JP2877471B2 - ピリド〔２，３―ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン（及び―チアゼピン）―５（６Ｈ）―オン類及び―チオン類及び該化合物を含有するＨＩＶ感染症の予防または治療用医薬組成物 - Google Patents
ピリド〔２，３―ｂ〕〔１，５〕ベンズオキサゼピン（及び―チアゼピン）―５（６Ｈ）―オン類及び―チオン類及び該化合物を含有するＨＩＶ感染症の予防または治療用医薬組成物Info
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- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
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Description
【発明の詳細な説明】 〔発明の分野〕 本発明は新規ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサ
ゼピン（及びチアゼピン）−５（6H）−オン類及びチオ
ン類、及びそれらの医薬上許容される酸付加塩、それら
の化合物の製造方法、それらの化合物のHIV感染症の予
防もしくは治療における使用、及びそれらの化合物を含
有する医薬組成物に関する。
ゼピン（及びチアゼピン）−５（6H）−オン類及びチオ
ン類、及びそれらの医薬上許容される酸付加塩、それら
の化合物の製造方法、それらの化合物のHIV感染症の予
防もしくは治療における使用、及びそれらの化合物を含
有する医薬組成物に関する。
ヒトの病気である、後天性免疫不全症候群（エイズ）
はヒト免疫不全ウィルス（HIV）、特にHIV−１として知
られる株によって引き起こされる。
はヒト免疫不全ウィルス（HIV）、特にHIV−１として知
られる株によって引き起こされる。
他のウィルスと同様、HIV−１もそれに感染する宿主
細胞の生合成装置を徴用することなしに複製できない。
HIV−１はこの装置が該ウィルスの子孫を作る構造タン
パク質を生産するよう仕向ける。これらのタンパク質は
感染性ウィルス粒子、すなわちヴィリオン内に含有され
た遺伝物質（genetic material）によってコード化され
ている。しかしながら、レトロウィルスなので、HIVの
遺伝物質は宿主細胞ゲノムにおけるが如きDNAでなくRNA
である。従って、宿主細胞が必要とされるウィルスタン
パク質を生産するためには、ウィルスRNAがまずDNAに変
換され、ついで宿主細胞のゲノムに組み込まれなければ
ならない。
細胞の生合成装置を徴用することなしに複製できない。
HIV−１はこの装置が該ウィルスの子孫を作る構造タン
パク質を生産するよう仕向ける。これらのタンパク質は
感染性ウィルス粒子、すなわちヴィリオン内に含有され
た遺伝物質（genetic material）によってコード化され
ている。しかしながら、レトロウィルスなので、HIVの
遺伝物質は宿主細胞ゲノムにおけるが如きDNAでなくRNA
である。従って、宿主細胞が必要とされるウィルスタン
パク質を生産するためには、ウィルスRNAがまずDNAに変
換され、ついで宿主細胞のゲノムに組み込まれなければ
ならない。
該RNAのDNAへの変換はRNAと共に感染性ヴィリオン内
に含有されている逆転写酵素（RT）の使用により達成さ
れる。逆転写酵素は３つの酵素機能を有している。すな
わち、それはRNA依存性DNAポリメラーゼとして、リボヌ
クレアーゼとして、及びDNA依存性DNAポリメラーゼとし
て働く。まずRNA依存性DNAポリメラーゼとして働いて、
RTはウィルスRNAの一本鎖DNAコピーを作る。ついでリボ
ヌクレアーゼとして働いて、RTは原型のウィルスRNAか
ら生産されたばかりのDNAを遊離させ、ついで原型RNAを
破壊する。最後にDNA依存性DNAポリメラーゼとして働い
て、RTは第一のDNA鎖を鋳型として用いて第二の相補的D
NA鎖を作る。２つの鎖は二本鎖DNAを形成し、このもの
はインテグラーゼと称せられる別の酵素によって宿主細
胞ゲノムに組み込まれる。
に含有されている逆転写酵素（RT）の使用により達成さ
れる。逆転写酵素は３つの酵素機能を有している。すな
わち、それはRNA依存性DNAポリメラーゼとして、リボヌ
クレアーゼとして、及びDNA依存性DNAポリメラーゼとし
て働く。まずRNA依存性DNAポリメラーゼとして働いて、
RTはウィルスRNAの一本鎖DNAコピーを作る。ついでリボ
ヌクレアーゼとして働いて、RTは原型のウィルスRNAか
ら生産されたばかりのDNAを遊離させ、ついで原型RNAを
破壊する。最後にDNA依存性DNAポリメラーゼとして働い
て、RTは第一のDNA鎖を鋳型として用いて第二の相補的D
NA鎖を作る。２つの鎖は二本鎖DNAを形成し、このもの
はインテグラーゼと称せられる別の酵素によって宿主細
胞ゲノムに組み込まれる。
HIV−１逆転写酵素の酵素機能を阻害する化合物は感
染細胞中でのHIV−１の複製を阻害するであろう。かか
る化合物はヒト（human subjects）におけるHIV−１感
染症の予防または治療に有用である。
染細胞中でのHIV−１の複製を阻害するであろう。かか
る化合物はヒト（human subjects）におけるHIV−１感
染症の予防または治療に有用である。
〔発明の記述〕 もっとも広いコンポジションオブマター（com-positi
on of matter）面において、本発明は式Ｉ 〔式中、 Ｘは酸素またはイオウであり、 Ｚは酸素またはイオウであり、 R1は炭素数１−５のアルキル、フッ素数が１−３で炭
素数が１−５のフルオロアルキル、炭素数が３−５のシ
クロアルキル、モノ−もしくはジハロビニル、２−ハロ
−２−プロペン−１−イル、炭素数３−５のアルケニル
メチルもしくはアルキニルメチル、炭素数が２−４のア
ルキルオキシアルキルもしくはアルキルチオアルキル、
アリールメチル（ここでアリール部分はメチル、メトキ
シまたはハロゲンで置換されていてもよいフェニル、チ
エニルまたはフラニルである）、炭素数３−４のアルコ
キシカルボニルアルキル、各アルケニルもしくはアルキ
ニル部分の炭素数が２−４であるアルケニルオキシ−も
しくはアルキニルオキシカルボニル、ヒドロキシル、炭
素数１−４のアルコキシ、アミノ、各アルキル部分の炭
素数が１−３であるモノーもしくはジアルキルアミノ、
アミノカルボニルメチル、アルカノイル部分の炭素数が
２−３でアルキル部分の炭素数が１−２であるアルカノ
イルアミノアルキル、炭素数２−５のヒドロキシアルキ
ルメチル、炭素数２−３のアルカノイル、またはアルキ
ル部分の炭素数が１−４であるシアノアルキルであり、 R2、R3及びR4の１つが炭素数１−４のアルキル、炭素
数２−４のアルケニルもしくはアルキニル、ハロゲン、
ヒドロキシル、炭素数１−３のアルコキシもしくはアル
キルチオ、炭素数２−３のアルカノイルオキシ、アミ
ノ、各アルキル部分の炭素数が１−２であるモノ−もし
くはジアルキルアミノ、炭素数１−２のアミノアルキ
ル、モノ−もしくはジメチルアミノメチル、炭素数１−
４のヒドロキシアルキル、各アルキル部分の炭素数が１
−２であるアルコキシアルキルもしくはアルキルチオア
ルキル、炭素数２−３のアルコキシカルボニル、トリハ
ロメチル、炭素数２−３のアルカノイル、炭素数１−３
のアルカノイルアミノ、シアノ、アジド、炭素数３−４
のアルコキシカルボニルメチル、またはメトキシカルボ
ニルメトキシであって；残り２つの基のうち１つが水素
またはメチルであって；最後に残った基が水素である
か、または R2、R3及びR4のうち２つがメチル、エチルまたはクロ
ロであり、残りの基が水素であるか、または R2、R3及びR4が各々水素であり、及び R5、R6、R7及びR8の１つが炭素数１−４のアルキル、
炭素数２−４のアルケニルもしくはアルキニル、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、炭素数１−３のアルコキシもしくは
アルキルチオ、炭素数２−３のアルカノイルオキシ、ア
ミノ、各アルキル部分の炭素数が１−２であるモノ−も
しくはジアルキルアミノ、炭素数１−２のアミノアルキ
ル、モノ−もしくはジメチルアミノメチル、炭素数１〜
４のヒドロキシアルキル、各アルキル部分の炭素数が１
−２であるアルコキシアルキルもしくはアルキルチオア
ルキル、炭素数２−３のアルコキシカルボニル、トリハ
ロメチル、炭素数２−３のアルカノイル、炭素数１−３
のアルカノイルアミノ、シアノ、アジド、炭素数３−４
のアルコキシカルボニルメチル、またはメトキシカルボ
ニルメトキシであって；残り３つの基のうち１つが水
素、メチル、エチルまたはクロロであって；残り２つの
基が水素であるか、または R5、R6、R7及びR8は各々水素である〕のピリド〔2,3
−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン（及び−チアゼピ
ン）−５（6H）−オン類及びチオン類を包含する。
on of matter）面において、本発明は式Ｉ 〔式中、 Ｘは酸素またはイオウであり、 Ｚは酸素またはイオウであり、 R1は炭素数１−５のアルキル、フッ素数が１−３で炭
素数が１−５のフルオロアルキル、炭素数が３−５のシ
クロアルキル、モノ−もしくはジハロビニル、２−ハロ
−２−プロペン−１−イル、炭素数３−５のアルケニル
メチルもしくはアルキニルメチル、炭素数が２−４のア
ルキルオキシアルキルもしくはアルキルチオアルキル、
アリールメチル（ここでアリール部分はメチル、メトキ
シまたはハロゲンで置換されていてもよいフェニル、チ
エニルまたはフラニルである）、炭素数３−４のアルコ
キシカルボニルアルキル、各アルケニルもしくはアルキ
ニル部分の炭素数が２−４であるアルケニルオキシ−も
しくはアルキニルオキシカルボニル、ヒドロキシル、炭
素数１−４のアルコキシ、アミノ、各アルキル部分の炭
素数が１−３であるモノーもしくはジアルキルアミノ、
アミノカルボニルメチル、アルカノイル部分の炭素数が
２−３でアルキル部分の炭素数が１−２であるアルカノ
イルアミノアルキル、炭素数２−５のヒドロキシアルキ
ルメチル、炭素数２−３のアルカノイル、またはアルキ
ル部分の炭素数が１−４であるシアノアルキルであり、 R2、R3及びR4の１つが炭素数１−４のアルキル、炭素
数２−４のアルケニルもしくはアルキニル、ハロゲン、
ヒドロキシル、炭素数１−３のアルコキシもしくはアル
キルチオ、炭素数２−３のアルカノイルオキシ、アミ
