JP2859271B2 - メチレンホスホノアルキルホスフィネート類、医薬組成物、及び異常カルシウム及びホスフェート代謝の治療方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、メチレンホスホノアルキルホスフィン酸
（phosphonoalkylphosphinic acid）、塩またはエステ
ル化合物である新規化合物に関する。更に、本発明は、
メチレンホスホノアルキルホスフィン酸化合物、または
それらの製薬上許容可能な塩またはエステルを含有する
医薬組成物に関する。最後に、本発明は、本発明の化合
物または医薬組成物を利用することによって、異常なカ
ルシウムおよびホスフェート代謝により特徴づけられる
疾患を治療または予防する方法に関する。

発明の背景 或るメチレンホスホノアルキルホスフィネート化合物
は、下記文献に開示されている:W.F.ギルモアおよびJ.
W.ヒューバー、「アルデヒドとビス（ジエチルホスホノ
メチル）ホスホン酸エチルとの塩基触媒作用縮合」、Jo
urnal of Organic Chemistry,第38巻第７号（1973
年）、第1423頁〜第1424頁;W.F.ギルモアおよびJ.S.パ
ーク、「ビス（ジエチルホスホノメチル）ホスフィン酸
アミドとアルデヒドとの塩基触媒作用縮合」、Phosphor
us and Sulfur、第29巻（1987）、第287頁〜第292頁;E.
E.アボジョーデ、N.コリングノンおよびP.サビグナッ
ク、「β−カルボニルホスフィネートの合成」、Journa
l of Organometallic Chemistry、第264巻（1984年）、
第９頁〜第17;H.G.ヘニングおよびG.ペツォルド、「メ
チレン−ビス−ホスホン酸エステルおよびメチレン−ビ
ス−ホスフィン酸エステル」、Z.Chem.，第５巻第11号
（1965）、第419頁〜第420頁;V.S.アブラモフおよびV.
I.バラバノフ、「ホスフィン酸とアルデヒドおよびケト
ンとの反応、XXVII」、Zhurnal Obshchei Khimii,第36
巻第10号（1966）、第1830頁〜第1834頁;V.S.アブラモ
フ、V.I.バラバノフおよびL.I.ロング、「ホスフィン酸
とアルデヒドおよびケトンとの反応、XXXII」、Zhurnal
Obschei Khimii，第37巻第３号（1967）、第714頁〜第
718頁;A.N.プドビック、I.V.グリセノバ、L.V.バンデロ
バおよびM.G.リミン、「エチルホスフィン酸およびホス
ホロチオン酸の部分エステルとα−オキソホスホン酸エ
ステルとジアセチルとの反応」、Zhurnal Obshchei Khi
mii、第37巻第４号（1967）、第876頁〜第881頁;A.N.プ
ドビック、I.V.グリセノバおよびM.G.ジミン、「リン
酸、エチルホスフィン酸およびチオリン酸エステルと若
干の置換ベンゾイルホスフェートとの反応」、Zhurnal
Obshchei Khimii，第37巻第11号（1967）、第2580頁〜
第2585頁;A.N.プドビック、I.V.グリセノバ、L.V.バン
デロバおよびG.V.ロマノフ、「α−ヒドロキシアルキル
ホスホン酸のエステルのホスホネート−ホスフェート転
位」、Zhurnal Obshchei Khimii，第38巻第１号（196
8）、第143頁〜第150頁;A.N.プドビック、G.E.セストレ
ボバ、V.I.ニキチーナおよびY.Y.ナミトフ、「（β−シ
アノビニル）ホスホン酸のエステルの合成および反
応」、Zhurnal Obshchei Khimii，第38巻第２号（196
8）、第292頁〜第299頁;G.V.ロマノフ、M.S.セファロ
フ、A.I.コノバロフ、A.N.プドビック、I,V.コノバロフ
およびT.N.ユスポバ、「ホスホネート−ホスフェート転
位の熱力学および速度特性」、Zhurnal Obshchei Khimi
i，第43巻第11号（1973）、第2378頁〜第2386頁;Z.S.ノ
ビコバ、S.N.マショシナおよびI.F.ルチェンコ、「テト
ラエチルピロホスファイトおよびテトラエチルイソハイ
ポホスフェートの活性化多重結合を有する化合物への付
加」、Zhurnal Obshchei Khimii，第44巻第２号（197
4）、第276頁〜第281頁;Z.S.ノビコバ、A.A.プリシュチ
ェンコおよびI.F.ルチェンコ、「1,3−ジ（オキソアル
コキシホスファ）シクロアルカンの合成」、Zhurnal Ob
shchei Khimii，第47巻第11号（1977）、第2636頁〜第2
637頁;Z.S.ノビコバ、S.Y.スコロボガトバおよびI.F.ル
チェンコ、「テトラエチルカルボメトキシメチレン−1,
1−ジホスホナイトとアルキルハライドとの反応」、Zhu
rnal Obshchei Khimii，第48巻第４号（1978）、第757
頁〜第764頁。

ヒトおよび下等動物を悩ませることがある多数の病的
状態は、異常なカルシウムおよびホスフェート代謝を包
含する。このような状態は、２つのカテゴリーに大別で
きる。

（１）一般的または特定の骨損失、または体液中に過度
に多いカルシウムおよびホスフェート量をもたらすカル
シウムおよびホスフェートの変則的可動化によって特徴
づけられる状態、例えば、骨粗鬆症およびパジェット
病、このような状態は、時々ここで病的硬質組織無機質
脱落（demineralizations）と称す。

（２）体内で変則的にカルシウムおよびホスフェートの
沈着を引き起こすか沈着から生ずる状態、例えば、関節
炎。これらの状態は、時々ここで病的カルシウム沈着と
称す。

異常なカルシウムおよびホスフェート代謝を包含する
疾患の治療および予防で使用する各種のポリホスホン酸
誘導体、特にジホスホン酸誘導体が、提案されてきた。
例えば、ポリホスホン酸化合物は、米国特許第3,683,08
0号明細書、米国特許第4,330,537号明細書、米国特許第
4,267,108号明細書およびフランシスおよびマルトダ
ム、ザ・ロール・オブ・ホスホネーツ・イン・リビング
・システムズ（The Role of Phosphonates in Living S
ystems）中の「ジホスホネートの化学的性質、生化学的
性質および医学的性質」（CRCプレス、ヒルダーブラン
ド編）、pp.55−96（1983）に開示されている。

或る置換ホスフィン酸は、米国特許第4,469,686号明
細書に関節炎を含めた炎症状態の治療に有用であると開
示されている。

骨代謝疾患を治療するためのポリホスホネートの使用
の上記研究およびかなりの他の研究にも拘らず、新しい
骨活性剤（bone−active agents）の必要があり続け
る。それゆえ、本発明の目的は、新しい種類の骨活性化
合物を提供することにある。本発明の更に他の目的は、
低い毒性しか有していない骨活性剤を提供することにあ
る。更に、本発明の目的は、好都合な治療指数を有する
新しい骨活性化合物を提供することにある。本発明の更
に他の目的は、異常なカルシウムおよびホスフェート代
謝の治療および予防に有用な医薬組成物を提供すること
にある。更に、本発明の目的は、ヒトまたは下等動物に
おける異常なカルシウムおよびホスフェート代謝によっ
て特徴づけられる疾患を治療または予防する方法を提供
することにある。

本発明のこれらの目的および他の目的は、後述の本発
明の具体的開示から明らかになるであろう。

発明の概要 本発明は、一般構造： を有する骨活性メチレンホスホノアルキルホスフィン
酸、およびこれらの製薬上許容可能な塩およびエステル
に関する。Ｒは、水素、および置換および非置換アルキ
ルから選ばれる。ＡおよびＢは、置換部分である。最も
好ましいＡ部分は、ビリジニル含有部分、ピペリジニル
含有部分、およびピペリジニリデン含有部分から選ばれ
る。最も好ましいＢ部分は、水素、ヒドロキシおよびア
ミノから選ばれる。５炭素原子環で共有結合されたＡお
よびＢ部分も、好ましい。

更に、本発明は、安全かつ有効な量の本発明のメチレ
ンホスホノアルキルホスフィネート化合物および製薬上
許容可能な担体を含有する医薬組成物に関する。

最後に、本発明は、ヒトまたは下等動物における異常
なカルシウムおよびホスフェート代謝によって特徴づけ
られる病的状態を治療または予防する方法に関する。こ
の方法は、このような治療の必要なヒトまたは下等動物
に安全かつ有効な量の本発明の化合物または組成物を投
与することからなる。

発明の具体的説明 骨活性メチレンホスホノアルキルホスフィネート化合物 本発明の化合物、一般構造： （式中、Ａ、Ｂ、およびＲ部分は以下に定義の通りであ
る） を有する骨活性メチレンホスホノアルキルホスフィン
酸、およびそれらの製薬上許容可能な塩およびエステル
である。

本発明の化合物は、多価金属イオン、特に二価および
三価金属イオン（例えば、カルシウムおよび鉄）と結合
する。この結合性、特にカルシウムとの結合性のため、
本発明の化合物は、骨および他の石灰化組織に対する親
和力を有する。石灰化組織に対する本発明の化合物の親
和力は、ヒドロキシアパタイト結晶成長抑制試験の使用
によって実証される（例３参照）。骨および他の石灰化
組織に対する親和力に基づいて、本発明の化合物は、多
数の異なる治療または診断薬理学的用途の１以上に有用
であることがある。

骨および他の石灰化組織に対する親和力に基づいて、
本発明の若干の化合物は、治療または診断上の目的で他
の薬剤を骨または他の石灰化組織に運ぶか骨または他の
石灰化組織付近の組織に運ぶのに有用である。例えば、
本発明の若干の化合物は、99mテクネチウムで標識付け
後、骨走査剤として有用である。感染防止剤、抗ガン
剤、駆虫薬、抗炎症薬などは、本発明の若干の化合物に
結合するか本発明の化合物と複合化でき、骨または他の
石灰化組織に輸送して、それらの活性をこれらの組織ま
たは付近の組織に集中させることができる。

本発明の化合物は、異常なカルシウムおよびホスフェ
ート代謝によって特徴づけられる病的状態を治療または
予防するのに有用である。例えば、本発明の若干の化合
物は、組織の石灰化および人体に移植された装置（例え
ば、心臓弁、血管プロテーゼ、ヒッププロテーゼなど）
の石灰化を防止する際に有用である。特定の興味がある
本発明の若干の化合物の用途は、骨の吸収（resorptio
n）を防止するための用途である。骨吸収を防止する本
発明の化合物の能力は、甲状腺上皮小体切除ラットモデ
ル（例１参照）およびシェンクモデル（例２参照）の使
用によって決定する。更に、本発明の若干の化合物は、
歯上の歯石および／または歯垢の形成を防止する際に有
用であることがある。

多価金属イオンと結合する性質に基づいて、本発明の
化合物は、このようなイオン用の金属イオン封鎖剤とし
ての他の潜在的用途を有する。かくの如く、本発明の若
干の化合物は、洗剤およびクレンザー中でのビルダーと
して有用であり、または水を処理するのに有用である。

また、本発明の若干の化合物は、或るベル化合物用安
定剤として有用であることがある。本発明の若干の化合
物は、動物に無毒性である除草剤として有用であること
がある。本発明の若干の化合物は、難燃剤として有用で
あることがある。

ここで使用する「アルキル」なる用語は、特に断らな
い限り、直鎖、分枝または環式であることができ、更に
飽和、モノ不飽和（例えば、１個の二重結合;1個の三重
結合）、または多不飽和（例えば、２個の二重結合;2個
の三重結合;3個の二重結合;1個の二重結合および１個の
三重結合）であることができる化学的に安定な炭素含有
鎖を意味する。好ましいアルキルは１〜約20個の炭素原
子を有し、より好ましいアルキルは１〜約10個の炭素原
子を有し、一層好ましいアルキルは１〜約６個の炭素原
子を有する。一層好ましいアルキルは１〜４個の炭素原
子を有し、最も好ましいアルキルは１または２個の炭素
原子を有する。約４〜約10個の炭素原子を有するここで
使用する「シクロアルキル」は、好ましい。５または６
個の炭素原子を有するシクロアルキルが、より好まし
い。また、直鎖アルキル、飽和アルキルまたはモノ不飽
和アルキルが、好ましい。直鎖飽和アルキルが、最も好
ましい。

アルキルは、好ましくは非置換であるが、置換されて
いてもよい。アルキル用に好ましい置換基は、次の通り
である：ハロゲン；ニトロ；シアノ；ヘテロサイクル
（heterocycle）；アリール；ヘテロアリール：非置換
アミノ、およびアルキル、ヘテロサイクル、アリールま
たはヘテロアリール基のカルボン酸から由来するそのア
ミド;1個のアルキル、ヘテロサイクル、アリールまたは
ヘテロアリール基で置換されたアミノおよびアルキル基
のカルボン酸に由来するそのアミド；独立に１個のアル
キル基および１個のアルキル、ヘテロサイクル、アリー
ルまたはヘテロアリール基で置換されたアミノ；ヒドロ
キシ、およびアルキル、ヘテロサイクル、アリールまた
はヘテロアリール基のカルボン酸に由来するそのエステ
ル；アルキル、ヘテロサイクル、アリールまたはヘテロ
アリール基を有するエーテル；チオール、およびアルキ
ル、ヘテロサイクル、アリールまたはヘテロアリール基
のカルボン酸に由来するそのチオールエステル；アルキ
ル、ヘテロサイクル、アリールまたはヘテロアリール基
を有するチオエーテル、およびそのスルホキシドおよび
スルホン誘導体；-SO₃H、その製薬上許容可能な塩、ア
ルキル基のアルコールに由来するそれらのエステル、そ
れらの非置換アミド、および１または２個のアルキル基
で置換されたそれらのアミド；-CO₂H、その製薬上許容
可能な塩、アルキル基のアルコールに由来するそれらの
エステル、それらの非置換アミド、および１または２個
のアルキル基で置換されたそれらのアミド；PO₃H₂、そ
の製薬上許容可能な塩、アルキル基のアルコールに由来
するそれらのエステル、それらの非置換アミド、および
１または２個のアルキル基で置換されたそれらのアミ
ド；-(R⁸)PO₂H（式中、R⁸は水素非置換低級アルキルで
ある）、その製薬上許容可能な塩、アルキル基のアルコ
ールに由来するそれらのエステル、それらの非置換アミ
ド、および１または２個のアルキル基で置換されたそれ
らのアミド；アルデヒド；アルキル基を有するケトン；
カルバメート（非置換または１または２個のアルキル基
で置換）；ペプチジル；およびそれらの組み合わせ。よ
り好ましいアルキル置換基は、ハロゲン、特にフルオ
ロ；トリフルオロメチル；低級アルキル基を有するエー
テル；非置換アミノ、および低級アルキル基のカルボン
酸に由来するそのアミド、１個の低級アルキル基で置換
されたアミノおよび低級アルキル基のカルボン酸に由来
するそのアミド；独立に２個の低級アルキル基で置換さ
れたアミノ;1〜約６個のアミノ酸部分を有するペプチジ
ル；およびそれらの化学的に安定な組み合わせである。

ここで使用する「低級アルキル」なる用語は、特に断
らない限り、飽和または不飽和であることができる炭素
数１〜約６の非置換アルキルを意味する。好ましい低級
アルキルは１〜約４個の炭素原子を有し、より好ましい
低級アルキルは１または２個の炭素原子を有する。好ま
しい低級アルキルは、飽和である。最も好ましい低級ア
ルキルは、メチルおよびエチルである。置換とここで明
記した低級アルキル基の場合には、好ましい置換基は、
上記アルキルの場合同じである。

ここで使用する「ヘテロサイクル」なる用語は、特に
断らない限り、約５〜約20個の原子を有し、窒素、硫
黄、リンおよび酸素から選ばれる少なくとも１個のヘテ
ロ原子を含む縮合（fused）非芳香環を含めた化学的に
安定な非芳香環を意味する。約１〜約３個のヘテロ原子
を含む５および６員環ヘテロサイクルが、好ましい。１
または２個のヘテロ原子（特に窒素ヘテロ原子）を含む
５および６員環ヘテロサイクルが、より好ましい。１個
の窒素原子を含む６員環ヘテロサイクル、特にピペリジ
ニルおよびピペリジニリデンヘテロサイクルが、最も好
ましい。ヘテロサイクルは、非置換または置換、飽和ま
たは不飽和であることができる。好ましいヘテロサイク
ルは、非置換であるかアルキル，ハロゲン；ニトロ；シ
アノ；ヘテロサイクル；アリール；ヘテロアリール；非
置換アミノ、およびアルキル、ヘテロサイクル、アリー
ルまたはヘテロアリール基のカルボン酸に由来するその
アミド;1個のアルキル、ヘテロサイクル、アリールまた
はヘテロアリール基で置換されたアミノおよびアルキル
基のカルボン酸に由来するそのアミド；独立に１個のア
ルキル基および１個のアルキル、ヘテロサイクル、アリ
ールまたはヘテロアリール基で置換されたアミノ；ヒド
ロキシ、およびアルキル、ヘテロサイクル、アリールま
たはヘテロアリール基のカルボン酸に由来するそのエス
テル；アルキル、ヘテロサイクル、アリールまたはヘテ
ロアリール基を有するエーテル；チオール、およびアル
キル、ヘテロサイクル、アリールまたはヘテロアリール
基のカルボン酸に由来するそのチオールエステル；アル
キル、ヘテロサイクル、アリールまたはヘテロアリール
基を有するチオエーテル、およびそのスルホキシドおよ
びスルホン誘導体；-SO₃H、その製薬上許容可能な塩、
アルキル基のアルコールに由来するそれらのエステル、
それらの非置換アミド、および１または２個のアルキル
基で置換されたそれらのアミド；-CO₂H、その製薬上許
容可能な塩、アルキル基のアルコールに由来するそれら
のエステル、それらの非置換アミド、および１または２
個のアルキル基で置換されたそれらのアミド；PO₃H₂、
その製薬上許容可能な塩、アルキル基のアルコールに由
来するそれらのエステル、それらの非置換アミド、およ
び１または２個のアルキル基で置換されたそれらのアミ
ド；-(R⁸)PO₂H（式中、R⁸は水素または非置換低級アル
キルである）、その製薬上許容可能な塩、アルキル基の
アルコールに由来するそれらのエステル、それらの非置
換アミド、および１または２個のアルキル基で置換され
たそれらのアミド；アルデヒド；アルキル基を有するケ
トン；カルバメート（非置換または１または２個のアル
キル基で置換）；ペプチジル；およびそれらの組み合わ
せで置換されている。より好ましいヘテロサイクルは、
非置換であるか低級アルキル；ハロゲン；特にフルオ
ロ；トリフルオロメチル；低級アルキル基を有するエー
テル；非置換アミノ、および低級アルキル基のカルボン
酸に由来するそのアミド、１個の低級アルキル基で置換
されたアミノおよび低級アルキル基のカルボン酸に由来
するそのアミド；独立に２個の低級アルキル基で置換さ
れたアミノ;1〜約６個のアミノ酸部分を有するペプチジ
ル；およびそれらの化学的に安定な組み合わせで置換さ
れている。

