JP2835066B2

JP2835066B2 - 生体内過酸化脂質増量抑制剤

Info

Publication number: JP2835066B2
Application number: JP7216789A
Authority: JP
Inventors: 國夫八木; 定昭幸村
Original assignee: OYO SEIKAGAKU KENKYUSHO
Current assignee: OYO SEIKAGAKU KENKYUSHO
Priority date: 1989-03-24
Filing date: 1989-03-24
Publication date: 1998-12-14
Anticipated expiration: 2013-12-14
Also published as: JPH03115222A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は新規な生体内過酸化脂質増量抑制剤に係る。

（従来の技術）過酸化脂質は虚血性心疾患、動脈硬化症、未熟児網膜
症、鉄錆症、白内障、肝炎、膵塩、糖尿病性血管障害、
女子黒皮症、肝斑、妊娠中毒症等の種々の疾病や老化の
原因となることが知られている。

本発明者等は既に、女性ホルモンであるエストロン、
エストラジオールやエストリオールが試験管内反応で抗
酸化能を示すことを見い出している［Yagi,K.and Komur
a,S.“Biochemistry International",Vol.13,page 1051
−1055（1986）］。

（発明が解決しようとする課題）しかしながら、上記のエストロン、エストラジオール
やエストリオールは、当然のことながら女性ホルモン作
用を有しているので、前記の疾病の治療や予防に応用す
ることは困難な点に課題があった。

（発明の目的）従って、本発明の目的は有効性が高く且つ使用安全性
に優れた生体内過酸化脂質増量抑制剤を提供することに
ある。

（課題を解決し、目的を達成する手段及び作用）本発明者等は、エストロゲンの代謝物であるカテコー
ルエストロゲンに着目し、その作用について鋭意検討を
重ねた結果、カテコールエストロゲンが女性ホルモン自
体よりも強い過酸化脂質増量抑制作用を生体内で示すこ
と並びに該過酸化脂質増量抑制作用に関する有効濃度に
おいては女性ホルモンとしての副作用を示さないことを
見い出して本発明を完成するに至った。

従って、本発明はカテコールエストロゲンを有効成分
としていることを特徴とする、生体内過酸化脂質増量抑
制剤を要旨とするものである。

本発明による生体内過酸化脂質増量抑制剤の有効成分
であるカテコールエストロゲンは次の構造式を有する自
体公知の化合物である。

（式中、R₁は−OHを意味し、R₂は−Ｈ又は−Ｃ≡CHを意
味し、或はR₂はR₁と一緒にて＝０を意味し、R₃は−Ｈ又
は−OHを意味する）上記の一般式にて示され且つ本発明による剤の有効成
分として使用が可能なカテコールエストロゲンとして、
具体的には２−ヒドロキシエストロン、２−ヒドロキシ
エストラジオール、２−ヒドロキシエストリオール、２
−ヒドロキシエチニルエストラジオール及び２−ヒドロ
キシエチニルエストリオールを例示することができ、こ
れらは単独で、或は又二種類以上の混合物として用いる
ことができる。

これらのカテコールエストロゲンは市販のものを使用
することができるが、必要であれば公知の方法［“Jour
nal of Organic Chemistry",Vol.25,page 585−588（19
60）等］により合成することもできる。

本発明による過酸化脂質増量抑制剤は、必要であれ
ば、他の且つ既に公知の過酸化脂質低下剤、例えばビタ
ミンB₂およびその誘導体、トコフェロール類、アスコル
ビン酸、グルタチオン等と共に製剤化に必要な基剤、添
加剤、賦形剤、安定化剤等と混合し製剤化することがで
きる。

本発明による生体内過酸化脂質増量抑制剤は任意の剤
型のものであることができ、例えば散剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤、シロップ剤等の形態で経口投与するこ
とができる。又、注射剤、軟膏剤等の非経口剤として投
与することもできる。