ノ、各アルキル部分の炭素数が１−２であるモノ−もし
くはジアルキルアミノ、炭素数１−２のアミノアルキ
ル、モノ−もしくはジメチルアミノメチル、炭素数１−
４のヒドロキシアルキル、各アルキル部分の炭素数が１
−２であるアルコキシアルキルもしくはアルキルチオア
ルキル、炭素数２−３のアルコキシカルボニル、トリハ
ロメチル、炭素数２−３のアルカノイル、炭素数１−３
のアルカノイルアミノ、シアノ、アジド、炭素数３−４
のアルコキシカルボニルメチル、またはメトキシカルボ
ニルメトキシであって；残り２つの基のうち１つが水素
またはメチルであって；最後に残った基が水素である
か、または R2、R3及びR4のうち２つがメチル、エチルまたはクロ
ロであり、残りの基が水素であるか、または R2、R3及びR4が各々水素であり、及び R5、R6、R7及びR8の１つが炭素数１−４のアルキル、
炭素数２−４のアルケニルもしくはアルキニル、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、炭素数１−３のアルコキシもしくは
アルキルチオ、炭素数２−３のアルカノイルオキシ、ア
ミノ、各アルキル部分の炭素数が１−２であるモノ−も
しくはジアルキルアミノ、炭素数１−２のアミノアルキ
ル、モノ−もしくはジメチルアミノメチル、炭素数１〜
４のヒドロキシアルキル、各アルキル部分の炭素数が１
−２であるアルコキシアルキルもしくはアルキルチオア
ルキル、炭素数２−３のアルコキシカルボニル、トリハ
ロメチル、炭素数２−３のアルカノイル、炭素数１−３
のアルカノイルアミノ、シアノ、アジド、炭素数３−４
のアルコキシカルボニルメチル、またはメトキシカルボ
ニルメトキシであって；残り３つの基のうち１つが水
素、メチル、エチルまたはクロロであって；残り２つの
基が水素であるか、または R5、R6、R7及びR8は各々水素である〕のピリド〔2,3
−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン（及び−チアゼピ
ン）−５（6H）−オン類及びチオン類を包含する。
下位概念面の本発明は Ｘが酸素またはイオウであり、 Ｚが酸素またはイオウであり、 R1が炭素数１−４のアルキル、フッ素数が１−３で炭
素数が２−４のフルオロアルキルメチル、モノ−もしく
はジハロビニル、２−ハロ−２−プロペン−１−イル、
炭素数が３−４のアルケニルメチルもしくはアルキニル
メチル、炭素数２−４のアルコキシアルキルもしくはア
ルキルチオアルキル、炭素数３−４のアルコキシカルボ
ニルアルキル、各アルケニルもしくはアルキニル部分の
炭素数が２−４であるアルケニルオキシ−もしくはアル
キニルオキシカルボニル、アミノカルボニルメチル、ア
ルカノイル部分の炭素数が２−３でアルキル部分の炭素
数が１−２であるアルカノイルアミノアルキル、炭素数
２−４のヒドロキシアルキルメチル、炭素数２−３のア
ルカノイル、またはアルキル部分の炭素数が１−４であ
るシアノアルキルであり、 R2、R3及びR4の１つが炭素数１−３のアルキル、炭素
数２−３のアルケニルもしくはアルキニル、ハロゲン、
ヒドロキシル、炭素数１−２のアルコキシもしくはアル
キルチオ、炭素数２−３のアルカノイルオキシ、アミ
ノ、各アルキル部分の炭素数が１−２であるモノ−もし
くはジアルキルアミノ、炭素数１−２のアミノアルキ
ル、モノ−もしくはジメチルアミノメチル、炭素数１−
３のヒドロキシアルキル、炭素数２−３のアルコキシア
ルキルもしくはアルキルチオアルキル、トリハロメチ
ル、アセチル、炭素数１−３のアルカノイルアミノ、シ
アノ、アジド、またはメトキシカルボニルメトキシであ
って；残り２つの基のうち１つが水素またはメチルてあ
って；最後に残った基が水素であるか、または R2、R3及びR4のうち２つがメチル、エチルまたはクロ
ロであって、残りの基が水素であるか、または R2、R3及びR4が各々水素であり、及び R5、R6、R7及びR8の１つが炭素数１−３のアルキニ
ル、炭素数２−３のアルケニルもしくはアルキニル、ハ
ロゲン、ヒドロキシル、炭素数１−２のアルコキシもし
くはアルキルチオ、炭素数２−３のアルカノイルオキ
シ、アミノ、各アルキル部分の炭素数が１−２であるモ
ノ−もしくはジアルキルアミノ、炭素数１−２のアミノ
アルキル、モノ−もしくはジメチルアミノメチル、炭素
数１−３のヒドロキシアルキル、炭素数２−３のアルコ
キシアルキルもしくはアルキルチオアルキル、トリハロ
メチル、アセチル、炭素数１−３のアルカノイルアミ
ノ、シアノ、アジド、またはメトキシカルボニルメトキ
シであって；残り３つの基の１つが水素、メチル、エチ
ルまたはクロロであって；残り２つの基が水素である
か、または R5、R6、R7及びR8が各々水素である式Ｉの化合物を包
含する。
素数が２−４のフルオロアルキルメチル、モノ−もしく
はジハロビニル、２−ハロ−２−プロペン−１−イル、
炭素数が３−４のアルケニルメチルもしくはアルキニル
メチル、炭素数２−４のアルコキシアルキルもしくはア
ルキルチオアルキル、炭素数３−４のアルコキシカルボ
ニルアルキル、各アルケニルもしくはアルキニル部分の
炭素数が２−４であるアルケニルオキシ−もしくはアル
キニルオキシカルボニル、アミノカルボニルメチル、ア
ルカノイル部分の炭素数が２−３でアルキル部分の炭素
数が１−２であるアルカノイルアミノアルキル、炭素数
２−４のヒドロキシアルキルメチル、炭素数２−３のア
ルカノイル、またはアルキル部分の炭素数が１−４であ
るシアノアルキルであり、 R2、R3及びR4の１つが炭素数１−３のアルキル、炭素
数２−３のアルケニルもしくはアルキニル、ハロゲン、
ヒドロキシル、炭素数１−２のアルコキシもしくはアル
キルチオ、炭素数２−３のアルカノイルオキシ、アミ
ノ、各アルキル部分の炭素数が１−２であるモノ−もし
くはジアルキルアミノ、炭素数１−２のアミノアルキ
ル、モノ−もしくはジメチルアミノメチル、炭素数１−
３のヒドロキシアルキル、炭素数２−３のアルコキシア
ルキルもしくはアルキルチオアルキル、トリハロメチ
ル、アセチル、炭素数１−３のアルカノイルアミノ、シ
アノ、アジド、またはメトキシカルボニルメトキシであ
って；残り２つの基のうち１つが水素またはメチルてあ
って；最後に残った基が水素であるか、または R2、R3及びR4のうち２つがメチル、エチルまたはクロ
ロであって、残りの基が水素であるか、または R2、R3及びR4が各々水素であり、及び R5、R6、R7及びR8の１つが炭素数１−３のアルキニ
ル、炭素数２−３のアルケニルもしくはアルキニル、ハ
ロゲン、ヒドロキシル、炭素数１−２のアルコキシもし
くはアルキルチオ、炭素数２−３のアルカノイルオキ
シ、アミノ、各アルキル部分の炭素数が１−２であるモ
ノ−もしくはジアルキルアミノ、炭素数１−２のアミノ
アルキル、モノ−もしくはジメチルアミノメチル、炭素
数１−３のヒドロキシアルキル、炭素数２−３のアルコ
キシアルキルもしくはアルキルチオアルキル、トリハロ
メチル、アセチル、炭素数１−３のアルカノイルアミ
ノ、シアノ、アジド、またはメトキシカルボニルメトキ
シであって；残り３つの基の１つが水素、メチル、エチ
ルまたはクロロであって；残り２つの基が水素である
か、または R5、R6、R7及びR8が各々水素である式Ｉの化合物を包
含する。
さらに下位概念面の本発明は Ｘが酸素またはイオウであり、 Ｚが酸素であり、 R1が炭素数１−４のアルキル、フッ素数が１−３で炭
素数が２−４であるフルオロアルキルメチル、モノ−も
しくはジハロビニル、２−ハロ−２−プロペン−１−イ
ル、炭素数３−４のアルケニルメチルもしくはアルキニ
ルメチル、炭素数２−４のアルキルオキシアルキルもし
くはアルキルチオアルキル、アミノカルボニルメチル、
またはアルキル部分の炭素数が１−３であるシアノアル
キルであり、 R2、R3及びR4の１つがメチル、エチル、クロロまたは
アミノであって、残り２つの基が水素であるか、または R2、R3及びR4の２つがメチル、エチルまたはクロロで
あり、残りの基が水素であるか、または R2、R3及びR4の各々が水素であり、及び R5、R6、R7及びR8の１つがメチル、エチル、クロロま
たはアミノであって、残り３つの基が水素であるか、ま
たは R5、R6、R7及びR8の２つがメチル、エチルまたはクロ
ロであって、残り２つの基が水素であるか、または R5、R6、R7及びR8が各々水素である式Ｉの化合物を包
含する。
素数が２−４であるフルオロアルキルメチル、モノ−も
しくはジハロビニル、２−ハロ−２−プロペン−１−イ
ル、炭素数３−４のアルケニルメチルもしくはアルキニ
ルメチル、炭素数２−４のアルキルオキシアルキルもし
くはアルキルチオアルキル、アミノカルボニルメチル、
またはアルキル部分の炭素数が１−３であるシアノアル
キルであり、 R2、R3及びR4の１つがメチル、エチル、クロロまたは
アミノであって、残り２つの基が水素であるか、または R2、R3及びR4の２つがメチル、エチルまたはクロロで
あり、残りの基が水素であるか、または R2、R3及びR4の各々が水素であり、及び R5、R6、R7及びR8の１つがメチル、エチル、クロロま
たはアミノであって、残り３つの基が水素であるか、ま
たは R5、R6、R7及びR8の２つがメチル、エチルまたはクロ
ロであって、残り２つの基が水素であるか、または R5、R6、R7及びR8が各々水素である式Ｉの化合物を包
含する。
一層さらなる下位概念面の本発明はＸが酸素またはイ
オウであり、 Ｚが酸素であり、 R1が炭素数１−４のアルキル、アリル、または炭素数
が２−４のアルキルチオアルキルであり、 R2及びR4が水素であり、 R3が水素またはアミノであり、 R5及びR7が水素またはメチルであり、及び R6及びR8が水素である 式Ｉの化合物を包含する。
オウであり、 Ｚが酸素であり、 R1が炭素数１−４のアルキル、アリル、または炭素数
が２−４のアルキルチオアルキルであり、 R2及びR4が水素であり、 R3が水素またはアミノであり、 R5及びR7が水素またはメチルであり、及び R6及びR8が水素である 式Ｉの化合物を包含する。
式Ｉの化合物は既知の方法またはその自明の修飾によ
って製造できる。下記方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥは式Ｉ
の化合物を製造する方法を説明する。
って製造できる。下記方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥは式Ｉ