ここで使用する「アリール」なる用語は、特に断らな
い限り、約６〜約20個の炭素原子を有する縮合芳香環を
含めた化学的に安定な芳香環を意味する。好ましいアリ
ールはフェニルまたはナフチルである。フェニルが、最
も好ましい。アリールは、非置換であっても置換されて
いてもよい。好ましいアリールは、非置換であるか、ア
リール；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ヘテロサイクル；
アリール；ヘテロアリール；非置換アミノ、およびアル
キル、ヘテロサイクル、アリールまたはヘテロアリール
基のカルボン酸に由来するそのアミド;1個のアルキル、
ヘテロサイクル、アリールまたはヘテロアリール基で置
換されたアミノおよびアルキル基のカルボン酸に由来す
るそのアミド；独立に１個のアルキル基および１個のア
ルキル、ヘテロサイクル、アリールまたはヘテロアリー
ル基で置換されたアミノ；ヒドロキシ、およびアルキ
ル、ヘテロサイクル、アリールまたはヘテロアリール基
のカルボン酸に由来するそのエステル；アルキル、ヘテ
ロサイクル、アリールまたはヘテロアリール基を有する
エーテル；チオール、およびアルキル、ヘテロサイク
ル、アリールまたはヘテロアリール基のカルボン酸に由
来するそのチオールエステル；アルキル、ヘテロサイク
ル、アリールまたはヘテロアリール基を有するチオエー
テル、およびそのスルホキシドおよびスルホン誘導体；
-SO₃H、その製薬上許容可能な塩、アルキル基のアルコ
ールに由来するそれらのエステル、それらの非置換アミ
ド、および１または２個のアルキル基で置換されたそれ
らのアミド；-CO₂H、その製薬上許容可能な塩、アルキ
ル基のアルコールに由来するそれらのエステル、それら
の非置換アミド、および１または２個のアルキル基で置
換されたそれらのアミド；PO₃H₂、その製薬上許容可能
な塩、アルキル基のアルコールに由来するそれらのエス
テル、それらの非置換アミド、および１または２個のア
ルキル基で置換されたそれらのアミド；-(R⁸)PO₂H（式
中、R⁸は水素または非置換低級アルキルである）、その
製薬上許容可能な塩、アルキル基のアルコールに由来す
るそれらのエステル、それらの非置換アミド、および１
または２個のアルキル基で置換されたそれらのアミド；
アルデヒド；アルキル基を有するケトン；カルバメート
（非置換または１または２個のアルキル基で置換）；ペ
プチジル；およびそれらの組み合わせで置換されてい
る。より好ましいアリールは、非置換であるか低級アル
キル；ハロゲン、特にフルオロ；トリフルオロメチル；
低級アルキル基を有するエーテル；非置換アミノ、およ
び低級アルキル基のカルボン酸に由来するそのアミド、
１個の低級アルキル基で置換されたアミノおよび低級ア
ルキル基のカルボン酸に由来するそのアミド；独立に２
個の低級アルキル基で置換されたアミノ;1〜約６個のア
ミノ酸部分を有するペプチジル；およびそれらの化学的
に安定な組み合わせで置換されている。

ここで使用する「ヘテロアリール」なる用語は、特に
断らない限り、約５〜約20個の原子を有し窒素、硫黄、
リンおよび酸素から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原
子を含む縮合芳香環および縮合芳香／非芳香環を含めた
化学的に安定な芳香環を意味する。約１〜約３個のヘテ
ロ原子を含む５および６員環ヘテロアリールが、好まし
い。１または２個のヘテロ原子（特に窒素ヘテロ原子）
を含む５および６員環ヘテロアリールが、より好まし
い。最も好ましいヘテロアリールは、ピリジニルであ
る。ヘテロアリールは、非置換であっても置換されてい
てもよい。好ましいヘテロアリールは、非置換である
か、アルキル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；ヘテロサイ
クル；アリール；ヘテロアリール；非置換アミノ、およ
びアルキル、ヘテロサイクル、アリールまたはヘテロア
リール基のカルボン酸に由来するそのアミド;1個のアル
キル、ヘテロサイクル、アルールまたはヘテロアリール
基で置換されたアミノおよびアルキル基のカルボン酸に
由来するそのアミド；独立に１個のアルキル基および１
個のアルキル、ヘテロサイクル、アリールまたはヘテロ
アリール基で置換されたアミノ；ヒドロキシ、およびア
ルキル、ヘテロサイクル、アリールまたはヘテロアリー
ル基のカルボン酸に由来するそのエステル；アルキル、
ヘテロサイクル、アリールまたはヘテロアリール基を有
するエーテル；チオール、およびアルキル、ヘテロサイ
クル、アリールまたはヘテロアリール基のカルボン酸に
由来するそのチオールエステル；アルキル、ヘテロサイ
クル、アリールまたはヘテロアリール基を有するチオエ
ーテル、およびそのスルホキシドおよびスルホン誘導
体；-SO₃H、その製薬上許容可能な塩、アルキル基のア
ルコールに由来するそれらのエステル、それらの非置換
アミド、および１または２個のアルキル基で置換された
それらのアミド；-CO₂H、その製薬上許容可能な塩、ア
ルキル基のアルコールに由来するそれらのエステル、そ
れらの非置換アミド、および１または２個のアルキル基
で置換されたそれらのアミド；PO₃H₂、その製薬上許容
可能な塩、アルキル基のアルコールに由来するそれらの
エステル、それらの非置換アミド、および１または２個
のアルキル基で置換されたそれらのアミド；-(R⁸)PO₂H
（式中、R⁸は水素または非置換低級アルキルである）、
その製薬上許容可能な塩、アルキル基のアルコールに由
来するそれらのエステル、それらの非置換アミド、およ
び１または２個のアルキル基で置換されたそれらのアミ
ド；アルデヒド；アルキル基を有するケトン；カルバメ
ート（非置換または１または２個のアルキル基で置
換）；ペプチジル；およびそれらの組み合わせで置換さ
れている。より好ましいヘテロアリールは、非置換であ
るか低級アルキル；ハロゲン、特にフルオロ；トリフル
オロメチル；低級アルキル基を有するエーテル；非置換
アミノ、および低級アルキル基のカルボン酸に由来する
そのアミド、１個の低級アルキル基で置換されたアミノ
および低級アルキル基のカルボン酸に由来するそのアミ
ド；独立に２個の低級アルキル基で置換されたアミノ;1
〜約６個のアミノ酸部分を有するペプチジル；およびそ
れらの化学的に安定な組み合わせで置換されている。

ここで使用する「化学的に安定な」なる用語は、ここ
に記載のような所期用途を与えることができる程通常の
貯蔵および使用条件下で十分に安定である化合物を意味
する。本発明の化合物、組成物および使用法は、化学的
に安定な化合物のみを包含する。化学的に不安定な化合
物を生ずるであろう置換基および／または部分の組み合
わせを有する化合物は、本発明の化合物には包含されな
い。本発明の化合物の説明の範囲内にその他の点では入
るかも知れないこのような化学的に不安定な化合物は、
熟練化学者によって容易に同定される。

ここで使用する「置換基」なる用語は、特に断らない
限り、水素またはアルキル、ヘテロサイクル、アリール
またはヘテロアリール基を意味する。

Ｒは、水素、およびアルキルからなる群から選ばれる
部分である。好ましいＲは、非置換アルキル、特に低級
アルキルである。Ｒのアルキル上の好ましい置換基とし
ては、置換時には、ハロゲン、非置換および置換フェニ
ル、非置換および置換ピリジニル、非置換アミノ、１ま
たは２個の低級アルキル基で置換されたアミノ、ヒドロ
キシ、カルボキシ、およびそれらの化学的に安定な組み
合わせが挙げられる。より好ましい置換基は、フルオ
ロ、フェニル、非置換アミノ、およびヒドロキシであ
る。フルオロ（特にトリフルオロメチルとして存在する
時）およびフェニルが、最も好ましい。

特に好ましいＲ部分は、非置換低級アルキル基、特に
非置換直鎖飽和低級アルキル基から選ばれる。また、好
ましいＲ部分は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ
−ブチル、およびｎ−ヘキシルから選ばれる。一層好ま
しいＲ部分は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、および
ｎ−ブチルから選ばれる。最も好ましいＲ部分は、メチ
ルである。

Ａは、水素；ハロゲン；ニトロ；アルキル；ヘテロサ
イクル；アリール；ヘテロアリール；非置換アミノ、お
よび置換基のカルボン酸に由来するそのアミド;1個の置
換基で置換されたアミノ、および置換基のカルボン酸に
由来するそのアミド；独立に１個のアルキル基および１
個の置換基で置換されたアミノ；ヒドロキシ、および置
換基のカルボン酸に由来するそのエステル；置換基を有
するエーテル；チオール、および置換基のカルボン酸に
由来するそのチオールエステル；置換基を有するチオエ
ーテル、およびそのスルホキシドおよびスルホン誘導
体；-SO₃H、その製薬上許容可能な塩、置換基のアルコ
ールに由来するそれらのエステル、それらの非置換アミ
ド、および１または２個のアルキル基で置換されたそれ
らのアミド；-CO₂H、その製薬上許容可能な塩、置換基
のアルコールに由来するそれらのエステル、それらの非
置換アミド、および１または２個のアルキル基で置換さ
れたそれらのアミド；アルデヒド；置換基を有するケト
ン；カルバメート（非置換または１または２個のアルキ
ル基で置換）；約１〜約100個のアミノ酸部分を有する
ペプチドからなる群から選ばれる部分であるか;Aおよび
Ｂ部分は共有結合して約３〜約７個の原子を有する環
（０〜約３個のヘテロ原子は窒素、硫黄、リンおよび酸
素からなる群から選ばれ、環は非置換であるかＡの上記
置換基の１以上で置換）を形成するか;AおよびＢ部分は
二重結合によってgem炭素（上記構造（１）に示す炭
素）に結合された非置換または置換アルキル部分と取り
替えられている。

好ましいＡ部分は、下記のものから選ばれる： （１）水素； （２）ハロゲン（ＦまたはC1がより好ましく、Ｆが最も
好ましい）； （３）下記一般構造を有する置換および非置換アルキ
ル： 〔式中、ｎは１〜約10、好ましくは１〜約５の整数であ
り、より好ましくはｎは１または２であり、最も好まし
くは、ｎは１であり；各R¹は独立に化学的に安定な部分
を達成するために水素、ハロゲン、低級アルキル、非置
換アミノまたは低級アルキル基のカルボン酸に由来する
そのアミド、１個の低級アルキル基で置換されたアミノ
または低級アルキル基のカルボン酸に由来するそのアミ
ド、独立に２個の低級アルキル基で置換されたアミノ、
ヒドロキシまたは低級アルキル基のカルボン酸に由来す
るそのエステル、-CO₂Hまたはその製薬上許容可能な塩
または低級アルキル基のアルコールに由来するそれらの
エステルまたはそれらの非置換アミドまたは１または２
個の低級アルキル基で置換されたそれらのアミド、低級
アルキル基を有するエーテル、-PO₃H₂またはその製薬上
許容可能な塩、およびニトロからなる群から選ばれる
か、同じ炭素原子上の２個のR¹は＝０または＝NR⁹（式
中、R⁹は低級アルキルであり、または＝NR⁹部分と同じ
炭素原子に結合された別の窒素原子がある時には水素で
あってもよい）であるか、隣接の炭素原子上の２個のR¹
は炭素原子間の追加の結合と取り替えてもよく；または
第一炭素原子（上記構造（２）の右側から）上のR¹およ
びＢ（上記構造（１）参照）は追加の結合と取り替えて
もよく;Yは上記のようなアルキルの置換基である（本発
明の化合物の化学安定性のため、R¹は、同じ炭素原子に
単結合された１個の酸素または硫黄または窒素および１
個のハロゲンがあるか酸素または硫黄または窒素２個が
同じ炭素原子に単結合するようなものであることができ
ない）； （４）炭素数約４〜約10のシクロアルキル（炭素数５ま
たは６のシクロアルキルがより好ましい）； （５）環中に５または６個の原子を有するヘテロサイク
ル（環中に１または２個の窒素原子を有するヘテロサイ
クルがより好ましく、環中に１個の窒素原子を有するヘ
テロサイクルが一層好ましく；非置換または置換ピペリ
ジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニルが
最も好ましい）； （６）非置換および置換フェニル；ナフチル； （７）１また２個のヘテロ原子（特に窒素ヘテロ原子）
を有する非置換および置換５および６員環ヘテロアリー
ル（ピリジニルが最も好ましい）； （８）下記一般構造を有するアミン含有部分； （式中、ｍは０〜約10、好ましくは０〜約５、より好ま
しくは０または１の整数であり、最も好ましくはｍは０
であり；R¹およびＹは上記のようであり；R²は水素、低
級アルキルまたは低級アルキルのカルボン酸に由来する
アシルである）； （９）下記一般構造を有する酸素含有部分： （式中、ｍは０〜約10、好ましくは０〜約５、より好ま
しくは０または１の整数であり、最も好ましくはｍは０
であり；R¹およびＹは上記のようである）；および （10）下記一般構造を有する硫黄含有部分： （式中、ｍは０〜約10、好ましくは０〜約５、より好ま
しくは０または１の整数であり、最も好ましくはｍは０
であり；R¹およびＹは上記のようである）； （11）下記一般構造を有するペプチド含有部分： 〔式中、ｎは１〜約100、好ましくは１〜約６の整数で
あり；R⁵、各R⁶およびR⁷は独立に水素または低級アルキ
ルであり、好ましくはR⁵、各R⁶およびR⁷は水素であり;U
および各Ｖは独立に非置換または置換低級アルキル（部
分が化学的に安定であるように置換）であり、またはR⁵
およびＵまたは各R⁶およびＶは、それらが結合される包
含窒素原子と一緒に、非置換または置換である５または
６員環を形成してもよく；またはＵはなくともよく；好
ましくはＵおよび各Ｖまたはそれらが組み込まれる環は
天然産アミノ酸部分、即ち、リシン、ロイシン、イソロ
イシン、バリン、フェニルアラニン、アルギニン、ヒス
チジン、メチオニン、アラニン、アスパラギン酸、トレ
オニン、ブロリン、グリシン、セリン、チロシン、トリ
ブトファン、グルタミンおよびシステインに見出される
部分である〕。

本発明のより好ましいＡ部分は、後述の好ましいメチ
レンホスホノアルキルホスフィン酸化合物によって説明
し例示する。

Ｂは、水素；ハロゲン；非置換および置換低級アルキ
ル；環中に約３〜約７個の原子を有する非置換および置
換シクロアルキル；環中に約３〜約７個の原子を有する
非置換および置換ヘテロサイクル；非置換および置換フ
ェニル；ヒドロキシ、および低級アルキル基のカルボン
酸に由来するそのエステル；チオール；非置換アミノ、
および低級アルキル基のカルボン酸に由来するそのアミ
ド;1個の低級アルキル基で置換されたアミノ、および低
級アルキル基のカルボン酸に由来するそのアミド；独立
に２個の低級アルキル基で置換されたアミノ；-CO₂H、
その製薬上許容可能な塩、低級アルキル基のアルコール
に由来するそれらのエステル、それらの非置換アミド、
および１または２個の低級アルキル基で置換されたそれ
らのアミドからなる群から選ばれる部分である。

本発明の化合物の化学安定性のために、ＡおよびＢ部
分は、両方ともメチレンホスホノアルキルホスフィネー
ト部分（即ち、リン原子でジェム的に置換された炭素原
子）に結合された複数のヘテロ原子（Ｎ、Ｏまたは
Ｓ）、または１個のヘテロ原子および１個のハロゲンを
有していないことが好ましい。かくの如く、Ａ部分がリ
ン置換メチレン炭素に結合された酸素、硫黄、窒素、ま
たはハロゲン原子を有する時には、Ｂは、水素；非置換
または置換低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイ
クル（ヘテロサイクルの炭素原子はgem炭素原子に結合
されている）、またはフェニル；-CO₂H、その製薬上許
容可能な塩、低級アルキル基のアルコールに由来するそ
れらのエステル、それらの非置換アミド、および１また
は２個の低級アルキル基で置換されたそれらのアミドか
ら選ばれる。

好ましいＢは、水素、ハロゲン、非置換および置換低
級アルキル、非置換および置換フェニル、非置換および
置換ベンジル、ヒドロキシおよび低級アルキル基のカル
ボン酸に由来するそのエステル、チオール、非置換アミ
ノおよび低級アルキルのカルボン酸に由来するそのアミ
ド、１個の低級アルキル基で置換されたアミノおよび低
級アルキル基のカルボン酸に由来するそのアミド、独立
に２個の低級アルキル基で置換されたアミノ、および-C
O₂Hおよびその製薬上許容可能な塩および低級アルキル
基のアルコールに由来するそれらのエステルおよびそれ
らの非置換アミドまたは１または２個の低級アルキル基
て置換されたそれらのアミドからなる群から選ばれる。

より好ましいＢは、水素、クロロ、メチル、エチル、
ヒドロキシ、チオール、非置換アミノ、（Ｎ−メチル）
アミノ、（N,N−ジメチル）アミノ、-CO₂Hおよびその製
薬上許容可能な塩、-CO₂CH₃、および-CONH₂から選ばれ
る。最も好ましいＢは、水素、メチル、クロロ、アミ
ノ、およびヒドロキシ、特に水素、またはヒドロキシ、
またはアミノ、またはチオールから選ばれる。

本発明の好ましいメチレンホスホノアルキルホスフィ
ン酸、およびそれらの製薬上許容可能な塩およびエステ
ルを次の通り詳述する： 1.アルキル−および環式−置換メチレンホスホノアルキ
ルホスフィネート： アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ルおよび複素環式メチレンホスホノアルキルホスフィン
酸、およびそれらの製薬上許容可能な塩およびそれらの
エステルは、下記一般構造を有する： この一般構造においては、Ｙは、好ましくは上に定義
のようなY¹またはＺであり;nは０〜約10、より好ましく
は０〜約５の整数である。ＹがY¹である時には、ｎは、
より好ましくは１〜約５である。ＹがＺである時には、
ｎは、より好ましくは１または２、最も好ましくは１で
ある。各R¹部分は上記のように独立に選ばれ、好ましい
R¹は水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、非置換アミノ
から選ばれるか、同じ炭素原子上の２個のR¹は＝０また
は＝NR⁹（式中、R⁹は低級アルキルであり、または＝NR⁹
部分と同じ炭素原子に結合された別の窒素原子がある時
には水素であってもよい）であるか、隣接炭素原子上の
２個のR¹は炭素原子間の追加の結合と取り替えられる
か、第一炭素原子（上記構造（３）中のＷの左側）上の
R¹およびＢ（下記構造（４）参照）は追加の結合と取り
替えてもよい。すべてのR¹基が水素であることが、最も
好ましい。Ｗは、下記構造を有する： （式中、ＲおよびＢ部分は上記のようである） ＹがY¹である時には、Y¹部分は、好ましくは水素、ハ
ロゲン、非置換アミノまたは低級アルキル基のカルボン
酸に由来するそのアミド、１個の低級アルキル基で置換
されたアミノまたは低級アルキル基のカルボン酸に由来
するそのアミド、独立に２個の低級アルキル基で置換さ
れたアミノ、ヒドロキシまたは低級アルキル基のカルボ
ン酸に由来するそのエステル、-CO₂Hまたはその製薬上
許容可能な塩または低級アルキル基のアルコールに由来
するそれらのエステルまたはそれらの非置換アミドまた
は１または２個の低級アルキルで置換されたそれらのア
ミドから選ばれる。

