JP2873082B2 - 骨の手術に使用するための移植片 - Google Patents
骨の手術に使用するための移植片Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、骨の手術（bone surgery）において移植片
として使用するための新規なコラーゲンベースのスポン
ジ材料に関する。
として使用するための新規なコラーゲンベースのスポン
ジ材料に関する。
骨髄炎及び骨炎の処置は困難であることがよく知られ
ている。感染した骨の材料をすべて除去し、次にこのよ
うにして形成された空洞内に、健康な骨の再生である再
形成を誘導することが必要である。不幸にも、再感染が
普通であり、再形成期の間に強力な抗菌性物質が存在す
ることが必要である。顔上顎外科及び抜歯窩の充てんに
おける再形成には同様な要求が課される。
ている。感染した骨の材料をすべて除去し、次にこのよ
うにして形成された空洞内に、健康な骨の再生である再
形成を誘導することが必要である。不幸にも、再感染が
普通であり、再形成期の間に強力な抗菌性物質が存在す
ることが必要である。顔上顎外科及び抜歯窩の充てんに
おける再形成には同様な要求が課される。
ヨーロッパ特許48558号において本発明者らは、骨炎
の空洞中への移植のため、抗生物質、例えばゲンタマイ
シン、又は更に好ましくはタウロリジン（tourolidin
e）を含有する交さ結合したゼラチン又はコラーゲン材
料よりなる吸収性の水性ゲルを説明した。上記のゲルは
大部分の目的についてうまくゆくことが判ったが、小型
の骨、例えば手足の指の骨中の空洞、並びに抜歯空洞そ
の他の比較的小型の空洞において空洞中に移植するため
特に、別の移植材料が必要である。
の空洞中への移植のため、抗生物質、例えばゲンタマイ
シン、又は更に好ましくはタウロリジン（tourolidin
e）を含有する交さ結合したゼラチン又はコラーゲン材
料よりなる吸収性の水性ゲルを説明した。上記のゲルは
大部分の目的についてうまくゆくことが判ったが、小型
の骨、例えば手足の指の骨中の空洞、並びに抜歯空洞そ
の他の比較的小型の空洞において空洞中に移植するため
特に、別の移植材料が必要である。
本発明者らは本発明によって、抗菌性物質、例えばタ
ウロリジン及び（又は）タウルルタム（taurultam）を
含有する凍結乾燥したコラーゲン繊維のスポンジが、上
記の用途に対してきわめて有効な移植材料を提供するこ
とを見出した。ゲンタマイシン等の抗生物質と共に交さ
結合又はその他前処理したコラーゲン繊維を含有するコ
ラーゲンスポンジが提案されているが、タウロリジン及
びタウルルタムに上記のスポンジを含浸させることは以
前に提案されていない。タウロリジン及びタウルルタム
は、骨の空洞及び一般に骨の傷害を処置する際格別な有
利性を有している。
ウロリジン及び（又は）タウルルタム（taurultam）を
含有する凍結乾燥したコラーゲン繊維のスポンジが、上
記の用途に対してきわめて有効な移植材料を提供するこ
とを見出した。ゲンタマイシン等の抗生物質と共に交さ
結合又はその他前処理したコラーゲン繊維を含有するコ
ラーゲンスポンジが提案されているが、タウロリジン及
びタウルルタムに上記のスポンジを含浸させることは以
前に提案されていない。タウロリジン及びタウルルタム
は、骨の空洞及び一般に骨の傷害を処置する際格別な有
利性を有している。
本発明によれば、骨炎その他の骨の空洞中移植片とし
て使用するための凍結乾燥したコラーゲンスポンジであ
って、その中に抗菌有効量のタウロリジン及び（又は）
タウルルタムが分散されているスポンジが提供される。
て使用するための凍結乾燥したコラーゲンスポンジであ
って、その中に抗菌有効量のタウロリジン及び（又は）
タウルルタムが分散されているスポンジが提供される。
タウロリジン及びタウルルタムはメチロール転位剤で
あり、これらはグラム陰性及びグラム陽性細菌だけでは
