JP2877910B2 - ２―オキソアルキル側鎖を有する抗ウイルスペプチド - Google Patents
２―オキソアルキル側鎖を有する抗ウイルスペプチドInfo
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- JP2877910B2 JP2877910B2 JP2179374A JP17937490A JP2877910B2 JP 2877910 B2 JP2877910 B2 JP 2877910B2 JP 2179374 A JP2179374 A JP 2179374A JP 17937490 A JP17937490 A JP 17937490A JP 2877910 B2 JP2877910 B2 JP 2877910B2
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- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
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- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
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- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
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- C12N2710/16611—Simplexvirus, e.g. human herpesvirus 1, 2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗ウイルス作用を有するペプチド誘導体及び
その誘導体を用いてウイルス感染症を治療する方法に関
する。より具体的には本発明はヘルペスウイルスに対し
て活性を示すペプチド誘導体（以下ペプチドという）、
該ペプチドを含有する医薬組成物、及び該ペプチドをヘ
ルペス感染症を治療するために使用する方法に関する。
その誘導体を用いてウイルス感染症を治療する方法に関
する。より具体的には本発明はヘルペスウイルスに対し
て活性を示すペプチド誘導体（以下ペプチドという）、
該ペプチドを含有する医薬組成物、及び該ペプチドをヘ
ルペス感染症を治療するために使用する方法に関する。
ヘルペスウイルス科はヒト及び多くの重要な飼いなら
された動物を苦しめる広範囲の感染症の原因である。こ
れらのウイルスによって引き起こされる病気は厄介な単
純ヘルペスから非常に破壊的な中枢神経系の感染症（脳
炎）まで包含する。この科のより一般的なメンバーとし
ては単純ヘルペスの及び生殖器病変の原因である単純ヘ
ルペスウイルス（１及び２型）、水痘及び帯状ヘルペス
を引き起こす水痘−帯状ヘルペスウイルス、及び伝染性
単核球症を引き起こすエプシュタイン−バール（Epstei
n−Barr）ウイルスが挙げられる。この10年間に抗ウイ
ルス治療にいくつかの重要な進展がみられたがヘルペス
ウイルス感染症を治療する有効で安全な治療剤の必要性
は絶えず存在する。この分野での当今の治療剤の最近の
論評についてはM.C.Nahata、“Antiviral Drugs:Pharma
cokinetics、Adverse Effects and Therapeutic Use"
（抗ウイルス薬：薬物動態：副作用及び治療的使用）、
J.Pharm.Technol.、3、100（1987）参照。
された動物を苦しめる広範囲の感染症の原因である。こ
れらのウイルスによって引き起こされる病気は厄介な単
純ヘルペスから非常に破壊的な中枢神経系の感染症（脳
炎）まで包含する。この科のより一般的なメンバーとし
ては単純ヘルペスの及び生殖器病変の原因である単純ヘ
ルペスウイルス（１及び２型）、水痘及び帯状ヘルペス
を引き起こす水痘−帯状ヘルペスウイルス、及び伝染性
単核球症を引き起こすエプシュタイン−バール（Epstei
n−Barr）ウイルスが挙げられる。この10年間に抗ウイ
ルス治療にいくつかの重要な進展がみられたがヘルペス
ウイルス感染症を治療する有効で安全な治療剤の必要性
は絶えず存在する。この分野での当今の治療剤の最近の
論評についてはM.C.Nahata、“Antiviral Drugs:Pharma
cokinetics、Adverse Effects and Therapeutic Use"
（抗ウイルス薬：薬物動態：副作用及び治療的使用）、
J.Pharm.Technol.、3、100（1987）参照。
本出願はヘルペスウイルスに対して活性を有する一群
のペプチド誘導体を開示する。これらのペプチドのヘル
ペスウイルスに対する比較的選択的な作用は、広い安全
限界と相俟って本ペプチド類をヘルペス感染症と闘う望
ましい剤とする。
のペプチド誘導体を開示する。これらのペプチドのヘル
ペスウイルスに対する比較的選択的な作用は、広い安全
限界と相俟って本ペプチド類をヘルペス感染症と闘う望
ましい剤とする。
ペプチドと抗ヘルペス活性との関連は一般でない。か
かる関連の報告の例としてB.M.Dutiaら、Nature,321、4
39（1986）;E.A.Cohenら、Natere、321、441（1986）;
J.H.Subak−Sharpeら、英国特許出願2185024（1987年７
月８日発行）;E.A.Cohenら、ヨーロッパ特許出願246630
（1987年11月25日発行）;R.Freidingerら、ヨーロッパ
特許出願292255（1988年11月23日発行）；及びR.Freidi
ngerら、米国特許4814432（1989年３月21日発行）が挙
げられる。これらの以前の報告の主題ペプチドは本発明
のペプチドと構造特徴及び生物学的差異により区別され
る。
かる関連の報告の例としてB.M.Dutiaら、Nature,321、4
39（1986）;E.A.Cohenら、Natere、321、441（1986）;
J.H.Subak−Sharpeら、英国特許出願2185024（1987年７
月８日発行）;E.A.Cohenら、ヨーロッパ特許出願246630
（1987年11月25日発行）;R.Freidingerら、ヨーロッパ
特許出願292255（1988年11月23日発行）；及びR.Freidi
ngerら、米国特許4814432（1989年３月21日発行）が挙
げられる。これらの以前の報告の主題ペプチドは本発明
のペプチドと構造特徴及び生物学的差異により区別され
る。
本発明のペプチドは式１で表わされるもの又はその治
療上許容される塩である。
療上許容される塩である。
Ｘ［−NR1−CH(R2)−C(W1)］n−NH−CR3(R4）−C(W2)−
NR5−CH［CH2C(O)−Ｙ］−C(W3)−NH−CR6−［CR7(R8)
−COOH］−C(W4)−NH−CR9(R10)−Ｚ （１） 〔式中、Ｘは（１−10C）アルカノイル；（１−10C）の
アルコキシカルボニル；ベンゾイル；ハロ、ヒドロキ
シ、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、２−カ
ルボキシフェニルもしくはベンジルから選ばれる置換基
でモノ置換もしくはジ置換されたベンゾイル;2,2−ジフ
ェニルアセチル；フェニル（１−10C）アルカノイル；
またはハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキ
シもしくはフェニルから選ばれる置換基で芳香族部上モ
ノ置換もしくはジ置換されたフェニル（１−10C）アル
カノイルであり、 R1は水素、低級アルキルまたはフェニル（低級）アル
キルであり、 R2は低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまた
はメルカプト（低級アルキル）であり、 R3、R5、R6及びR9は各々独立して水素または低級アル
キルであり、 R4は水素、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキ
ル、メルカプト（低級）アルキル、メトキシ（低級）ア
ルキル、メチルチオ（低級）アルキル、低級シクロアル
キルまたは（低級シクロアルキル）メチルであり、 R7及びR8は各々独立して水素または低級アルキルであ
るか、または R7とR8はそれらが結合する炭素原子と一緒になって低
級シクロアルキルを形成し、 R10は低級アルキル、低級アルケニルまたは（低級シ
クロアルキル）メチルであり、 W1、W2、W3及びW4は各々独立してオキソまたはチオキ
ソであり、 Ｙは（１−14C）アルキル；低級シクロアルキル；低
級シクロアルキルでモノ置換された低級アルキル；フェ
ニル（低級）アルキル；芳香部がハロ、低級アルキルも
しくは低級アルコキシで置換されたフェニル（低級）ア
ルキル；または（Het）−低級アルキル（式中、Hetは窒
素、酸素もしくはイオウから選ばれた１つもしくは２つ
のヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロ環基を
表す）であり、 Ｚは、水素、COOH、CH2COOH、５−1H−テトラゾリ
ル、COOR11（式中、R11は低級アルキルである）、CH2O
H、CONR12R13（式中、R12及びR13は各々独立にして水素
もしくは低級アルキルである）、またはCON(R14)OH（式
中、R14は水素または低級アルキルである）であり、及
び ｎは整数０または１である〕 本発明のペプチド類の好ましい一群は Ｘが（１−10C）アルカノイル；（１−10C）アルコキ
シカルボニル；ベンゾイル；ハロ、ヒドロキシ、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、フェニル、２−カルボキシフ
ェニルもしくはベンジルでモノ置換されたベンゾイル;
2,2−ジフェニルアセチル；フェニル（１−10C）アルカ
ノイル；またはハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級
アルコキシもしくはフェニルから選ばれた置換基で芳香
部上モノ置換もしくはジ置換されたフェニル（１−10
C）アルカノイルであり、 R1及びR10を含んでR1〜R10、及びW1及びW4を含んでW1
〜W4が上記と同義であり、 Ｙが（１−14C）アルキル、低級シクロアルキル、低
級シクロアルキルメチル、フェニル（低級）アルキル、
または（Het）−低級アルキル（式中、Hetは２−ピロリ
ル、２−ピリジニル、４−ピリジニル、２−フリル、２
−イソキサゾリル及び２−チアゾリルから選ばれたヘテ
ロ環基である）であり、 Ｚが上記と同義であり、 ｎが整数０または１である 式１、またはその治療上許容される塩によって表され
る。