より好ましいY¹は、水素、ハロゲン、非置換アミノま
たは低級アルキル基のカルボン酸に由来するそのアミ
ド、１個の低級アルキル基で置換されたアミノ、独立に
２個の低級アルキル基で置換されたアミノ、およびヒド
ロキシである。最も好ましいY¹は、水素、ヒドロキシ、
１個のメチル基で置換されたアミノ、２個のメチル基で
置換されたアミノ、および特に非置換アミノである。

本発明の若干のアルキルメチレンホスホノアルキルホ
スフィン酸化合物の代表例としては、メチレンホスホノ
メチルホスフィン酸： メチレンホスホノブチルホスフィン酸： ジクロロメチレンホスホノメチルホスフィン酸；ジクロ
ロメチレンホスホノエチルホスフィン酸；エタンホスホ
ノメチルホスフィン酸;1−ヒドロキシ−エタン−１−ホ
スホノ−１−メチルホスフィン酸： １−ヒドロキシ−プロパン−１−ホスホノ−１−プロピ
ルホスフィン酸;2−アミノ−エタン−１−ホスホノ−１
−メチルホスフィン酸;3−アミノ−プロパン−１−ホス
ホノ−１−メチルホスフィン酸;4−アミノ−ブタン−１
−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸;5−アミノ−ペン
タン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸;6−アミ
ノ−ヘキサン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン
酸;3−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１−ホスホ
ノ−１−メチルホスフィン酸： ４−アミノ−１−ヒドロキシ−ブタン−１−ホスホノ−
１−メチルホスフィン酸;5−アミノ−１−ヒドロキシ−
ペンタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸;6−
アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキサン−１−ホスホノ−１
−メチルホスフィン酸;3−（N,N−ジメチルアミノ）−
１−ヒドロキシ−プロパン−１−ホスホノ−１−メチル
ホスフィン酸;4−（N,N−ジメチルアミノ）−１−ヒド
ロキシ−ブタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン
酸;1,3−ジヒドロキシ−プロパン−１−ホスホノ−１−
ブチルホスフィン酸;1,4−ジヒドロキシ−ブタン−１−
ホスホノ−１−プロピルホスフィン酸;1,5−ジヒドロキ
シ−ペンタン−１−ホスホノ−１−プロピルホスフィン
酸;2−アミノ−プロパン−１−ホスホノ−１−ブチルホ
スフィン酸；エチニリデン−１−ホスホノ−１−メチル
ホスフィン酸： メチレンホスホノ（１′−ブト−３′−エニル）ホスフ
ィン酸： メチレンホスホノ（トリフルオロメチル）ホスフィン
酸： メチレンホスホノ（１′−（２′−フェニル）エチル）
ホスフィン酸；メチレンホスホノ（１′−（２′−フェ
ニル）ブチル）ホスフィン酸；およびそれらの製薬上許
容可能な塩およびエステルが挙げられる。

ＹがＺである時には、Ｚ部分は、非置換または置換シ
クロアルキル、ヘテロサイクル、アリールおよびヘテロ
アリールからなる群から選ばれる。好ましいＺは、１個
のヘテロ原子を有する５員環ヘテロサイクルおよびヘテ
ロアリール、２個のヘテロ原子を有する５員環ヘテロサ
イクルおよびヘテロアリール、非置換または置換フェニ
ル、１個のヘテロ原子を有する６員環ヘテロサイクルお
よびヘテロアリール、および２個のヘテロ原子を有する
６員環ヘテロサイクルおよびヘテロアリールから選ば
れ；好ましくは環中のすべてのヘテロ原子は窒素であ
る。より好ましいＺは、ピロリジニル、ピロリル、ピリ
ジニル、ピペリジニル、ピペリジニリデン、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、およびモルホリニルで
ある。ピリミジニル、および特にピペリジニルおよびピ
リジニルが、最も好ましい。

Ｚ部分は、非置換であっても置換されていてもよい。
Ｚ部分が非置換であるか環の炭素原子上においてハロゲ
ン；低級アルキル；非置換アミノ、および低級アルキル
基のカルボン酸に由来するそのアミド;1個の低級アルキ
ル基で置換されたアミノ、および低級アルキル基のカル
ボン酸に由来するそのアミド；独立に２個の低級アルキ
ル基で置換されたアミノ；ヒドロキシ、または低級アル
キル基のカルボン酸に由来するそのエステル；低級アル
キル基を有するエーテル；-CO₂H、その製薬上許容可能
な塩、低級アルコールのアルコールに由来するそれらの
エステル、それらの非置換アミド、および１または２個
の低級アルキル基で置換されたそれらのアミド；ニト
ロ；およびそれらの組み合わせからなる群から選ばれる
１個以上の置換基で置換されていることが、好ましい。
Ｚヘテロサイクル部分中の非芳香族窒素原子は、非置換
であっても、低級アルキル基で置換されていてもよい。
Ｚ部分は非置換であるか環の炭素原子上においてハロゲ
ン、低級アルキル、非置換アミノおよびそのアセチルア
ミド、１個のメチル基で置換されたアミノおよびそのア
セチルアミド、２個のメチル基で置換されたアミノ、ヒ
ドロキシおよびそのアセチルエステル、メチルエーテ
ル、エチルエーテル、-CO₂Hおよびその製薬上許容可能
な塩、-CO₂OH₃、-CO₂C₂H₅、-CONH₂、-CONHCH₃、-CON(CH
₃)₂およびニトロからなる群から選ばれる１個以上の置
換基で置換されていることが、より好ましい。Ｚ部分が
非置換であるか独立に上記置換基でモノ−、ジ−または
トリ−置換されていることが、より好ましい。Ｚ部分が
非置換であるかメチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｎ−メチ
ル）アミノ、（N,N−ジメチル）アミノ、メチルエーテ
ル、-CO₂Hおよびその製薬上許容可能な塩、-CO₂CH₃、-C
ONH₂、および特に非置換アミノからなる群から選ばれる
置換基でモノ置換されていることが、最も好ましい。

この種の本発明の好ましい化合物は、一般構造： Ｚ−CH₂−Ｗ （式中、ＺおよびＷ部分、並びにＺ部分上の置換基は上
記のようである） を有する置換エタンホスホノアルキルホスフィン酸、お
よびそれらの製薬上許容可能な塩およびエステルであ
る。一般構造： を有するピリジニルエタンホスホノアルキルホスフィン
酸、塩およびエステル、および一般構造： を有するピペリジニルエタンホスホノアルキルホスフィ
ン酸、塩およびエステルが特に好ましい〔式中、Ｗ部分
は上記のようであり；R³部分は低級アルキル（好ましく
はメチル、エチル、またはプロピル）および特に水素か
ら選ばれ；ピリジニルおよびピペリジニル環は上記のよ
うに非置換であっても置換されていてもよい〕。

本発明のこの種のメチレンホスホノアルキルホスフィ
ン酸化合物の代表例としては、フェニル−メタンホスホ
ノメチルホスフィン酸;2−（フェニル）−１−ヒドロキ
シ−エタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸;2
−（ｐ−アミノフェニル）−１−ヒドロキシ−エタン−
１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸；（２′−ピリ
ジニル）−メタンホスホノブチルホスフィン酸；（３′
−ピペリジニル）−メタンホスホノエチルホスフィン
酸;2−（２′−ピリジニル）−エタン−１−ホスホノ−
１−メチルホスフィン酸;2−（２′−ピリジニル）−エ
タン−１−ホスホノ−１−ブチルホスフィン酸： ２−（２′−ピリジニル）−１−ヒドロキシ−エタン−
１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸;2−（３′−ピ
リジニル）−エタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフ
ィン酸;2−（３′−ピリジニル）−１−ヒドロキシ−エ
タン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸： ２−（４′−ピリジニル）−エタン−１−ホスホノ−１
−メチルホスフィン酸;2−（４′−ピリジニル）−１−
ヒドロキシエタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィ
ン酸;3−（２′−ピリジニル）−プロパン−１−ホスホ
ノ−１−ブチルホスフィン酸;3−（２′−ピリジニル）
−プロパン−2,2−ホスホノメチルホスフィン酸;2−
（２′−ピペリジニル）−１−ヒドロキシ−エタン−１
−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸;2−（３′−ピペ
リジニル）−１−ヒドロキシ−エタン−１−ホスホノ−
１−メチルホスフィン酸： ２−（４′−ピペリジニル）−１−ヒドロキシ−エタン
−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸;2−（２′−
ピロリジニル）−１−ヒドロキシ−エタン−１−ホスホ
ノ−１−メチルホスフィン酸;2−（３′−ピロリル）−
１−ヒドロキシ−エタン−１−ホスホノ−１−メチルホ
スフィン酸;2−（２′−ピペリジニル）−エタン−１−
ホスホノ−１−メチルホスフィン酸;2−（３′−ピペリ
ジニル）−エタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィ
ン酸;2−（４′−ピペリジニル）−エタン−１−ホスホ
ノ−１−メチルホスフィン酸;2−（３′−ピリダジニ
ル）−エタン−１−ホスホノ−１−プロピルホスフィン
酸;2−（２′−ピリミジニル）−エタン−１−ホスホノ
−１−エチルホスフィン酸;2−（２′−ピラジニル）−
エタン−１−ホスホノ−１−ブチルホスフィン酸;5−
（２′−ピリジニル）−ペンタン−１−ホスホノ−１−
メチルホスフィン酸;4−（２′−ピペリジニル）−１−
ヒドロキシ−ブタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフ
ィン酸が挙げられる。

2.ヘテロ置換メチレンホスホノアルキルホスフィネート ヘテロ置換メチレンホスホノアルキルホスフィン酸、
およびそれらの製薬上許容可能な塩およびエステルは、
下記一般構造を有する： この一般構造においては、Ｙは上記のようであり、ｍ
は０〜約10、好ましくは０〜約５の整数である。Ｑは、
酸素、硫黄およびNR²〔式中、R²は低級アルキル、低級
アルキル基のカルボン酸に由来するアシル、および特に
水素であるか、R²は窒素（その上に第二結合がある）と
第二結合を受容することができる隣接原子との間の第二
結合と取り替えられている〕から選ばれるヘテロ原子で
ある。好ましいＢが水素；非置換および置換低級アルキ
ル、フェニル、ベンジル；および-CO₂Hまたはその製薬
上許容可能な塩または低級アルキル基を有するアルコー
ルに由来するそれらのエステルまたはそれらの置換アミ
ドまたは１または２個の低級アルキル基で置換されたそ
れらのアミドから選ばれる以外は、R¹およびＷ部分は、
上記のようである。

ＹがY¹である時の本発明の化合物の代表例としては、
下記のものが挙げられる：アミノメチレンホスホノエチ
ルホスフィン酸;N−（１−（５−アミノ−２−メチル−
１−オキソ）−ペンチル）−アミノメチレンホスホノメ
チルホスフィン酸： ＹがＺである時には、ｍは、より好ましくは０〜約２
であり;mが０または１であることが特に好ましく;mが０
であることが最も好ましい。

この種の本発明の好ましい化合物は、一般構造： （式中、Ｚ、ＷおよびR²部分、並びにＺ部分上の置換基
は、上記のようである） を有する置換アミノメチレンホスホノアルキルホスフィ
ン酸、およびそれらの製薬上許容可能な塩およびエステ
ルである。一般構造： （式中、ＷおよびR²基は上記のようであり；ピペリジニ
ル環は上記のように非置換であっても置換されていもよ
い） を有するピリジニルアミノメチレンホスホノアルキルホ
スフィン酸、塩およびエステルが、特に好ましい。ま
た、一般構造： （式中、Ｗ、R²およびR³基は上記のようであり；ピペリ
ジニル環は上記のように非置換であっても置換されてい
てもよい） を有するピペリジニルアミノメチレンホスホノアルキル
ホスフィン酸、塩およびエステルが、特に好ましい。好
ましくは、窒素は、環の窒素原子に直接結合されていな
い炭素（3,4または５位）において環に結合されてい
る。更に、窒素原子が両方ともピペリジニル環中の同じ
炭素原子に結合されている時には（１つは二重結合を有
する）、これらの化合物は、下記ピペリジニリデン構
造： の一方または両方を有する。R²およびR³が両方とも水素
（好ましい）であるピペリジニリデン化合物において
は、これらの化合物は、多分、上記ピペリジニリデン構
造の両方の平衡混合物である。

この種の更に他の好ましい化合物は、一般構造： Ｚ−Ｏ−Ｗ （式中、ＺおよびＷ基、並びにＺ部分上の置換基は上記
のようである） を有する置換オキソメチレンホスホノアルキルホスフィ
ン酸、およびそれらの製薬上許容可能な塩およびエステ
ルである。一般構造： （式中、Ｗ基は上記のようであり；ピペリジニル環は上
記のように非置換であっても置換されていてもよい） を有するピリジニルオキソメチレンホスホノアルキルホ
スフィン酸、塩およびエステルが、特に好ましい。ま
た、一般構造： 〔式中、ＷおよびR³基は上記のようであり；ピペリジニ
ル環は上記のように非置換であっても置換されてもよ
く；更に酸素は環の窒素に直接結合されていない炭素原
子（３、４または５位）において環に結合されている） を有するピペリジニルオキソメチレンホスホノアルキル
ホスフィン酸、塩およびエステルが、特に好ましい。

また、この種の好ましい化合物としては、一般構造： Ｚ−Ｓ−Ｗ （式中、ＺおよびＷ基、並びにＺ部分上の置換基は上記
のようである） を有する置換チオメチレンホスホノアルキルホスフィン
酸、およびそれらの製薬上許容可能な塩およびエステル
が挙げられる。一般構造： （式中、Ｗ基は上記のようであり；ピペリジニル環は上
記のように非置換であっても置換されていてもよい） を有するピリジニルチオメチレンホスホノアルキルホス
フィン酸、塩およびエステルが、特に好ましい。また、
一般構造： 〔式中、ＷおよびR³基は上記のようであり；ピペリジニ
ル環は上記のように非置換であっても置換されていても
よく；更に硫黄は環の窒素原子に直接結合されていない
炭素原子（３、４または５位）において環に結合されて
いる〕 を有するピペリジニルチオトリメチレンホスホノアルキ
ルホスフィン酸、塩およびエステルが特に好ましい。

本発明のこれらの種類のメチレンホスホノアルキルホ
スフィン酸化合物の代表例としては、Ｎ−（フェニル）
−アミノメタンホスホノメチルホスフィン酸;N−（フェ
ニル）−アミノメタンホスホノ（トリフルオロメチル）
ホスフィン酸;N−（２′−ピリジニル）−アミノメタン
ホスホノメチルホスフィン酸： Ｎ−（３′−ピリジニル）−アミノメタンホスホノメチ
ルホスフィン酸;N−（４′−ピリジニル）−アミノメタ
ンホスホノメチルホスフィン酸;N−（２′−（３′−メ
チル）−ピリジニル）−アミノメタンホスホノメチルホ
スフィン酸： Ｎ−（２′−（３′−メチル）−ピリジニル）−アミノ
メタンホスホノブチルホスフィン酸： Ｎ−（２′−（４′−メチル）−ピリジニル）−アミノ
メタンホスホノメチルホスフィン酸;N−（２′−（５′
−メチル）−ピリジニル）−アミノメタンホスホノメチ
ルホスフィン酸： Ｎ−（２′−（６′−メチル）−ピリジニル）−アミノ
メタンホスホノメチルホスフィン酸;3−（Ｎ−（２′−
ピリジニル））−アミノ−プロパン−１−ホスホノ−１
−プロピルホスフィン酸;N−（２′−ピペリジニリデ
ン）−アミノメタンホスホノメチルホスフィン酸;N−
（３′−ピペリジニル）−アミノメタンホスホノメチル
ホスフィン酸;N−（４′−ピペリジニル）−アミノメタ
ンホスホノメチルホスフィン酸;N−（２′−（３′−メ
チル）−ピペリジニリデン）−アミノメタンホスホノメ
チルホスフィン酸： Ｎ−（２′−（３′−メチル）−ピペリジニリデン）−
アミノメタンホスホノトリフルオロメチルホスフィン
酸： Ｎ−（２′−（３′−メチル）−ピペリジニリデン）−
アミノメタンホスホノブチルホスフィン酸;N−（２′−
（４′−メチル）−ピペリジニリデン）−アミノメタン
ホスホノメチルホスフィン酸;N−（２′−（５′−メチ
ル）−ピペリジニリデン）−アミノメタンホスホノメチ
ルホスフィン酸： Ｎ−（２′−（６′−メチル）−ピペリジニリデン）−
アミノメタンホスホノメチルホスフィン酸;N−（３′−
ピロリジニル）−アミノメタンホスホノエチルホスフィ
ン酸;N−（２′−ピロリル）−アミノメタンホスホノブ
チルホスフィン酸:N−（２′−ピリミジニル）−アミノ
メタンホスホノメチルホスフィン酸;S−（フェニル）−
チオメタンホスホノメチルホスフィン酸;S−（２′−ピ
リジニル）−チオメタンホスホノメチルホスフィン酸： Ｓ−（３′−ピリジニル）−チオメタンホスホノメチル
ホスフィン酸;S−（４′−クロロフェニル）−チオメタ
ンホスホノメチルホスフィン酸： Ｓ−（４′−ピリジニル）−チオメタンホスホノメチル
ホスフィン酸;S−（３′−ピペリジニル）−チオメタン
ホスホノメチルホスフィン酸;S−（４′−ピペリジニ
ル）−チオメタンホスホノメチルホスフィン酸;S−
（２′−ピロリル）−チオメタンホスホノメチルホスフ
ィン酸;S−（３′−ピロリル）−チオメタンホスホノメ
チルホスフィン酸;S−（３′−ピロリジニル）−チオメ
タンホスホノメチルホスフィン酸;S−（２′−ピリミジ
ニル）−チオメタンホスホノメチルホスフィン酸;1−
（Ｓ−（２′−ピリジニル））−チオエタン−１−ホス
ホノ−１−メチルホスフィン酸;2−（Ｓ−（２′−ピリ
ジニル））−チオエタン−１−ホスホノ−１−メチルホ
スフィン酸;O−（フェニル）−オキソメタンホスホノメ
チルホスフィン酸;O−（２′−ピリジニル）−オキソメ
タンホスホノメチルホスフィン酸;O−（３′−ピリジニ
ル）−オキソメタンホスホノメチルホスフィン酸;O−
（４′−ピリジニル）−オキソメタンホスホノメチルホ
スフィン酸;O−（３′−ピペリジニル）−オキソメタン
ホスホノメチルホスフィン酸;O−（４′−ピペリジニ
ル）−オキソメタンホスホノメチルホスフィン酸;O−
（２′−ピロリル）−オキソメタンホスホノメチルホス
フィン酸;O−（３′−ピロリル）−オキソメタンホスホ
ノメチルホスフィン酸;O−（３′−ピロリジニル）−オ
キソメタンホスホノメチルホスフィン酸;O−（２′−ピ
リミジニル）−オキソメタンホスホノメチルホスフィン
酸;1−（Ｏ−（２′−ピリジニル））−オキソタン−１
−ホスホノ−１−メチルホスフィン3;2−（Ｏ−（２′
−ピリジニル））−オキソエタン−１−ホスホノ−１−
メチルホスフィン酸；およびそれらの製薬上許容可能な
塩およびエステルが挙げられる。