なく、それらが産生するエキソトキシン及びエンドトキ
シンをも攻撃することができる。即ち、それらは、再感
染を受けやすい骨の空洞の処置に特によく適している。
本発明による可溶性のコラーゲンスポンジは、まず拡散
により、次にコラーゲンの溶解又は吸収によって活性物
質を放出する。スポンジは、１〜30mg/cm2のタウロリジ
ン及び（又は）１〜60mg/cm2のタウルルタムを含有する
ことが適当である。
あり、これらはグラム陰性及びグラム陽性細菌だけでは
なく、それらが産生するエキソトキシン及びエンドトキ
シンをも攻撃することができる。即ち、それらは、再感
染を受けやすい骨の空洞の処置に特によく適している。
本発明による可溶性のコラーゲンスポンジは、まず拡散
により、次にコラーゲンの溶解又は吸収によって活性物
質を放出する。スポンジは、１〜30mg/cm2のタウロリジ
ン及び（又は）１〜60mg/cm2のタウルルタムを含有する
ことが適当である。
コラーゲン繊維は、結合組織中最も普通の型の繊維で
あり、かつ人体中最も普通のタン白質であり、全タン白
質の30％に相当する。骨の硝子質軟骨材料は、コラーゲ
ン繊維の40〜45％よりなる。人骨はkgあたり約40gのコ
ラーゲン窒素を含有する。コラーゲン繊維は、0.2〜0.5
ミクロンの直径を有するコラーゲンフィブリルよりな
る。それらのペプチド構造は、高いレベルのプロリン
（12％）及びヒドロキシプロリン（10％）を含有する。
各フィブリルは、トロポコラーゲンの重なり合う分子よ
りなり、その各々は３つのポリペプチドアルファ鎖のス
ーパーらせんよりなり、それらは水素結合によって相互
に巻かれ、安定化されており、そして末端非らせんテロ
ペプチド配列を有している。
あり、かつ人体中最も普通のタン白質であり、全タン白
質の30％に相当する。骨の硝子質軟骨材料は、コラーゲ
ン繊維の40〜45％よりなる。人骨はkgあたり約40gのコ
ラーゲン窒素を含有する。コラーゲン繊維は、0.2〜0.5
ミクロンの直径を有するコラーゲンフィブリルよりな
る。それらのペプチド構造は、高いレベルのプロリン
（12％）及びヒドロキシプロリン（10％）を含有する。
各フィブリルは、トロポコラーゲンの重なり合う分子よ
りなり、その各々は３つのポリペプチドアルファ鎖のス
ーパーらせんよりなり、それらは水素結合によって相互
に巻かれ、安定化されており、そして末端非らせんテロ
ペプチド配列を有している。
４つの型のコラーゲンが認められており、その中でト
ロポコラーゲンは、平均分子量100,000を持つ３つの異
なったポリペプチドアルファ鎖からつくり上げられてい
る。最も普通のものはＩ型であり、例えば皮膚、筋肉、
骨、腱及び筋膜に存在し、それは２つの同一のアルファ
−１鎖及び異なったアミノ酸配列を持つ１つのアルファ
−２鎖よりなる。II、III及びIV型は３つのアルファ−
１鎖よりなり、それらは体の異なった部分においてその
一次構造が異なる。II型は、硝子質軟骨中最も普通のコ
ラーゲンの型である。III型は、なかんずく血管中及び
胎児膜中に存在する。IV型は、基底板中に存在する。
ロポコラーゲンは、平均分子量100,000を持つ３つの異
なったポリペプチドアルファ鎖からつくり上げられてい
る。最も普通のものはＩ型であり、例えば皮膚、筋肉、
骨、腱及び筋膜に存在し、それは２つの同一のアルファ
−１鎖及び異なったアミノ酸配列を持つ１つのアルファ
−２鎖よりなる。II、III及びIV型は３つのアルファ−
１鎖よりなり、それらは体の異なった部分においてその
一次構造が異なる。II型は、硝子質軟骨中最も普通のコ
ラーゲンの型である。III型は、なかんずく血管中及び
胎児膜中に存在する。IV型は、基底板中に存在する。
異なった成熟条件においてコラーゲン繊維の間に有意
差がある。例えば成長及び傷の治癒の間、結合組織が原
線維発生の活性相にある場合には、異なった特性を持つ