NR5−CH［CH2C(O)−Ｙ］−C(W3)−NH−CR6−［CR7(R8)
−COOH］−C(W4)−NH−CR9(R10)−Ｚ （１） 〔式中、Ｘは（１−10C）アルカノイル；（１−10C）の
アルコキシカルボニル；ベンゾイル；ハロ、ヒドロキ
シ、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、２−カ
ルボキシフェニルもしくはベンジルから選ばれる置換基
でモノ置換もしくはジ置換されたベンゾイル;2,2−ジフ
ェニルアセチル；フェニル（１−10C）アルカノイル；
またはハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキ
シもしくはフェニルから選ばれる置換基で芳香族部上モ
ノ置換もしくはジ置換されたフェニル（１−10C）アル
カノイルであり、 R1は水素、低級アルキルまたはフェニル（低級）アル
キルであり、 R2は低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまた
はメルカプト（低級アルキル）であり、 R3、R5、R6及びR9は各々独立して水素または低級アル
キルであり、 R4は水素、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキ
ル、メルカプト（低級）アルキル、メトキシ（低級）ア
ルキル、メチルチオ（低級）アルキル、低級シクロアル
キルまたは（低級シクロアルキル）メチルであり、 R7及びR8は各々独立して水素または低級アルキルであ
るか、または R7とR8はそれらが結合する炭素原子と一緒になって低
級シクロアルキルを形成し、 R10は低級アルキル、低級アルケニルまたは（低級シ
クロアルキル）メチルであり、 W1、W2、W3及びW4は各々独立してオキソまたはチオキ
ソであり、 Ｙは（１−14C）アルキル；低級シクロアルキル；低
級シクロアルキルでモノ置換された低級アルキル；フェ
ニル（低級）アルキル；芳香部がハロ、低級アルキルも
しくは低級アルコキシで置換されたフェニル（低級）ア
ルキル；または（Het）−低級アルキル（式中、Hetは窒
素、酸素もしくはイオウから選ばれた１つもしくは２つ
のヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロ環基を
表す）であり、 Ｚは、水素、COOH、CH2COOH、５−1H−テトラゾリ
ル、COOR11（式中、R11は低級アルキルである）、CH2O
H、CONR12R13（式中、R12及びR13は各々独立にして水素
もしくは低級アルキルである）、またはCON(R14)OH（式
中、R14は水素または低級アルキルである）であり、及
び ｎは整数０または１である〕 本発明のペプチド類の好ましい一群は Ｘが（１−10C）アルカノイル；（１−10C）アルコキ
シカルボニル；ベンゾイル；ハロ、ヒドロキシ、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、フェニル、２−カルボキシフ
ェニルもしくはベンジルでモノ置換されたベンゾイル;
2,2−ジフェニルアセチル；フェニル（１−10C）アルカ
ノイル；またはハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級
アルコキシもしくはフェニルから選ばれた置換基で芳香
部上モノ置換もしくはジ置換されたフェニル（１−10
C）アルカノイルであり、 R1及びR10を含んでR1〜R10、及びW1及びW4を含んでW1
〜W4が上記と同義であり、 Ｙが（１−14C）アルキル、低級シクロアルキル、低
級シクロアルキルメチル、フェニル（低級）アルキル、
または（Het）−低級アルキル（式中、Hetは２−ピロリ
ル、２−ピリジニル、４−ピリジニル、２−フリル、２
−イソキサゾリル及び２−チアゾリルから選ばれたヘテ
ロ環基である）であり、 Ｚが上記と同義であり、 ｎが整数０または１である 式１、またはその治療上許容される塩によって表され
る。
本ペプチドのより好ましい一群は Ｘ、R7、R8及びR10が上記におけると同義であり、R1
が低級アルキルであり、R2が低級アルキルまたはヒドロ
キシ（低級）アルキルであり、R3、R5、R6及びR9が各々
独立して水素またはメチルであり、R4が水素、低級アル
キル、ヒドロキシ（低級）アルキル、メトキシ（低級ア
ルキル）、低級シクロアルキルまたは（低級シクロアル
キル）メチルであり、W1、W2、W3及びW4がオキソであ
り、Ｙが（１−14C）アルキル、低級シクロアルキル、
低級シクロアルキルメチル、フェニル（低級）アルキル
またはピリジニル（低級アルキル）であり、Ｚが水素、
COOH、CH2COOH、５−1H−テトラゾリル、CH2OH、CONR12
R13（式中、R12及びR13は各々独立して水素または低級
アルキルである）またはCON(R14)OH（式中、R14は水素
または低級アルキルである）であり、及びｎが整数０ま
たは１である 式１、またはその治療上許容される塩によって表され
る。
が低級アルキルであり、R2が低級アルキルまたはヒドロ
キシ（低級）アルキルであり、R3、R5、R6及びR9が各々
独立して水素またはメチルであり、R4が水素、低級アル
キル、ヒドロキシ（低級）アルキル、メトキシ（低級ア
ルキル）、低級シクロアルキルまたは（低級シクロアル
キル）メチルであり、W1、W2、W3及びW4がオキソであ
り、Ｙが（１−14C）アルキル、低級シクロアルキル、
低級シクロアルキルメチル、フェニル（低級）アルキル
またはピリジニル（低級アルキル）であり、Ｚが水素、
COOH、CH2COOH、５−1H−テトラゾリル、CH2OH、CONR12
R13（式中、R12及びR13は各々独立して水素または低級
アルキルである）またはCON(R14)OH（式中、R14は水素
または低級アルキルである）であり、及びｎが整数０ま
たは１である 式１、またはその治療上許容される塩によって表され
る。
本ペプチドのもっとも好ましい一群は Ｘがアセチル、４−エチルブタノイル、４−メチルペ
ンタノイル、オクタノイル、Boc、ベンゾイル、２−ビ
フェニリルカルボニル、２−（２′−カルボキシ）ビフ
ェニリルカルボニル、フェニルアセチル、フェニルプロ
ピオニル、（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニルま
たは（3,4−ジヒドロキシフェニル）プロピオニルであ
り、R1がメチルであり、R2が１−メチルエチル、1,1−
ジメチルエチル、１−メチルプロピルまたは１−ヒドロ
キシエチルであり、R3が水素またはメチルであり、R4が
水素、低級アルキル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキ
シエチル、１−メトキシエチル、シクロペンチルまたは
シクロヘキシルメチルであり、R5が水素またはメチルで
あり、R6が水素であり、R7及びR8が各々独立して水素、
メチル、エチルまたはプロピルであり、またはR7及びR8
がそれらが結合する炭素原子と一緒になって低級シクロ
アルキルを形成し、R9が水素またはメチルであり、R10
が２−メチルプロピル、３−メチルブチルまたは2,2−
ジメチルプロピルであり、W1、W2、W3及びW4がオキソで
あり、Ｙがメチル、ヘキシル、ヘプチル、１−メチルヘ
プチル、デシル、ウンデシル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘキシルメチルまたはフェニルプロピ
ルエチルであり、Ｚが水素、COOH、CH2COOH、５−1H−
テトラゾリル、CH2OH、CONR12R13（式中、R12及びR13は
各々独立して水素、メチル、エチルまたはプロピルであ
る）またはCON(R14)OH（式中、R14は水素またはメチル
である）であり、及びｎが整数１である。
ンタノイル、オクタノイル、Boc、ベンゾイル、２−ビ
フェニリルカルボニル、２−（２′−カルボキシ）ビフ
ェニリルカルボニル、フェニルアセチル、フェニルプロ
ピオニル、（４−ヒドロキシフェニル）プロピオニルま
たは（3,4−ジヒドロキシフェニル）プロピオニルであ
り、R1がメチルであり、R2が１−メチルエチル、1,1−
ジメチルエチル、１−メチルプロピルまたは１−ヒドロ
キシエチルであり、R3が水素またはメチルであり、R4が
水素、低級アルキル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキ
シエチル、１−メトキシエチル、シクロペンチルまたは
シクロヘキシルメチルであり、R5が水素またはメチルで
あり、R6が水素であり、R7及びR8が各々独立して水素、
メチル、エチルまたはプロピルであり、またはR7及びR8
がそれらが結合する炭素原子と一緒になって低級シクロ
アルキルを形成し、R9が水素またはメチルであり、R10
が２−メチルプロピル、３−メチルブチルまたは2,2−
ジメチルプロピルであり、W1、W2、W3及びW4がオキソで
あり、Ｙがメチル、ヘキシル、ヘプチル、１−メチルヘ
プチル、デシル、ウンデシル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘキシルメチルまたはフェニルプロピ
ルエチルであり、Ｚが水素、COOH、CH2COOH、５−1H−
テトラゾリル、CH2OH、CONR12R13（式中、R12及びR13は
各々独立して水素、メチル、エチルまたはプロピルであ
る）またはCON(R14)OH（式中、R14は水素またはメチル
である）であり、及びｎが整数１である。
式１、またはその治療上許容される塩によって表され
る。
る。
抗ヘルペスウイルス有効量の式１のペプチドもしくはそ
の治療上許容される塩及び医薬上もしくは獣医学上許容
される担体よりなる医薬組成物が本発明の範囲内に包含
される。
の治療上許容される塩及び医薬上もしくは獣医学上許容
される担体よりなる医薬組成物が本発明の範囲内に包含
される。
式１のペプチドもしくはその治療上許容される塩、及
び生理的に許容される局所適用に適当な担体よりなる化
粧品も本発明の範囲に包含される。
び生理的に許容される局所適用に適当な担体よりなる化
粧品も本発明の範囲に包含される。
本発明の重要な一面として哺乳類のヘルペスウイルス
感染症を該哺乳類に抗ヘルペスウイルス有効量の式１の
ペプチドもしくはその治療上許容される塩を投与するこ
とによって治療する方法が包含される。
感染症を該哺乳類に抗ヘルペスウイルス有効量の式１の
ペプチドもしくはその治療上許容される塩を投与するこ
とによって治療する方法が包含される。
重要な別の一面としてヘルペスウイルスの複製を該ウ
イルスをヘルペスウイルスリボヌクレオチドリダクター
ゼ阻害量の式１のペプチドまたはその治療上許容される
塩と接触させることによって抑制する方法が包含され
る。
イルスをヘルペスウイルスリボヌクレオチドリダクター