の化合物を製造する方法を説明する。
方法 Ａ Ｚが酸素であり、Ｘ及びR1‐R8が前記と同義である式
Ｉの化合物は、例えば式II （式中、R2‐R8は前記と同義である）の化合物を式II
I （式中、R2‐R8は前記と同義である） の対応アルカリもしくはアルカリ土類金属化合物に変換
し、ついでこのアルカリもしくはアルカリ土類金属化合
物を単離なしに式IV R1Y …〔IV〕 （式中、R1は前記と同義であり、Ｙは適当な脱離基、
例えばクロリド、ブロミド、アイオダイド、アルキルも
しくはアリールスルホネート、またはアルキルカルボニ
ルオキシもしくはアリールカルボニルオキシ基である）
の反応性アルキル化もしくはアシル化試薬と周知のアル
キル化またはアシル化条件下に反応させることによって
得ることができる。
Ｉの化合物は、例えば式II （式中、R2‐R8は前記と同義である）の化合物を式II
I （式中、R2‐R8は前記と同義である） の対応アルカリもしくはアルカリ土類金属化合物に変換
し、ついでこのアルカリもしくはアルカリ土類金属化合
物を単離なしに式IV R1Y …〔IV〕 （式中、R1は前記と同義であり、Ｙは適当な脱離基、
例えばクロリド、ブロミド、アイオダイド、アルキルも
しくはアリールスルホネート、またはアルキルカルボニ
ルオキシもしくはアリールカルボニルオキシ基である）
の反応性アルキル化もしくはアシル化試薬と周知のアル
キル化またはアシル化条件下に反応させることによって
得ることができる。
当業者にとって明らかな如く、例えば式IIの化合物に
おいて親核性置換基を存在させるためには、５位窒素以
外の親核性でない置換基であって必要とする基を生ずる
よう誘導できる置換基を有する中間体の使用を必要とす
る。例えば、アミノまたはモノアルキルアミノ置換基は
好ましくは望まれる位置にニトロ基を有する式IIの中間
体をアルキル化またはアシル化し、ついでニトロ基を還
元し、適当な場合にはさらにアルキル化して最終産物を
生成させる。
おいて親核性置換基を存在させるためには、５位窒素以
外の親核性でない置換基であって必要とする基を生ずる
よう誘導できる置換基を有する中間体の使用を必要とす
る。例えば、アミノまたはモノアルキルアミノ置換基は
好ましくは望まれる位置にニトロ基を有する式IIの中間
体をアルキル化またはアシル化し、ついでニトロ基を還
元し、適当な場合にはさらにアルキル化して最終産物を
生成させる。
方法 Ｂ Ｚが酸素であり、Ｘ及びR1‐R6が前記と同義である式
Ｉの化合物は式Ｖ （式中、Ｘ及びR1‐R8は前記と同義であり、halはフ
ッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）の化合物を好ま
しくは無機塩基、例えば水素化ナトリウムもしくはカリ
ウム、アルキルリチウム例えばｎ−ブチルリチウム、水
酸化ナトリウムもしくはカリウムの存在下、または有機
塩基、例えばキノリンもしくは４−（N,N−ジメチルア
ミノ）ピリジンの存在下周囲温度または反応混合物の沸
点までの高められた温度で、好ましくは80〜175℃で環
化することによって得ることができる。適当な溶媒はト
ルエン、スルホラン、ジチルホルムアミド等の不活性非
プロトン性溶媒を包含する。
Ｉの化合物は式Ｖ （式中、Ｘ及びR1‐R8は前記と同義であり、halはフ
ッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）の化合物を好ま
しくは無機塩基、例えば水素化ナトリウムもしくはカリ
ウム、アルキルリチウム例えばｎ−ブチルリチウム、水
酸化ナトリウムもしくはカリウムの存在下、または有機
塩基、例えばキノリンもしくは４−（N,N−ジメチルア
ミノ）ピリジンの存在下周囲温度または反応混合物の沸
点までの高められた温度で、好ましくは80〜175℃で環
化することによって得ることができる。適当な溶媒はト
ルエン、スルホラン、ジチルホルムアミド等の不活性非
プロトン性溶媒を包含する。
式Ｖのピリドフェニルアミドは例えば式VI （式中、halはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であ
り、R2‐R4は前記と同義である） の適度に置換した２−ハロニコチン酸クロリドと式VII （式中、Ｘ、R1及びR5‐R8は前記と同義である） のオルト−アミノフェノール類（もしくは−チオフェノ
ール類）とを周知の反応条件下に縮合させることによっ
て得ることができる。用いる反応条件及びＸ及びR1‐R8
の性質によっては、式VIとVIIの化合物の縮合によっ
て、式Ｖのアミドの単離なしに、１工程でＸ、R1‐R8が
前記と同義である式Ｉの三環化合物を生成させ得る。三
環化合物の一段階生成はＸがイオウであって高められた
温度、特に80-175℃の範囲である場合にもっとも容易に
行われる。
り、R2‐R4は前記と同義である） の適度に置換した２−ハロニコチン酸クロリドと式VII （式中、Ｘ、R1及びR5‐R8は前記と同義である） のオルト−アミノフェノール類（もしくは−チオフェノ
ール類）とを周知の反応条件下に縮合させることによっ
て得ることができる。用いる反応条件及びＸ及びR1‐R8
の性質によっては、式VIとVIIの化合物の縮合によっ
て、式Ｖのアミドの単離なしに、１工程でＸ、R1‐R8が
前記と同義である式Ｉの三環化合物を生成させ得る。三
環化合物の一段階生成はＸがイオウであって高められた
温度、特に80-175℃の範囲である場合にもっとも容易に
行われる。
方法 Ｃ Ｚがイオウであって、Ｘ及びR1‐R8が前記と同義であ
る式Ｉのチオラクタムは式Ｉのラクタムを2,4−ビス
（４−メトキシフェニル）1,3−ジチア−2,4−ジホスフ
ェタン（diphos-phetane）−2,4−ジスルフィド、ビス
（トリシクロヘキシルスズ）スルフィド、ビス（トリ−
ｎ−ブチルスズ）スルフィド、ビス（トリフェニルス
ズ）スルフィド、ビス（トリメチルシリル）スルフィ
ド、五硫化リン等の硫化剤で処理することにより得るこ
とができる。反応は一般に無水条件下二硫化炭素、ベン
ゼン、トルエン等の不活性溶媒中、例えば室温で、好ま
しくは反応混合物の沸点までのより高い温度で行う。上
述のスズ−もしくはシリルスルフィドを用いる場合に
は、硫化反応を三塩化ホウ素等のルイス酸の存在下に行
うのが好ましい。
る式Ｉのチオラクタムは式Ｉのラクタムを2,4−ビス
（４−メトキシフェニル）1,3−ジチア−2,4−ジホスフ
ェタン（diphos-phetane）−2,4−ジスルフィド、ビス
（トリシクロヘキシルスズ）スルフィド、ビス（トリ−
ｎ−ブチルスズ）スルフィド、ビス（トリフェニルス
ズ）スルフィド、ビス（トリメチルシリル）スルフィ
ド、五硫化リン等の硫化剤で処理することにより得るこ
とができる。反応は一般に無水条件下二硫化炭素、ベン
ゼン、トルエン等の不活性溶媒中、例えば室温で、好ま
しくは反応混合物の沸点までのより高い温度で行う。上
述のスズ−もしくはシリルスルフィドを用いる場合に
は、硫化反応を三塩化ホウ素等のルイス酸の存在下に行
うのが好ましい。
当業者に自明のことであるが、式Ｉの化合物中に別の
カルボニル部分が存在する場合には、例えばＺが酸素で
R1‐R8のいずれかがカルボニル部分を含む場合には、硫
化反応に先立ってそのケトンカルボニルを既知の方法に
よって保護することが必要であり、硫化反応に引き続く
脱保護により目的化合物が得られる。同様に、R1が例え
ばアセチルの場合には、自明のことであるが、硫化反応
はアセチル化（Ｎ−５の）の前に行うべきである。R2‐
R8の置換基がニトロ基に由来させ得る場合、例えばアル
カノイルアミノである場合には、硫化反応は対応するニ
トロ誘導体について行い、ついで適当な（既知の）還元
及び最後にアシル化に付して目的産物を生成させる。
カルボニル部分が存在する場合には、例えばＺが酸素で
R1‐R8のいずれかがカルボニル部分を含む場合には、硫
化反応に先立ってそのケトンカルボニルを既知の方法に
よって保護することが必要であり、硫化反応に引き続く
脱保護により目的化合物が得られる。同様に、R1が例え
ばアセチルの場合には、自明のことであるが、硫化反応
はアセチル化（Ｎ−５の）の前に行うべきである。R2‐
R8の置換基がニトロ基に由来させ得る場合、例えばアル
カノイルアミノである場合には、硫化反応は対応するニ
トロ誘導体について行い、ついで適当な（既知の）還元
及び最後にアシル化に付して目的産物を生成させる。
式Ｉの化合物は必要に応じ常法によって医薬上許容さ
れる塩に変換できる。
れる塩に変換できる。
式Ｉの化合物と非毒性の医薬上許容される酸付加塩を
形成し得る無機及び有機酸の例は以下の通りである：塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酒石酸、クエン
酸、メタンスルホン酸等。
形成し得る無機及び有機酸の例は以下の通りである：塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酒石酸、クエン
酸、メタンスルホン酸等。
酸性置換基を有する式Ｉの化合物と医薬上許容される
塩を形成し得る塩基の例は次の通りである：水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アンモニ
ア、トロメタミン（tromethamine）等。
塩を形成し得る塩基の例は次の通りである：水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アンモニ
ア、トロメタミン（tromethamine）等。
上述の式Ｉの化合物はHIV-1逆転写酵素に対する阻害
活性を有する。適当な投薬形態で投与する場合、それら
はHIV-1に関連したエイズ、ARC及び関連障害の予防また
は治療に有用である。従って別の面の本発明はHIV-1に
さらされたか感染したヒトに予防もしくは治療有効量の
上述の新規な式Ｉの化合物を投与することを特徴とする
HIV-1感染症の予防または治療方法である。
活性を有する。適当な投薬形態で投与する場合、それら
はHIV-1に関連したエイズ、ARC及び関連障害の予防また
は治療に有用である。従って別の面の本発明はHIV-1に
さらされたか感染したヒトに予防もしくは治療有効量の
上述の新規な式Ｉの化合物を投与することを特徴とする
HIV-1感染症の予防または治療方法である。
式Ｉの化合物は単一のもしくは分割した用量で経口的
に、非経口的にまたは局所ルートにより投与し得る。式
Ｉの化合物についての適当な経口用量は１日あたり約0.