コラーゲン画分を単離することができる。第１の画分
は、中性の溶液によって抽出することができる（中性可
溶性コラーゲン）。このものは、最近合成されたトロポ
コラーゲン分子よりなり、凝集しないか又は凝集し始め
るのみである。第２の画分は、pH3.0のクエン酸ナトリ
ウム溶液によって抽出することができ、その故に酸可溶
性コラーゲン画分と称される。比較的古い組織中見出さ
れる第３の画分は、不活性の画分であり、極めて激しい
方法によってのみ抽出することができる。これらの画分
の間の差異の基礎は、酸化によって交さ結合して過酸化
物の架橋をする程度に存する。コラーゲンは又、アルデ
ヒド、例えばホルムアルデヒドもしくはグルタルアルデ
ヒド、又はイソシアナート、例えばヘキサメチレンジイ
ソシアナートを使用して、遊離アミノ基を経て化学的に
交さ結合させることができる。上記の交さ結合により、
動物コラーゲンは、ほとんど完全にその抗原性を失な
う。このようなコラーゲンフィブリスの交さ結合は、例
えば、心臓置換外科において利用され、その場合動物、
例えばブタの弁をグルタルアルデヒドで条件づけしてヒ
トの肺又は僧帽弁の置換物として使用する。
差がある。例えば成長及び傷の治癒の間、結合組織が原
線維発生の活性相にある場合には、異なった特性を持つ
コラーゲン画分を単離することができる。第１の画分
は、中性の溶液によって抽出することができる（中性可
溶性コラーゲン）。このものは、最近合成されたトロポ
コラーゲン分子よりなり、凝集しないか又は凝集し始め
るのみである。第２の画分は、pH3.0のクエン酸ナトリ
ウム溶液によって抽出することができ、その故に酸可溶
性コラーゲン画分と称される。比較的古い組織中見出さ
れる第３の画分は、不活性の画分であり、極めて激しい
方法によってのみ抽出することができる。これらの画分
の間の差異の基礎は、酸化によって交さ結合して過酸化
物の架橋をする程度に存する。コラーゲンは又、アルデ
ヒド、例えばホルムアルデヒドもしくはグルタルアルデ
ヒド、又はイソシアナート、例えばヘキサメチレンジイ
ソシアナートを使用して、遊離アミノ基を経て化学的に
交さ結合させることができる。上記の交さ結合により、
動物コラーゲンは、ほとんど完全にその抗原性を失な
う。このようなコラーゲンフィブリスの交さ結合は、例
えば、心臓置換外科において利用され、その場合動物、
例えばブタの弁をグルタルアルデヒドで条件づけしてヒ
トの肺又は僧帽弁の置換物として使用する。
一般に、コラーゲンは、水に不溶性であるが、速か
に、例えば６〜12時間以内等12時間以内までに吸収され
ることが好ましい。このことは、タウロリジン及びタウ
ルルタムの比較的短かい半減期と相容れる。即ち、熟成
された（aged）又は酸可溶性コラーゲンを使用してよ
く、又は更に好ましくは、中性可溶性コラーゲン繊維
を、例えば過酸化水素等の過酸化物を使用して酸化して
酸素架橋を形成させることによって人工的に熟成させて
よい。Ｉ型のコラーゲン、特に皮膚又は腱からのもの、
有利には若い子牛の側腹部からのものが好ましい。
に、例えば６〜12時間以内等12時間以内までに吸収され
ることが好ましい。このことは、タウロリジン及びタウ
ルルタムの比較的短かい半減期と相容れる。即ち、熟成
された（aged）又は酸可溶性コラーゲンを使用してよ
く、又は更に好ましくは、中性可溶性コラーゲン繊維
を、例えば過酸化水素等の過酸化物を使用して酸化して
酸素架橋を形成させることによって人工的に熟成させて
よい。Ｉ型のコラーゲン、特に皮膚又は腱からのもの、
有利には若い子牛の側腹部からのものが好ましい。
しかし、架橋剤、例えばホルムアルデヒドもしくはグ
ルタルアルデヒド等のアルデヒド又はヘキサメチレンジ
イソシアナート等のジイソシアナートを用いて処理する
こと等によって、中性可溶性コラーゲンを軽く交さ結合
させることが有利であることがある。コラーゲンの上記