ゼ阻害量の式１のペプチドまたはその治療上許容される
塩と接触させることによって抑制する方法が包含され
る。
式１のペプチドを製造する方法を以下に記述する。
式１はまた以下の如く表すことができる。
アミノ酸またはアミノ酸誘導体について「残基」は対
応するα−アミノ酸からカルボキシ基のヒドロキシルと
α−アミノ基の１つの水素を除去することにより導かれ
る基を意味する。
応するα−アミノ酸からカルボキシ基のヒドロキシルと
α−アミノ基の１つの水素を除去することにより導かれ
る基を意味する。
一般に、アミノ酸及び保護基を表わすのにここで用い
る略号はIUPAC−IUB Commision of Biochemical Nomenc
lature（生化学命名委員会）による〔European Journal
of Biochemistry138、９（1984）参照〕。例えば、Gl
y、Val、Thr、Ale、Ile、Asp、Ser及びLeuはそれぞれグ
リシン、Ｌ−バリン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−アラニン、
Ｌ−イソロイシン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−セリン及
びＬ−ロイシンを表す。
る略号はIUPAC−IUB Commision of Biochemical Nomenc
lature（生化学命名委員会）による〔European Journal
of Biochemistry138、９（1984）参照〕。例えば、Gl
y、Val、Thr、Ale、Ile、Asp、Ser及びLeuはそれぞれグ
リシン、Ｌ−バリン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−アラニン、
Ｌ−イソロイシン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−セリン及
びＬ−ロイシンを表す。
式１のペプチドの主線形軸（すなわち、背骨）に存在
する不整炭素原子は、末端基のものを除き、Ｓ立体配置
を有する。アミノ酸もしくは誘導アミノ酸残基の側鎖に
存在する不整炭素原子は、末端基のものも含め、Ｒ立体
配置をも有する。さらに、式１のペプチドのＸについて
定義したジ置換ベンゾイル及びジ置換フェニル（１−10
C）アルカノイルに関し、それらの置換基はお互いの存
在に干渉しないという条件のもとに選ばれる。
する不整炭素原子は、末端基のものを除き、Ｓ立体配置
を有する。アミノ酸もしくは誘導アミノ酸残基の側鎖に
存在する不整炭素原子は、末端基のものも含め、Ｒ立体
配置をも有する。さらに、式１のペプチドのＸについて
定義したジ置換ベンゾイル及びジ置換フェニル（１−10
C）アルカノイルに関し、それらの置換基はお互いの存
在に干渉しないという条件のもとに選ばれる。
ここに用いられた「ハロ」はブロモ、クロロ、フルオ
ロもしくはヨードから選ばれたハロ基を意味する。
ロもしくはヨードから選ばれたハロ基を意味する。
ここで用いられた単独もしくは基と組み合わされた
「低級アルキル」は炭素数１〜６の直鎖アルキル基及び
炭素数３〜６の分枝鎖アルキル基を意味し、メチル、エ
チル、プロピル、ブチル、ヘキシル、１−メチルエチ
ル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル及び1,1
−ジメチルエチルを包含する。
「低級アルキル」は炭素数１〜６の直鎖アルキル基及び
炭素数３〜６の分枝鎖アルキル基を意味し、メチル、エ
チル、プロピル、ブチル、ヘキシル、１−メチルエチ
ル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル及び1,1
−ジメチルエチルを包含する。
ここで用いられる「低級アルケニル」は炭素数２〜６
の直鎖アルケニル基及び炭素数３〜６の分枝鎖アルケニ
ル基を意味し、ビニル、１−プロペニル、１−メチルエ
テニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２
−プロペニル及び２−ブテニルを包含する。
の直鎖アルケニル基及び炭素数３〜６の分枝鎖アルケニ
ル基を意味し、ビニル、１−プロペニル、１−メチルエ
テニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２
−プロペニル及び２−ブテニルを包含する。
ここで用いられる単独もしくは基と組み合わされた
「低級シクロアルキル」は炭素数３〜６の飽和環状炭化
水素基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル及びシクロヘキシルを包含する。
「低級シクロアルキル」は炭素数３〜６の飽和環状炭化
水素基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル及びシクロヘキシルを包含する。
ここで用いられる「低級アルコキシ」は炭素数１〜４
の直鎖アルコキシ基及び炭素数３〜６の分枝鎖アルコキ
シ基を意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−
メチルエトキシ、ブトキシ及び1,1−ジメチルエトキシ
を包含する。最後の基は通常ターシャリーブチルオキシ
として知られる。
の直鎖アルコキシ基及び炭素数３〜６の分枝鎖アルコキ
シ基を意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−
メチルエトキシ、ブトキシ及び1,1−ジメチルエトキシ
を包含する。最後の基は通常ターシャリーブチルオキシ
として知られる。
ここで用いられた「（１−14C）アルキル」は炭素数
１〜14の直鎖及び分枝鎖アルキル基を意味する。ここで
用いられた「（１−14C）アルコキシカルボニル」はア
ルコキシ部分が炭素数１〜10である直鎖及び分枝鎖アル
コキシカルボニル基を意味し、例えばエトキシカルボニ
ル、ターシャリーブチルオキシカルボニル及びオクチル
オキシカルボニルを包含する。ここで用いられた「（１
−10C）アルカノイル」は炭素数１〜10の直鎖及び分枝
鎖１−オキソアルキルを意味し、例えばアセチル、４−
メチルペンタノイル及びオクタノイルを包含する。ここ
で用いられた「フェニル（１−10）アルカノイル」はそ
の１−オキソアルキル部分が炭素数１〜10の直鎖もしく
は分枝鎖１−オキソアルキルであるフェニル置換１−オ
キソアルキル基を意味し、例えば１−オキソ−３−フェ
ニルプロピル及び１−オキソ−５−メチル−６−フェニ
ルヘキシルを包含する。
１〜14の直鎖及び分枝鎖アルキル基を意味する。ここで
用いられた「（１−14C）アルコキシカルボニル」はア
ルコキシ部分が炭素数１〜10である直鎖及び分枝鎖アル
コキシカルボニル基を意味し、例えばエトキシカルボニ
ル、ターシャリーブチルオキシカルボニル及びオクチル
オキシカルボニルを包含する。ここで用いられた「（１
−10C）アルカノイル」は炭素数１〜10の直鎖及び分枝
鎖１−オキソアルキルを意味し、例えばアセチル、４−
メチルペンタノイル及びオクタノイルを包含する。ここ
で用いられた「フェニル（１−10）アルカノイル」はそ
の１−オキソアルキル部分が炭素数１〜10の直鎖もしく
は分枝鎖１−オキソアルキルであるフェニル置換１−オ
キソアルキル基を意味し、例えば１−オキソ−３−フェ
ニルプロピル及び１−オキソ−５−メチル−６−フェニ
ルヘキシルを包含する。
２つのアミノ酸残基の３文字表示の間で用いられる記
号「Ψ〔CSNH〕」は、表されている、ペプチド中のこれ
らの残基の間の通常のアミド結合がチオアミド結合によ
って置き代えられていることを意味する。
号「Ψ〔CSNH〕」は、表されている、ペプチド中のこれ
らの残基の間の通常のアミド結合がチオアミド結合によ
って置き代えられていることを意味する。
後で用いられる別の略語または記号は以下の通りであ
る： ここで用いられた「医薬上許容される担体」または
「獣医薬上許容される担体」は活性成分に悪影響を与え
ない該成分のための非毒性の通常不活性の媒体を意味す
る。
る： ここで用いられた「医薬上許容される担体」または
「獣医薬上許容される担体」は活性成分に悪影響を与え
ない該成分のための非毒性の通常不活性の媒体を意味す
る。
ここで用いられた「生理的に許容される担体」は化粧
品中に含有された活性成分と反応せずまたはその有効性
を減じない１以上の非毒性賦形剤の許容し得る化粧品媒
体を意味する。
品中に含有された活性成分と反応せずまたはその有効性
を減じない１以上の非毒性賦形剤の許容し得る化粧品媒
体を意味する。
ここで用いられた「獣医学上許容される担体」は、飼
いならされた動物に薬物物質を投与するための、該薬物
物質と反応しないかその有効性を減じない１以上の非毒
性の医薬上許容される賦形剤よりなる生理的に許容され
る媒体を意味する。
いならされた動物に薬物物質を投与するための、該薬物
物質と反応しないかその有効性を減じない１以上の非毒
性の医薬上許容される賦形剤よりなる生理的に許容され
る媒体を意味する。
「有効量」は抗ウイルス剤の予め決められた抗ウイル
ス量、すなわち生体中のウイルス生物に対して有効であ
るに足る剤の量を意味する。
ス量、すなわち生体中のウイルス生物に対して有効であ
るに足る剤の量を意味する。
ここで用いた「カップリング剤」はアミノ酸もしくは
ペプチドの遊離カルボキシ基と別のアミノ酸もしくはペ
プチドの遊離アミノ基の脱水カップリングを行って該反
応体の間にアミド結合を形成することができる剤を意味
する。同様に、かかる剤は酸とアルコールのカップリン
グを行って対応するエステルを形成させることができ
る。これらの剤はカルボキシ基を活性化して脱水カップ
リングを促進しまたは容易にする。かかるカップリング
剤及び活性化される基の記述は一般のペプチド化学の教
科書、例えば、E.Schroder及びK.L.Lubke）、“The Pep
tide）”（ペプチド類）、第１巻、Academic Press、ニ
ューヨーク、N.Y.1965、２〜128頁；及びK.D.Kopple、
“Peptides and Amino acids"（ペプチド及びアミノ
酸）、W.A.Bonjamin社、ニューヨーク、N.Y.、1966、33
〜51頁になされている。カップリング剤の例は、塩化チ
オニル、ジフェニルホスホリルアジド、1,1′−カルボ
ニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、またはジシクロヘ
キシルカルボジイミドの存在下での１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールである。非常に実用的で有用なカップリ
ング剤はB.Castroら、Tetrahedron Letters、1219（197
5）〔D.Hudson、J.Org.Chem.、53、617（1988）も参
