）,5（Ｓ）−ジヒドロキシ−６−〔２
−イソプロピル−4,6−ビス−（４−フルオロフエニ
ル）−チオフエノキシ〕−ヘキサノエート実施例8aと同様にして実施例７のラクトンから得られ
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｃ 323/09 Ｃ０７Ｃ 323/09 (72)発明者ヴイルヘルム・バールトマンドイツ連邦共和国デー‐6232バートゾーデン・アム・タウヌス．アム・ダクスバウ５ (72)発明者ゲールハルト・ベックドイツ連邦共和国デー‐6000フランクフルト・アム・マイン．グスタフ‐フライターク‐シユトラーセ 24 (56)参考文献特開昭62−51639（ＪＰ，Ａ) 西独国公開3632893（ＤＥ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 309/30 C07C 59/64 C07C 323/09 C07C 39/367 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉの６−フェノキシメチル−４−ヒドロキシ−テトラヒド
ロ−ピラン−２−オンまたは式II の対応する開鎖したジヒドロキシカルボン酸またはその
薬理学的に許容できる塩基との塩もしくは薬理学的に許
容されるエステル。上式中、Ｘは酸素であり、Ｙはイソプロピル、ｔ−ブチ
ル、シクロヘキシル、フェニルまたはｐ−フルオロフェ
ニルであり、Ｚは水素である。
【請求項２】ａ）式III （ただしＸ、ＹおよびＺは請求項１に記載の式Ｉと式II
におけるものと同一の意味を有する）の置換されたフェ
ノールを光学的に純粋な式IV （ただしR⁷は塩基および弱酸に対して安定な保護基を示
す）のヨウ化物で変換して式Ｖ（ただしＸ、Ｙ、ＺおよびR⁷は前述したものと同一の意
味を有する）のラクトールエーテルとし、ｂ）式Ｖのラクトールエーテルを加水分解して式VI （ただしＸ、Ｙ、ＺおよびR⁷は前述したものと同一の意
味を有する）の対応するラクトールを得、ｃ）式VIのラクトールを酸化して式VII （ただしＸ、Ｙ、ＺおよびR⁷は前述したものと同一の意
味を有する）の対応するラクトンを得、ｄ）得られた式VIIの保護されたラクトンをそれ自体知
られた方法で式Ｉの化合物に変換し、そしてｅ）場合により、得られた式Ｉの化合物を式IIの対応す
る開鎖ジヒドロキシカルボン酸またはその塩もしくはそ
のエステルに変換し、場合により、得られた塩またはエ
ステルを遊離ジヒドロキシカルボン酸に変換し、場合に
より、その遊離カルボン酸を塩またはエステルに変換す
ることからなる請求項１に記載の式Ｉの化合物または式II
の対応する開鎖ジヒドロキシカルボン酸、薬理学的に許
容し得る塩基とのその塩または薬理学的に許容し得るそ
のエステルの製法。
【請求項３】動脈硬化症またはコレステロール過剰血症
の予防または治療用の請求項１に記載の化合物を含有す
る医薬製剤。
【請求項４】式III （ただしＸ、ＹおよびＺは請求項１に記載の式Ｉおよび
式IIにおけるものと同一の意味を有する）のフェノー
ル。