5mgから1gの範囲である。非経口製剤では適当な投薬単
位は該化合物の0.1-250mgを含み、局所投与では0.01-1
％の活性成分を含有する製剤が好ましい。しかしなが
ら、投与用量は患者によって異なり、いずれかの特定の
患者についての用量は臨床医師の判断によるであろう
（彼は適当な用量を定める基準として患者の大きさや状
態、及びその薬物への患者の反応を用いるであろう）。
に、非経口的にまたは局所ルートにより投与し得る。式
Ｉの化合物についての適当な経口用量は１日あたり約0.
5mgから1gの範囲である。非経口製剤では適当な投薬単
位は該化合物の0.1-250mgを含み、局所投与では0.01-1
％の活性成分を含有する製剤が好ましい。しかしなが
ら、投与用量は患者によって異なり、いずれかの特定の
患者についての用量は臨床医師の判断によるであろう
（彼は適当な用量を定める基準として患者の大きさや状
態、及びその薬物への患者の反応を用いるであろう）。
本発明の化合物を経口ルートで投与する場合、それら
を適合性ある医薬担体物質と共に含有する医薬製剤の形
態における薬として投与し得る。かかる担体物質は経口
投与に適した不活性の有機もしくは無機担体物質である
ことができる。かかる担体物質の例は水、ゼラチン、タ
ルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、アラビア
ゴム、植物油、ポリアルキレングリコール、鉱油等であ
る。本医薬製剤は常法によって製造でき、仕上げた投薬
形態は固体投薬形態、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル剤
等、または液体投薬形態、例えば溶液、懸濁液、乳濁液
等であることができる。本医薬製剤は常用の医薬操作例
えば殺菌に服せしめることができる。さらに、本医薬製
剤は常用の製薬助剤、例えば保存剤、安定化剤、乳化
剤、香味改良剤、湿潤剤、緩衝剤、浸透圧を変化させる
ための塩等を含有し得る。使用し得る固体担体物質は例
えばデンプン、ラクトース、マンニトール、メチルセル
ロース、微結晶セルロース、タルク、シリカ、二塩基性
リン酸カルシウム、及び高分子量ポリマー（例えばポリ
エチレングリコール）を包含する。
を適合性ある医薬担体物質と共に含有する医薬製剤の形
態における薬として投与し得る。かかる担体物質は経口
投与に適した不活性の有機もしくは無機担体物質である
ことができる。かかる担体物質の例は水、ゼラチン、タ
ルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、アラビア
ゴム、植物油、ポリアルキレングリコール、鉱油等であ
る。本医薬製剤は常法によって製造でき、仕上げた投薬
形態は固体投薬形態、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル剤
等、または液体投薬形態、例えば溶液、懸濁液、乳濁液
等であることができる。本医薬製剤は常用の医薬操作例
えば殺菌に服せしめることができる。さらに、本医薬製
剤は常用の製薬助剤、例えば保存剤、安定化剤、乳化
剤、香味改良剤、湿潤剤、緩衝剤、浸透圧を変化させる
ための塩等を含有し得る。使用し得る固体担体物質は例
えばデンプン、ラクトース、マンニトール、メチルセル
ロース、微結晶セルロース、タルク、シリカ、二塩基性
リン酸カルシウム、及び高分子量ポリマー（例えばポリ
エチレングリコール）を包含する。
非経口的使用のためには、式Ｉの化合物を静菌剤、抗
酸化剤、保存剤、溶液を血液と等張にする緩衝剤もしく
は他の溶質、増粘剤、懸濁化剤、または他の医薬上許容
される添加剤を含有していてもよい、水または医薬上許
容される油もしくは液体混合物中への水性もしくは非水
性の溶液、懸濁液もしくは乳濁液として投与するのが好
ましい。この種の添加剤は、例えば、酒石酸、クエン酸
−及び酢酸緩衝剤；エタノール；プロピレングリコー
ル；ポリエチレングリコール；錯体形成剤（例えばEDT
A）；抗酸化剤（例えば重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜
硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等）；粘度調節用高分
子量ポリマー（例えば液体ポリエチレンオキシド）；及
びソルビトール無水物のポリエチレン誘導体を包含す
る。安息香酸、メチル−もしくはプロピルパラベン、塩
化ベンザルコニウム及び他の４級アンモニウム化合物等
の保存剤も必要に応じ加え得る。
酸化剤、保存剤、溶液を血液と等張にする緩衝剤もしく
は他の溶質、増粘剤、懸濁化剤、または他の医薬上許容
される添加剤を含有していてもよい、水または医薬上許
容される油もしくは液体混合物中への水性もしくは非水
性の溶液、懸濁液もしくは乳濁液として投与するのが好
ましい。この種の添加剤は、例えば、酒石酸、クエン酸
−及び酢酸緩衝剤；エタノール；プロピレングリコー
ル；ポリエチレングリコール；錯体形成剤（例えばEDT
A）；抗酸化剤（例えば重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜
硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等）；粘度調節用高分
子量ポリマー（例えば液体ポリエチレンオキシド）；及
びソルビトール無水物のポリエチレン誘導体を包含す
る。安息香酸、メチル−もしくはプロピルパラベン、塩
化ベンザルコニウム及び他の４級アンモニウム化合物等
の保存剤も必要に応じ加え得る。
本発明化合物はまた経鼻適用溶液として投与でき、こ
れらの溶液は水性媒体中に、本発明化合物に加え、適当
な緩衝剤、張度調節剤（tonicity adjusters）、微生物
保存剤、抗酸化剤及び増粘剤を含有し得る。粘度増加に
用いられる剤の例としてポリビニルアルコール、セルロ
ース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート、
グリセリンが挙げられる。添加する微生物保存剤は塩化
ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、
フェニルエチルアルコールを包含する。
れらの溶液は水性媒体中に、本発明化合物に加え、適当
な緩衝剤、張度調節剤（tonicity adjusters）、微生物
保存剤、抗酸化剤及び増粘剤を含有し得る。粘度増加に
用いられる剤の例としてポリビニルアルコール、セルロ
ース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート、
グリセリンが挙げられる。添加する微生物保存剤は塩化
ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、
フェニルエチルアルコールを包含する。
さらに本発明によって提供される化合物は坐剤として
も投与できる。
も投与できる。
記述の如く、本発明によって提供される化合物はHIV-
1 RTの酵素活性を阻害する。下記に示す、これらの化合
物の試験から、それらがHIV-1 RTのRNA依存性DNAポリメ
ラーゼ活性を阻害することが分る。それらはまたHIV-1
RTのDNA依存性DNAポリメラーゼ活性も阻害すると信じら
れる。
1 RTの酵素活性を阻害する。下記に示す、これらの化合
物の試験から、それらがHIV-1 RTのRNA依存性DNAポリメ
ラーゼ活性を阻害することが分る。それらはまたHIV-1
RTのDNA依存性DNAポリメラーゼ活性も阻害すると信じら
れる。
以下に示す逆転写酵素（RT）アッセイを用いて、化合
物をHIV-1 RTのRNA依存性DNAポリメラーゼ活性の阻害能
力について試験できる。実施例に記述した以下に示すあ
る特定の化合物をそのようにして試験した。この試験の
結果を下記第Ｉ表に示す。
物をHIV-1 RTのRNA依存性DNAポリメラーゼ活性の阻害能
力について試験できる。実施例に記述した以下に示すあ
る特定の化合物をそのようにして試験した。この試験の
結果を下記第Ｉ表に示す。
逆転写酵素（RT）アッセイ アッセイ理論： ヒト免疫不全ウィルス（HIV-1）がコード化する酵素
の中に、RNA鋳型からDNAコピーを転写するのでそのよう
に名づけられた逆転写酵素（１）がある。この活性は前
に記述された（２）細胞フリー酵素アッセイによって定
量でき、逆転写酵素が合成鋳型〔オリゴｄ（Ｇ）でプラ
イムしたポリｒ（Ｃ）（poly r（Ｃ） primed with oli
go d（Ｇ））〕を用いて、基質として3H‐dGTPを用いる
放射標識した酸で沈殿するDNA鎖を転写することができ
るかどうかを観察することに基づいている。
の中に、RNA鋳型からDNAコピーを転写するのでそのよう
に名づけられた逆転写酵素（１）がある。この活性は前
に記述された（２）細胞フリー酵素アッセイによって定
量でき、逆転写酵素が合成鋳型〔オリゴｄ（Ｇ）でプラ
イムしたポリｒ（Ｃ）（poly r（Ｃ） primed with oli
go d（Ｇ））〕を用いて、基質として3H‐dGTPを用いる
放射標識した酸で沈殿するDNA鎖を転写することができ
るかどうかを観察することに基づいている。
材料： ａ）酵素の調製 ヒト免疫不全ウィルス（HIV-1）（１）のLAV株からの
逆転写酵素を発現ベクターpIBI21（４）中のlacプロモ
ーターの制御下にあるDNAクローンpBRTprtl＋（２）を
発現する細菌株JM 109（３）から単離した。陽性選択の
ためアンピシリン100μg/mlを補った2XYT培地（５）中
で増殖させた（37℃、225rpm）一夜培養菌をチアミン10
μg/ml、カザミノ酸0.5％及びアンピシリン50μg/mlを
補ったM9培地（５）中に1:40希釈で植菌する。培養菌を
0.3〜0.4のOD540に達するまで培養する（37℃、225rp
m）。この時点でレプレッサー阻害剤IPTG（イソプロピ
ルβ−Ｄ−チオガラクトピラノシド）を0.5mMとなるよ
う加え、さらに２時間培養する。細菌をペレット化し、
50mMトリス、0.6mM EDTA、0.375M NaCl緩衝液に再懸濁
し、リソチーム（１μg/ml）の添加によって氷上で30分
消化する。菌体を0.2％NP-40の添加によって溶菌し、1M
NaClに調整する。
逆転写酵素を発現ベクターpIBI21（４）中のlacプロモ
ーターの制御下にあるDNAクローンpBRTprtl＋（２）を
発現する細菌株JM 109（３）から単離した。陽性選択の
ためアンピシリン100μg/mlを補った2XYT培地（５）中
で増殖させた（37℃、225rpm）一夜培養菌をチアミン10
μg/ml、カザミノ酸0.5％及びアンピシリン50μg/mlを