照〕によって記述された。それ自身でのもしくは１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールの存在での（ベンゾトリア
ゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェートである。
ペプチドの遊離カルボキシ基と別のアミノ酸もしくはペ
プチドの遊離アミノ基の脱水カップリングを行って該反
応体の間にアミド結合を形成することができる剤を意味
する。同様に、かかる剤は酸とアルコールのカップリン
グを行って対応するエステルを形成させることができ
る。これらの剤はカルボキシ基を活性化して脱水カップ
リングを促進しまたは容易にする。かかるカップリング
剤及び活性化される基の記述は一般のペプチド化学の教
科書、例えば、E.Schroder及びK.L.Lubke）、“The Pep
tide）”（ペプチド類）、第１巻、Academic Press、ニ
ューヨーク、N.Y.1965、２〜128頁；及びK.D.Kopple、
“Peptides and Amino acids"（ペプチド及びアミノ
酸）、W.A.Bonjamin社、ニューヨーク、N.Y.、1966、33
〜51頁になされている。カップリング剤の例は、塩化チ
オニル、ジフェニルホスホリルアジド、1,1′−カルボ
ニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、またはジシクロヘ
キシルカルボジイミドの存在下での１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールである。非常に実用的で有用なカップリ
ング剤はB.Castroら、Tetrahedron Letters、1219（197
5）〔D.Hudson、J.Org.Chem.、53、617（1988）も参
照〕によって記述された。それ自身でのもしくは１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールの存在での（ベンゾトリア
ゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェートである。
式１のペプチドはペプチド合成において通常用いられ
る方法、例えばアミノ酸残基及び／またはペプチド断片
の古典的溶液カップリング、及び必要に応じ固相技術を
そこに取り入れたプロセスによって製造できる。かかる
方法は例えば教科書シリーズ“The Peptides:Analysi
s、Synthesis、Biology"（ペプチド：分析、合成、生物
学）、E.Grossら編、Academic Press、ニューヨーク、
N.Y.1979−1987、１〜８巻中で上記したE.Schroder及び
K.Lubkeによって、及び“Solid Phase Peptide Synthes
is"（固相ペプチド合成）、第２版、Pierce Chem.社、
ロックフォード、IL、米国、1984中でJ.M.Stewart及び
J.D.Youngによって記述されている。
る方法、例えばアミノ酸残基及び／またはペプチド断片
の古典的溶液カップリング、及び必要に応じ固相技術を
そこに取り入れたプロセスによって製造できる。かかる
方法は例えば教科書シリーズ“The Peptides:Analysi
s、Synthesis、Biology"（ペプチド：分析、合成、生物
学）、E.Grossら編、Academic Press、ニューヨーク、
N.Y.1979−1987、１〜８巻中で上記したE.Schroder及び
K.Lubkeによって、及び“Solid Phase Peptide Synthes
is"（固相ペプチド合成）、第２版、Pierce Chem.社、
ロックフォード、IL、米国、1984中でJ.M.Stewart及び
J.D.Youngによって記述されている。
上述の本ペプチドのためのプロセスの共通の特徴は種
々のアミノ酸残基または誘導されたアミノ酸残基の反応
性側鎖基を、それらが最終的に除去されるまでその部位
を化学反応が起こるのを防ぐ適当な保護基で保護するこ
とである。通常、アミノ酸もしくは断片上のα−アミノ
基をその本体がカルボキシル基のところで反応する間保
護し、ついでα−アミノ保護基を、その場所で引き続い
ての反応が起こるのを可能にするため、選択的に除去す
ることも共通である。通常、別の共通的特徴はアミノ酸
残基もしくはペプチド断片のＣ−末端カルボキシ（この
ものはペプチドのＣ−末端機能となる）が存在する場
合、これを、目的とするペプチド配列が組み立てられた
後にそれが除去されるまでその部位で化学反応が起こる
のを防ぐ適当な保護基で最初に保護することである。
々のアミノ酸残基または誘導されたアミノ酸残基の反応
性側鎖基を、それらが最終的に除去されるまでその部位
を化学反応が起こるのを防ぐ適当な保護基で保護するこ
とである。通常、アミノ酸もしくは断片上のα−アミノ
基をその本体がカルボキシル基のところで反応する間保
護し、ついでα−アミノ保護基を、その場所で引き続い
ての反応が起こるのを可能にするため、選択的に除去す
ることも共通である。通常、別の共通的特徴はアミノ酸
残基もしくはペプチド断片のＣ−末端カルボキシ（この
ものはペプチドのＣ−末端機能となる）が存在する場
合、これを、目的とするペプチド配列が組み立てられた
後にそれが除去されるまでその部位で化学反応が起こる
のを防ぐ適当な保護基で最初に保護することである。
従って、一般に式１のペプチドは、必要に応じ適当に
保護されたアミノ酸もしくは保護されたアミノ酸残基ま
たはペプチド断片を該ペプチドの配列の順序に従って段
階的にカップリングし、ついで段階的カップリングの終
了時点で存在するならばすべての保護基を除去して式１
のペプチドを得ることによって製造できる。より具体的
なプロセスは後程の実施例において示される。
保護されたアミノ酸もしくは保護されたアミノ酸残基ま
たはペプチド断片を該ペプチドの配列の順序に従って段
階的にカップリングし、ついで段階的カップリングの終
了時点で存在するならばすべての保護基を除去して式１
のペプチドを得ることによって製造できる。より具体的
なプロセスは後程の実施例において示される。
本発明の式１のペプチドは治療上許容される塩の形態
で得ることができる。
で得ることができる。
特定のペプチドが塩基として機能する場合、かかる塩
の例は有機酸、例えば酢酸、乳酸、コハク酸、安息香
酸、サリチル酸、メタンスルホン酸もしくはｐ−トルエ
ンスルホン酸、並びに高分子酸、例えばタンニン酸もし
くはカルボキシメチルセルロースとの塩であり、及びま
た無機酸、例えばハロゲン化水素酸（塩酸等）、硫酸も
しくはリン酸との塩である。必要ならば、特定の酸付加
塩をR.A.Boissonnasら、Helu.Chim.Acta.43、1849（196
0）によって記述された方法に従って適当なイオン交換
樹脂を用いて処理することにより別の酸付加塩、例えば
非毒性の医薬上許容される塩に変換する。
の例は有機酸、例えば酢酸、乳酸、コハク酸、安息香
酸、サリチル酸、メタンスルホン酸もしくはｐ−トルエ
ンスルホン酸、並びに高分子酸、例えばタンニン酸もし
くはカルボキシメチルセルロースとの塩であり、及びま
た無機酸、例えばハロゲン化水素酸（塩酸等）、硫酸も
しくはリン酸との塩である。必要ならば、特定の酸付加
塩をR.A.Boissonnasら、Helu.Chim.Acta.43、1849（196
0）によって記述された方法に従って適当なイオン交換
樹脂を用いて処理することにより別の酸付加塩、例えば
非毒性の医薬上許容される塩に変換する。
特定のペプチドが１以上の遊離カルボキシ基を有する
場合には、かかる塩の例はナトリウム、カリウムもしく
はカルシウムカチオンとの、または強有機塩基、例えば
トリエチルアミンもしくはＮ−メチルモルホリンとの塩
である。
場合には、かかる塩の例はナトリウム、カリウムもしく
はカルシウムカチオンとの、または強有機塩基、例えば
トリエチルアミンもしくはＮ−メチルモルホリンとの塩
である。
式１のペプチドの抗ウイルス活性は単純ヘルペスウイ
ルス１型及２型（HSV−１及びHSV−２）及び他のヘルペ
スウイルス、例えば水痘−帯状ヘルペスウイルス（VZ
V）、エプシュタインーバールウイルス（EBV）、ウマヘ
ルペスウイルス（EHV）及びナイトメガロウイルスの複
製に対する該化合物の抑制作用を示す生化学的、微生物
学的及び生物学操作によって実証できる。
ルス１型及２型（HSV−１及びHSV−２）及び他のヘルペ
スウイルス、例えば水痘−帯状ヘルペスウイルス（VZ
V）、エプシュタインーバールウイルス（EBV）、ウマヘ
ルペスウイルス（EHV）及びナイトメガロウイルスの複
製に対する該化合物の抑制作用を示す生化学的、微生物
学的及び生物学操作によって実証できる。
上述したすべてのウイルスがそれらの複製のためのデ
オキシリボヌクレオチドを合成するのにそれら自身のリ
ボヌクレオチドレダクターゼに依存しているという事実
は注目に値する。この事実は本ペプチドについて見い出
された抗ウイルス活性と直接関連する訳ではないが、こ
れらの化合物が、それらの複製のためにDNAを合成する
のにリボヌクレオチドリダクターゼに依存しているすべ
てのウイルスに対し抗ウイルス活性を有することがこれ
までのところ示されてきた。
オキシリボヌクレオチドを合成するのにそれら自身のリ
ボヌクレオチドレダクターゼに依存しているという事実
は注目に値する。この事実は本ペプチドについて見い出
された抗ウイルス活性と直接関連する訳ではないが、こ
れらの化合物が、それらの複製のためにDNAを合成する
のにリボヌクレオチドリダクターゼに依存しているすべ
てのウイルスに対し抗ウイルス活性を有することがこれ
までのところ示されてきた。
後述する実施例で、ヘルペスリボヌクレオチドリダク
ターゼに対する阻害活性が式１の例示的ペプチドについ
て言及されている。
ターゼに対する阻害活性が式１の例示的ペプチドについ
て言及されている。
この特異的なヘルペスリボヌクレオチドリダクターゼ
の阻害に関し注目すべきことは、正常細胞の複製に必要
とされる細胞リボヌクレオチドリダクターゼ活性に対す
る該ペプチドのかかる作用が比較的極微であるかまたは
ないことである。
の阻害に関し注目すべきことは、正常細胞の複製に必要
とされる細胞リボヌクレオチドリダクターゼ活性に対す
る該ペプチドのかかる作用が比較的極微であるかまたは
ないことである。
式１のペプチドのウイルス複製に対する阻害作用を実
証する方法は細胞培養技術である。〔例えばT.Spector
ら、Proc.Natle.Acad.Sci.米国、82、4254（1985）参
照〕。
証する方法は細胞培養技術である。〔例えばT.Spector
ら、Proc.Natle.Acad.Sci.米国、82、4254（1985）参
照〕。
本ペプチドの治療効果は実験動物を用いて、例えばE.