3.環式メチレンホスホノアルキルホスフィネート 環式メチレンホスホノアルキルホスフィン酸、および
それらの製薬上許容可能な塩およびエステルは、下記の
一般構造を有する： この一般構造においては、ｍは１〜約２、好ましくは
１の整数であり、各ｎは独立に約１〜約６の整数であ
り、すべてのｎの和は約２〜約６である。好ましくは、
すべてのｎプラス零ではないＸの数の和は４または５、
最も好ましくは４である。各−Ｘ−は、独立に からなる群から選ばれるか存在せず、好ましくは から選ばれるか存在せず、より好ましくは から選ばれるか存在しない（式中、R³は水素または非置
換低級アルキル、好ましくは水素である）。Ｒ部分は、
上記のようである。各R⁴基は、化学的に安定な化合物を
生成するために、水素；ハロゲン；低級アルキル；フェ
ニル；ベンジル；非置換アミノ、または低級アルキルの
カルボン酸に由来するそのアミド;1個の低級アルキル基
で置換されたアミノ、または低級アルキル基のカルボン
酸に由来するそのアミド；独立に２個の低級アルキル基
で置換されたアミノ；ヒドロキシ、または低級アルキル
基のカルボン酸に由来するそのエステル；低級アルキル
を有するエーテル；-CO₂H、その製薬上許容可能な塩、
低級アルキル基のアルコールに由来するそれらのエステ
ル、それらの非置換アミド、または１または２個の低級
アルキル基で置換されたそれらのアミド；およびニトロ
から独立に選ばれる。隣接炭素原子上の２個のR⁴基は、
炭素原子間の追加の結合と取り替えてもよい。隣接炭素
原子上の２個のR⁴基は、メチレンホスホノアルキルホス
フィネート含有環と縮合された５または好ましくは６員
シクロアルキル、複素環式、アリールまたはヘテロアリ
ール環を形成してもよい。

本発明の化合物の化学安定性のために、R⁴は、同じ炭
素原子に単結合された１個のハロゲンおよび１個の酸素
または硫黄または窒素またはリンがあるようなもの、ま
たは２個の酸素または硫黄または窒素またはリンが同じ
炭素原子に単結合されているようなものであることがで
きない。

より好ましいR⁴基は、水素；炭素数１〜約３のアルキ
ル；非置換アミノ；炭素数１〜約３のアルキル基１個で
置換されたアミノ；炭素数１〜約３のアルキル基２個で
置換されたアミノ；ヒドロキシであり；隣接炭素原子上
の２個のR⁴基は追加の結合と取り替えられ；隣接炭素原
子上の２個のR⁴基は縮合フェニル環を形成し；隣接炭素
原子上の２個のR⁴基は縮合シクロヘキシル環を形成し；
隣接炭素原子上の２個のR⁴基は１個の窒素原子を含有す
る飽和６員環を形成し；そしてそれらの組み合わせであ
る。

上記環式メチレンホスホノアルキルホスフィネート構
造においては、環式環を構成する炭素原子とヘテロ原子
との和が４または５（ヘテロ原子０、１または２個）で
ある構造が、好ましい。窒素ヘテロ原子が、好ましい。
ヘテロ原子を有していないか１個の窒素ヘテロ原子を有
する構造が、最も好ましい。

好ましい環式メチレンホスホノアルキルホスフィン
酸、塩、およびエステルは、次の通りである： （ａ）下記一般構造を有する非置換または置換シクロプ
ロパン−１−ホスホノ−１−アルキルホスフィネート： （ｂ）下記一般構造を有する非置換または置換シクロブ
タン−１−ホスホノ−１−アルキルホスフィネート： （ｃ）下記一般構造を有する非置換または置換シクロペ
ンタン−１−ホスホノ−１−アルキルホスフィネート： （ｄ）下記一般構造を有する非置換または置換シクロペ
ンテン−１−ホスホノ−１−アルキルホスフィネート： （ｅ）下記一般構造を有する非置換または置換シクロヘ
キサン−１−ホスホノ−１−アルキルホスフィネート： （ｆ）下記一般構造を有する非置換または置換シクロヘ
キセン−１−ホスホノ−１−アルキルホスフィネート： （ｇ）下記一般構造を有する非置換または置換シクロヘ
プタン−１−ホスホノ−１−アルキルホスフィネート： （ｈ）下記一般構造を有する非置換または置換インダン
−2,2−ホスホノアルキルホスフィネート： （ｉ）下記一般構造を有する非置換または置換ヘキサヒ
ドロインダン−2,2−ホスホノアルキルホスフィネー
ト： （ｊ）下記一般構造を有する非置換または置換オクタヒ
ドロピリンジン−6,6−ホスホノアルキルホスフィネー
ト： （ｋ）下記一般構造を有する非置換または置換ピロリジ
ン−２−ホスホノ−２−アルキルホスフィネートおよび
ピロリジン−３−ホスホノ−３−アルキルホスフィネー
ト： （ｌ）下記一般構造を有する非置換または置換ピペリジ
ン−２−ホスホノ−２−アルキルホスフィネート、ピペ
リジン−３−ホスホノ−３−アルキルホスフィネートお
よびピペリジン−４−ホスホノ−４−アルキルホスフィ
ネート： （ｍ）下記一般構造を有する非置換または置換オクタヒ
ドロ〔2,3−ｂ〕−および〔2,3−ｃ〕ピロロピリジン−
５−ホスホノ−５−アルキルホスフィネート： （ｎ）下記一般構造を有する非置換または置換オクタヒ
ドロ〔2,3−ｂ〕−および〔2,3−ｃ〕フランピリジン−
５−ホスホノ−５−アルキルホスフィネート： これらの一般構造中のＲ、R³およびR⁴部分は、上記のよ
うである。これらの一般構造においては、１個のR⁴基が
水素、ヒドロキシ、非置換アミノ、メチル、エチル、ま
たはクロロから選ばれ、且つ他のR⁴基が水素であること
が、より好ましい。すべてのR⁴基が水素であることが、
最も好ましい。

本発明の環式メチレンホスホノアルキルホスフィン酸
化合物の代表例としては、シクロペンタン−１−ホスホ
ノ−１−メチルホスフィン酸；シクロペント−２−エン
−１−ホスホノ−１−ブチルホスフィン酸；シクロペン
ト−３−エン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン
酸；シクロヘキサン−１−ホスホノ−１−メチルホスフ
ィン酸；シクロヘキシ−２−エン−１−ホスホノ−１−
メチルホスフィン酸；シクロヘキシ−３−エン−１−ホ
スホノ−１−メチルホスフィン酸；インダン−2,2−ホ
スホノメチルホスフィン酸；ヘキサヒドロインダン−2,
2−ホスホノメチルホスフィン酸;1−オクタヒドロピリ
ジン−6,6−ホスホノメチルホスフィン酸： １−オクタヒドロピリジン−6,6−ホスホノブチルホス
フィン酸；およびそれらの製薬上許容可能な塩およびエ
ステルが挙げられる。

ここで使用する「製薬上許容可能な塩およびエステ
ル」なる用語は、由来する酸形と同じ一般的薬理学的性
質を有し、かつ毒性上の見地から許容できるメチレンホ
スホノアルキルホスフィネート化合物の加水分解性エス
テルおよび塩を意味する。製薬上許容可能な塩として
は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリ
ウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩
およびマグネシウム塩）、無毒性重金属塩（例えば、第
一スズ塩およびインジウム塩）およびアンモニウム塩お
よび低分子量置換アンモニウム塩（例えば、モノ−、ジ
−およびトリエタノールアミン塩）が挙げられる。好ま
しい化合物は、ナトリウム塩、カリウム塩、およびアン
モニウム塩である。製薬上許容可能なエステルとして
は、非置換および置換アルキル、アリールおよびホスホ
リルエステルが挙げられる。製薬上許容可能なエステル
の非限定例としては、イソプロｔ−ブチル、２−クロロ
エチル、2,2,2−トリクロロエチル、2,2,2−トリフルオ
ロエチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、グリシル、
サルコシル、ベンジル、フェニル、1,2−ヘキサノイル
グリセリル、ｐ−ニトロフェニル、2,2−ジメチル−1,3
−ジオキソレン−４−メチル、イソペンテニル、ｏ−カ
ルボメトキシフェニル、ピラロイルオキシメチルサルチ
リル、ジエチルアミドホスホリル、ピバロイルオキシメ
チル、アシルオキシメチル、プロピオニルオキシメチ
ル、イソブチリルオキシメチル、ドデシル、オクタデシ
ル、およびイソプロピルオキシメチルが挙げることがで
きる。

本発明の化合物の或るものは、エタン−１−ヒドロキ
シ−1,1−ジホスホン酸（「EHDP」；米国特許第3,683,0
80号明細書に開示）などの技術上既知のジホスホネート
化合物よりも有意に良好な骨吸収防止活性を実証する。
しかしながら、典型的には、本発明の化合物は、類似の
ジホスホネート化合物よりも低い効力の骨吸収抑制剤で
ある。一般に、本発明の化合物は、類似のジホスホネー
ト化合物よりも約10〜100倍高い最小有効量（「LED」；
以下に詳述）を有するらしい（即ち、有意効果を得るの
により高い投与量を必要とする）。類似のジホスホネー
ト化合物よりも低いが、メチレンホスホノアルキルホス
フィネート化合物の比較的高い効能は、予想外であっ
た。ホスフィネート化合物は、ほとんど骨摂取を有して
いないと報告されていた（スー、スペンサー、スピタナ
グル、ホセインおよびレジェザック、「セリンのテクネ
チウム−99m標識ホスホン酸類似体：骨摂取」、Journal
of Nuclear Medicine,Vol.27,No.6（1986年６月）、p
p.847−849参照）。

一般に大体１〜２桁だけ低い効力の吸収防止剤である
が、本発明の化合物が毒性を示す投薬量は、一般に、類
似のジホスホネート化合物の場合の毒性投与量よりも２
桁以上大きい。正味の結果は、本発明の化合物が一般に
類似のジホスホネート化合物よりも大きい治療指数を示
すことである。かくの如く、一般に類似のジホスホネー
トよりも若干多い量で投薬しなければならないが、本発
明の化合物は、投薬の場合により大きい安全性限界を示
す。

本発明の化合物の追加の利益は、骨に対する一般的な
より低い親和力である。それゆえ、本発明の化合物は、
骨鉱物化をほとんどまたは全く何も抑制しないことが予
想される。この性質は、本発明の化合物の治療指数を更
に高める。それは、骨の吸収を防止しながら、骨の鉱物
化を可能にすることによって骨粗鬆症、パジェット病な
どの疾患を治療する際に利点を与える。

更に、本発明の化合物は、一般に、より親油性であ
り、経口投与後にジホスホネートよりも容易に吸収され
ると予想される。また、メチレンホスホノアルキルホス
フィネート化合物は、一般に、ジホスホネートよりも多
い終始一貫した量で吸収できる。

薬理学的活性を測定しかつ評価するために、動物での
メチレンホスホノアルキルホスフィネート化合物の試験
は、当業者に既知の各種の検定法を使用して実施する。
かくの如く、本発明の化合物の骨活性は、好都合には骨
の吸収（骨吸収は異常なカルシウムおよびホスフェート
代謝の特徴である）を抑制する化合物の能力を試験しよ
うとする検定を使用して実証できる。このような既知試
験の例としては甲状腺上皮小体切除（「TPTX」）ラット
モデルおよびシェンクモデルが挙げられる。別の有用な
技術上既知の試験は、急性よりもむしろ慢性のモデルで
骨吸収防止活性を評価するのに使用できる補助関節炎試
験である。薬理学的活性用のこれらの試験および他の適
当な試験は、シノダ等、Calcified Tissue Internation
al，35,pp87−99（1983）；シェンク等、Calcified Tis
sue Research，11,pp196−214（1973）；ラッセル等、C
alcified Tissue Research，6,pp183−196（1970）；ム
ールバウエルおよびフライシュ、Mineral Electrolyte
Metab.,5,pp296−303（1981）；ナンコラス等、Oral Bi
ol.,15,731（1970）；米国特許第3,962,432号明細書；
米国特許第4,134,969号明細書；米国特許第3,683,080号
明細書に開示および／または言及されている。薬理学的
活性用のこれらの試験の或るものは、後述の例にも詳述
されている。

本発明の化合物は、TPTXラットモデルによって測定し
た時に、約10mg/kg以下である LEDを有することが好ま
しい。それゆえ、本発明の好ましい化合物は、約1mg/kg
以下、最も好ましくは約0.1mg/kg以下であるTPTXラット
モデルLEDを有するジホスホネート化合物の類似体（好
ましくは低級アルキルホスフィネート類似体；より好ま
しくはメチル、エチル、プロピル、またはブチルホスフ
ィネート類似体；最も好ましくはメチルホスフィネート
類似体）である。このようなジホスホネート化合物は、
下記文献に開示されている：米国特許第3,683,080号明
細書、第3,846,420号明細書、 第3,899,496号明細書、 第3,957,160号明細書、 第3,962,432号明細書、 第3,979,385号明細書、 第3,988,443号明細書、 第4,100,167号明細書、 第4,113,861号明細書、 第4,134,969号明細書、 第4,239,695号明細書、 第4,267,108号明細書、 第4,304,734号明細書、 第4,407,761号明細書、 第4,447,256号明細書、 第4,473,560号明細書、 第4,503,049号明細書、 第4,578,376号明細書、および 第4,621,077号明細書、1984年12月21日出願の米国特許
出願第684,544号明細書および1985年12月13日出願の第8
08,584号明細書、欧州特許出願第0,100,718号明細書、
第0,151,072号明細書、第170,228号明細書、第0,197,47
8号明細書、西独特許出願第2,831,578号明細書および第
3,334,211号明細書、英国特許出願第2,004,888号明細
書、特開昭55−98193号公報、W.プロガー、N.シンドラ
ー、K.ウォルマンおよびK.H.ウォームズ、「１−アミノ
アルカン−1,1−ジホスホン酸の製造」、Z.Anorg.Allg.
Chem.,第389巻（1972）、第119頁〜第128頁、K.H.ウォ
ームズ、H.ブラムおよびH.U.ヘンペル、「２−または３
−置換アルカンジホスホン酸の合成」、Z.Anorg.Allg.C
hem.,第457巻（1979）、第214頁〜第218頁、L.マイヤ
ー、「アミノメチレンジホスフィネートおよびジホスホ
ネート」、Phosphorus and Sulfur,第11巻（1981）、第
311頁〜第322頁、K.H.ウォームズおよびH.ブラム、「ア
ミジノ基を含有するgemジホスホン酸」，Liebigs Ann.C
hem.,1982,pp.275−281。

本発明の化合物は、各種の方法により、特にジホスホ
ネート化合物に関する上記文献に開示の類似のジホスホ
ネート化合物を製造するのに使用する方法を修正するこ
とにより生成できる。

更に、或るメチレンホスホノアルキルホスフィネート
化合物の合成は、既知であり、このような化合物を開示
している上記文献に開示されている。本発明の化合物の
代表的合成法は、以下の例で与える。これらの例の教示
および上記文献の教示に基づいて、本発明のメチレンホ
スホノアルキルホスフィネート化合物の合成は、熟練化
学者の範囲内である。

本発明の化合物は、本発明の医薬組成物の約0.1〜約9
9.9重量％を構成できる。好ましくは、本発明の化合物
は、本発明の医薬組成物の約20〜約95重量％、最も好ま
しくは約50〜約90重量％を構成する。

製薬上許容可能な担体 上記メチレンホスホノアルキルホスフィネート化合物
に加えて、本発明の医薬組成物は、本質上製薬上許容可
能な担体を含有する。ここで使用する「製薬上許容可能
な担体」なる用語は、ヒトまたは下等動物に投与するの
に好適である１以上の相容性固体または液体充填希釈剤
またはカプセル化物質を意味する。ここで使用する「相
容性」なる用語は、医薬組成物の成分が通常の使用状況
下で医薬組成物の医薬効能を実質上減少するであろう相
互作用がないような方式でメチレンホスホノアルキルホ
スフィネート化合物と混合できかつ互いに混合できるこ
とを意味する。勿論、製薬上許容可能な担体は、治療す
べきヒトまたは下等動物に投与するのに好適にさせるの
に十分な程高い純度および十分な程低い毒性を有してい
なければならない。

医薬担体として役立つことができる物質の若干例は、
ラクトース、グルコース、スクロースなどの糖類；コー
ンスターチ、ポテトスターチなどのデンプン；カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢
酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末
状トラガカント；麦芽；ゼラチン、タンク；ステアリン
酸；ステアリン酸マグネシウム；落花生油、綿実油、ゴ
マ油、オリブ油、トウモロコシ油、テオブロマ油などの
植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビト
ール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポ
リオール；寒天；アルギン酸；発熱物質を含まない水；
等張食塩水；およびホスフェート緩衝液、湿潤剤および
潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、着色剤、フ
レーバー、防腐剤、並びに医薬処方物に使用する他の無
毒性相容性物質である。他の相容性医薬添加剤および活
性成分は、本発明の組成物で使用する製薬上許容可能な
担体に配合できる。

メチレンホスホノアルキルホスフィネート化合物と併
用すべき製薬上許容可能な担体の選択は、メチレンホス
ホノアルキルホスフィネート化合物を投与すべき方法に
よって決定される。化合物を注射すべきならば、好まし
い医薬担体は、滅菌水、生理食塩水、またはそれらの混
合物であり、そのpHは約7.4に調節されている。局所適
用に好適な製薬上許容可能な担体としては、クリーム、
ゲル、テープなどで使用するのに適したものが挙げられ
る。

メチレンホスホノアルキルホスフィネート化合物の好
ましい投与法は、経口投与である。それゆえ、好ましい
単位剤形は、安全かつ有効な量の本発明のメチレンホス
ホノアルキルホスフィネート化合物を含む錠剤、カプセ
ル剤、懸濁液、溶液などである。好ましくは、組成物
は、本発明のメチレンホスホノアルキルホスフィネート
化合物約1mgP〜約600mgPを含む。経口投与用単位剤形の
調製に好適な製薬上許容可能な担体は、技術上周知であ
る。それらの選択は、本発明の目的で臨界的ではない
味、コスト、貯蔵安定性などの二次的考慮に依存するで
あろうし、当業者によって困難なしで行うことができ
る。

ここで使用する「mgP」なる用語は、本発明のメチレ
ンホスホノアルキルホスフィン酸化合物の量に存在する
リン原子の重量を意味する。この単位は、本発明の医薬
組成物および方法で使用すべき本発明のメチレンホスホ
ノアルキルホスフィン酸化合物の量を標準化するのに使
用される。例えば、２−（２′−ピペリジニル）−エタ
ン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸は、分子量
271g/モルを有し、その22.9％（62g/モル）はこの分子
中に存在する２個のリン原子のためである。それゆえ、
この化合物1mgは、0.229mgPを有すると計算される（1mg
×22.9％）。かくの如く、この化合物0.229mgPを含有す
る医薬組成物を調製するためには、組成物は、化合物1m
gを含有すべきであり；この化合物0.229P/kgを50kgの患
者に投薬するためには、患者にこの化合物50mgを投薬す
るであろう。