補ったM9培地（５）中に1:40希釈で植菌する。培養菌を
0.3〜0.4のOD540に達するまで培養する（37℃、225rp
m）。この時点でレプレッサー阻害剤IPTG（イソプロピ
ルβ−Ｄ−チオガラクトピラノシド）を0.5mMとなるよ
う加え、さらに２時間培養する。細菌をペレット化し、
50mMトリス、0.6mM EDTA、0.375M NaCl緩衝液に再懸濁
し、リソチーム（１μg/ml）の添加によって氷上で30分
消化する。菌体を0.2％NP-40の添加によって溶菌し、1M
NaClに調整する。
遠心分離によって不溶破片を除去後、３倍量の飽和硫
酸アンモニウム水を添加してタンパク質を沈殿させる。
酵素をペレット化し、RT緩衝液（50mMトリスpH7.5、1mM
EDTA、5mM DTT、0.1％NP-40、0.1M NaCl及び50％グリ
セロール）に再懸濁し、さらなる使用に備え−70℃で貯
蔵する。
酸アンモニウム水を添加してタンパク質を沈殿させる。
酵素をペレット化し、RT緩衝液（50mMトリスpH7.5、1mM
EDTA、5mM DTT、0.1％NP-40、0.1M NaCl及び50％グリ
セロール）に再懸濁し、さらなる使用に備え−70℃で貯
蔵する。
ｂ）2X濃縮貯蔵反応混合物の組成貯蔵試薬(stock reagent) 2X混合濃度 1M トリス pH7.4 100 mM 1M ジチオスレイトール 40 mM 1M NaCl 120 mM １％ ノニデット（Nonidet） 0.1 ％ P-40 1M MgCl ４ mM 〔ピリｒ（Ｃ）／オリゴｄ（Ｇ）〕（5:1） ２μg/ml3 H‐dGTP（81μＭ） 0.6 μＭ アッセイ操作： 2X濃縮貯蔵反応混合物を等分し、−20℃に貯蔵する。
混合物は安定で各アッセイ毎に使用に際し解凍する。こ
の酵素アッセイは96穴微量力価（microtiter）プレート
系で行うよう考慮されており、以前に記載されている
（６）。トリス緩衝液（50mM、pH7.4）、媒体（化合物
希釈液に匹敵するよう希釈した溶媒）もしくは媒体中の
化合物を96穴微量力価プレート（10μl/穴、３穴／化合
物）に分配する。HIV−1 RT酵素を解凍し、50mMトリスp
H7.4で希釈酵素15μｌが0.001単位（１単位は25℃で１
分間に１μmolの基質を変換する酵素の量である）を含
有するように希釈し、15μｌを穴毎に分配する。微量力
価プレートの最初の３つの穴に0.12-0.5M EDTA20μｌを
加える。EDTAは存在するMg++をキレート化し、逆転写を
防止する。この群はすべての他の群から差し引かれるバ
ックグランド重合として役立つ。2X反応混合物25μｌを
すべての穴に加え、アッセイ物を室温で60分放置してイ
ンキュベートする。１％ピロリン酸ナトリウム中の10％
トリクロロ酢酸（TCA）50μｌを加えて各穴中のDNAを沈
殿させてアッセイを終了させる。微量力価プレートを４
℃で15分インキュベートし、スカトロン半自動回収機
（Skatron semi-automatic harvester）を用いて＃30ガ
ラス繊維紙〔シュライラーアンドシュエル（shcleicher
＆ schuell）〕上に沈殿を固定する。ついで該フィル
ターを１％ピロリン酸ナトリウムを含有する５％TCAで
洗浄し、70％エタノール水ですすぎ、乾燥し、シンチレ
ーションバイアル（６）に移す。各バイアルにシンチレ
ーションカクテル2mlを入れベックマンベータカウンタ
ーで計測する。
混合物は安定で各アッセイ毎に使用に際し解凍する。こ
の酵素アッセイは96穴微量力価（microtiter）プレート
系で行うよう考慮されており、以前に記載されている
（６）。トリス緩衝液（50mM、pH7.4）、媒体（化合物
希釈液に匹敵するよう希釈した溶媒）もしくは媒体中の
化合物を96穴微量力価プレート（10μl/穴、３穴／化合
物）に分配する。HIV−1 RT酵素を解凍し、50mMトリスp
H7.4で希釈酵素15μｌが0.001単位（１単位は25℃で１
分間に１μmolの基質を変換する酵素の量である）を含
有するように希釈し、15μｌを穴毎に分配する。微量力
価プレートの最初の３つの穴に0.12-0.5M EDTA20μｌを
加える。EDTAは存在するMg++をキレート化し、逆転写を
防止する。この群はすべての他の群から差し引かれるバ
ックグランド重合として役立つ。2X反応混合物25μｌを
すべての穴に加え、アッセイ物を室温で60分放置してイ
ンキュベートする。１％ピロリン酸ナトリウム中の10％
トリクロロ酢酸（TCA）50μｌを加えて各穴中のDNAを沈
殿させてアッセイを終了させる。微量力価プレートを４
℃で15分インキュベートし、スカトロン半自動回収機
（Skatron semi-automatic harvester）を用いて＃30ガ
ラス繊維紙〔シュライラーアンドシュエル（shcleicher
＆ schuell）〕上に沈殿を固定する。ついで該フィル
ターを１％ピロリン酸ナトリウムを含有する５％TCAで
洗浄し、70％エタノール水ですすぎ、乾燥し、シンチレ
ーションバイアル（６）に移す。各バイアルにシンチレ
ーションカクテル2mlを入れベックマンベータカウンタ
ーで計測する。
阻害パーセントの計算は以下の通りである： 文献： 1 Benn,S.,ら、SCIENCE 230:949,1985 2 Farmerie,W.G.ら、SCIENCE 236:305,1987 3 Yanisch−Perron,C.,Viera,J.,及びMessing,J.,GENE
33:103,1985, 4 International Biotechnologies社、New Haven,CT 06
535 5 Maniatis,T,Fritsch,E.F.及びJ.Sambrook編、MOLECUC
AR CLONING :A LABORATORY MANUAL（分子クローニング：実験質マ
ニュアル）、Cold Spring Harbor研究所、1982 6 Spina,T.ら、J.Clinical Microbiology 25:97,1987 本発明によって提供される化合物の細胞毒性を大まか
に評価するため、下記に示すMTT細胞毒性アッセイでい
くつかの化合物を試験した。この試験の結果を下記第Ｉ
表に報告する。相対的に高いEC50を有する化合物が好ま
しい。
33:103,1985, 4 International Biotechnologies社、New Haven,CT 06
535 5 Maniatis,T,Fritsch,E.F.及びJ.Sambrook編、MOLECUC
AR CLONING :A LABORATORY MANUAL（分子クローニング：実験質マ
ニュアル）、Cold Spring Harbor研究所、1982 6 Spina,T.ら、J.Clinical Microbiology 25:97,1987 本発明によって提供される化合物の細胞毒性を大まか
に評価するため、下記に示すMTT細胞毒性アッセイでい
くつかの化合物を試験した。この試験の結果を下記第Ｉ
表に報告する。相対的に高いEC50を有する化合物が好ま
しい。
細胞毒性についてのMTTアッセイ アッセイ理論： MTT〔３−（4,5−ジメチルチアゾール−２−イル）−
2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド〕アッセイは
代謝的に活性な細胞によるテトラゾリウムブロミドの切
断と生成する高度に定量性のある青色に基づく。このア
ッセイは以前に記述されている（１）が、ここに報告す
る試験の目的のために最適化した。
2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド〕アッセイは
代謝的に活性な細胞によるテトラゾリウムブロミドの切
断と生成する高度に定量性のある青色に基づく。このア
ッセイは以前に記述されている（１）が、ここに報告す
る試験の目的のために最適化した。
アッセイ方法： 10％ウシ胎児血清を補ったRPMI1640中で増殖させた株
化ヒトリンパ腫懸濁細胞系であるH9細胞系（９）を本ア
ッセイにおける標的細胞系として用いる。細胞（100μ
ｌ）を変化する濃度の阻害剤の存在下に105 cells/mlの
濃度で微量試験プレート穴（microtest plate wells）
に入れる。細胞を加湿したCO2インキュベーター中37℃
でインキュベートする。５日後、各穴にMTT（RPMI1640
に5mg/ml、音波処理、0.2μ濾過、ついで４℃で貯蔵）2
0μｌを加える。37℃で４時間のさらなるインキュベー
ション後、各穴にトリトン−X60μｌを加え、十分に混
合して結晶の可溶化を助ける。無水エタノール（５μ
ｌ）を各穴に加え、得られる混合物を60℃で30分インキ
ュベートし、ついで直ちに波長570nmでプレート読取り
装置（Dynatech）を読む。
化ヒトリンパ腫懸濁細胞系であるH9細胞系（９）を本ア
ッセイにおける標的細胞系として用いる。細胞（100μ
ｌ）を変化する濃度の阻害剤の存在下に105 cells/mlの
濃度で微量試験プレート穴（microtest plate wells）
に入れる。細胞を加湿したCO2インキュベーター中37℃
でインキュベートする。５日後、各穴にMTT（RPMI1640
に5mg/ml、音波処理、0.2μ濾過、ついで４℃で貯蔵）2
0μｌを加える。37℃で４時間のさらなるインキュベー
ション後、各穴にトリトン−X60μｌを加え、十分に混
合して結晶の可溶化を助ける。無水エタノール（５μ
ｌ）を各穴に加え、得られる混合物を60℃で30分インキ
ュベートし、ついで直ちに波長570nmでプレート読取り
装置（Dynatech）を読む。
このアッセイからのデータをEC50を与える非線形回帰
分析を行う（generate）のに用いる。
分析を行う（generate）のに用いる。
文献： 1. Mosmann,Tim,J.Immunol.Methods,65:55,1983. 2. Jacobs,J.P.,J.Natl.Cancer Inst.,34:231,1965. 以下の実施例は本発明をさらに説明するものであり、
当業者はそれにより本発明をさらに十分理解できるであ
ろう。しかしながら、本発明は以下に示される特定の実
施例に限定れないことは理解されるべきである。
当業者はそれにより本発明をさらに十分理解できるであ
ろう。しかしながら、本発明は以下に示される特定の実
施例に限定れないことは理解されるべきである。
実施例１ ６−（ｎ−プロピル）ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズ
オキサゼピン−５（6H）−オン 水素化ナトリウム（鉱油中50％懸濁液の0.96g）をジ