R.Kernら、Antiviral Research、3、253（1983）に記述
されたScuiss Websterマウスの生殖器ヘルペス感染症に
ついての効力検定を用いて実証できる。
R.Kernら、Antiviral Research、3、253（1983）に記述
されたScuiss Websterマウスの生殖器ヘルペス感染症に
ついての効力検定を用いて実証できる。
本発明のペプチドまたはその治療上許容される塩の１
つを抗ウイルス剤として用いる場合、それを１以上の医
薬上許容される担体（それらの比率は該ペプチドの溶解
度及び化学的性質、投薬ルート及び標準的生物学的実施
によって決定される）よりなるビヒクル（vehicle）中
で温血動物、例えばヒト、ブタもしくはウマに局所もし
くは全身投与する。局所投与のためには該ペプチドは医
薬上許容されるビヒクル中に配合して活性剤0.1〜10
％、好ましくは0.5〜５％とする。かかる処方物は溶
液、クリームもしくはローションの形態とすることがで
きる。
つを抗ウイルス剤として用いる場合、それを１以上の医
薬上許容される担体（それらの比率は該ペプチドの溶解
度及び化学的性質、投薬ルート及び標準的生物学的実施
によって決定される）よりなるビヒクル（vehicle）中
で温血動物、例えばヒト、ブタもしくはウマに局所もし
くは全身投与する。局所投与のためには該ペプチドは医
薬上許容されるビヒクル中に配合して活性剤0.1〜10
％、好ましくは0.5〜５％とする。かかる処方物は溶
液、クリームもしくはローションの形態とすることがで
きる。
全身投与のためには式１のペプチドは医薬上許容され
るビヒクルもしくは担体との組成物として静脈内、皮下
もしくは筋肉内注射によって投与する。全身投与のため
には該ペプチドを緩衝剤もしくは保存剤ならびに十分量
の溶液を等張化するための医薬上許容される塩もしくは
グルコースを含有していてもよい無菌水性ビヒクル中の
溶液として使用するのが好ましい。
るビヒクルもしくは担体との組成物として静脈内、皮下
もしくは筋肉内注射によって投与する。全身投与のため
には該ペプチドを緩衝剤もしくは保存剤ならびに十分量
の溶液を等張化するための医薬上許容される塩もしくは
グルコースを含有していてもよい無菌水性ビヒクル中の
溶液として使用するのが好ましい。
上記処方物のための適当なビヒクルもしくは担体は標
準的医薬教科書、例えば“Remington's Pharmaceutical
Scicuces）”（レミングトン医薬科学）、16版、Mack
出版社、イーストン、ペンシルベニア、1980に記述され
ている。
準的医薬教科書、例えば“Remington's Pharmaceutical
Scicuces）”（レミングトン医薬科学）、16版、Mack
出版社、イーストン、ペンシルベニア、1980に記述され
ている。
本ペプチドの用量は投与形態及び選ばれた特定の活性
剤によって変化する。さらに、用量は治療下の特定の宿
主によって変化する。一般に、治療はその状況下での最
適の効果に達するまで少量の増加で開始する。一般に、
有害なもしくは心身に有害な副作用を引き起こすことな
しに一般に抗ウイルス的に有効な結果を与える濃度レベ
ルで投与するのがもっとも望ましい。
剤によって変化する。さらに、用量は治療下の特定の宿
主によって変化する。一般に、治療はその状況下での最
適の効果に達するまで少量の増加で開始する。一般に、
有害なもしくは心身に有害な副作用を引き起こすことな
しに一般に抗ウイルス的に有効な結果を与える濃度レベ
ルで投与するのがもっとも望ましい。
局所適用については、本ペプチドを適当な局所配合物
として身体、例えば皮膚または口腔もしくは生殖器腔の
部分の感染領域に該領域を被覆するに定る量皮膚投与す
る。
として身体、例えば皮膚または口腔もしくは生殖器腔の
部分の感染領域に該領域を被覆するに定る量皮膚投与す
る。
全身投与については、式１のペプチドを、上記変化は
起こるけれども、１日につき体重kgあたり10〜1000μｇ
の用量で投与する。しかしながら、有効な結果を達成す
るため１日につき体重kgあたり約100〜500μｇの範囲の
用量レベルを用いるのがもっとも望ましい。
起こるけれども、１日につき体重kgあたり10〜1000μｇ
の用量で投与する。しかしながら、有効な結果を達成す
るため１日につき体重kgあたり約100〜500μｇの範囲の
用量レベルを用いるのがもっとも望ましい。
本発明の別の一面はヘルペスウイルス予防量の式１の
ペプチドもしくはその治療上許容される塩、及び生理的
に許容される化粧品担体よりなる化粧品組成物を包含す
る。追加の成分、例えば皮膚柔軟剤を配合物中に含ませ
ることができる。本発明の化粧品配合物は皮膚のヘルペ
ス性病変の突発を防ぐため予防的に用いる。本処方物は
皮膚の影響を受けやすい領域に夜毎適用することができ
る。一般に、化粧品組成物は局所適用用の対応する医薬
組成物より少ない本ペプチドを含有する。化粧品組成物
中のペプチドの量の好ましい範囲は0.01〜0.2重量％で
ある。
ペプチドもしくはその治療上許容される塩、及び生理的
に許容される化粧品担体よりなる化粧品組成物を包含す
る。追加の成分、例えば皮膚柔軟剤を配合物中に含ませ
ることができる。本発明の化粧品配合物は皮膚のヘルペ
ス性病変の突発を防ぐため予防的に用いる。本処方物は
皮膚の影響を受けやすい領域に夜毎適用することができ
る。一般に、化粧品組成物は局所適用用の対応する医薬
組成物より少ない本ペプチドを含有する。化粧品組成物
中のペプチドの量の好ましい範囲は0.01〜0.2重量％で
ある。
上記に開示した処方物はヘルペスウイルス感染症を治
療するための有効で比較的安全な薬物であるが、有利な
結果を得るため、これらの処方物と他の抗ウイルス性薬
物もそくは剤を同時投与するも除外されない。かかる他
の抗ウイルス薬物もしくは剤はアサイクロヴィア（acyc
lovir）及び抗ウイルス界面活性剤またはS.S.Asculai及
びF.Rappによって米国特許第4507281号（1985年３月26
日）において開示されたインターフェロンを包含する。
療するための有効で比較的安全な薬物であるが、有利な
結果を得るため、これらの処方物と他の抗ウイルス性薬
物もそくは剤を同時投与するも除外されない。かかる他
の抗ウイルス薬物もしくは剤はアサイクロヴィア（acyc
lovir）及び抗ウイルス界面活性剤またはS.S.Asculai及
びF.Rappによって米国特許第4507281号（1985年３月26
日）において開示されたインターフェロンを包含する。
以下の実施例は本発明をさらに説明する。溶液パーセ
ンテージまたは比は他に注記しない場合容量対容量の関
係を表す。実施例で用いられた略語は以下の通りであ
る： Boc:t−ブチルオキシカルボニル、BOP:（ベンゾトリア
ゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート、Bzl:ベンジ
ル；CH2Cl2：二塩化メチレン、DAT:デスアミノチロシル
または１−オキソ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プ
ロピル、DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン、DMF:ジメ
チルホルムアミド、Et2O：ジエチルアルコール、EtOAc:
酢酸エチル、EtOH:エタノール、HOBt:1−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール、HPLC:高性能液体クロマトグラフィ
ー、MeOH:メタノール、TFA:トリフルオロ酢酸。温度は
摂氏℃で与えられる。
ンテージまたは比は他に注記しない場合容量対容量の関
係を表す。実施例で用いられた略語は以下の通りであ
る： Boc:t−ブチルオキシカルボニル、BOP:（ベンゾトリア
ゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート、Bzl:ベンジ
ル；CH2Cl2：二塩化メチレン、DAT:デスアミノチロシル
または１−オキソ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プ
ロピル、DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン、DMF:ジメ
チルホルムアミド、Et2O：ジエチルアルコール、EtOAc:
酢酸エチル、EtOH:エタノール、HOBt:1−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール、HPLC:高性能液体クロマトグラフィ
ー、MeOH:メタノール、TFA:トリフルオロ酢酸。温度は
摂氏℃で与えられる。
実施例１ 中間体Boc−２（Ｓ）−アミノ−４−オキソ−ウンデカ
ン酸の製造 Boc−Asp−OBzl（500mg、1.55mmol）をアセトニトリ
ル（10ml）に溶解し、該溶液にN,N′−カルボニルジイ
ミダゾール（277mg、1.71mmol）を加えた。30分後、マ
ロン酸ｐ−ニトロベンジルマグネシウム（860mg、1.71m
mol）を加え、混合物を室温（20〜22℃）下で1.5時間攪
拌した。アセトニトリルを蒸発させ、残渣をEtOAcに溶
解し、1N HCl水、水及びついで塩水で洗浄した。有機相
を乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮した。得られた残渣をク
ロマトグラフィー（SiO2、溶出剤：ヘキサン−EtOAc）
で精製してBoc−２（Ｓ）−アミノ−４−オキソ−1,6−
ヘキサン二酸１−ベンジルエステル６−（４−ニトロフ
ェニル）メチルエステル（600mg、80％）を得た。この
化合物（3.25g、6.5mmol）をDMF（40ml）に溶解し、こ
の溶液にCs2CO3（2.33g、7.14mmol）及びヨウ化ヘキシ
ル（1.51g、7.14mmol）を加えた。混合物を室温で18時
間攪拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解し、
溶液を1N HCl水及びH2Oで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸
発した。残渣をクロマトグラフィー（SiO2、溶出剤＝ヘ
キサン−EtOAc）で精製し、Boc−２−（Ｓ）−アミノ−
４−オキソ−５−〔（４−ニトロフェニル）メトキシカ
ルボニル〕ウンデカン酸ベンジルエステル（630mg）を
得た。この化合物（630mg）のMeOH（25ml）溶液をPorr
装置上でH2雰囲気中20％Pd(OH)2/C（70mg）の存在下18
時間振瀘した。反応混合物の濾過及び濃縮後、残渣をEt
OAcに溶解した。溶液を1N HCl水と共に10分攪拌した。
有機相を分離し、H2Oで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸発
した。残渣をクロマトグラフィー（SiO2、溶出剤：ヘキ
サン−EtOAc）で精製して標記化合物（160mg）を得た。
この生成物のNMR及びMSは予想される構造と一致した。
ン酸の製造 Boc−Asp−OBzl（500mg、1.55mmol）をアセトニトリ
ル（10ml）に溶解し、該溶液にN,N′−カルボニルジイ
ミダゾール（277mg、1.71mmol）を加えた。30分後、マ
ロン酸ｐ−ニトロベンジルマグネシウム（860mg、1.71m
mol）を加え、混合物を室温（20〜22℃）下で1.5時間攪
拌した。アセトニトリルを蒸発させ、残渣をEtOAcに溶
解し、1N HCl水、水及びついで塩水で洗浄した。有機相
を乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮した。得られた残渣をク
ロマトグラフィー（SiO2、溶出剤：ヘキサン−EtOAc）
で精製してBoc−２（Ｓ）−アミノ−４−オキソ−1,6−
ヘキサン二酸１−ベンジルエステル６−（４−ニトロフ
ェニル）メチルエステル（600mg、80％）を得た。この