の交さ結合形態は、よりおそく吸収され、即ちより長い
期間にわたってタウロリジン又はタウルルタムを放出す
ることができる。しかし、交さ結合のレベルは、移植後
12時間以内でコラーゲンが吸収される程度であることが
特に好ましい。
ルタルアルデヒド等のアルデヒド又はヘキサメチレンジ
イソシアナート等のジイソシアナートを用いて処理する
こと等によって、中性可溶性コラーゲンを軽く交さ結合
させることが有利であることがある。コラーゲンの上記
の交さ結合形態は、よりおそく吸収され、即ちより長い
期間にわたってタウロリジン又はタウルルタムを放出す
ることができる。しかし、交さ結合のレベルは、移植後
12時間以内でコラーゲンが吸収される程度であることが
特に好ましい。
コラーゲンが交さ結合されている場合には、フォーム
形成及び凍結乾燥工程の間、乳化剤、例えばレシチン及
び（又は）Cremophor EF（BASFから入手できる）を包含
させることが有利であることがあり、これらは共に非経
口的に許容される。
形成及び凍結乾燥工程の間、乳化剤、例えばレシチン及
び（又は）Cremophor EF（BASFから入手できる）を包含
させることが有利であることがあり、これらは共に非経
口的に許容される。
適当なコラーゲンスポンジは、例えばBaselのPentaph
arm AG、西ドイツBillerbeckのDr Otto Suwelak GmbH又
はスイスWolhusenのEd Geistlich Shne A.G.から市販
品として得ることができる。別法として、上記の材料
は、常法によって適当な組織から得ることができる。
arm AG、西ドイツBillerbeckのDr Otto Suwelak GmbH又
はスイスWolhusenのEd Geistlich Shne A.G.から市販
品として得ることができる。別法として、上記の材料
は、常法によって適当な組織から得ることができる。
即ち、例えば、牛の皮膚、有利には若い子牛からのも
の、そして好ましくは側腹部からのものを化学的に除毛
し、そして機械的に分割して上皮及び脂肪を随伴する下
皮を分離することができる。脂肪の混入を避けるか又は
最小にすることが重要である。このようにして得られた
層は、水酸化カルシウム等の混和なアルカリで、例えば
約４週間処理することができる。次に得られた材料を、
例えば３％塩酸を用いて、酸性にし、流水で洗浄し、粉
砕する。タン白分解酵素を使用してコラーゲンの他のタ
ン白質からの分離に役立たせてよく、又リパーゼを使用
して残留脂肪を除去してよい。しかし、上記酵素の使用
から招来されることがある抗原反応を避けることが重要
である。
の、そして好ましくは側腹部からのものを化学的に除毛
し、そして機械的に分割して上皮及び脂肪を随伴する下
皮を分離することができる。脂肪の混入を避けるか又は
最小にすることが重要である。このようにして得られた
層は、水酸化カルシウム等の混和なアルカリで、例えば
約４週間処理することができる。次に得られた材料を、
例えば３％塩酸を用いて、酸性にし、流水で洗浄し、粉
砕する。タン白分解酵素を使用してコラーゲンの他のタ
ン白質からの分離に役立たせてよく、又リパーゼを使用
して残留脂肪を除去してよい。しかし、上記酵素の使用
から招来されることがある抗原反応を避けることが重要
である。
このようにして得られた中性可溶性コラーゲンは、次
に酸化剤、例えば過酸化水素で処理して、コラーゲンの
自然の熟成時において形成されるものと似た酸素架橋を
形成させることができる。
に酸化剤、例えば過酸化水素で処理して、コラーゲンの
自然の熟成時において形成されるものと似た酸素架橋を
形成させることができる。
粉砕した生成物は、次に水約７重量部で均質化し、pH
を約5.3に調節し、生成物を更に均質化してフォームを
得る。
を約5.3に調節し、生成物を更に均質化してフォームを
得る。
フォーム均質材料は、次に冷却セル、例えば深さ約1.