メチルホルムアミド50ml中ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベ
ンズオキサゼピン−５（6H）−オン（発表された手順に
従って合成）2.12gの溶液に加え、混合物を１時間攪拌
した。１−ブロモプロパノール（2.46g）を徐々に加
え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。砕いた氷を加え
て未反応水素化ナトリウムを分解した。ついで水を加
え、生産物をエーテルで抽出し、乾燥し（無水硫酸ナト
リウム）、真空濃縮した。シリカゲルカラムで精製して
（酢酸エチル／ヘキサン、1:4）粘稠な無色油として1.5
2gを得た。
オキサゼピン−５（6H）−オン 水素化ナトリウム（鉱油中50％懸濁液の0.96g）をジ
メチルホルムアミド50ml中ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベ
ンズオキサゼピン−５（6H）−オン（発表された手順に
従って合成）2.12gの溶液に加え、混合物を１時間攪拌
した。１−ブロモプロパノール（2.46g）を徐々に加
え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。砕いた氷を加え
て未反応水素化ナトリウムを分解した。ついで水を加
え、生産物をエーテルで抽出し、乾燥し（無水硫酸ナト
リウム）、真空濃縮した。シリカゲルカラムで精製して
（酢酸エチル／ヘキサン、1:4）粘稠な無色油として1.5
2gを得た。
実施例２ ６−エチルピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼピン
−５（6H）−オン ａ）ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼピン−５−
（6H）−オン ２−クロロニコチン酸（31.5g、0.2mol）と塩化チオ
ニル（100ml）の混合物を３時間還流した。溶媒を真空
除去し、ついで該酸クロリドを２−アミノチオフェノー
ル（25g）、トルエン（400ml）及びピリジン（34g）の
混合物に加えた。得られた混合物を４時間還流し、室温
で一夜静置した。黄色沈殿を回収し、水と共に３時間攪
拌し、濾過し、空気乾燥した。生産物を酢酸エチルから
再結晶して次の反応への使用に適したほぼ純粋な黄色産
物20.8g（理論値の45％）を得た。この生産物の少量を
アセトニトリルから再結晶して淡黄色固体として純粋な
生産物を得た。M.p.260-261℃。
−５（6H）−オン ａ）ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼピン−５−
（6H）−オン ２−クロロニコチン酸（31.5g、0.2mol）と塩化チオ
ニル（100ml）の混合物を３時間還流した。溶媒を真空
除去し、ついで該酸クロリドを２−アミノチオフェノー
ル（25g）、トルエン（400ml）及びピリジン（34g）の
混合物に加えた。得られた混合物を４時間還流し、室温
で一夜静置した。黄色沈殿を回収し、水と共に３時間攪
拌し、濾過し、空気乾燥した。生産物を酢酸エチルから
再結晶して次の反応への使用に適したほぼ純粋な黄色産
物20.8g（理論値の45％）を得た。この生産物の少量を
アセトニトリルから再結晶して淡黄色固体として純粋な
生産物を得た。M.p.260-261℃。
ｂ）６−エチルピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼ
ピン−５（6H）−オン 水素化ナトリウム（鉱油中50％懸濁液の1.05g）をジ
メチルホルムアミド100ml中ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
ベンゾチアゼピン−５（6H）−オン（4.0g、0.0175mo
l）の懸濁液に加え、混合物をガスの発生が止むまで攪
拌し、ついで混合物を50℃で30分加熱した。室温に冷却
後、ヨウ化エチル（5.46g、0.035mol）を徐々に加え、
反応混合物を２時間攪拌した。ついで水を加え、生産物
をエーテルで抽出し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、
真空濃縮した。固体残渣をヘキサンで洗浄後、酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶して黄色結晶として生産物0.66
g（理論の14％）を得た。M.p.148〜149℃。
ピン−５（6H）−オン 水素化ナトリウム（鉱油中50％懸濁液の1.05g）をジ
メチルホルムアミド100ml中ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
ベンゾチアゼピン−５（6H）−オン（4.0g、0.0175mo
l）の懸濁液に加え、混合物をガスの発生が止むまで攪
拌し、ついで混合物を50℃で30分加熱した。室温に冷却
後、ヨウ化エチル（5.46g、0.035mol）を徐々に加え、
反応混合物を２時間攪拌した。ついで水を加え、生産物
をエーテルで抽出し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、
真空濃縮した。固体残渣をヘキサンで洗浄後、酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶して黄色結晶として生産物0.66
g（理論の14％）を得た。M.p.148〜149℃。
実施例３ ３−アミノ−6,9−ジメチルピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
ベンズオキサゼピン−５（6H）−オン ａ）２−ヒドロキシ−５−ニトロニコチン酸 ２−ヒドロキシニコチン酸（14g、0.1mol）と濃硫酸
（40ml）の溶液に発煙硝酸（d1.5、10ml、0.24mol）を
加えた。得られた混合物を50℃で４時間加熱し、ついで
注意深く氷水に注いだ。淡橙色沈殿を集め、冷水で洗浄
し、水から再結晶して次の反応に適した淡黄色結晶とし
て殆ど純粋の生産物13.3g（理論値の72％）を得た。
ベンズオキサゼピン−５（6H）−オン ａ）２−ヒドロキシ−５−ニトロニコチン酸 ２−ヒドロキシニコチン酸（14g、0.1mol）と濃硫酸
（40ml）の溶液に発煙硝酸（d1.5、10ml、0.24mol）を
加えた。得られた混合物を50℃で４時間加熱し、ついで
注意深く氷水に注いだ。淡橙色沈殿を集め、冷水で洗浄
し、水から再結晶して次の反応に適した淡黄色結晶とし
て殆ど純粋の生産物13.3g（理論値の72％）を得た。
ｂ）２−クロロ−５−ニトロニコチン酸 オキシ塩化リン（25ml）中２−ヒドロキシ−５−ニト
ロニコチン酸（9.2g、0.05mol）の溶液を５時間還流し
た。溶媒を真空除去し、残渣をテトラヒドロフランとエ
ーテルの混合物に溶解した。氷浴中で溶液を冷却後、き
れいな（clean）層の分離が得られるまで水を攪拌下注
意深く滴下した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮し
た。エーテルから再結晶して純粋な生産物6.94g（理論
値の69％）を得た。M.p.135℃（分解）。
ロニコチン酸（9.2g、0.05mol）の溶液を５時間還流し
た。溶媒を真空除去し、残渣をテトラヒドロフランとエ
ーテルの混合物に溶解した。氷浴中で溶液を冷却後、き
れいな（clean）層の分離が得られるまで水を攪拌下注
意深く滴下した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、濃縮し
た。エーテルから再結晶して純粋な生産物6.94g（理論
値の69％）を得た。M.p.135℃（分解）。
ｃ）２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−（３−ヒドロキシト
ール−４−イル）−３−ピリジンカルボキサミド ２−クロロ−５−ニトロニコチン酸（6.1g、0.03mo
l）と塩化チオニル（15ml）の混合物を３時間還流し
た。溶媒を真空除去し、酸クロリドをテトラヒドロフラ
ン（150ml）に溶解した。得られた溶液を徐々に６−ア
ミノ−ｍ−クレゾール（4g、0.03mol）、N,N−ジイソプ
ロピルエチルアミン（7ml、0.04mol）及びテトラヒドロ
フラン（150ml）の溶液に０℃でアルゴン下に加え、得
られた溶液を２時間攪拌した。ついで混合物を水で希釈
し、生産物をエーテルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、ついで
半量に濃縮した。粘着性の橙色粗生産物を集め、塩化メ
チレン（50ml）と共に30分攪拌した。沈殿物を塩化メチ
レンで洗浄し、空気乾燥して明るい橙色粉末として純粋
な生産物6.3g（理論値の68％）を得た。
ール−４−イル）−３−ピリジンカルボキサミド ２−クロロ−５−ニトロニコチン酸（6.1g、0.03mo
l）と塩化チオニル（15ml）の混合物を３時間還流し
た。溶媒を真空除去し、酸クロリドをテトラヒドロフラ
ン（150ml）に溶解した。得られた溶液を徐々に６−ア
ミノ−ｍ−クレゾール（4g、0.03mol）、N,N−ジイソプ
ロピルエチルアミン（7ml、0.04mol）及びテトラヒドロ
フラン（150ml）の溶液に０℃でアルゴン下に加え、得
られた溶液を２時間攪拌した。ついで混合物を水で希釈
し、生産物をエーテルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥し（無水硫酸マグネシウム）、ついで
半量に濃縮した。粘着性の橙色粗生産物を集め、塩化メ
チレン（50ml）と共に30分攪拌した。沈殿物を塩化メチ
レンで洗浄し、空気乾燥して明るい橙色粉末として純粋
な生産物6.3g（理論値の68％）を得た。
ｄ）３−ニトロ−９−メチルピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
ベンズオキサゼピン−５（6H）−オン ２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−（３−ヒドロキシトー
ル−４−イル）−３−ピリジンカルボキサミド（6.3g、
0.02mol）とピリジン（100ml）の混合物をアルゴンス90
℃で2.5時間加熱した。冷却した溶液を水で希釈し、黄
橙色沈殿を集め水で洗浄した。ついで固体を熱水（100m
l）中で45分攪拌し、濾過し、エタール及びエーテルで
洗浄して日焼け褐色固体（tan-broum solid）4.3gを得
た。ジメチルホルムアミド／水から再結晶して生産物3.