化合物（3.25g、6.5mmol）をDMF（40ml）に溶解し、こ
の溶液にCs2CO3（2.33g、7.14mmol）及びヨウ化ヘキシ
ル（1.51g、7.14mmol）を加えた。混合物を室温で18時
間攪拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解し、
溶液を1N HCl水及びH2Oで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸
発した。残渣をクロマトグラフィー（SiO2、溶出剤＝ヘ
キサン−EtOAc）で精製し、Boc−２−（Ｓ）−アミノ−
４−オキソ−５−〔（４−ニトロフェニル）メトキシカ
ルボニル〕ウンデカン酸ベンジルエステル（630mg）を
得た。この化合物（630mg）のMeOH（25ml）溶液をPorr
装置上でH2雰囲気中20％Pd(OH)2/C（70mg）の存在下18
時間振瀘した。反応混合物の濾過及び濃縮後、残渣をEt
OAcに溶解した。溶液を1N HCl水と共に10分攪拌した。
有機相を分離し、H2Oで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸発
した。残渣をクロマトグラフィー（SiO2、溶出剤：ヘキ
サン−EtOAc）で精製して標記化合物（160mg）を得た。
この生成物のNMR及びMSは予想される構造と一致した。
標記化合物と式１のペプチドの製造のための適当な単
位とのカップリングはカップリング剤としてDCC/HOBtを
用いて行った。
位とのカップリングはカップリング剤としてDCC/HOBtを
用いて行った。
実施例２ 中間体Boc−２（Ｓ）−アミノ−５−シクロペンチル−
４−オキソシクロペンタン酸の製造 Boc−２（Ｓ）−アミノ−４−オキソ−1,6−ヘキサン
二酸１−ベンジルエステル６−（４−ニトロフェニル）
メチルエステル（4.8g、9.6mmol）をDMF（100ml）に溶
解した。Na2CO3（4.07g、38.4mmol）及び1,4−ジヨード
ブタン（3.59g、11.6mmol）を溶液に加えた。混合物を
室温で18時間攪拌し、ついで50℃で３時間加熱した。反
応混合物の蒸発、得られた残渣のEtOAcによる抽出、抽
出物の1N HCl水での洗浄、乾燥（MgSO4）及び抽出物の
蒸発は粗生成物を与えた。粗生成物をクロマトグラフィ
ー（SiO2、溶出剤：ヘキサン−EtOAc）によって精製し
標記化合物の対応するベンジルエステルを得た（4.3
g）。このベンジルエステルを水素化分解〔５％Pd(OH)2
/C、メタノール中、18時間〕に付し、仕上げ操作（実施
例１参照）をして標記化合物（140mg）を得た。本生成
物のNMR及びMSは予想された構造と一致した。
４−オキソシクロペンタン酸の製造 Boc−２（Ｓ）−アミノ−４−オキソ−1,6−ヘキサン
二酸１−ベンジルエステル６−（４−ニトロフェニル）
メチルエステル（4.8g、9.6mmol）をDMF（100ml）に溶
解した。Na2CO3（4.07g、38.4mmol）及び1,4−ジヨード
ブタン（3.59g、11.6mmol）を溶液に加えた。混合物を
室温で18時間攪拌し、ついで50℃で３時間加熱した。反
応混合物の蒸発、得られた残渣のEtOAcによる抽出、抽
出物の1N HCl水での洗浄、乾燥（MgSO4）及び抽出物の
蒸発は粗生成物を与えた。粗生成物をクロマトグラフィ
ー（SiO2、溶出剤：ヘキサン−EtOAc）によって精製し
標記化合物の対応するベンジルエステルを得た（4.3
g）。このベンジルエステルを水素化分解〔５％Pd(OH)2
/C、メタノール中、18時間〕に付し、仕上げ操作（実施
例１参照）をして標記化合物（140mg）を得た。本生成
物のNMR及びMSは予想された構造と一致した。
標記化合物と式１のペプチドの製造のための他の適当
な単位とのカップリングはBOPを用いて行った（後
述）。
な単位とのカップリングはBOPを用いて行った（後
述）。
側鎖にケトンを有する類似の誘導アミノ酸中間体は適
当なヨウ化アルキルを用いて実施例１及び２と同様にし
て製造した。
当なヨウ化アルキルを用いて実施例１及び２と同様にし
て製造した。
実施例３ 中間体Boc−Asp（OBzl）Ψ〔CSNH〕Leu−OBzlの製造 トルエン（30ml）中のBoc−Asp（OBzl）Leu−OBzl
（2.90g、5.51mmol）及びLawesson試薬（1.12g、2.7mmo
l）（U.Pedersonら、Tetrahedron、38、3267（1982）参
照〕の攪拌混合物を還流下で２時間加熱した。SiO2（3.
5×30cm）を用いるカラムクロマトグラフィー及びCH2Cl
2での溶出により標記化合物（2.0g）を得た。MS:543
（Ｍ＋Ｈ）+、黄色油（主画分）として。
（2.90g、5.51mmol）及びLawesson試薬（1.12g、2.7mmo
l）（U.Pedersonら、Tetrahedron、38、3267（1982）参
照〕の攪拌混合物を還流下で２時間加熱した。SiO2（3.
5×30cm）を用いるカラムクロマトグラフィー及びCH2Cl
2での溶出により標記化合物（2.0g）を得た。MS:543
（Ｍ＋Ｈ）+、黄色油（主画分）として。
同様な方法で類似のチオアミドを製造し、常用の溶液
相ペプチド合成によって適当な式１のペプチドに変換し
た。
相ペプチド合成によって適当な式１のペプチドに変換し
た。
実施例４ ３−アルキル−もしくは3,3−ジアルキル−Ｌ−アスパ
ラギン酸中間体及び（Ｓ）−α−アミノ−１−カルボキ
シシクロアルキル酢酸中間体の製造 これらの中間体、例えばBoc−Asp（cyPn）（OBzl）−
OHをM.Bochenska及びJ.F.Biernat、Rocz.Chem.、50、11
95（1976）（Chem.Abstr.、86、43990r（1977）参照）
の方法に従って製造した。より具体的に例示すると、
（±）−Boc−Asp（cyPn）（OBzl）−OHを以下のように
して製造した：ジメチルスルホキシド及びEt2Oの混合物
（1:1、120ml）中１−ブロモシクロペンタンカルボン酸
エチルエステル〔17.1g、77.3mmol、D.N.Harppら、J.Or
g.Chem.、46、3420（1975）に記述〕及び新たに蒸留し
たイソシアノ酢酸エチル（12.7g、122mmol）の溶液に水
素化ナトリウム（4.5g、鉱油中60％分散液、122mmol）
を少しずつ５時間かけて加えた。得られた赤色スラリー
を室温で16時間攪拌し、ついで塩化アンモニウム飽和水
溶液（5ml）で処理した。混合物を水（500ml）で希釈
し、ついで酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を
合し、水（２回）及びついで塩水で洗浄した。抽出液の
乾燥（MgSO4）、濾過及び濃縮により暗赤色油を得た。
この物質を５×25cmのシリカゲルカラムを通してフラッ
シュクロマトグラフィー（flash chromatography）に付
した〔溶出剤：酢酸エチル−ヘキサン（1:10）〕。適当
な画分の濃縮により無色透明の粘稠液体としてα−シア
ノ−１−カルボキシシクロペンタン酢酸ジエチルエステ
ルを得た（13g、66％）。
ラギン酸中間体及び（Ｓ）−α−アミノ−１−カルボキ
シシクロアルキル酢酸中間体の製造 これらの中間体、例えばBoc−Asp（cyPn）（OBzl）−
OHをM.Bochenska及びJ.F.Biernat、Rocz.Chem.、50、11
95（1976）（Chem.Abstr.、86、43990r（1977）参照）
の方法に従って製造した。より具体的に例示すると、
（±）−Boc−Asp（cyPn）（OBzl）−OHを以下のように
して製造した：ジメチルスルホキシド及びEt2Oの混合物
（1:1、120ml）中１−ブロモシクロペンタンカルボン酸
エチルエステル〔17.1g、77.3mmol、D.N.Harppら、J.Or
g.Chem.、46、3420（1975）に記述〕及び新たに蒸留し
たイソシアノ酢酸エチル（12.7g、122mmol）の溶液に水
素化ナトリウム（4.5g、鉱油中60％分散液、122mmol）
を少しずつ５時間かけて加えた。得られた赤色スラリー
を室温で16時間攪拌し、ついで塩化アンモニウム飽和水
溶液（5ml）で処理した。混合物を水（500ml）で希釈
し、ついで酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を
合し、水（２回）及びついで塩水で洗浄した。抽出液の
乾燥（MgSO4）、濾過及び濃縮により暗赤色油を得た。
この物質を５×25cmのシリカゲルカラムを通してフラッ
シュクロマトグラフィー（flash chromatography）に付
した〔溶出剤：酢酸エチル−ヘキサン（1:10）〕。適当
な画分の濃縮により無色透明の粘稠液体としてα−シア
ノ−１−カルボキシシクロペンタン酢酸ジエチルエステ
ルを得た（13g、66％）。
この化合物（13g、51mmol）を6N HCl水（60ml）と０
℃で混合した。溶解後、反応混合物を油浴中120℃で24
時間加熱した。ついでドライアイスロータリーエバポレ
ーターを用いて混合物から水を除去した。得られた白色
固体を高真空下で18時間乾燥した。乾燥物をジオキサン
（50ml）と3N NaOH水（52ml）の混合物に溶解した。こ
の溶液にジオキサン（25ml）中ジカルボン酸ジターシャ
リーブチル（14.6g、67mmol）の溶液を加えた。混合物
を室温で16時間攪拌した。追加の3N NaOH水をpH約10を
確保する間隔で加えた。混合物を水（500ml）で希釈
し、Et2O（200ml）で２回抽出した。水相を固体クエン
酸で酸性（pH＝３）にし、酢酸エチル（300ml）で２回
抽出した。合した酢酸エチル抽出液を水（３回）及び塩
水で洗浄し、乾燥、濾過、濃縮して白色固体としてBoc
−Asp（cyPm）−OH（14g、96％）を得た。
℃で混合した。溶解後、反応混合物を油浴中120℃で24
時間加熱した。ついでドライアイスロータリーエバポレ
ーターを用いて混合物から水を除去した。得られた白色
固体を高真空下で18時間乾燥した。乾燥物をジオキサン
（50ml）と3N NaOH水（52ml）の混合物に溶解した。こ
の溶液にジオキサン（25ml）中ジカルボン酸ジターシャ
リーブチル（14.6g、67mmol）の溶液を加えた。混合物
を室温で16時間攪拌した。追加の3N NaOH水をpH約10を
確保する間隔で加えた。混合物を水（500ml）で希釈
し、Et2O（200ml）で２回抽出した。水相を固体クエン
酸で酸性（pH＝３）にし、酢酸エチル（300ml）で２回
抽出した。合した酢酸エチル抽出液を水（３回）及び塩
水で洗浄し、乾燥、濾過、濃縮して白色固体としてBoc
−Asp（cyPm）−OH（14g、96％）を得た。
乾燥DMF（50ml）のこの化合物（7.2g、25mmol）の溶
液にK2CO3（7.6g、55mmol）及び臭化ベンジル（6.6ml、
55mmol）を加えた。反応混合物を室温で約７時間攪拌
し、ついで水（500ml）と酢酸エチル（350ml）の混合物
に注いだ。有機相を水（２回）及び塩水で洗浄し、乾
燥、濾過、濃縮して淡黄色粘稠液を得た。この物質をシ
リカゲルの５×20cmカラムを通してフラッシュクロマト
グラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（12:1）で溶
出した。適当な画分を濃縮して低融点の白色固体として
Boc−Asp（cyPn）−OHのジベンジル誘導体（11g、94
％）を得た。このジベンジル産物物をTHF（100ml）に溶
解し、LiOH水溶液（23.5ml、1N）を加えた。４時間後、
反応混合物を水に注ぎ、Et2Oで３回抽出した。水相を10
％クエン酸で酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。酢
酸エチル層を合し、乾燥（Mg）、濾過、濃縮して無色透
明ガムとしてBoc−Asp（cyPn）（OBzl）−OHを得た（7.