本発明による剤の投与量は有効成分としてのカテコー
ルエストロゲンの種類、投与経路乃至剤型、疾病の種類
および程度等によって異なるが、１日0.1mg/kgから10mg
/kgの範囲で用いることができる。

（実施例等）次に薬効薬理試験例及び製剤例により、本発明を更に
且つ具体的に説明する。

薬効薬理試験例１（放射線照射に起因する生体内過酸化脂質の増加に対す
る抑制作用） BALB/c雄性マウス（10週齢）を実験動物として、１％
カルボキシメチルセルロースに懸濁したカテコールエス
トロゲン（以下、「カテコールエストロゲン」として、
２−ヒドロキシエストラジオールを用いた）を0.5乃至1
mg/kgの用量で背部に皮下投与した後、γ線［1000rad（
⁶⁰Co）］を全身に照射した。放射線照射３時間後に再び
同用量のカテコールエストロゲンを同様に投与した。

一方、対照群マウスには同量の、但しカテコールエス
トロゲンを含有しない溶剤を同様に投与した。

放射線照射後４日目に血清および肝臓の過酸化脂質レ
ベルをチオバルビツール酸法［Yagi,K.“Biochemical M
edicine",Vol.15,page 212−216（1976）］により測定
した。結果は下記の表１に示される通りであった。

この表に示された結果から、放射線照射群（被検群）
マウスの血清及び肝臓における過酸化脂質レベルは何れ
も対照である非照射群マウスに比べ明らかに高値であっ
たが、カテコールエストロゲンの投与により過酸化脂質
の増量は有意に抑制されることが判明した。

薬効薬理試験例２（放射線照射マウスの生存率に及ぼす影響） BALB/c雄性マウス（10週齢）を実験動物として、１％
カルボキシメチルセルロースに懸濁したカテコールエス
トロゲン（以下、「カテコールエストロゲン」として２
−ヒドロキシエストラジオールを用いた）の2mg/kgを80
0radのγ線照射前後の二回にわたり背部皮下に投与し
た。対照群マウスには同量の、但しカテコールエストロ
ゲンを含有しない溶剤を同様に投与した。放射線照射後
の両群マウスの生存率は第１図に示される通りであっ
た。

この第１図から明らかなように、放射線照射後30日目
における対照群マウスの生存率は僅か20％であったのに
対し、被検群であるカテコールエストロゲン投与群マウ
スの生存率は80％であり、両群間に有意な差が認めら
れ、カテコールエストロゲンは放射線障害を予防するの
に有効であることが判明した。

薬効薬理試験例３（卵巣摘出に起因する雌性マウスの過酸化脂質の増加に
対する抑制作用） ddY系雌性マウス（12週齢）の両側卵巣を摘出し、卵
巣摘出マウスを２群に分け、被験群には摘出後４週目よ
り0.2mg/kgのカテコールエストロゲン（以下、「カテコ
ールエストロゲン」として２−ヒドロキシエストラジオ
ールを用いた）を週３回、４週間にわたって背部皮下に
投与した。一方、対照群には同量の、但しカテコールエ
ストロゲンを含有しない溶剤を同様に投与した。卵巣を
摘出してから８週後、即ち投与開始から４週後に両群マ
ウスの血清及び肝臓における過酸化脂質レベルを測定し
た。尚、同週齢の卵巣非摘出群マウス（疑似手術を施し
たもの）についても同様に過酸化脂質レベルを測定し
た。結果は下記の表２に示される通りであった。

この表に示される結果から、両側卵巣摘出後８週目の
雌性マウスの血清及び肝臓の過酸化脂質レベルは非摘出
群マウスに比べ有意に高くなること並びにカテコールエ
ストロゲンを投与することにより過酸化脂質レベルを低
く抑え得ることが判明した。

薬効薬理試験例４（老化促進モデルマウスの血清過酸化脂質に及ぼす作
用）老化促進モデルマウス（SAM−P/1系マウスを使用し
た）は寿命が短く、被毛光沢の消失、粗毛、脱毛、皮膚
潰瘍、眼瞼周囲の炎症、脊椎の湾曲或は活動性や学習能
力の低下等の特徴的な老化所見を呈する。更に又、白内
障や老化アミロイド症の発症等も知られている。