76g（理論値の69％）を得た。
ベンズオキサゼピン−５（6H）−オン ２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−（３−ヒドロキシトー
ル−４−イル）−３−ピリジンカルボキサミド（6.3g、
0.02mol）とピリジン（100ml）の混合物をアルゴンス90
℃で2.5時間加熱した。冷却した溶液を水で希釈し、黄
橙色沈殿を集め水で洗浄した。ついで固体を熱水（100m
l）中で45分攪拌し、濾過し、エタール及びエーテルで
洗浄して日焼け褐色固体（tan-broum solid）4.3gを得
た。ジメチルホルムアミド／水から再結晶して生産物3.
76g（理論値の69％）を得た。
ｅ）３−ニトロ−6,9−ジメチルピリド〔2,3−ｂ〕〔1,
5〕ベンズオキサゼピン−５（6H）−オン アルゴン下のジメチルホルムアルデヒド（75ml）中水
素化ナトリウム（鉱油中50％分散液の0.73g、0.015mo
l）の懸濁液に３−ニトロ−９−メチルピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン−５（6H）−オン（3.7
5g、0.014mol）を１度に（in one portion）加えた。ヨ
ウ化メチル（1.3ml、0.021mol）を加え、得られた溶液
を室温で一夜攪拌した。混合物を氷水で希釈し、沈殿生
成物を集め、水及び石油エーテルで洗浄した。粗生産物
を酢酸エチルから再結晶して淡黄色固体として生産物3.
14g（理論値の79％）を得た。M.p.197-198℃。
5〕ベンズオキサゼピン−５（6H）−オン アルゴン下のジメチルホルムアルデヒド（75ml）中水
素化ナトリウム（鉱油中50％分散液の0.73g、0.015mo
l）の懸濁液に３−ニトロ−９−メチルピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン−５（6H）−オン（3.7
5g、0.014mol）を１度に（in one portion）加えた。ヨ
ウ化メチル（1.3ml、0.021mol）を加え、得られた溶液
を室温で一夜攪拌した。混合物を氷水で希釈し、沈殿生
成物を集め、水及び石油エーテルで洗浄した。粗生産物
を酢酸エチルから再結晶して淡黄色固体として生産物3.
14g（理論値の79％）を得た。M.p.197-198℃。
ｆ）３−アミノ−6,9−ジメチルピリド〔2,3−ｂ〕〔1,
5〕ベンズオキサゼピン−５（6H）−オン 酢酸（30ml）中３−ニトロ−6,9−ジメチルピリド
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン−５（6H）−オ
ン（1.6g、5.6mmol）の懸濁液に濃塩酸（13ml）中塩化
第一錫二水和物（10g、44mmol）の溶液を加えた。混合
物を３時間攪拌後、沈殿生成物を濾過し、エーテルで洗
浄した。ついで生産物を水に溶解し、2N水酸化ナトリウ
ムで塩基性にし、エーテル及び酢酸エチルで抽出し、乾
燥し（無水硫酸マグネシウム）、ついで濃縮した。エタ
ノール／ヘキサンから結晶化して黄褐色針状晶として純
粋な生成物0.82g（理論値の57％）を得た。M.p.191-193
℃。
5〕ベンズオキサゼピン−５（6H）−オン 酢酸（30ml）中３−ニトロ−6,9−ジメチルピリド
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン−５（6H）−オ
ン（1.6g、5.6mmol）の懸濁液に濃塩酸（13ml）中塩化
第一錫二水和物（10g、44mmol）の溶液を加えた。混合
物を３時間攪拌後、沈殿生成物を濾過し、エーテルで洗
浄した。ついで生産物を水に溶解し、2N水酸化ナトリウ
ムで塩基性にし、エーテル及び酢酸エチルで抽出し、乾
燥し（無水硫酸マグネシウム）、ついで濃縮した。エタ
ノール／ヘキサンから結晶化して黄褐色針状晶として純
粋な生成物0.82g（理論値の57％）を得た。M.p.191-193
℃。
実施例4-15 以下の実施例の化合物は上記と同様の手順によって製
造した。
造した。
実施例番号 ４ ３−アミノ−6,7,9−トリメチルピリド〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンズオキサゼピン−５（6H）−オン、M.p.234
-236℃。
〔1,5〕ベンズオキサゼピン−５（6H）−オン、M.p.234
-236℃。
５ ３−アミノ−7,9−ジメチル−６−エチルピリド
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン−５（6H）−オ
ン、M.p.232-234℃。
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン−５（6H）−オ
ン、M.p.232-234℃。
６ ３−アミノ−7,9−ジメチル−６−（ｎ−プロピ
ル）ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン−５
（6H）−オン、M.p.195-197℃。
ル）ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン−５
（6H）−オン、M.p.195-197℃。
７ ６−メチルピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサ
ゼピン−５（6H）−オン、M.p.107-109℃。
ゼピン−５（6H）−オン、M.p.107-109℃。
８ ６−エチルピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサ
ゼピン−５（6H）−オン、M.p.81-83℃。
ゼピン−５（6H）−オン、M.p.81-83℃。
９ ６−アリルピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサ
ゼピン−５（6H）−オン、M.p.58-60℃。
ゼピン−５（6H）−オン、M.p.58-60℃。
10 ６−プロピオニルピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズ
オキサゼピン−５（6H）−オン、M.p.111-113℃。
オキサゼピン−５（6H）−オン、M.p.111-113℃。
11 6,9−ジメチルピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオ
キサゼピン−５（6H）−オン、M.p.165-168℃。
キサゼピン−５（6H）−オン、M.p.165-168℃。
12 ６−エチル−９−メチルピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
ベンズオキサゼピン−５（6H）−オン、M.p.114-116
℃。
ベンズオキサゼピン−５（6H）−オン、M.p.114-116
℃。
13 ３−ヒドロキシ−6,9−ジメチルピリド〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンズオキサゼピン−５（6H）−オン、M.p.257
-258.5℃。
〔1,5〕ベンズオキサゼピン−５（6H）−オン、M.p.257
-258.5℃。
14 ７−アミノ−６−エチルピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
ベンズオキサゼピン−５（6H）−オン、M.p.114-116
℃。
ベンズオキサゼピン−５（6H）−オン、M.p.114-116
℃。
15 ６−メチルピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサ
ゼピン−５（6H）−オン、M.p.172-174℃。
ゼピン−５（6H）−オン、M.p.172-174℃。
実施例16 ３−アミノ−6,9−ジメチルピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
ベンゾチアゼピン−５（6H）−オン 実施例３と同様の手順を用いて、しかし出発物質とし
て２−メルカプト−５−ニトロニコチン酸を用いて標記
化合物を製造できた。
ベンゾチアゼピン−５（6H）−オン 実施例３と同様の手順を用いて、しかし出発物質とし
て２−メルカプト−５−ニトロニコチン酸を用いて標記
化合物を製造できた。
実施例17-21 上述の手順と同様の手順を用いて以下の化合物を製造
できた。
できた。
実施例番号 17 ３−アミノ−6,7,9−トリメチルピリド〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾチアゼピン−５（6H）−オン 18 ３−アミノ−7,9−ジメチル−６−エチルピリド
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン−５（6H）−オ
ン 19 ３−アミノ−7,9−ジメチル−６−（ｎ−プロピ
ル）ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼピン−５
（6H）−オン 20 ３−アミノ−7,9−ジメチル−６−（ｉ−プロピ
ル）ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼピン−５
（6H）−オン 21 ３−アミノ−7,9−ジメチル−６−アリルピリド
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼピン−５（6H）−オン 実施例Ａ カプセル剤または錠剤 実施例１の化合物を滑剤を除く外上記と同一の賦形剤
物質プレミックとブレンドして粉末混合物とする。つい
で滑剤をブレンドし、得られたブレンドを圧縮して錠剤
にするか、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
〔1,5〕ベンゾチアゼピン−５（6H）−オン 18 ３−アミノ−7,9−ジメチル−６−エチルピリド
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン−５（6H）−オ
ン 19 ３−アミノ−7,9−ジメチル−６−（ｎ−プロピ
ル）ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼピン−５
（6H）−オン 20 ３−アミノ−7,9−ジメチル−６−（ｉ−プロピ
ル）ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼピン−５
（6H）−オン 21 ３−アミノ−7,9−ジメチル−６−アリルピリド
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼピン−５（6H）−オン 実施例Ａ カプセル剤または錠剤 実施例１の化合物を滑剤を除く外上記と同一の賦形剤
物質プレミックとブレンドして粉末混合物とする。つい
で滑剤をブレンドし、得られたブレンドを圧縮して錠剤
にするか、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
実施例Ｂ 非経口溶液成分 量 実施例１の化合物 500mg 酒石酸 1.5g ベンジルアルコール 0.1重量％ 注射用蒸留水 加えて100ml 賦形剤物質を水と混合し、ついで実施例１の化合物を
加える。溶液が澄明になるまで混合を続ける。溶液のpH