本発明のメチレンホスホノアルキルホスフィネート化
合物と併用する製薬上許容可能な担体は、実際のサイズ
対投与量関係を与えるのに十分な濃度で使用される。製
薬上許容可能な担体は、合計で、本発明の医薬組成物の
約0.1〜約99.9重量％、好ましくは約５〜約80重量％、
最も好ましくは約10〜約50重量％を構成できる。

異常なカルシウムおよびホスフェート代謝によって特徴
づけられる疾患の治療または予防法 本発明の別の態様は、異常なカルシウムおよびホスフ
ェート代謝によって特徴づけられる疾患の治療または予
防法である。このような方法は、このような治療の必要
なヒトまたは下等動物に安全かつ有効な量の本発明のメ
チレンホスホノアルキルホスフィネート化合物を投与す
ることからなる。

好ましい投与法は、経口投与であるが、他の既知の投
与法、例えば、皮膚粘膜投与法（例えば、皮膚投与法、
舌下投与法、鼻腔内投与法、直腸投与法など）および非
経口投与法（例えば、皮膚注射、筋肉内注射、関節内注
射、静脈内注射など）も、意図される。吸入も、包含さ
れる。かくの如く、特定の投与法としては、限定せず
に、経口投与、経皮投与、粘膜投与、。舌下投与、筋肉
内投与、静脈内投与、腹腔内投与、および皮下投与、並
びに局所適用が挙げられる。

ここで使用する「異常なカルシウムおよびホスフェー
ト代謝」なる用語は、（１）増大された骨吸収、および
／または骨物質の一般的または特定の損失および／また
は骨構造の損失、および／または骨強度の損失、または
体液中での過度に高いカルシウムおよびホスフェート量
をもたらす骨代謝における変則的変化または年齢に関連
する変化および／またはカルシウムおよびホスフェート
代謝における変則的変化または年齢に関連する変化によ
って特徴づけられる状態；および（２）体内で変則的に
カルシウムおよびホスフェートの沈着を引き起こすか沈
着から生ずる状態を意味する。第一カテゴリーとして
は、限定せずに、オステオペニア、骨粗鬆症、パジェッ
ト病、上皮小体亢進症、悪性の高カルシウム血症、骨溶
解性骨移転および関節炎の骨溶解性病変、例えば、リウ
マチ様関節炎および乾癬性関節炎が挙げられる。第二カ
テゴリーとしては、限定せずに、進行性骨化性筋炎、汎
発生石灰沈着症、および関節炎、変形性関節症、神経
炎、滑液包炎、腱炎、包含される組織がリン酸カルシウ
ムの沈着を罹患しやすくさせる他の炎症状態などの苦痛
が挙げられる。

ここで使用する「リスクのあるもの」および「このよ
うな治療の必要なもの」なる用語は、治療しないままに
しておくならば異常なカルシウムおよびホスフェート代
謝の有意なリスクをこうむるヒトまたは下等動物、およ
び異常なカルシウムおよびホスフェート代謝に罹患して
いると診断されるヒトまたは下等動物を意味する。この
ようなものの例としては、異常な骨吸収を有するもの：
或るステロイド療法を受けているもの；或る鎮痙薬を投
与しているもの；パジェット病、上皮小体亢進症、悪性
の高カルシウム血症、または骨溶解性骨転移に罹患して
いると診断されるもの；各種の形態の骨粗鬆症の１以上
に罹患していると診断されるもの；骨粗鬆症を発病する
平均機会よりも有意に高い機会を有することが既知の母
集団に属するもの、例えば、閉経後の女性、65才以上の
男性が挙げられる。このようなものの他の例は、異常な
組織鉱物化を有するもの；副作用として骨粗鬆症を引き
起こすことが既知の薬物で治療しているもの；進行性骨
化性筋炎または汎発性石灰沈着症に罹患していると判断
されるもの；および関節炎、変形性関節症、神経炎、滑
液包炎、腱炎、包含される組織がリン酸カルシウムの沈
着を罹患しやすくさせる他の炎症状態に罹患しているも
のである。

ここで使用する「安全かつ有効な量」なる句は、治療
すべき状態を有意に正に変えるのに十分な程多いが健全
な医学判定内で重大な副作用を避けるのに十分な程少な
い（合理的利益／リスク比で）量の化合物または組成物
を意味する。本発明のメチレンホスホノアルキルホスフ
ィネート化合物の安全かつ有効な量は、治療すべき特定
の状態、治療すべき患者の年齢および肉体的状態、状態
の重篤度、治療期間（ADFR、パルス化投薬などの間欠投
薬法を含めて）、同時療法の特性、使用する特定のメチ
レンホスホノアルキルホスフィネート、利用する特定の
製薬上許容可能な担体、および主治医の知識および専門
的技術内の同様の因子に応じて変化するであろう。しか
しながら、単一投与量は、約0.01mgP〜約3500mgP,また
は約0.0002〜約70mgP/体重kg（体重50kgに基づいて）で
あることができる。好ましい単一投与量は、約1mgP〜約
600mgP,または約0.02〜約12mgP/体重kg（体重50kgに基
づいて）である。１日約４回までの単一投与量は、投与
できる。

下記例は、本発明の範囲内の好ましい態様を更に説明
し実証する。例は、例示の目的で与えるものであって、
その精神および範囲を逸脱せずに多くの変形が可能であ
るので、本発明の限定とは解釈されるべきではない。

例１ 甲状腺上皮小体切除（TPTX）ラットモデル 甲状腺上皮小体切除（TPTX）ラットモデルとして知ら
れている動物モデル系により化合物のin vivo骨吸収抑
制能力を評価した。このモデル系の一般的原理はラッセ
ル等〔Russell et al.,Calcif.Tissue Research.6、183
−196（1970）」、及びムールバウアー及びフライシュ
〔Muhlbauer and Fleisch,Mineral Electrolyte Meta
b.,5、296−303（1981）〕に開示されており、これらの
開示内容は全て茲に準用する。TPTX系の基本的な生化学
的概念は、それぞれの骨活性化合物による血清全及びイ
オン化カルシウム濃度の上皮小体ホルモン（PTH）−誘
発上昇の抑制である。

（ａ）材料 用いられた低カルシウム及び低リン食餌は約0.18％の
カルシウム及び0.22％のリンのペレット形態でTeklad^R
テストダイエット（Harian Industries、マジソン、ウ
イスコンシン州53711）により調製された。これらの食
餌はカルシウム及びリン以外はラットに必要な全ての必
須ビタミン類及びミネラル類を含有する。ペレットのカ
ルシウム及びリン濃度は分析により検証された。

PTHは粉末化ウシ抽出物として獲得された（Sigma Che
mical Co.、P.O.Box 14508、セントルイス、ミズーリー
州、オーダー♯Ｐ−4410）。PTHは0.9％塩水中で最終濃
度が100μgPTH/ml、即ち約200U.S.P.単位/mlとなるよう
に調製された。全ての溶液は♯4 Whatman Filter Paper
を通して過され、0.45μm Metricel^Rフイルターを通
して再過された。

（ｂ）投与溶液及び投与操作 骨吸収抑制能力の試験をされた化合物の全溶液は0.9
％通常塩水中の皮下注射用として調製され、NaOHおよび
／又はHC1を用いてpH7.4に調整された。投与溶液計算は
mgP/kgに対応するmg/kg（体重）での活性物質の粉末の
質量（分子量、水和に基づく）を考慮してなされた。濃
度は0.2ml/100g体重の投与に基づく。典型的には、全て
の化合物は最低有効投与量（“LED"）を求めるために0.
01、0.1、及び1.0mg/P/kg/日で４日間投与された。必要
に応じて試験を繰返し、LEDの測定を精密にするために
動物に0.5LEDを投与した。体重変化に基づく投与量の調
整は毎日行った。

（ｃ）動物 この研究においては、50匹の約150〜160gの雄性Wiste
rラットを飼育者（Charles River Breeding Laboratori
es）により外科的に甲状腺上皮小体切除を行った。全て
のラットは到着時に懸垂篭内に二重収容し、Purina Lab
oratory Rodent Chow^R及び水道水を自由に与えた。実験
室環境に３〜５日間順化後、ラットを低カルシウム、低
リン（.1％/.22％）食餌（Teklad^R）に置き、水瓶によ
り２％（w/v）カルシウムグルコネート補給脱イオン水
を与えた。

（ｄ）方法 低カルシウム食餌の３日目に全てのラットの体重を測
定した。４日目に全ラットをKetaset^R（ケタミンハイド
ロクロライド、100mg/ml、Bristol Myers）で0.10ml/ラ
ットで麻酔をかけ、次いで後眼窩静脈叢から出血させて
Flame Atomic Absorption（FAA）或いはNova 7＋7 Auto
−mated Calcium Analyzerを用いて血清全カルシウム分
析を行った。150g未満の体重の全てのラットは研究から
除外した。動物を次いで各群の平均全血清カルシウムが
同一であるように統計的にランダム化した。低カルシウ
ム血漿（全血清カルシウム8.0mg/d1）とみなされたラ
ットのみを群当り６〜８匹の動物よりなる研究群に入れ
た。

各種実験化合物による処理は６日目に開始され、研究
の９日目に終了する。投与溶液は後足が胴体にぶつかる
腹の皮膚内に皮下的に0.2ml/100g体重の一定速度で与え
られるように調製される。全てのラットは毎日体重測定
し、投与される。25ゲージ5/8″針を用いて薬品を投与
し、投与箇所を毎日右、左を交替させる。８日目に動物
への給水を水瓶での脱イオン、蒸留水に変える。９日目
に全てのラットを午後約４時に絶食させる。研究の10日
目には何の処理も与えられない。朝に全血の800μｌ試
料を各ラットからMicrotainer（Ｂ−Ｄ♯5060）血清分
離器チューブに集めて血清全及びイオン化カルシウムを
測定する（FAA或いはNova 7＋７）。血液採集直後に全
ラットの体重を測定し、100gの体重当り35mgPTHの割合
でウシ上皮小体ホルモンを皮下注射する。全及びイオン
化カルシウムのための血液サンプリングはPTH注射後３
時間半後に繰返される。

処理群からの全ての前−及び後−PTH全及びイオン化
カルシウムはスチューデントｔ−試験、分散の解析及び
それらの非パラメータ同値を用いてPTH単独（対照）と
対比して有意性を統計学的に解析する。この後マイナス
前後化も又カルシウム濃度及び前−薬品対後−薬品体重
について求める。

PTH攻撃の生理学的効果は血清カルシウム濃度の上昇
であり、ピーク活性は３〜４時間後に観察される。カル
シウム代謝のホルモン的及び食餌的コントロールはTPTX
モデルにおいては最小にされるので、観察される血清カ
ルシウム濃度の増加はおそらく骨物質の吸収の結果であ
る。本発明の化合物は骨物質の吸収を抑制する傾向を示
すので、これらの化合物で予備処理された動物は塩水稀
釈液で処理された対照動物に見られるよりも少ない血清
カルシウム濃度の上昇をPTH攻撃後に示す。PTH攻撃時に
減少した血清カルシウム上昇により証明される実験化合
物が骨吸収を抑制する最低投与量はその化合物の骨吸収
抑制能力の目安である。TPTXラットモデルにより求めら
れた代表的な化合物の骨吸収抑制能力のLED値を表１に
示す。表１のデータは本発明の化合物が有効な骨吸収抑
制剤であることを示す。

表１ 最低有効（抗吸収）投与量−TPTXモデル TPTX LED 化合物 (mgP/kg) EHDP¹⁾ 1.0 APD²⁾ 0.1 C1₂MDP³⁾ 1.0 Ｎ−（２′−（３′−メチル）−ピリジニル）AMPMP^4)* 1.0 Ｎ−（２′−（５′−メチル）−ピリジニル）AMPMP^4)* 0.1 Ｎ−（２′−（３′−メチル）−ピペリジニリデン）AM
PMP^4)* 0.1 Ｎ−（２′−（５′−メチル）−ピペリジニリデン）AM
PMP^4)* ＞0.1^** ２−（２′−ピリジニル）EPMP^5)* 10 ２−（２′−ピペリジニル）EPMP^5)* 1.0 ２−（ｐ−アミノフェニル）EHPMP^6)* ＞10^** ２−（ｍ−アミノフェニル）EHPMP^6)* ＞1.0^** Ｎ−（１−（５−アミノ−２−メチル−１−オキソ）−
ペンチル−AMPMP^4)* 10 Ｎ−（２′−（３′−メチル）−ピペリジニリデン）AM
PBP^7)* 2.0 Ｓ−（２′−ピリジニル）TMPMP^8)* 10 ＊＝本発明の化合物 ＊＊＝示された投与量、最高試験投与量において実質的
に活性が検出されない。

１）エタン−１−ヒドロキシ−1,1−ジホスホネート ２）３−アミノ−プロパン−１−ヒドロキシ−1,1−ジ
ホスホネート ３）ジクロロメタンジホスホネート ４）AMPMP＝アミノメタンホスホノメチルホスフィネー
ト ５）EPMP＝エタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィ
ネート ６）EHPMP＝１−ヒドロキシ−エタン−１−ホスホノ−
１−メチルホスフィネート ７）AMPBP＝アミノメタンホスホノブチルホスフィネー
ト ８）TMPMP＝チオメタンホスホノメチルホスフィネート 例２ シェンクモデル 骨代謝の分野においてシェンクモデルとして知られて
いる動物モデル系において、化合物のin vivo骨吸収抑
制及び無機質化抑制を評価した。このモデル系の一般原
理は、シノダ等〔Shinoda et al.,Calcif.Tissue Int.,
35,87−99（1983）〕及びシェンク等〔Schenk et al.,C
alcif.Tissue Res.,11,196−214（1973）〕により開示
されておりそれらの開示内容は全て茲に準用する。

材料及び方法 動物 乳離れ前の17日令（30g）の雄性Sprague Dawleyラッ
ト（Charles River Breeding Labora−tories）を育て
の母親と共に輸送し、到着時にそれらの母親と共にプラ
スチック篭に入れた。19日令においてRat Chow及び水を
自由に与えられた仔ネズミをランダムに各群７匹よりな
る処理群或いは対照群に割当てた。１日目及び再び７日
目に動物にCalcein（0.9％塩水溶液中の１％溶液;0.2ml
/100g体重で投与）の腹腔内（“IP"）注射を与えた。４
日目には全ての動物にテトラサイクリン塩酸塩（0.9％
塩水溶液内１％溶液;0.2ml/100g体重で投与）のIP注射
を与えた。これらの化合物は無機質化骨及び軟骨を活発
に標識化する。

投与溶液及び投与操作 全ての溶液は0.9％の通常塩水中の皮下注射用として
調製され、NaOH及び／又はHClを用いてpH7.4に調製され
た。投与溶液計算はmgP/kgに対応するmg/kg（体重）で
の活性物質の粉末の質量（分子量、水和に基づく）を考
慮してなされた。濃度は0.2ml/100g体重投与に基づく。
典型的には、全化合物は１〜７日目に亘って0.01、0.
1、1.0及び10.0mgP/kg/日で投与された。0.1mgP/kg/日
で活性を示す化合物は次いで0.001mg/P/kg/日までの対
数減少で試験された。体重変化に基づく投与量の調整は
毎日行われた。

部検、組織加工、吸収測定及び組織形態測定 投与開始後８日目に全ての動物をペンタバルビトール
のIP過剰投与により殺した。両脛骨を切離し、70％エチ
ルアルコールに入れた。左脛骨を単一ビーム光子吸収測
定（SPA）走査により骨鉱物質含量（BMC）を分析し、右
脛骨をシェンク〔Schenk,Methods of Calcifed Tissue
Preparation（C.R.Dickson編;Elsevier Science Pub
l,、オランダ、1984）〕（この開始内容は全て茲に準用
する）により説明されたように勾配をつけられたエタノ
ール溶液中で脱水され、メチルメタクリレートに包埋さ
れた。左近位の脛骨はSPAにより評価され、BMCの目安を
与えた。骨成長は広汎な骨吸収を伴うので、有効な化合
物はBMCの増大として表わされる骨質量の増加を引起こ
す。右脛骨は骨幹端領域を通して縦方向に区画された標
本の一方の表面を硝酸銀で染色し、顕微鏡スライドに乗
せて白色光及び紫外線照射の両者を用いてQuantimet Im
age Analyzer（Camb−redge Instruments,Inc.）を用い
て評価した。骨幹端小柱骨含量は螢光標識と成長板の間
の領域において測定され、全領域（骨＋骨髄）のパーセ
ントとして表わされた。有効な化合物は骨幹端小柱骨含
量の増大を引起こす。骨端成長板幅は断面を渡る10等間
隔の測定の平均値として得られた。

データの統計学的評価は分散のパラメータ及び非パラ
メータ解析及びWilcoxonsランク合計試験を用いて行
い、対照動物に対比した統計学的に有意な効果を求め
た。

このシェンクモデルは化合物によるin vivoの骨吸収
抑制に対するデータを与える。シェンクモデルにおいて
組織学或いはSPAにより求められた試験された代表的化
合物に対する最低有効（抗吸収）投与量（“LED"）を表
２に与える。

表２ 最低有効（抗吸収）投与量−シェンクモデル シェンクモデル 化合物 (mgP/kg) EHDP¹⁾ 1.0 Cl₂MDP²⁾ 1.0 APD³⁾ 0.1 Ｎ−（２′−（３′−メチル）−ピリジニル）AMPMP^4)* 1.0 Ｎ−（２′−（３′−メチル）−ピペリジニリデン）AM
PMP^4)* 0.1 Ｎ−（２′−ピペリジニリデン）AMPMP^4)* 10 Ｎ−（２′−（５′−メチル）−ピペリジニリデン）AM
PMP^5)* ＞0.1^** ２−（２′−ピペリジニル）EPMP^6)* 1.0 Ｎ−（２′−（５′−メチル）−ピリジニル）AMPMP^4)* 1.0 ２−（ｍ−アミノフェニル）EHPMP^5)* ＞1.0^** ＊＝本発明の化合物 ＊＊＝示された投与量、最高試験投与量において実質的
に活性が検出されない。

１）エタン−１−ヒドロキシ−1,1−ジホスホネート ２）ジクロロメタンジホスホネート ３）３−アミノ−プロパン−１−ヒドロキシ−1,1−ジ
ホスホネート ４）AMPMP＝アミノメタンホスホノメチルホスフィネー
ト ５）EHPMP＝１−ヒドロキシ−エタン−１−ホスホノ−
１−メチルホスフィネート ６）EPMP＝エタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィ
ネート 骨無機質化抑制効果を有する化合物はマトリックス生
成は継続するが、しかし、無機質化を阻止するので骨端
成長板の拡張を引起こす。シェンクモデルにおいて観察
された骨端成長板の拡張は従って試験された化合物の無
機質化抑制効果の目安である。

例３ ヒドロキシアパタイト結晶成長抑制試験 石灰化組織に対する化合物の相対的親和性はヒドロキ
シアパタイト結晶成長抑制試験により示される。この試
験はポリホスホネート類についてそれらのカルシウムホ
スフェート沈着を減少させる潜在的能力を確立するため
に開発され、これらの化合物の骨の様な石灰化組織に対
する親和性を予測することが示された。この試験は詳細
にナンコラス等〔Nancollas et al.,Oral Biol.15.731
（1970）〕により記載されており、その開示内容は全て
茲に準用する。