5cmのものに充てんし、速かに−20℃に冷却し、凍結乾
燥する。
5cmのものに充てんし、速かに−20℃に冷却し、凍結乾
燥する。
タウロリジン又はタウルルタムの組入れは、コラーゲ
ン溶液、例えば２％のタウロリジン又はタウルルタムを
含有するものを凍結乾燥する前にフォームとするか、又
はタウロリジン又はタウルルタムの溶液に凍結乾燥した
コラーゲンを再溶解し、再凍結乾燥することによっても
たらされる。
ン溶液、例えば２％のタウロリジン又はタウルルタムを
含有するものを凍結乾燥する前にフォームとするか、又
はタウロリジン又はタウルルタムの溶液に凍結乾燥した
コラーゲンを再溶解し、再凍結乾燥することによっても
たらされる。
凍結乾燥したコラーゲンスポンジは、普通プラスチッ
ク容器に封入され、放射線、例えばガンマ放射線によっ
て滅菌される。
ク容器に封入され、放射線、例えばガンマ放射線によっ
て滅菌される。
本発明によるコラーゲンスポンジのシートは、適当に
は厚さ約0.5cmであってよい。上記のシートは、外科医
によって小形の片に容易に切断して移植片として使用す
ることができる。それらは、普通圧縮することなく骨の
空洞中に置かれる。必要な場合には、同時にスポンジオ
サ（spongeosa）も空洞中に導入してよい。
は厚さ約0.5cmであってよい。上記のシートは、外科医
によって小形の片に容易に切断して移植片として使用す
ることができる。それらは、普通圧縮することなく骨の
空洞中に置かれる。必要な場合には、同時にスポンジオ
サ（spongeosa）も空洞中に導入してよい。
本発明は、次の限定しない実施例によって例示され
る。コラーゲンGNは、Ed.Geistlish Shne A.G.から入
手される。
る。コラーゲンGNは、Ed.Geistlish Shne A.G.から入
手される。
実施例１ コラーゲンGN（若干のコラーゲン繊維の含有する羊毛
状の材料、21×29.8cm＝625.8cm2）を4.8％（w/w）のタ
ウロリジン溶液260gに浸し、次に直ちに凍結乾燥する。
凍結乾燥によりタウロリジン20mg/cm2を持つち密なタウ
ロリジン−コラーゲンスポンジが得られる。
状の材料、21×29.8cm＝625.8cm2）を4.8％（w/w）のタ
ウロリジン溶液260gに浸し、次に直ちに凍結乾燥する。
凍結乾燥によりタウロリジン20mg/cm2を持つち密なタウ
ロリジン−コラーゲンスポンジが得られる。
実施例２ コラーゲンGN（21×29.8cm＝625.8cm2）を4.8％（w/
w）のタウロリジン溶液260gに浸し、直ちに凍結し、次
に凍結乾燥する。乾燥した材料を２回目に4.8％（w/w）
のタウロリジン溶液130gで浸し、凍結乾燥してタウロリ
ジン30mg/cm2を持つち密なタウロリジン−コラーゲンス
ポンジを得る。
w）のタウロリジン溶液260gに浸し、直ちに凍結し、次
に凍結乾燥する。乾燥した材料を２回目に4.8％（w/w）
のタウロリジン溶液130gで浸し、凍結乾燥してタウロリ
ジン30mg/cm2を持つち密なタウロリジン−コラーゲンス
ポンジを得る。
実施例３ コラーゲンGN（21×29.8cm＝625.8cm2）を15％のタウ
ルルタム溶液250gに浸し、直ちに凍結する。凍結乾燥に
よりタウルルタム60mg/cm2を持つち密なタウルルタム−
コラーゲンスポンジが得られる。
ルルタム溶液250gに浸し、直ちに凍結する。凍結乾燥に
よりタウルルタム60mg/cm2を持つち密なタウルルタム−
コラーゲンスポンジが得られる。
実施例４ コラーゲンGN（21×29.8cm＝625.8cm2）を13.05％の
タウルルタム溶液287.5gに浸し、直ちに凍結する。凍結
乾燥によりタウルルタム60mg/cm2を持つ軟質タウルルタ
ム−コラーゲンスポンジが得られる。
タウルルタム溶液287.5gに浸し、直ちに凍結する。凍結
乾燥によりタウルルタム60mg/cm2を持つ軟質タウルルタ
ム−コラーゲンスポンジが得られる。
実施例５ コラーゲンGN（21×29.8cm＝625.8cm2）を７％のタウ
ルルタム溶液537.5gに浸し、直ちに凍結する。凍結乾燥
によってタウルルタム60mg/cm2を持つ軟質綿毛様のタウ
ルルタム−コラーゲンスポンジが得られる。
ルルタム溶液537.5gに浸し、直ちに凍結する。凍結乾燥
によってタウルルタム60mg/cm2を持つ軟質綿毛様のタウ
ルルタム−コラーゲンスポンジが得られる。
Claims (4)
- 【請求項１】骨炎その他の骨の空洞中移植片として使用
するための凍結乾燥コラーゲンスポンジであって、その
中に抗菌有効量のタウロリジン及び（又は）タウルルタ
ムが分散されているスポンジ。 - 【請求項２】コラーゲンが酸可溶性コラーゲン及び人工
的に熟成させた中性可溶性コラーゲンから選択され、そ
れによって得られた移植片が12時間以内に人体中吸収さ
れることができる請求項１記載のコラーゲンスポンジ。 - 【請求項３】コラーゲンがＩ型コラーゲンよりなる請求
項１又は２記載のコラーゲンスポンジ。 - 【請求項４】タウロリジン又はタウルルタムの水溶液中
コラーゲン繊維の溶液又は分散液を凍結乾燥する請求項
１記載のコラーゲンスポンジの製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888827986A GB8827986D0 (en) | 1988-11-30 | 1988-11-30 | Chemical product |
| GB8827986.4 | 1988-11-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04502414A JPH04502414A (ja) | 1992-05-07 |
| JP2873082B2 true JP2873082B2 (ja) | 1999-03-24 |
Family
ID=10647736
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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|---|---|
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| JP (1) | JP2873082B2 (ja) |