を3.0に調整し、ついで適当なバイアルまたはアンプル
に充填し、オートクレーブ殺菌する。
加える。溶液が澄明になるまで混合を続ける。溶液のpH
を3.0に調整し、ついで適当なバイアルまたはアンプル
に充填し、オートクレーブ殺菌する。
実施例Ｃ 経鼻用溶液成分 量 実施例１の化合物 100mg クエン酸 1.92g 塩化ベンザルコニウム 0.025重量％ EDTA 0.1重量％ ポリピニルアルコール 10重量％ 水 加えて100ml 賦形剤物質を水と混合し、ついで実施例１の化合物を
加え、溶液が澄明になるまで混合を続ける。この溶液の
pHを4.0に調整し、ついで適当なバイアルまたはアンプ
ルに濾過して入れる。
加え、溶液が澄明になるまで混合を続ける。この溶液の
pHを4.0に調整し、ついで適当なバイアルまたはアンプ
ルに濾過して入れる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ギュンター シュミット ドイツ連邦共和国 デー8000 ミュンヘ ン 19 ニュンフェンブルゲル シュト ラーセ 155 (72)発明者 カール ディー ハーグレイヴ アメリカ合衆国 コネチカット州 06804 ブルックフィールド エドナ ドライヴ ４ (56)参考文献 特開 昭54−16498（ＪＰ，Ａ) 英国公開1156781（ＧＢ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 498/04 C07D 513/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】式Ｉで表わされる化合物又はその医療上許
容される塩。 〔式中、 Ｘは酸素またはイオウであり、 Ｚは酸素またはイオウであり、 R1は炭素数１−５のアルキル、フッ素数が１−３で炭素
数が１−５のフルオロアルキル、炭素数が３−５のシク
ロアルキル、モノ−もしくはジハロビニル、２−ハロ−
２−プロペン−１−イル、炭素数３−５のアルケニルメ
チルもしくはアルキニルメチル、炭素数が２−４のアル
キルオキシアルキルもしくはアルキルチオアルキル、ア
リールメチル（ここでアリール部分はメチル、メトキシ
またはハロゲンで置換されていてもよいフェニル、チエ
ニルまたはフラニルである）、炭素数３−４のアルコキ
シカルボニルアルキル、各アルケニルもしくはアルキニ
ル部分の炭素数が２−４であるアルケニルオキシ−もし
くはアルキニルオキシカルボニル、ヒドロキシル、炭素
数１−４のアルコキシ、アミノ、各アルキル部分の炭素
数が１−３であるモノ−もしくはジアルキルアミノ、ア
ミノカルボニルメチル、アルカノイル部分の炭素数が２
−３でアルキル部分の炭素数が１−２であるアルカノイ
ルアミノアルキル、炭素数２−５のヒドロキシアルキル
メチル、炭素数２−３のアルカノイル、またはアルキル
部分の炭素数が１−４であるシアノアルキルであり、 R2、R3及びR4の１つが炭素数１−４のアルキル、炭素数
２−４のアルケニルもしくはアルキニル、ハロゲン、ヒ
ドロキシル、炭素数１−３のアルコキシもしくはアルキ
ルチオ、炭素数２−３のアルカノイルオキシ、アミノ、
各アルキル部分の炭素数が１−２であるモノ−もしくは
ジアルキルアミノ、炭素数１−２のアミノアルキル、モ
ノ−もしくはジメチルアミノメチル、炭素数１−４のヒ
ドロキシアルキル、各アルキル部分の炭素数が１−２で
あるアルコキシアルキルもしくはアルキルチオアルキ
ル、炭素数２−３のアルコキシカルボニル、トリハロメ
チル、炭素数２−３のアルカノイル、炭素数１−３のア
ルカノイルアミノ、シアノ、アジド、炭素数３−４のア
ルコキシカルボニルメチル、またはメトキシカルボニル
メトキシであって；残り２つの基のうち１つが水素また
はメチルであって；最後に残った基が水素であるか、ま
たは R2、R3及びR4のうち２つがメチル、エチルまたはクロロ
であり、残りの基が水素であるか、または R2、R3及びR4が各々水素であり、及び R5、R6、R7及びR8の１つが炭素数１−４のアルキル、炭
素数２−４のアルケニルもしくはアルキニル、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、炭素数１−３のアルコキシもしくは
アルキルチオ、炭素数２−３のアルカノイルオキシ、ア
ミノ、各アルキル部分の炭素数が１−２であるモノ−も
しくはジアルキルアミノ、炭素数１−２のアミノアルキ
ル、モノ−もしくはジメチルアミノメチル、炭素数１〜
４のヒドロキシアルキル、各アルキル部分の炭素数が１
−２であるアルコキシアルキルもしくはアルキルチオア
ルキル、炭素数２−３のアルコキシカルボニル、トリハ
ロメチル、炭素数２−３のアルカノイル、炭素数１−３
のアルカノイルアミノ、シアノ、アジド、炭素数３−４
のアルコキシカルボニルメチル、またはメトキシカルボ
ニルメトキシであって；残り３つの基のうち１つが水
素、メチル、エチルまたはクロロであって；残り２つの
基が水素であるか、または R5、R6、R7及びR8は各々水素である〕 - 【請求項２】Ｘが酸素またはイオウであり、 Ｚが酸素またはイオウであり、 R1が炭素数１−４のアルキル、フッ素数が１−３で炭素
数が２−４のフルオロアルキルメチル、モノ−もしくは
ジハロビニル、２−ハロ−２−プロペン−１−イル、炭
素数が３−４のアルケニルメチルもしくはアルキニルメ
チル、炭素数２−４のアルコキシアルキルもしくはアル
キルチオアルキル、炭素数３−４のアルコキシカルボニ
ルアルキル、各アルケニルもしくはアルキニル部分の炭
素数が２−４であるアルケニルオキシ−もしくはアルキ
ニルオキシカルボニル、アミノカルボニルメチル、アル
カノイル部分の炭素数が２−３でアルキル部分の炭素数
が１−２であるアルカノイルアミノアルキル、炭素数２
−４のヒドロキシアルキルメチル、炭素数２−３のアル
カノイル、またはアルキル部分の炭素数が１−４である
シアノアルキルであり、 R2、R3及びR4の１つが炭素数１−３のアルキル、炭素数
２−３のアルケニルもしくはアルキニル、ハロゲン、ヒ
ドロキシル、炭素数１−２のアルコキシもしくはアルキ
ルチオ、炭素数２−３のアルカノイルオキシ、アミノ、
各アルキル部分の炭素数が１−２であるモノ−もしくは
ジアルキルアミノ、炭素数１−２のアミノアルキル、モ
ノ−もしくはジメチルアミノメチル、炭素数１−３のヒ
ドロキシアルキル、炭素数２−３のアルコキシアルキル
もしくはアルキルチオアルキル、トリハロメチル、アセ
チル、炭素数１−３のアルカノイルアミノ、シアノ、ア
ジド、またはメトキシカルボニルメトキシであって；残
り２つの基のうち１つが水素またはメチルであって；最
後に残った基が水素であるか、または R2、R3及びR4のうち２つがメチル、エチルまたはクロロ
であり、残りの基が水素であるか、または R2、R3及びR4が各々水素であり、及び R5、R6、R7及びR8の１つが炭素数１−３のアルキル、炭
素数２−３のアルケニルもしくはアルキニル、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、炭素数１−２のアルコキシもしくは
アルキルチオ、炭素数２−３のアルカノイルオキシ、ア
ミノ、各アルキル部分の炭素数が１−２であるモノ−も
しくはジアルキルアミノ、炭素数が１−２のアミノアル
キル、モノ−もしくはジメチルアミノメチル、炭素数１
−３のヒドロキシアルキル、炭素数２−３のアルコキシ
アルキルもしくはアルキルチオアルキル、トリハロメチ
ル、アセチル、炭素数１−３のアルカノイルアミノ、シ
アノ、アジド、またはメトキシカルボニルメトキシであ
って；残り３つの基の１つが水素、メチル、エチルまた
はクロロであって；残り２つの基が水素であるか、また
は R5、R6、R7及びR8が各々水素である請求項１の式Ｉの化
合物。 - 【請求項３】Ｘが酸素またはイオウであり、 Ｚが酸素であり、 R1が炭素数１−４のアルキル、フッ素数が１−３で炭素
数が２−４であるフルオロアルキルメチル、モノ−もし
くはジハロビニル、２−ハロ−２−プロペン−１−イ
ル、炭素数３−４のアルケニルメチルもしくはアルキニ
ルメチル、炭素数２−４のアルキルオキシアルキルもし
くはアルキルチオアルキル、アミノカルボニルメチル、
またはアルキル部分の炭素数が１−３であるシアノアル
キルであり、 R2、R3及びR4の１つがメチル、エチル、クロロまたはア
ミノであって、残り２つの基が水素であるか、または R2、R3及びR4の２つがメチル、エチルまたはクロロであ
り、残りの基が水素であるか、または、 R2、R3及びR4の各々が水素であり、及び R5、R6、R7及びR8の１つがメチル、エチル、クロロまた
はアミノであって、残り３つの基が水素であるか、また
は R5、R6、R7及びR8の２つがメチル、エチルまたはクロロ
であって、残り２つの基が水素であるか、または R5、R6、R7及びR8が各々水素である請求項１の式Ｉの化
合物。 - 【請求項４】Ｘが酸素またはイオウであり、 Ｚが酸素であり、 R1が炭素数１−４のアルキル、アリル、または炭素数２
−４のアルキルチオアルキルであり、 R2及びR4が水素であり、 R3が水素またはアミノであり、 R5及びR7が水素またはメチルであり、 及び R6及びR8が水素である 請求項１の式Ｉの化合物。 - 【請求項５】３−アミノ−6,9−ジメチルピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン−５（6H）−オン、 ３−アミノ−6,7,9−トリメチルピリド〔2,3−ｂ〕〔1,
5〕ベンズオキサゼピン−５（6H）−オン、 ３−アミノ−7,9−ジメチル−６−エチルピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン−５（6H）−オン、 ３−アミノ−7,9−ジメチル−６−（ｎ−プロピル）ピ
リド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン−５（6H）
−オン、 ３−アミノ−6,9−ジメチルピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
ベンゾチアゼピン−５（6H）−オン、 ３−アミノ−6,7,9−トリメチルピリド〔2,3−ｂ〕〔1,
5〕ベンゾチアゼピン−５（6H）−オン、 ３−アミノ−7,9−ジメチル−６−エチルピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン−５（6H）−オン、 ３−アミノ−7,9−ジメチル−６−（ｎ−プロピル）ピ
リド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼピン−５（6H）−
オン、 ３−アミノ−7,9−ジメチル−６−（ｉ−プロピル）ピ
リド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼピン−５（6H）−
オン、 ３−アミノ−7,9−ジメチル−６−アリルピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼピン−５（6H）−オン、及び
それらの医薬上許容される酸付加塩よりなる群から選ば
れた化合物。 - 【請求項６】請求項１、２、３、４または５の式Ｉの化
合物を含有することを特徴とするHIV−１感染症の予防
または治療用医薬組成物。
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