この試験において、ヒドロキシアパタイト種結晶がカ
ルシウムホスフェートの誘発沈澱に関しては過飽和であ
るが、しかし、自発的沈澱に対しては準安定性であるカ
ルシウム／ホスフェート溶液に添加される。種結晶は沈
澱及び結晶成長を誘発する。試験薬品を種晶前に準安定
性Ca/P溶液に添加する。種結晶により誘発されるヒドロ
キシアパタイトの形成に及ぼすこれらの薬品の効果はこ
れらの薬品のカルシウム代謝に及ぼすin vivoの効果を
関連することが示された。

カルシウムホスフェート結晶の形成の結果水素イオン
の放出（即ち、pH変化）が生ずる。結晶成長の速度は一
定pHを維持するのに必要とされる塩基の添加を観察する
ことにより追跡される。低濃度（約10^-5〜10^-6Ｍ）のホ
スホノアルキルホスフェート類はカルシウムホスフェー
トの形成を20分以上抑制することができる。結晶成長抑
制は試験化合物のカルシウムホスフェート結晶核に吸着
する傾向において異る。

試験において、種結晶の添加と結晶成長の開始の間の
時間経過T_lagが測定された。しばしばT_lagは各種化合物
の相対的活性を比較するために例えば１×10^-6Ｍの一定
濃度で測定される。

現在の目的のためには、試験化合物のヒドロキシアパ
タイト結晶成長を抑制する能力はエタン−１−ヒドロキ
シ−1,1−ジホスホン酸（“EHDP"）に対して規格化され
る。この規格化はT_lag＝50分を示すのに必要な試験化合
物の濃度をT_lag＝50分を示すのに必要なEHDPの濃度で除
することにより達成される（EHDPの濃度は試験化合物と
共に求められ、典型的には約１×10^-6Ｍである）。即
ち、試験化合物のEHDPに対するヒドロキシアパタイト結
晶成長を抑制する能力（“I_R”）は次式により計算され
る： 各種化合物に対するI_R値は表３に与えられる。

表３ 無機化抑制（結晶成長抑制試験） 化合物 I_R EHDP¹⁾ 1.0 Ｎ−（２′−（３′−メチル）−ピリジニル）AMPMP^2)* 27.5 Ｎ−（２′−（３′−メチル）−ピリジニル）AMPBP^3)* 26.9 Ｎ−（２′−ピリジニル）AMPMP^2)* 30.5 Ｎ−（２′−（５′−メチル）−ピリジニル）AMPMP^2)* 7.3 Ｎ−（２′−（３′−メチル）−ピペリジニリデン）AM
PMP^2)* 46.4 ２−（２′−ピリジニル）EPMP^4)* 63.6 MPMP^5)* 〜50 ２−（フェニル）EHPMP^6)* 4.04 ２−（ｐ−アミノフェニル）EHPMP^6)* 3.84 EHPMP^6)* 5.93 ＊＝本発明の化合物 １）エタン−１−ヒドロキシ−1,1−ジホスホネート ２）AMPMP＝アミノエタンホスホノメチルホスフィネー
ト ３）AMPBP＝アミノエタンホスホノブチルホスフィネー
ト ４）EPMP＝エタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィ
ネート ５）MPMP＝メタンホスホノメチルホスフィネート ６）EHPMP＝１−ヒドロキシ−エタン−１−ホスホノ−
１−メチルホスフィネート 例４ メチレンホスホノメチルホスフィン酸の合成 メチルジクロロホスフィン（50g;0.43モル）とエーテ
ル（996ml;モレキュラーシーブ上で乾燥）の溶液を2000
mlの三つ首丸底フラスコに入れた。イソプロパノール
（69.16ml;0.90モル）及びピリジン（72.47ml;0.90モ
ル）（共にモレキュラーシーブ上で乾燥）を次いで窒素
雰囲気下に落下漏斗を介して反応フラスコに滴加した。
〔反応中機械攪拌器を使用した。〕反応温度は氷浴で冷
却することにより20〜30℃に維持した。添加完了後、氷
浴を取除き、反応液を室温で４時間攪拌した。反応経過
時に形成された濃白色沈澱を次いで迅速に過し、エー
テルで洗浄し、液を回転蒸発により濃縮した。これに
より55.35gの透明油状ジイソプロピルメチルホスホナイ
トが得られた。³¹ P NMR（CDCl₃）172ppm。

ジエチルヨードメチルホスホネート（54.85g;0.20モ
ル;Lancaster Synthesis）及びジイソプロピルメチルホ
スホナイト（21.57g、0.13モル；前記の如く調製された
もの）を窒素雰囲気下に短路蒸留ヘッド及び落下漏斗を
備えた三つ首フラスコに入れた。溶液温度を次いでゆっ
くり油浴を介して上昇させた。ヨウ化イソプロピルが蒸
留を開始するや否や（124℃）残りのジイソプロピルメ
チルホスホナイト（32.35g;0.20モル）を落下漏斗を介
して還流溶液にゆっくり添加した。蒸留はは還流速度が
遅くなるまで或いは蒸留液が最早透明でなくなるまで
（約150℃）まで継続した。残存暗色溶液を次いで高真
空蒸留装置に移し、蒸留して不純物の第一画分を除去し
た。未蒸留油をKugelrohr装置に移し、目的ホスホノメ
チルホスフィネートエステル生成物をKugelrohr蒸留に
より生成した（bp＝120°〜150°、0.1mmHg）。数個の
画分を集め、各々の純度をNMR、31_P NMR（CDCl₃）:18.5
0（ｓ）；及び44.01ppm（ｓ）により求めた（幾らかの
エステル交換が認められた）。メチレンホスホノメチル
ホスフィネートエステルの収率は15.05gであった。

この物質を9N HCl水溶液と共に一晩還流させた後溶媒
を蒸発させてメチレンホスホノメチルホスホン酸に転換
した。

例５ ２−（２−ピリジル）−エタン−１−ホスホノ−１−メ
チルホスフィン酸の合成 無水DMSO（46ml）を250ml丸底フラスコ内の1.45gの水
素化ナトリウムに添加した。このフラスコを冷水浴中に
入れ、29mlの無水DMSOに溶解したメチレンホスホノメチ
ルホスフィネートエステル（8.45g;前記例４において説
明されたようにして調製されたもの）を添加した。添加
後浴を取除き、この溶液を室温で１時間攪拌させた。

２番目の250ml丸底フラスコ内において、17mlの無水D
MSO及び1.45gの水素化ナトリウムを組合わせた。このフ
ラスコも又水浴中で冷却し、17.45mlの無水DMSOに溶解
した２−ピコリルクロライド塩酸塩を添加した。浴を添
加後取除き、第１フラスコの内容物を注射器により第２
のフラスコに添加した。合一した混合物を次いで85〜90
℃で約１〜1.5時間加熱し、その後それをゆっくり室温
まで冷却させた。DMSOを高真空下に留去して粗製エステ
ルを得た。この粗製エステル生成物をCH₂Cl₂（90ml）中
に溶解し、蒸留水（３×30ml）、次いで塩水（１×30m
l）で洗浄した。塩化メチレン層をNa₂SO₄上で乾燥し、
過し、及び液をロータリーエバポレーター上で濃縮
して8.68gの目的エステルを得た。

4.08gの２−（２−ピリジル）−エタン−１−ホスホ
ノ−１−メチルホスホネートエステルを75mlの0.1N HC
lと合一し、油浴内で窒素雰囲気下に約110℃で一晩加水
分解させた。この酸溶液を塩化メチレン（３×15ml）で
洗浄し、水層をロータリーエバポレーター上で蒸発させ
た。得られた三酸をイソプロパノールで数回蒸発させて
粗製２−（２−ピリジニル）−エタン−１−ホスホノ−
１−メチルホスフィン酸を得た。

この粗製生成物酸を25mlの蒸留水に溶解し、一ナトリ
ウム塩に滴定した（pH＝4.38）。この水溶液を蒸発させ
て、3.15gの２−（２−ピリジニル）−エタン−１−ホ
スホノ−１−メチルホスフィン酸の一ナトリウム塩を得
た。この塩を30mlのエタノールから結晶化させて 1.46gの目的生成物塩を真空下に乾燥後に白色粉末とし
て得た。³¹P NMR（D₂O）:40.01ppm（ｓ）、17.77
（ｓ）。¹H NMR（D₂O）:1.45（ｄ、Ｊ＝17Hz）;2.49
（ｍ）;3.47（ｍ）;8.11ppm（ｍ）。元素分析値C₈H₁₂NN
aO₅P₂・1/2H₂O・NaClとして計算値:C＝27.10;H＝3.70;N
＝3.95。実測値:C＝26.71;H＝3.57;N＝3.79。

例６ ２−（２−ピペリジニル）−エタン−１−ホスホノ−１
−メチルホスフィン酸の合成 ２−（２−ピリジニル）−エタン−１−ホスホノ−１
−メチルホスフィン酸の一ナトリウム塩（1.27g;前記例
５において説明したように調製されたもの）、酸化Pt
（IV）（0.25g）及び63mlの蒸留水を500mlのParr水素添
加瓶に入れた。この混合物を40psi（約2.8kg/cm²）にお
いて一晩水素添加した。混合物を過し、H₂Oで洗浄
し、蒸留させた。集めた固体を真空下に一晩乾燥後、0.
96gの目的２−（２−ピペリジニル）−エタン−１−ホ
スホノ−１−メチルホスフィン酸一ナトリウム塩を単離
した。³¹P NMR（D₂O）:17.04（ｄ）;41.66ppm（ｄ）。
¹³C NMR（D₂O）;18.60（ｄ、Ｊ＝31Hz;d、Ｊ＝29Hz）;
24.53;31.93;32.25;42.98;46.83;59.80ppm。（ジアステ
レオアイソマーの混合物）。元素分析値：C₈H₁₈NNaO₅P₂
・1/2H₂O・NaClとして：計算値:C＝26.64;H＝5.31;N＝
3.88;Cl＝9.83;実測値:C＝26.06;H＝5.02;N＝3.78;Cl＝
9.0。

例７ メチレンホスホノブチルホスフィン酸の合成 ジエチルクロロホスファイト（18.8g;0.12モル）及び
120mlの乾燥エーテルを落下漏斗を備えた丸底フラスコ
内において窒素雰囲気下に合一した。二重先端カニュー
ラを用いてブチルマグネシウムクロライド（60ml;2.0
M、0.12モル;Aldrich Chemical Co.、ミルウォーキー、
ウィスコンシン州）を落下漏斗に添加した。丸底フラス
コを塩水／氷浴中で冷却し、落下漏斗の内容物を冷却フ
ラスコにゆっくり添加した。添加完了後浴を取除き、溶
液を室温で３時間攪拌させた。反応経過時に形成された
沈澱を次いで迅速に過し、エーテルで洗浄した。液
をロータリーエバポレーターで濃縮して21.17gのジエチ
ルブチルホスホナイトを得た。³¹P NMR（CDCl₃）:182p
pm。

ジエチルブチルホスホナイト（11.30g、0.064モル；
前記の如く調製されたもの）を次のArbuzov反応におい
て用いた。ジエチルブチルホスホナイトの1/5（2.26g、
0.013モル）を落下漏斗及び短路蒸留ヘッドを備えた二
首丸底フラスコに添加した。ジエチルヨードメチルホス
ホネート（12.01g、0.042モル;Lancaster Synthesis）
を次いでこの丸底フラスコに添加し、この溶液を油浴で
加熱した。135℃において、蒸留液が出はじめた。この
時点において残りのジエチルブチルホスホナイト（9.04
g、0.051モル）を落下漏斗を介して反応フラスコに添加
した。反応温度は反応経過に亘って一様に増大し、蒸留
が170℃において終った後外部熱を取除き、丸底フラス
コを冷却させた。粗製エステルを次いでKugelrohr蒸留
装置を用いて精製した。³¹P NMR（CDCl₃）:19.36及び4
6.44ppm。

このエステルを窒素下に9N HClを用いて110℃で４時
間加水分解することによりメチレンホスホノブチルホス
フィン酸に転換した（例８参照）。

例８ メチレンホスホノ（３′−ブテニル）ホスフィン酸エス
テルの合成 60％水素化ナトリウム（0.49g、12.13ミリモル）及び
40mlの乾燥エーテルを窒素雰囲気下に100ml丸底フラス
コに入れた。この溶液を氷浴内で０℃に冷却し、次いで
5mlのエーテルに溶解したメチレンホスホノメチルホス
フィネートエステル（3.0g、11.03ミリモル；前記例４
において説明した様に調製された）を注射器により添加
した。得られた溶液を攪拌しながら45分間に亘って室温
までゆっくり温ためた。この後、反応液をアセトン／ド
ライアイス浴内で−78℃まで冷却し、7.58mlの1.6Mn−
ブチルリチウム（12.13モル）を注射器によりゆっくり
添加した。反応フラスコをアセトニトリル／ドライアイ
ス浴に移し、濁った溶液を45分間に亘ってゆっくり−40
℃まで温ためた。1,3−ジメチル−２−イミダゾリジノ
ン（2.17ml、19.85ミリモル）を−40℃で注射器により
フラスコに添加した。この溶液を次いで20分間に亘り攪
拌しながら−30℃まで温ためた。アリルブロマイド（0.
95ml、11.03ミリモル）を−30℃において注射器により
溶液に添加した。反応液を1.75時間に亘ってゆっくり室
温になるようにさせ、次いで飽和塩化アンモニウムで急
冷した。この溶液をエーテルで洗浄し、エーテル層をロ
ータリーエバポレーターにより濃縮して2.52gの粗製メ
チレンホスホノ（３′−ブテニル）ホスフィン酸エステ
ルを得た。このエステルを95/5塩化メチレン／エタノー
ルでクロマトグラフィを行った。³¹P NMR（CDCl₃）:1
9.58及び46.03ppm。

このメチレンホスホノ（３′−ブテニル）ホスフィン
酸エステルは水素添加によりメチレンホスホノブチルホ
スフィン酸エステルに転換されてよい。即ち、56mgのエ
ステル、10mlのエタノール、及び89mgPd/Cを200mlのPar
r水素添加瓶に入れ、この混合物を40psi（約2.8kg/c
m²）において一晩水素添加した。溶液を過し、フィル
ターを熱エタノールで洗浄した。液を蒸発させて、50
mgのメチレンホスホノブチルホスフィン酸エステルを得
た。この物質を5mlの9N HClを用いて110℃で４時間窒
素下に加水分解して例７と同様なメチレンホスホノブチ
ルホスフィン酸を得た。³¹P NMR（D₂O;pH＝12）:12.2
6;41.82ppm。

例９ メチレンホスホノ（トリフルオロメチル）ホスフィン酸
の合成 ジエチルクロロホスファイト（１ミリモル）及びブロ
モトリフルオロメタン（１ミリモル）の混合物にトリス
（ジエチルアミノ）ホスフィン（１ミリモル）を滴加し
た。反応完了後、目的ジエチルトリフルオロメチルホス
ホナイトを蒸留精製した。（Maslenmikov,I.G.、A.N.La
vrent′ev、N.V.Khovanskaya、V.B.Lebedev ＆ E.G.Soc
hilin、「パーフルオロアルキル亜ホスホン酸エステル
類（Perfluoroalkyl Phosphonous acid esters）」、Z
h.Obshch.Khim、Vol.49、No.7（1979）、pp.1498−1501
参照。本文献は茲に準用する）。この物質を次いでジエ
チルメチルホスホナイトの代りに用いて例４においてメ
チレンホスホノメチルホスフィン酸の合成に説明した反
応順序によりメチレンホスホノ（トリフルオロメチル）
ホスフィン酸を調製した。

例10 ２−（フェニル）−エタン−１−ヒドロキシ−１−ホス
ホノ−１−メチルホスフィン酸の合成 フェニルアセチルクロライド（15.46g、0.10モル）を
窒素雰囲気下に攪拌棒を有する丸底フラスコに入れ、０
℃に冷却した。トリメチルホスファイト（12.42g;0.01
モル）を反応フラスコに滴加した。反応液を次いで室温
まで温ため攪拌を２時間継続した。形成された白色沈澱
を過し、エーテルで洗浄し、熱酢酸エチルから再結晶
して9gのジメチルフェニルアシルホスホネートを得た
〔Nicholson,D.A.、＆H.Vaughn、J.Org.Chem.、36（2
4）3843（1971）、茲にその全てを準用する〕。³¹P NM
R（CDCl₃）:16.513ppm（ｓ）。

ジメチルフェニルアシルホスホネート（4.4g;0.019モ
ル）をエチル水素メチルホスホネート（2.09g、0.019モ
ル）〔Daugherty,K.E.、A.Eychaner、J.I.Stevens、App
lied Spectrocopy、22（２）、96（1968）参照、茲にそ
の全部を準用する〕に丸底フラスコ内において窒素雰囲
気下に室温でゆっくり添加した。この混合物を次いで約
55〜60℃に加熱し、11時間攪拌させてトリメチル２−
（フェニル）−エタン−１−ヒドロキシ−１−ホスホノ
−１−メチルホスフィネートを得、これを直ちに6N HC
l中において加水分解して遊離酸にした。pHを次いで1N
NaOHでpH＝4.5にし、エタノール及び水から再結晶後
２−（フェニル）−エタン−１−ヒドロキシ−１−ホス
ホノ−１−メチルホスフィン酸の二ナトリウム塩を得
た。³¹P NMR（D₂O）:42.16（ｄ、Ｊ＝22Hz）;17.79ppm
（d,J＝22Hz）；¹H NMR（D₂O）:7.39−7.30（ｍ、5
H）;3.23（ｔ、2H、Ｊ＝12Hz）;1.10ppm（ｄ、Ｊ＝14H
z）。元素分析値Na₂C₉H₁₂O₆P₂・1/2H₂Oとして計算値:C
＝32.45;H＝3.93。実測値:C＝32.63;H＝3.71。

例11 メチレンホスホノ（１′−（２′−フェニル）エチル）
ホスフィン酸の合成 0.5mlのTHFに溶解したトリエチルメチレンホスホノメ
チルホスフィネート（0.28g;1.10ミリモル）を０℃に冷
却したNaH（60％;0.048g;1.21ミリモル）及びエーテル
（4ml）の溶液に添加した。この溶液を次いで攪拌しな
がら45分間に亘ってゆっくり室温になるようにした。反
応液を次いでアセトン／ドライアイス浴で−78℃まで冷
却し、ｎ−ブチルリチウム（0.76ml、1.21ミリモル）を
注射器によりゆっくり添加した。この混合物をアセトニ
トリル／ドライアイス浴で−40℃まで温ため次いで1,3
−ジメチル−２−イミダゾリジノン（0.22ml;1.98モ
ル）を注射器により添加した。次いで反応液を−30℃ま
で温ため、ベンジルブロマイド（0.13ml;1.10モル）を
注射器により添加した。反応液をこの温度で２時間攪拌
させ、その後4mlの塩化アンモニウムで急冷し、エーテ
ルで抽出した。エーテル層をロータリーエバポレーター
上で濃縮して0.44gの粗製エステル生成物を得た。この
エステルをシリカゲルクロマトグラフィにより分離し
た。³¹P NMR（CDCl₃）:20.60;46.44ppm。

このエステルを6N HClで110℃において一晩加水分解
させてメチレンホスホノ（２′−フェニル）エチル）ホ
スフィン酸を得た。³¹P NMR（D₂O）:15.63;47.14ppm。