3g、82％）。
液にK2CO3（7.6g、55mmol）及び臭化ベンジル（6.6ml、
55mmol）を加えた。反応混合物を室温で約７時間攪拌
し、ついで水（500ml）と酢酸エチル（350ml）の混合物
に注いだ。有機相を水（２回）及び塩水で洗浄し、乾
燥、濾過、濃縮して淡黄色粘稠液を得た。この物質をシ
リカゲルの５×20cmカラムを通してフラッシュクロマト
グラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（12:1）で溶
出した。適当な画分を濃縮して低融点の白色固体として
Boc−Asp（cyPn）−OHのジベンジル誘導体（11g、94
％）を得た。このジベンジル産物物をTHF（100ml）に溶
解し、LiOH水溶液（23.5ml、1N）を加えた。４時間後、
反応混合物を水に注ぎ、Et2Oで３回抽出した。水相を10
％クエン酸で酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。酢
酸エチル層を合し、乾燥（Mg）、濾過、濃縮して無色透
明ガムとしてBoc−Asp（cyPn）（OBzl）−OHを得た（7.
3g、82％）。
実施例５ 式１のペプチドの固相製造のための一般的操作 R.B.Merrifield、J.Am.Chem.Soc.、85、2149（1963）
の固相法の修正方法を本ペプチドを好ましくはBHA−フ
ォトレジン（photoresin）、例えば〔４−（２−クロロ
プロピオニル）フェノキシ〕アセタアミドメチル−コポ
リ（スチレン−１％、ジビニルベンゼン）樹脂〔D.Bell
ot及びM.Mutter、Chemia、39、317（1985）参照〕を用
いて製造するために用いた。遊離カルボキシ基とヒドロ
キシ基の保護はBzl保護基によって行った。代表的には
目的とするペプチドのＣ−末端単位を表すBoc−アミノ
酸、例えばBoc−Leu−OHを９モル当量のKF及び3.6モル
当量のBoc−Leu−OHを用いてK.Horikiら、Chem.Lett.、
165（1978）のフッ化カリウム法によって上記BHA−フォ
トレジンに、例えば、DMF中70℃で24時間結合させて
〔４−｛２−（Boc−ロイシン）プロピオニル｝フェノ
キシ〕アセタミドメチル−コポリ（スチレン−１％ジビ
ニルベンゼン）樹脂を得た。乾燥したアミノ酸−固体支
持体は代表的には、既知少量の脱保護及びピクリン酸滴
定（B.F.Gisin、Anal.Chim.Acta、58、248（1978）によ
って求められた。ロイシン含量として0.6〜0.8mmol/gを
示した。このアミノ酸−固体支持体を用いて固相法によ
り目的とするペプチドの単位（すなわち、アミノ酸残
基、誘導アミノ酸残基）の必要とされる配列を築造し
た。（アミノ酸−固体支持体のモルあたり）２モル当量
（two molar equivalents）の適当なアミノ酸残基（ami
no aud residues）を乾燥DMF中Ｎ−メチルモルホリン
（６モル当量）の存在下BOP（２モル当量）もしくはBOP
（２モル当量）/HOBt（１モル当量）を用いて該固体支
持体と連続的に（serially）カップリングさせた。カッ
プリングの終了は陰性ニンヒドリン試験〔E.Kaiserら、
Anal Biochem.、34、595（1979）〕によって確認した。
必要に応し、ダブルカップリング（double coupling）
を用いた。
の固相法の修正方法を本ペプチドを好ましくはBHA−フ
ォトレジン（photoresin）、例えば〔４−（２−クロロ
プロピオニル）フェノキシ〕アセタアミドメチル−コポ
リ（スチレン−１％、ジビニルベンゼン）樹脂〔D.Bell
ot及びM.Mutter、Chemia、39、317（1985）参照〕を用
いて製造するために用いた。遊離カルボキシ基とヒドロ
キシ基の保護はBzl保護基によって行った。代表的には
目的とするペプチドのＣ−末端単位を表すBoc−アミノ
酸、例えばBoc−Leu−OHを９モル当量のKF及び3.6モル
当量のBoc−Leu−OHを用いてK.Horikiら、Chem.Lett.、
165（1978）のフッ化カリウム法によって上記BHA−フォ
トレジンに、例えば、DMF中70℃で24時間結合させて
〔４−｛２−（Boc−ロイシン）プロピオニル｝フェノ
キシ〕アセタミドメチル−コポリ（スチレン−１％ジビ
ニルベンゼン）樹脂を得た。乾燥したアミノ酸−固体支
持体は代表的には、既知少量の脱保護及びピクリン酸滴
定（B.F.Gisin、Anal.Chim.Acta、58、248（1978）によ
って求められた。ロイシン含量として0.6〜0.8mmol/gを
示した。このアミノ酸−固体支持体を用いて固相法によ
り目的とするペプチドの単位（すなわち、アミノ酸残
基、誘導アミノ酸残基）の必要とされる配列を築造し
た。（アミノ酸−固体支持体のモルあたり）２モル当量
（two molar equivalents）の適当なアミノ酸残基（ami
no aud residues）を乾燥DMF中Ｎ−メチルモルホリン
（６モル当量）の存在下BOP（２モル当量）もしくはBOP
（２モル当量）/HOBt（１モル当量）を用いて該固体支
持体と連続的に（serially）カップリングさせた。カッ
プリングの終了は陰性ニンヒドリン試験〔E.Kaiserら、
Anal Biochem.、34、595（1979）〕によって確認した。
必要に応し、ダブルカップリング（double coupling）
を用いた。
固体支持体から保護ペプチドの切断はEtOH/DMF（1:
4）中アルゴン雰囲気下で０℃で330nmで照射６〜18時間
行うことにより行った。存在する場合の保護基（Bzl）
は標準的操作（実施例１参照）によって５％もしくは10
％Pd/Cまたは20％Pd(OH)2/C上での水素化分解によって
切断生成物から除去した。最終産物の精製は0.06％TFA
水／アセトニトリル勾配を用いる逆相HPLCによって行い
95％より大なる均質性のものとした。
4）中アルゴン雰囲気下で０℃で330nmで照射６〜18時間
行うことにより行った。存在する場合の保護基（Bzl）
は標準的操作（実施例１参照）によって５％もしくは10
％Pd/Cまたは20％Pd(OH)2/C上での水素化分解によって
切断生成物から除去した。最終産物の精製は0.06％TFA
水／アセトニトリル勾配を用いる逆相HPLCによって行い
95％より大なる均質性のものとした。
より具体的に例示すると、カップリング剤としてBOP/
HOBt、及び実施例１の中間体をを用いてフォトレジスト
上で前記操作によって保護ペプチドPhCH2CH2CO−Ｎ−Me
−Val−Ile−NHCH（２−オキソノニル）−CO−Asp（OBz
l）−Leu−OHを組み立て、得られた保護ペプチド樹脂を
アルゴンＦ−５℃で６時間の光分解によって切断した。
光分解媒体としてDMF:EtOH（4:1）を用いた。切断産物
の脱保護は触媒として５％Pd/Cを用いる水素化分解によ
って行った。該生成物の精製はHPLCによって行った。生
成物を0.1N NH4OH水溶液に溶解し、0.1N AcOH水でpH6に
調整した。Whatman Partisil100DS−3 C−18カラム
（2.2×50cm2）粒子サイズ10μを用いた。溶出はアセト
ニトリルと0.06％TFA水の勾配で行った。純粋な画分
（分析用HPLCで測定）をプールし、凍結乾燥してPhCH2C
H2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−NHCH（２−オキソノニル）−
CO−Asp−Leu−OHを得た。MS:824（Ｍ＋Na）+。
HOBt、及び実施例１の中間体をを用いてフォトレジスト
上で前記操作によって保護ペプチドPhCH2CH2CO−Ｎ−Me
−Val−Ile−NHCH（２−オキソノニル）−CO−Asp（OBz
l）−Leu−OHを組み立て、得られた保護ペプチド樹脂を
アルゴンＦ−５℃で６時間の光分解によって切断した。
光分解媒体としてDMF:EtOH（4:1）を用いた。切断産物
の脱保護は触媒として５％Pd/Cを用いる水素化分解によ
って行った。該生成物の精製はHPLCによって行った。生
成物を0.1N NH4OH水溶液に溶解し、0.1N AcOH水でpH6に
調整した。Whatman Partisil100DS−3 C−18カラム
（2.2×50cm2）粒子サイズ10μを用いた。溶出はアセト
ニトリルと0.06％TFA水の勾配で行った。純粋な画分
（分析用HPLCで測定）をプールし、凍結乾燥してPhCH2C
H2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−NHCH（２−オキソノニル）−
CO−Asp−Leu−OHを得た。MS:824（Ｍ＋Na）+。
同様にして、しかし実施例１の中間体を実施例２の中
間体に代えてPhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−NHCH（２
−シクロペンチル−２−オキソエチル）−CO−Asp−Leu
−OHを得た。MS:773（Ｍ＋Ｈ）+。
間体に代えてPhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−NHCH（２
−シクロペンチル−２−オキソエチル）−CO−Asp−Leu
−OHを得た。MS:773（Ｍ＋Ｈ）+。
上記操作を式１の他のペプチドを製造するのに用い
た。市販のBoc−アミノ酸を用いた。非天然アミノ酸（u
nnatural amino acids）はそれらのBoc保護形態で用い
た。それらは市販されているか、市販の対応アミノ酸か
ら炭酸ジターシャリーブチルとの反応との反応によって