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| DE (1) | DE68913991T2 (ja) |
| ES (1) | ES2063333T3 (ja) |
| GB (1) | GB8827986D0 (ja) |
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| US20040081704A1 (en) | 1998-02-13 | 2004-04-29 | Centerpulse Biologics Inc. | Implantable putty material |
| US6221109B1 (en) * | 1999-09-15 | 2001-04-24 | Ed. Geistlich Söhne AG fur Chemische Industrie | Method of protecting spinal area |
| CN100519525C (zh) | 1999-12-06 | 2009-07-29 | 葛兰素集团有限公司 | 芳香砜类及其医疗用途 |
| EP1248625A2 (en) * | 1999-12-06 | 2002-10-16 | Rhode Island Hospital | Use of methylol-containing compounds for the manufacture of a medicament for the treatment of tumors |
| EP1797884B1 (en) * | 1999-12-06 | 2013-09-11 | Geistlich Pharma AG | Taurolidine or taurultam for use in the treatment of tumors of the prostate, colon, lung and for the treatment of recurrent glioblastoma multiforme |
| US20020004502A1 (en) | 2000-01-05 | 2002-01-10 | Redmond H. Paul | Treatment of inflammatory bowel disease |
| US20020114795A1 (en) | 2000-12-22 | 2002-08-22 | Thorne Kevin J. | Composition and process for bone growth and repair |
| EP1450814B1 (en) | 2001-10-01 | 2016-11-30 | Geistlich Pharma AG | Methods of inhibiting metastases |
| DE10261241A1 (de) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | 3M Espe Ag | Dentalmaterial mit bakteriostatischen und/oder bakteriziden Substanzen |
| WO2005115357A2 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-08 | Hans-Dietrich Polaschegg | Taurolidine formulations and delivery |
| DE102005017845A1 (de) | 2005-04-18 | 2006-10-19 | Lohmann & Rauscher Gmbh & Co. Kg | Autosterile, antiseptische Kollagenzubereitungen, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP1787627A1 (en) | 2005-11-17 | 2007-05-23 | 3M Innovative Properties Company | Anti-microbial dental impression material |
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| US8613938B2 (en) | 2010-11-15 | 2013-12-24 | Zimmer Orthobiologics, Inc. | Bone void fillers |
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Family Cites Families (4)
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|---|---|---|---|---|
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| GB8328073D0 (en) * | 1983-10-20 | 1983-11-23 | Geistlich Soehne Ag | Chemical compounds |
| US4789663A (en) * | 1984-07-06 | 1988-12-06 | Collagen Corporation | Methods of bone repair using collagen |
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1988
- 1988-11-30 GB GB888827986A patent/GB8827986D0/en active Pending
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- 1989-11-28 ES ES90900227T patent/ES2063333T3/es not_active Expired - Lifetime
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