例12 Ｓ−（２′−ピリジル）−チオメチル−ホスホノメチル
ホスフィン酸の合成 水素化カリウム（35％;1.36g;0.01モル）を50mlの蒸
留トルエンと共に二首丸底フラスコに入れた。このフラ
スコを次いで氷浴内で冷却し、メチレンホスホノメチル
ホスフィネートエステル（2.27g;0.01モル；前記例４に
おいて説明したようにして調製）を15分間に亘って滴加
した。添加後氷浴を取除き、溶液を次いで室温において
１時間攪拌した。この時間後、丸底フラスコを再び氷浴
内で０℃まで冷却し、30ml乾燥トルエンに溶解した2,
2′−ジピリジニルスルフィド（2.20g;0.01モル;Aldric
h Chemical Co.）を反応フラスコに素早く添加した。こ
の溶液を０℃で１時間攪拌し、次いで２番目の当量の水
素化カリウム（1.36g;0.01モル）を反応フラスコに添加
した。溶液を徐々に室温まで戻し、周囲条件下に一晩攪
拌した。溶液を次いでセライトを通して過し、液を
ロータリーエバポレータにより蒸発させて黄色油を粗製
エステル生成物として得た。この粗製生成物を75:25の
アセトン対ヘキサン混合物内でクロマトグラフィにより
精製した。エステルの純度はNMRにより求めた。純粋生
成物の純度は1.91gであった。³¹P NMR（CDCl₃）:19.1
6;44.91ppm。

1.49gの純粋エステルを3N HCl（50ml）中で一晩加水
分解した。溶液をロータリーエバポレーターにより濃縮
し、生成物をイソプロパノールにより数回再蒸発させ
た。得られた固体をアセトンで再結晶させ、0.80gのＳ
−（２′−ピリジニル）−チオメチル−ホスホノメチル
ホスフィン酸を得た。³¹P NMR（D₂O）;10.67;40.57pp
m。¹H NMR（D₂O;pD＝11）:1.51（3H、ｄ、Ｊ＝14Hz）;
3.75（1H、dd、Ｊ＝19Hz;J＝20Hz）;7.13−7.80（3H、
ｍ）;8.39ppm（1H、ｄ）。元素分析値：C₇H₁₁NO₅P₂S・H
₂Oとして計算値:C＝27.91;H＝4.35;N＝4.65。実測値:C
＝28.27;H＝4.08;N＝4.65。

例13 Ｎ−（２′−（３′−メチル）−ピリジニル）−アミノ
メタンホスホノメチルホスフィン酸の合成 （ａ）操作A: エチル水素メチルホスホネート（49ミリモル；例10参
照）をジイソプロピルホスファイト（8.1ml;49ミリモ
ル）、２−アミノ−３−メチルピリジン（5.3g;49ミリ
モル）、及びトリエチルオルトホルメート（10ml;49ミ
リモル）と磁気攪拌棒、蒸留ヘッドを備えたフラスコ内
においてアルゴン雰囲気下に合一した。反応液を次いで
ゆっくり150〜160℃にしてこの温度にエタノールを反応
フラスコから蒸留させながら１時間維持した。反応液を
次いで冷却し、５〜15％エタノール／塩化メチレンの勾
配により中圧クロマトグラフィ装置上でクロマトグラフ
ィを行い、3.0gの目的Ｎ−（２′−（３′−メチル）ピ
リジニル）−アミノメタンホスホノメチルホスフィネー
トトリエステルを得た。（エステル交換のためイソプロ
ピル及びエチルエステルの混合物が単離された。）³¹P
NMR（CDCl₃）:45.4（ｍ）;17.5（ｍ）。

このエステル混合物（0.9g）を4mlの水中で１時間還
流させ、得られた白色沈澱を過し、乾燥して0.5gの目
的Ｎ−（２′−（３′−メチル）−ピリジニル）−アミ
ノメタンホスホノメチルホスフィン酸を得た。

（ｂ）操作B: 磁気攪拌器、凝縮器及び窒素雰囲気を有するトリエチ
ルオルトホルメート（23.6g;0.16モル）を含有するフラ
スコにジエチルクロロホスファイト（25g;0.16モル）を
15〜30分間に亘って添加すると、著しい発熱反応が生じ
た。この反応溶液を次いで135℃で３時間加熱した。得
られた溶液をKugelrohr蒸留装置を用いて80℃（0.01mmH
g）で蒸留して32gのジエトキシメチルホスフィン酸ジエ
チルエステルを得た（³¹P NMR 13.2ppm）。

このエステル（15g、62.5ミルモル）をエチル水素メ
チルホスホネート（9.6g;62.5ミリモル；例10参照）及
び２−アミノ−３−メチルピリジン（6.75g;62.5ミリモ
ル）と短路蒸留ヘッド、磁気攪拌器及び窒素雰囲気を有
するフラスコ内で合一した。フラスコを油浴に入れ、温
度をゆっくり150℃にした。反応液をエタノールが最早
蒸出しなくなるまで（約30分間）この温度に保ち、その
後混合物を170〜175℃で４〜５時間加熱した。この時間
後、浴温度を110℃まで冷却し、75mlの水を添加し、こ
の反応液を１時間還流させた。得られた白色沈澱を集
め、熱水で濯ぎ（２×10ml）、乾燥させて5.7gのＮ−
（２′−（３′−メチル）−ピリジニル）−アミノメタ
ンホスホノメチルホスフィン酸を得た。

一ナトリウム塩を１当量の6N NaOHを添加して10％水
溶液をpH4.0にすることにより調整した。¹H NMR（D₂O:
1当量NaOH）;7.69（1H、ｄ、Ｊ＝7.2Hz）;7.65（1H、
ｄ、Ｊ＝6.3Hz）;6.8（1H、dd）;4.0（1H、dd、Ｊ＝20.
1Hz、Ｊ＝15.6Hz）;2.23（3H、ｓ）;1.42ppm（3H、ｄ、
Ｊ＝14.4Hz）。³¹P NMR:35.11（ｄ、Ｊ＝I5Hz）;11.54
ppm（ｄ、Ｊ＝15Hz）。元素分析値：C₈H₁₄N₂O₅P₂として
計算値:C＝34.30;H＝5.04;N＝10.00。実測値:C＝34.54:
H＝5.30;N＝9.79。

例14 Ｎ−（２′−３′−メチル）−ピペリジニリデン）−ア
ミノメタンホスホノメチルホスフィン酸、一ナトリウム
塩の合成 Ｎ−（２′−（３′−メチル）ピリジニル）アミノメ
タンホスホノメチルホスフィン酸（41g）の10％水溶液
にpHが4.0に調整されるまで6N NaOHを添加した。得ら
れた溶液を820mlの水まで希釈し、Parr水素添加装置内
で12gの10％Pd/℃を用いて50psi（約3.5kg/cm²）にて室
温で48時間水素添加した。溶液を次いで過し、蒸発乾
固して43gのＮ−（２′−（３′−メチル）−ピペリジ
ニリデン）−アミノメタンホスホノメチルスフィン酸、
一ナトリウム塩を得た。次のスペクトルデータは1:1の
ジアステレオアイソマーの混合物について報告された³¹
P NMR（2.5％D₂O中）;33.37（ｄ、Ｊ＝13Hz）、32.93
（ｄ、Ｊ＝13Hz）、9.99（ｄ、Ｊ＝13Hz）、9.66（ｄ、
Ｊ＝13Hz）。¹H NMR（D₂O中１％）;3.88（1H、dd、Ｊ
＝15.6、19.9）;3.45（2H、ｍ）;2.92（1H、ｍ）;1.96
（2H、ｍ）;1.82（1H,m）;1.66（1H、ｍ）;1.46（1.5
H、ｄ、Ｊ＝14.5）;1.44（1.5H、ｄ、Ｊ＝13.9）;1.40
（1.5H、ｄ、Ｊ＝6.9）;1.39ppm（1.5H、ｄ、Ｊ＝6.
8）。¹³C NMR（D₂O中10％）:169.6、55.7（二本の重複
dd）、44.0、33.3、27.7,20.6、19.5、17.7（ｄ、Ｊ＝9
8）。元素分析値C₈H₁₇N₂O₅P₂NaH₂Oとして計算値:C＝29.
63;H＝5.91;N＝8.64。実測値:C＝30.06;H＝6.31;N＝8.7
7。

例15 Ｎ−（１−（５−アミノ−２−メチル−１−オキソ）−
ペンチル）−アミノメタンホスホノメチルホスフィン酸
の合成 Ｎ−（２′−（３′−メチル）−ピペリジニリデン）
−アミノメタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン
酸ナトリウム（10g）の10％水溶液を窒素雰囲気下に72
時間還流した。約75％の新物質への転換を認めた後、純
粋Ｎ−（１−（５−アミノ−２−メチル−１−オキソ）
−ペンチル）−アミノメタン−１−ホスホノ−１−メチ
ルホスフィン酸を約91:9のMeOH/H₂Oで溶出させて、調整
HPLCシリカゲルカラム上で単離した。単離された生成物
は1:1のジアステレオアイソマーの混合物と報告され
た。³¹P NMR（D₂O、pD＝12）:35、12ppm。¹³C NMR（D
₂O中10％）:180.4、52.2（二本の重複dd）、42.5、41.
4、32.4、26.9、19.2、17.6（ｄ、Ｊ＝96）。

¹H NMR（D₂O中１％）:4.35（1H、ｍ）、3.00（2H、
ｍ）、2.55（1H、ｍ）、1.58（2H、ｍ）、1.53（1H、
ｍ）、1.39（1.5H、ｄ、Ｊ＝14.0）、1.36（1.5H、ｄ、
Ｊ＝14.0）、1.17（1.5H、ｄ、Ｊ＝6.8）、1.16（1.5
H、ｄ、Ｊ＝6.8）。

例16 １−ジヒドロピリジン−6,6−ホスホノメチルホスフィ
ン酸の合成 70mlの無水DMSO中の水素化カリウム（鉱油中35％;5.2
g;0.045モル）の氷浴冷却溶液にアルゴン雰囲気下に攪
拌しながら30mlの無水DMSO中のトリエチルメチレンホス
ホノメチルホスフィネート（5.9g;0.023モル；前記例４
にて説明したように調製されたもの）の溶液を滴加し
た。添加終了後得られた溶液を室温で１時間攪拌した。
15mlの無水DMSO中の2,3−ビス（クロロメチル）ピリジ
ン（4.0g;0.023モル；ツダ等（Tsuda et al.）、Chem.P
harm.Bull.、１、142頁（1953）により単離されたよう
な粗製生成物）の溶液を次いでゆっくり添加し、反応液
を90℃で１時間加熱した。反応液を冷却させ、溶媒を高
真空下に蒸発させ、得られた粗製生成物をクロマトグラ
フィにかけた（５％〜10％エタノール／塩化メチレ
ン）。³¹P NMR（CDCl₃）:27.25、52.79ppm。

生成物エステルをアルゴン雰囲気下に攪拌しながら6N
HClと共に18時間還流させた。溶媒を次いで除去して
目的酸生成物を得た。

例17 １−オクタヒドロピリジン−6,6−ホスホノメチルホス
フィン酸の合成 １−ジヒドロピリジン−6,6−ホスホノメチルホスフ
ィン酸（例16と同様にして調製されたもの）を500ml Pa
rr水素添加瓶内で蒸留水及びPtO₂と合一した。この混合
物を室温（40psi、約2.8kg/cm²）で２日間水素添加し
た。この溶液を次いで過し、熱蒸留水で洗浄した。
液をロータリーエバポレーター上で濃縮し、得られた生
成物１−オクタヒドロピリジン−6,6−ホスホノメチル
ホスフィン酸を真空下に一晩乾燥した。

例18 ５−（Ｎ−グリシル）アミノペンタン−１−ヒドロキシ
−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸 クロロ吉草酸（5.0g、0.037モル）を窒素雰囲気下に
おいて丸底フラスコ内で40mlの乾燥塩化メチレンに溶解
した。新たに蒸留したオギザリルクロライド（9.58ml、
0.110モル）を添加し、混合物を一晩攪拌した。溶液を
真空下に濃縮乾固して5.15gのクロロバレリルクロライ
ドを得た。トリメチルホスファイト（3.9ml、0.033モ
ル）をゆっくり窒素の連続流下にクロロバレリルクロラ
イド（5.15g、0.033モル）に添加した。混合物を一晩攪
拌させて、7.15gのジメチルクロロバレリルホスホネー
トを得た。

エチル水素メチルホスホネート（3.10g、0.029モル）
を丸底フラスコ内で窒素雰囲気下に室温でゆっくりジメ
チルクロロバレリルホスホネート（6.51g、0.029モル）
に添加した。この混合物を次いで55〜60℃に加熱し、一
晩攪拌させてエチルジメチル５−クロロペンタン−１−
ヒドロキシ−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸を
得た。

エチルジメチル５−クロロペンタン−１−ヒドロキシ
−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸（9.86g、0.0
29モル）を丸底フラスコ内で窒素雰囲気下に30mlの乾燥
クロロホルムに溶解した。新たに蒸留したトリメチルシ
リルブロマイド（22.8ml、0.17モル）をゆっくり添加
し、溶液を一晩攪拌した。この溶液を真空濃縮し、過剰
のメタノールを添加後混合物を１時間攪拌させた。形成
された沈澱を過し、エーテルで洗浄して５−クロロペ
ンタン−１−ヒドロキシ−１−ホスホノ−１−メチルホ
スフィン酸を得た。

５−クロロペンタン−１−ヒドロキシ−１−ホスホノ
−１−メチルホスフィン酸を過剰の水酸化アンモニウム
に添加し、50℃で一晩攪拌させた。エタノールを次いで
温たかい溶液に添加し、５−アミノペンタン−１−ヒド
ロキシ−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸を沈澱
させた。目的生成物を次いで分離し、乾燥した。

40mlの水中のNa₃ ５−アミノペンタン−１−ヒドロ
キシ−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸（4g、0.
015モル）をフタロイル−グリシルクロライド（4g、0.0
18モル）で処理し、同時に1N NaOHを添加してpH11〜12
に保った。１時間攪拌後、混合物をDowex−50W樹脂（酸
形）でpH1.4に処理し、イオン交換樹脂を別し、アセ
トンを添加して５−（Ｎ−フタロイルグリシル）アミノ
ペンタン−１−ヒドロキシ−１−ホスホノ−１−メチル
ホスフィン酸を沈澱させた。これの2gを20mlの水に溶解
し、0.5mlの酢酸及び0.9mlのフェニルヒドラジンで処理
し、50℃で５時間攪拌し、次いで冷却及び過した。
液をメタノール中で攪拌添加して５−（Ｎ−グリシル）
アミノペンタン−１−ヒドロキシ−１−ホスホノ−１−
メチルホスフィン酸を得た。

例19 Ｎ−（３−メチルホスフィニル−１−オキソ−３−ホス
ホノプロピル）グリシン N₂雰囲気下無水トルエン（15ml）中の水素化カリウム
（15ミリモル;1.72g）の懸濁液に前記例４と同様にして
調製され乾燥トルエン（10ml）中のホスホノメチルホス
フィネートエステル（10ミリモル;2.72g）を滴加した。
22℃で45分間攪拌後、過剰水素化カリウムを沈澱させ、
アニオン溶液をカニューラにより乾燥トルエン（10ml）
中のエチルブロモアセテート（10ミリモル;1.67g）の溶
液に添加した。22℃で一晩攪拌後、反応液を飽和塩化ア
ンモニウム水溶液（30ml）で急冷し、エーテルで抽出し
た（３×40ml）。合一した有機抽出液を塩水で洗浄し、
乾燥させた（Na₂SO₄）。真空過及び濃縮して目的化合
物を得た。

上記エステル（10ミリモル）の1N NaOH（10ミリモ
ル）中の懸濁液を80℃に1.5時間加熱した。均質混合物
を次いで室温まで冷却し、1N HCl（10ml）を添加し
た。反応液を真空濃縮して固体を得、それを塩化メチレ
ン（75ml）でスラリー化した。塩化メチレンを傾瀉分離
し、真空濃縮してカルボン酸を得た。

上記カルボン酸（５ミリモル）を乾燥塩化メチレン
（10ml）に溶解し、新たに蒸留したオギザリルクロライ
ド（7.5ミリモル）をN₂雰囲気下に滴加した。一晩攪拌
後、反応液を真空濃縮して酸クロライドを得た。

上記酸クロライド（２ミリモル）を乾燥エーテル（5m
l）に溶解し、トリエチルアミン（６ミリモル）を含有
する乾燥エーテル（10ml）中のグリシンエチルエステル
塩酸塩（３ミリモル）の懸濁液に少しずつ添加し、一晩
攪拌した。沈澱をフィルター上に集め、エーテルで洗浄
し、すりつぶし水で洗浄してトリエチルアンモニウムク
ロライドを抽出した。目的生成物を一晩乾燥後得た。

上記化合物（２ミリモル）の乾燥クロロホルム（5m
l）中の溶液に新たに蒸留したヨードトリメチルシラン
（10ミリモル）を０℃でN₂雰囲気下に添加した。反応液
を徐々に室温まで温ため、一晩攪拌した。それを次いで
真空濃縮した。メタノール（10ml）を添加し、反応液を
１時間攪拌した。形成された沈澱を集め、低温メタノー
ルで洗浄し、乾燥して標題化合物を得た。

例20 エチニリデン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィネー
ト パラホルムアルデヒド（10.4g）及びジエチルアミン
（5.0g、0.07モル）を240mlのメタノール中において合
一し、混合物を透明になるまで温ためた。熱を除去し、
ホスホノメチルホスホネートエステル（例４）を添加し
た。混合物を24時間還流後、追加の200mlのメタノール
を添加し、溶液を真空濃縮させた。トルエン（100ml）
を添加し、溶液を再び濃縮した。この最後の工程を繰返
して生成物からメタノールを完全に除去して２−メトキ
シエタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィネートト
リエステルを透明液体として得た。

このトリエステルを次いで100mlの乾燥トエルエンに
溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（0.05g）
を添加し、混合物を還流した。メタノールをDean−Star
kトラップに集めることにより反応液から除去した。48
時間還流後、溶液を濃縮した。粗製生成物を150mlのク
ロロホルムで希釈し、水洗した（２×35ml）。クロロホ
ルム溶液をMgSO₄上で乾燥させ、濃縮した。蒸留により
純粋エチレニリデン−１−ホスホノ−１−メチル−ホス
フィネートトリエステルを得た。

ブロモトリメチルシランを注射器により乾燥CCl₄中の
上記トリエステルの溶液に添加した。この混合物を約72
時間攪拌後、濃縮した。粗製生成物をメタノールに溶解
し、KOHメタノール溶液を添加することにより沈澱させ
た。混合物を過し、沈澱をメタノールで洗浄した後真
空乾燥させた。白色固体生成物を水に溶解し、過剰Rexy
n101（Ｈ）樹脂（Fisher）と共に一晩攪拌した。溶液を
凍結乾燥して目的エチニリデン−１−ホスホノ−１−メ
チルホスフィネートを得た。