このSAM−P/1系雄性マウス（８ヶ月齢）を実験動物と
して、１％カルボキシメチルセルロースに懸濁したカテ
コールエストロゲン（以下、「カテコールエストロゲ
ン」として２−ヒドロキシエストラジオールを用いた）
を１日5mg/kgの用量で３日間連日背部に皮下投与した。
最終投与の翌日に血清中の過酸化脂質レベルを測定し
た。カテコールエストロゲンの投与前及び投与後におけ
る各マウスの血清過酸化脂質レベルは第２図に示される
通りであった。

尚、投与前の値（平均値±標準誤差）は6.78±0.83nm
ol/mlであったのに対して、投与後の値は4.04±0.29nmo
l/mlであり、カテコールエストロゲンの投与により老化
促進モデルマウスの血清過酸化脂質レベルは有意（ｐ＜
0.05）に低下することが確認された。

製剤例１（局皮用注射剤）下記の諸成分を配合し、定法により局皮投与用注射剤
を調製した。

カテコールエストロゲン（２−ヒドロキシエストラジ
オール） 3 mg プロピレングリコール 0.4ml 塩化ナトリウム 5 mg 精製水残部１バイアル当り1 ml 製剤例２（錠剤）下記の諸成分を配合し、定法により錠剤を調製した。

カテコールエストロゲン（２−ヒドロキシエストラジ
オール） 10mg 結晶セルロース 60mg 乳糖 75mg コーンスターチ 45mg ステアリン酸マグネシウム 10mg １錠当り200mg 製剤例３（軟膏）下記の諸成分を配合し、定法により軟膏を調製した。

カテコールエストロゲン（２−ヒドロキシストラジオ
ール） 0.5mg ステアリン酸 80 mg セチルアルコール 25 mg パラフィン 25 mg 鯨蝋 30 mg 流動パラフィン 50 mg ミリスチン酸イソプロピル 50 mg ポリオキシエチレンセチルエーテル 20 mg グリセリンモノステアレート 10 mg メチルパラベン 1 mg ブチルパラベン 1 mg プロピレングリコール 70 mg 精製水残部 1.0g （発明の効果）カテコールエストロゲンは病態時における生体内の過
酸化脂質の異常な増量を抑制し、また老化時における高
値の過酸化脂質レベルを低下させ、従って、過酸化脂質
による組織障害を防止する。

それ故に、カテコールエストロゲンを有効成分とす
る、本発明による生体内過酸化脂質増量抑制剤は、例え
ば下記の目的で使用することができる。

（１）放射線障害の予防及び治療、（２）動脈硬化症や更年期障害の予防及び治療（閉経後
の婦人では動脈硬化症の発症頻度が閉経前の婦人に比べ
て高いことが知られており、又近年、動脈硬化症の発症
やその進展に過酸化脂質の関与することが明らかとなっ
てきている）、（３）老化の予防。

【図面の簡単な説明】

第１図はカテコールエストロゲンを投与した被験群マウ
スと、無投与の対照群マウスにγ−線を照射して生存率
を調べた結果を示すグラフ、第２図は老化促進モデルマ
ウスにカテコールエストロゲンを投与した前後におい
て、血清中の過酸化脂質レベルを調べた結果を示すグラ
フである。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】カテコールエストロゲンを有効成分として
いることを特徴とする、生体内過酸化脂質増量抑制剤。
【請求項２】カテコールエストロゲンが２−ヒドロキシ
エストロン、２−ヒドロキシエストラジオール、２−ヒ
ドロキシエストリオール、２−ヒドロキシエチニルエス
トラジオール及び２−ヒドロキシエチニルエストリオー
ルから選択された少なくとも一種の物質であることを特
徴とする、請求項（１）に記載の生体内過酸化脂質増量
抑制剤。