例21 常法により下記組成のカプセルを調製した： 成分 カプセル当りmg Ｎ−（２′−（３′−メチル）−ピペリジニリデン）−
アミノメタンホスホノメチルホスフィン酸 25（mgPとし
て） デンプン 55.60 硫酸ラウリルナトリウム 2.90 上記カプセルを毎日２回、６ケ月間経口投与すると、
オステオポローシスに罹患した約70kgの体重の患者にお
ける骨吸収を実質的に減少させる。同様な結果は上記カ
プセルにおいて、Ｎ−（２′−（３′−メチル）−ピペ
リジニリデン）−アミノメタン−ホスホノメチルホスフ
ィン酸の代りにＮ−（２′−（３′−メチル）−ピリジ
ニル）−アミノメタン−ホスホノメチルホスフィン酸;2
−（２′−ピリジニル）−エタン−１−ホスホノ−１−
メチルホスフィン酸;2−（２′−ピペリジニル）−エタ
ン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸;N−（１−
（５−アミノ−２−メチル−１−オキソ）−ペンチル）
−アミノメタン−ホスホノメチルホスフィン酸;N−
（２′−（３′−メチル）−ピペリジニリデン）−アミ
ノメタン−ホスホノブチルホスフィン酸;S−（２′−ピ
リジニル）−チオメタン−ホスホノメチルホスフィン
酸；或いはこれらの化合物の薬学的に許容可能な塩及び
エステルを用いた場合に得られる。

例22 常法により下記組成の錠剤を調製した： 成分 錠剤当りmg Ｎ−（２′−（３′−メチル）−ピペリジニリデン）−
アミノメタンホスホノメチルホスフィン酸 25（mgPとし
て） ラクトース 40 デンプン 2.5 ステアリン酸マグネシウム １ 上記錠剤を毎日２回６ケ月間経口投与すると、ページ
ェット病に罹患した約70kg体重の患者における骨吸収を
実質的に減少させる。同様な結果は上記錠剤において、
Ｎ−（２′−（３′−メチル）−ピペリジニリデン）−
アミノメタン−ホスホノメチルホスフィン酸の代りにＮ
−（２′−（３′−メチル）−ピリジニル）−アミノメ
タン−ホスホノメチルホスフィン酸;2−（２′−ピリジ
ニル）−エタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン
酸;2−（２′−ピペリジニル）−エタン−１−ホスホノ
−１−メチルホスフィン酸;N−（１−（５−アミノ−２
−メチル−１−オキソ）−ペンチル）−アミノメタン−
ホスホノメチルホスフィン酸;N−（２′−（３′−メチ
ル）−ピペリジニリデン）−アミノメタン−ホスホノブ
チルホスフィン酸;S−（２′−ピリジニル）−チオメタ
ン−ホスホノメチルホスフィン酸；或いはこれらの化合
物の薬学的に許容可能な塩或いはエステルを用いたた場
合にも得られる。

例23 臨床的に悪性のカルシウム過剰血症に悩むものと診断
された約70kg体重の患者に15mgPの２−（２′−ピペリ
ジニル）−エタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィ
ン酸、或いはその薬学的に許容可能な塩或いはエステル
を毎日１回2 1/2時間の静脈内注入により４日間投与し
た。この治療の結果、悪性のカルシウム過剰血症が相当
に軽減された。

例24 例21において説明したＮ−（２′−（３′−メチル）
−ピペリジニリデンアミノメタンホスホノメチルホスフ
ィン酸を含有するように配合した錠剤を常法により調製
し、例えば毎日２錠、14日間経口投与後その期間内に患
者が毎日約500mg〜1000mgの範囲の毎日のカルシウム補
給を受取ってもよい３ケ月間の薬品のない期間を置いた
間欠的な周期的処法で経口投与した。その様な14日間の
薬品投与後３ケ月間の毎日のカルシウム補給を行う間欠
的周期投与処方を３年間繰返したところ、オステオポロ
ーシスに罹患した約70kgの体重の患者において骨吸収の
総括的減少及び骨密度及び又は骨強度の安定化或いは実
質的増大が得られた。同様な結果が上記錠剤においてＮ
−（２′−（３′−メチル）−ピペリジニリデン）−ア
ミノメタン−ホスホノメチルホスフィン酸の代りにＮ−
（２′−（３′−メチル）−ピリジニル）−アミノメタ
ン−ホスホノメチルホスフィン酸;2−（２′−ピリジニ
ル）−エタン−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン
酸;2−（２′−ピペリジニル）−エタン−１−ホスホノ
−１−メチルホスフィン酸;N−（１−（５−アミノ−２
−メチル−１−オキソ）−ペンチル）−アミノメタン−
ホスホノメチルホスフィン酸;N−（２′−（３′−メチ
ル）−ピペリジニリデン）−アミノメタン−ホスホノブ
チルホスフィン酸;S−（２′−ピリジニル）−チオメタ
ン−ホスホノメチルホスフィン酸；或いはこれらの化合
物の薬学的に許容可能な塩或いはエステルを用いた場合
に得られた。

例25 例21で説明したＮ−（２′−（３′−メチル）−ピペ
リジニリデンアミノメタンホスホノメチルホスフィン酸
を含有するように配合した錠剤を常法により調製し、毎
日２回６ケ月間経口投与したところ、慢性リューマチ性
関節炎に罹患した約70kgの体重の患者において病的骨吸
収を実質的に減少し、及び炎症組織におけるカルシウム
ホスフェートの病的沈積を減少させた。同様結果は、上
記錠剤においてＮ−（２′−（３′−メチル）−ピペリ
ジニリデン）−アミノメタン−ホスホノメチルホスフィ
ン酸の代りにＮ−（２′−（３′−メチル）−ピリジニ
ル）−アミノメタン−ホスホノメチルホスフィン酸;2−
（２′−ピリジニル）−エタン−１−ホスホノ−１−メ
チルホスフィン酸;2−（２′−ピペリジニル）−エタン
−１−ホスホノ−１−メチルホスフィン酸;N−（１−
（５−アミノ−２−メチル−１−オキソ）−ペンチル）
−アミノメタン−ホスホノメチルホスフィン酸;N−
（２′−（３′−メチル）−ピペリジニリデン）−アミ
ノメタン−ホスホノブチルホスフィン酸;S−（２′−ピ
リジニル）−チオメタン−ホスホノメチルホスフィン
酸；或いはこれらの化合物の薬学的に許容可能な塩或い
はエステルを用いた場合に得られた。

例26 例21で説明したＮ−（２′−（３′−メチル）−ピペ
リジニリデンアミノメタンホスホノメチルホスフィン酸
を含有するように配合した錠剤を常法により調製し、毎
日２回、12ケ月間投与したところ、胸、肺、腎臓、前立
腺或いは大腸に発癌するがしかしそれには限られない悪
性腫瘍に罹患した或いは骨髄腫或いはリンパ腫を含むが
或いはそれらには限られない血液悪性に罹患した約70kg
の体重の患者において、骨吸収を実質的に減少させ、骨
への新しい転移病巣の発展を減少させ、及び又は現存す
る転移骨病巣の進行を減少させる。この治療は又、悪性
のカルシウム過剰血症、骨折及び骨痛などの骨転移に伴
う各種後遺症を実質的に減少させる。同様な結果は、上
記錠剤においてＮ−（２′−（３′−メチル）−ピペリ
ジニリデン）−アミノメタン−ホスホノメチルホスフィ
ン酸の代りにＮ−（２′−（３′−メチル）−ピリジニ
ル）−アミノメタン−ホスホノメチルホスフィン酸;2−
（２′−ピリジニル）−エタン−１−ホスホノ−１−メ
チルホスフィン酸;N−（１−（５−アミノ−２−メチル
−１−オキソ）−ペンチル）−アミノメタン−ホスホノ
メチルホスフィン酸;N−（２′−（３′−メチル）−ピ
ペリジニリデン）−アミノエタン−ホスホノブチルホス
フィン酸;S−（２′−ピリジニル）−チオメタン−ホス
ホノメチルホスフィン酸；或いはこれらの化合物の薬学
的に許容可能な塩及びエステルを用いた場合にも得られ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (17)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記の構造を有するメチレンホスホノアル
   キルホスフィン酸化合物及びその薬学的に許容可能な
   塩： 〔式中、 （ａ）Ｑは、NR²であり；R²は水素、低級アルキル、低
   級アルキルアシル、又は共有結合から選ばれる； （ｂ）Ｒは、水素、及び非置換及び置換アルキルからな
   る群より選ばれる部分であり； 上記置換アルキルの置換基は、ハロゲン、非置換及び置
   換フェニル、非置換及び置換ピリジニル、非置換アミ
   ノ、１個又は２個の低級アルキル基で置換されたアミ
   ノ、ヒドロキシ、カルボキシ、及び化学的に安定なそれ
   らの組合わせであり； （ｃ）Ｂは、水素；非置換及び置換低級アルキル；環内
   に３〜７個の原子を有する非置換及び置換シクロアルキ
   ル；環内に５〜７個の原子、及びＯ、Ｓ、Ｐ又はＮから
   選ばれる１〜３個の複素原子を有する非置換及び置換複
   素環；非置換及び置換フェニル；-CO₂H、その薬学的に
   許容可能な塩、その薬学的に許容可能な低級アルキルエ
   ステル、その非置換アミド、及び１個又は２個の低級ア
   ルキル基で置換されたそのアミドからなる群より選ばれ
   る部分であり； 但し、上記置換アルキル及び置換シクロアルキルは下記
   の群から選ばれるメンバーで置換されている；アルキ
   ル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；複素環；アリール；ヘ
   テロアリール；非置換アミノ、そのアルキルアミド，そ
   の複素環アミド、そのアリールアミド、或いはそのヘテ
   ロアリールアミド;1個のアルキル，複素環、アリール、
   又はヘテロアリール基により置換されたアミノ、及びそ
   のアルキルアミド；独立に１個のアルキル基、及び１個
   のアルキル、複素環、アリール又はヘテロアリール基で
   置換されたアミノ；ヒドロキシ、そのアルキルエステ
   ル、その複素環エステル、そのアリールエステル、及び
   そのヘテロアリールエステル；アルキル、複素環、アリ
   ール、又はヘテロアリール基を有するエーテル；チオー
   ル、アルキルチオールエステル、複素環チオールエステ
   ル、アリールチオールエステル、及びヘテロアリールチ
   オールエステル；アルキル、複素環、アリール又はヘテ
   ロアリール基を有するチオエーテル；-SO₃H、その薬学
   的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能なアルキルエ
   ステル、その非置換アミド、及び１個又は２個のアルキ
   ル基により置換されたそのアミド；-CO₂H、その薬学的
   に許容可能な塩、その薬学的に許容可能なアルキルエス
   テル、その非置換アミド、及び１個又は２個のアルキル
   基により置換されたそのアミド；PO₃H₂、その薬学的に
   許容可能な塩、その薬学的に許容可能なアルキルエステ
   ル、その非置換アミド、及び１個又は２個のアルキル基
   により置換されたそのアミド；-(R⁸)PO₂H（茲に、R⁸は
   水素、或いは非置換低級アルキルである）、その薬学的
   に許容可能な塩、その薬学的に許容可能なアルキルエス
   テル、その非置換アミド、及び１個又は２個のアルキル
   基により置換されたそのアミド；アルデヒド；アルキル
   基を有するケトン；非置換、或いは１個又は２個のアル
   キル基で置換されたカルバメート；及びそれらの組合わ
   せ； また、上記置換複素環は下記の群から選ばれるメンバー
   で置換されている；ハロゲン；ニトロ；シアノ；複素
   環；アリール；ヘテロアリール；非置換アミノ、そのア
   ルキルアミド，その複素環アミド、そのアリールアミ
   ド、或いはそのヘテロアリールアミド;1個のアルキル，
   複素環、アリール、又はヘテロアリール基により置換さ
   れたアミノ、及びそのアルキルアミド；独立に１個のア
   ルキル基、及び１個のアルキル、複素環、アリール又は
   ヘテロアリール基で置換されたアミノ；ヒドロキシ、そ
   のアルキルエステル、その複素環エステル、そのアリー
   ルエステル、及びそのヘテロアリールエステル；アルキ
   ル、複素環、アリール、又はヘテロアリール基を有する
   エーテル；チオール、アルキルチオールエステル、複素
   環チオールエステル、アリールチオールエステル、及び
   ヘテロアリールチオールエステル；アルキル、複素環、
   アリール又はヘテロアリール基を有するチオエーテル；
   -SO₃H、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容
   可能なアルキルエステル、その非置換アミド、及び１個
   又は２個のアルキル基により置換されたそのアミド；-C
   O₂H、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可
   能なアルキルエステル、その非置換アミド、及び１個又
   は２個のアルキル基により置換されたそのアミド：PO₃H
   ₂、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能
   なアルキルエステル、その非置換アミド、及び１個又は
   ２個のアルキル基により置換されたそのアミド；-(R⁸)P
   O₂H（茲に、R⁸は水素、或いは非置換低級アルキルであ
   る）、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可
   能なエステル、その非置換アミド、及び１個又は２個の
   アルキル基により置換されたそのアミド；アルデヒド；
   アルキル基を有するケトン；非置換、或いは１個又は２
   個のアルキル基で置換されたカルバメート；ペプチジ
   ル；及びそれらの組合わせ； 更にまた、上記Ｂ部分が複素環で置換されているとき、
   該複素環は環内に５〜６個の原子、及びＯ、Ｓ、Ｐ又は
   Ｎから選ばれる１〜３個の複素原子を有し；また、上記
   Ｂ部分がアリールで置換されているとき、該アリールは
   環内に６〜７個の原子を有し；また更に、上記Ｂ部分が
   ヘテロアリールで置換されているとき、該ヘテロアリー
   ルは環内に５又は６個の原子、及びＯ、Ｓ、Ｐ又はＮか
   ら選ばれる１〜３個の複素原子を有する；及び （ｄ）Ｚは、非置換或いは置換ピリジニル又はピペリジ
   ニルであり；但し、Ｚ部分の置換基は、ハロゲン；低級
   アルキル；非置換アミノ，及びその低級アルキルアミ
   ド;1個の低級アルキル基で置換されたアミノ、及びその
   低級アルキルアミド；独立に２個の低級アルキル基で置
   換されたアミノ；ヒドロキシ、又はその低級アルキルエ
   ステル；低級アルキル基を有するエーテル；-CO₂H、そ
   の薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能なエス
   テル、その非置換アミド、及び１個又は２個の低級アル
   キル基で置換されたそのアミド；ニトロ；及びそれらの
   組合わせからなる群より選ばれる〕。
2. 【請求項２】（ａ）Ｒが、水素、非置換低級アルキル、
   及び置換低級アルキルからなる群より選ばれる部分であ
   り；上記置換低級アルキル上の置換基がハロゲン、非置
   換及び置換フェニル、非置換及び置換ピリジニル、非置
   換アミノ、１個又は２個の低級アルキル基で置換された
   アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、及びそれらの組合わ
   せからなる群より選ばれる；及び （ｂ）Ｂが、水素である、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】（ａ）Ｒが、メチルであり； （ｂ）Ｂが、水素、メチル、エチル、-CO₂H及びその薬
   学的に許容可能な塩、-CO₂CH₃、及び-CONH₂からなる群
   より選ばれ； （ｃ）Ｚが、非置換或いはモノ置換ピリジニル又はピペ
   リジニルであり；但し、置換基が、メチル、エチル、フ
   ルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ヒドロ
   キシ、（Ｎ−メチル）アミノ、（N,N−ジメチル）アミ
   ノ、メチルエーテル、-CO₂H及びその薬学的に許容可能
   な塩、-CO₂CH₃、-CONH₂及び非置換アミノからなる群よ
   り選ばれる；及び （ｄ）R²が、水素であるか、或いは、R²が窒素と隣接原
   子間の第二の結合により置換されている、請求項２に記
   載の化合物。
4. 【請求項４】Ｚが、ハロゲン；低級アルキル；非置換ア
   ミノ及びそのアセチルアミド;1個のメチル基で置換され
   たアミノ、及びそのアセチルアミド;2個のメチル基で置
   換されたアミノ；ヒドロキシ及びそのアセチルエステ
   ル；メチルエーテル；エチルエーテル；-CO₂H及びその
   薬学的に許容可能な塩；-CO₂CH₃；-CO₂C₂H₅；-CONH₂；-
   CONHCH₃；-CON(CH₃)₂；ニトロ；及びそれらの組合せか
   らなる群より選ばれる置換基で独立してモノ−或いはジ
   −置換されているピリジニル又はピペリジニルである、
   請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】（ａ）Ｒが、非置換、直鎖、飽和低級アル
   キルであり；及び （ｂ）Ｚが、非置換或いはモノ置換ピリジニル又はピペ
   リジニルであり；但し、置換基が、メチル、エチル、ク
   ロロ、ブロモ、ヒドロキシ、非置換アミノ、（Ｎ−メチ
   ル）アミノ、（N,N−ジメチル）アミノ、メチルエーテ
   ル、-CO₂H及びその薬学的に許容可能な塩、-CO₂CH₃、及
   び-CONH₂からなる群より選ばれる、請求項４に記載の化
   合物。
6. 【請求項６】R²が、水素である、請求項５に記載の化合
   物。
7. 【請求項７】Ｑの窒素が、Ｚの２−位に結合し、Ｚが非
   置換或いはモノ置換ピリジニル又はピペリジニルであ
   り；但し、置換基が、環内の３−、４−又は５−位で、
   メチル又はアミノである、請求項６に記載の化合物。
8. 【請求項８】Ｚが、非置換ピリジニル又はピペリジニル
   である、請求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】Ｚが、３−又は５−位でメチルでモノ置換
   されているピリジニル又はピペリジニルである、請求項
   ７に記載の化合物。
10. 【請求項１０】Ｎ−（２′−（３′−メチル）−ピリジ
    ニル）アミノメタンホスホノメチルホスフィネート及び
    Ｎ−（２′−５′−メチル）−ピリジニル）アミノメタ
    ンホスホノメチルホスフィネートからなる群より選ばれ
    る、請求項９に記載の化合物。
11. 【請求項１１】Ｑが、２重結合により、Ｚの２−位に結
    合しており;Zが非置換であるか、或いは、メチルでモノ
    置換されているピペリジニルである、請求項５に記載の
    化合物。
12. 【請求項１２】Ｒが、メチルである、請求項11に記載の
    化合物。
13. 【請求項１３】Ｎ−（２′−（３′−メチル）−ピペリ
    ジニリデン）アミノメタンホスホノメチルホスフィネー
    トである、請求項12に記載の化合物。
14. 【請求項１４】（ａ）安全有効量の請求項１に記載の化
    合物；及び （ｂ）医薬品担体 を含んでなる、異常なカルシウム及びホスフェート代謝
    により特徴づけられる疾患の治療又は予防用医薬組成
    物。
15. 【請求項１５】（ａ）安全有効量の請求項４に記載の化
    合物；及び （ｂ）医薬品担体 を含んでなる、異常なカルシウム及びホスフェート代謝
    により特徴づけられる疾患の治療又は予防用医薬組成
    物。
16. 【請求項１６】（ａ）安全有効量の請求項５に記載の化
    合物；及び （ｂ）医薬品担体 を含んでなる、異常なカルシウム及びホスフェート代謝
    により特徴づけられる疾患の治療又は予防用医薬組成
    物。
17. 【請求項１７】（ａ）安全有効量の請求項13に記載の化
    合物；及び （ｂ）医薬品担体 を含んでなる、異常なカルシウム及びホスフェート代謝
    により特徴づけられる疾患の治療又は予防用医薬組成
    物。