容易に製造するか、標準的方法によって製造した。
た。市販のBoc−アミノ酸を用いた。非天然アミノ酸（u
nnatural amino acids）はそれらのBoc保護形態で用い
た。それらは市販されているか、市販の対応アミノ酸か
ら炭酸ジターシャリーブチルとの反応との反応によって
容易に製造するか、標準的方法によって製造した。
実施例６ 単純ヘルペスウイルス（HSV、１型）リボヌクレオチド
リダクターゼの阻害 ａ）酵素の調製 E.A.Cohenら、J.Gen.Virol.、66、733（1985）によっ
て記述された如く、10プラーク形成単位/cellのFHSV−
１ウイルス株で感染した静止期のBHK−21/C13細胞からH
SV−１リボヌクレオチドリダクターゼ（部分精製）を得
た。
リダクターゼの阻害 ａ）酵素の調製 E.A.Cohenら、J.Gen.Virol.、66、733（1985）によっ
て記述された如く、10プラーク形成単位/cellのFHSV−
１ウイルス株で感染した静止期のBHK−21/C13細胞からH
SV−１リボヌクレオチドリダクターゼ（部分精製）を得
た。
ｂ）例示ペプチドについての効力検定及び結果 P.Gaudreauら、J.Biol.Chem.、262、12413（1987）に
よって記述された方法を用いた。式１の代表的ペプチド
について得られた結果を以下にリストする。各ペプチド
についての効力検定の結果を酵素活性の最大阻害の50％
を生ずるペプチドの濃度（IC50）として表す。各効力検
定で用いた酵素調製物の単位数は酵素調製物の比活性に
基いて一定であった。結果はペプチドなしのコントロー
ル実験で得られた活性に相対しており、お互いに10％以
下で変化した４つの効力検定の平均を表す。
よって記述された方法を用いた。式１の代表的ペプチド
について得られた結果を以下にリストする。各ペプチド
についての効力検定の結果を酵素活性の最大阻害の50％
を生ずるペプチドの濃度（IC50）として表す。各効力検
定で用いた酵素調製物の単位数は酵素調製物の比活性に
基いて一定であった。結果はペプチドなしのコントロー
ル実験で得られた活性に相対しており、お互いに10％以
下で変化した４つの効力検定の平均を表す。
本発明のペプチドの他の例は以下の通りである： ２−ビフェニルカルボニル−Val−Ile−（Ｎ−Me）−CH
〔４−（Ｒ）−メチル−２−オキソオクチル〕−CO−As
p−Leu−OH オクタノイル−Ｎ−Me−Val−NHCH（３−シクロヘキシ
ル−２−オキソプロピル）−CO−NHCH−〔CH（CH3）COO
H〕−CO−NHCH〔CH2CH(CH3)2〕−５−1H−テトラゾール （3,4−ジヒドロキシ−Ph）CH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Il
e−NHCH−（２−オキソ−５−フェニルペンチル）−CO
−Asp−ロイシノール PhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−NHCH（２−オキソデシ
ル）−CO−AspΨ〔CSNH〕−Leu−OH PhCH2CH2CO−Ile−Ｎ−Me−CH（２−オキソノニル）−C
O−Asp−Leu−OH Boc−Ｎ−Et−Val−Thr−NHCH（６−メチル−２−オキ
ソヘプチル）−CO−Asp−Leu−NHOH2 DAT−Ile−NHCH（２−オキソ−５−フェニルペンチル）
−CO−Asp−Leu−N(CH3)OH2 PhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−NHCH（２−オキソウン
デシル）−CO−Asp−Leu−OH PhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−NHCH（２−オキソトリ
デシル）−CO−Asp−Leu−OH ４−メチルペンタノイル−Ｎ−Me−Val−Ile−NHCH（２
−オキソトリデシル）CO−Asp−Leu−OH ４−メチルペンタノイル−Ile−NHCH（２−オキソプロ
ピル）CO−Asp−Leu−OH ４−メチルペンタノイル−Ile−Ｎ（CH3）CH（２−オキ
ソノニル）−CO−Asp−Leu−OH PhCH2CH2CO−Tbg−NHCH（２−オキソノニル）−CO−NHC
H〔C(C2H5)2COOH〕−NHCH2CH2CH(CH3)2 ２−エチルブタノイル−Tbg−NHCH（２−シクロヘキシ
ル−２−オキソエチル）−CO−Asp（cyBu）−Leu−OH ２−エチルブタノイル−Ile−NHCH（２−オキソニル）
−CO−Asp（cyPn）−Leu−OH （１）このペプチドについてのテトラゾール残基もしく
は単位は以下の方法によりBoc−Leu−NH2から誘導し
た。Boc−Leu−NH2をCH2Cl2中過剰のピリジン及び触媒
量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下ｐ−トルエン
スルホン酸クロリドで処理して対応するニトリル誘導体
に変換した〔Fieser及びFieser、“Reagents for Orgam
ic Synthesis"（有機合成試薬）、John Wiley and Sons
社、ニューヨーク、NY、米国、1967、１巻、1183頁〕。
ついでこのニトリル誘導体をアジ化トリブチル錫〔J.G.
A.Luijtenら、Rec.Trav.、8202（1962）〕と混合してテ
トラゾール錫誘導体〔K.Sisidoら、Journal of Organom
etallic Chemistry、33、337（1971）〕を得た。これを
Et2O中HClガスで処理して塩酸塩として目的とするテト
ラゾール残渣を得、これをそのまま活性化アミノ酸との
カップリングに用いた。
〔４−（Ｒ）−メチル−２−オキソオクチル〕−CO−As
p−Leu−OH オクタノイル−Ｎ−Me−Val−NHCH（３−シクロヘキシ
ル−２−オキソプロピル）−CO−NHCH−〔CH（CH3）COO
H〕−CO−NHCH〔CH2CH(CH3)2〕−５−1H−テトラゾール （3,4−ジヒドロキシ−Ph）CH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Il
e−NHCH−（２−オキソ−５−フェニルペンチル）−CO
−Asp−ロイシノール PhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−NHCH（２−オキソデシ
ル）−CO−AspΨ〔CSNH〕−Leu−OH PhCH2CH2CO−Ile−Ｎ−Me−CH（２−オキソノニル）−C
O−Asp−Leu−OH Boc−Ｎ−Et−Val−Thr−NHCH（６−メチル−２−オキ
ソヘプチル）−CO−Asp−Leu−NHOH2 DAT−Ile−NHCH（２−オキソ−５−フェニルペンチル）
−CO−Asp−Leu−N(CH3)OH2 PhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−NHCH（２−オキソウン
デシル）−CO−Asp−Leu−OH PhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−NHCH（２−オキソトリ
デシル）−CO−Asp−Leu−OH ４−メチルペンタノイル−Ｎ−Me−Val−Ile−NHCH（２
−オキソトリデシル）CO−Asp−Leu−OH ４−メチルペンタノイル−Ile−NHCH（２−オキソプロ
ピル）CO−Asp−Leu−OH ４−メチルペンタノイル−Ile−Ｎ（CH3）CH（２−オキ
ソノニル）−CO−Asp−Leu−OH PhCH2CH2CO−Tbg−NHCH（２−オキソノニル）−CO−NHC
H〔C(C2H5)2COOH〕−NHCH2CH2CH(CH3)2 ２−エチルブタノイル−Tbg−NHCH（２−シクロヘキシ
ル−２−オキソエチル）−CO−Asp（cyBu）−Leu−OH ２−エチルブタノイル−Ile−NHCH（２−オキソニル）
−CO−Asp（cyPn）−Leu−OH （１）このペプチドについてのテトラゾール残基もしく
は単位は以下の方法によりBoc−Leu−NH2から誘導し
た。Boc−Leu−NH2をCH2Cl2中過剰のピリジン及び触媒
量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下ｐ−トルエン
スルホン酸クロリドで処理して対応するニトリル誘導体
に変換した〔Fieser及びFieser、“Reagents for Orgam
ic Synthesis"（有機合成試薬）、John Wiley and Sons
社、ニューヨーク、NY、米国、1967、１巻、1183頁〕。
ついでこのニトリル誘導体をアジ化トリブチル錫〔J.G.
A.Luijtenら、Rec.Trav.、8202（1962）〕と混合してテ
トラゾール錫誘導体〔K.Sisidoら、Journal of Organom
etallic Chemistry、33、337（1971）〕を得た。これを
Et2O中HClガスで処理して塩酸塩として目的とするテト
ラゾール残渣を得、これをそのまま活性化アミノ酸との
カップリングに用いた。
（２）末端ヒドロキサム酸及び末端Ｎ−（低級アルキ
ル）ヒドロキサム酸を対応する保護Ｃ末端酸とそれぞれ
ヒドロキシルアミン塩酸塩もしくはＮ−（低級アルキ
ル）ヒドロキシルアミン塩酸塩とをCH2Cl2中BOP/DIPEA
を用いてカップリングし、ついで保護基を除去すること
により得る。
ル）ヒドロキサム酸を対応する保護Ｃ末端酸とそれぞれ
ヒドロキシルアミン塩酸塩もしくはＮ−（低級アルキ
ル）ヒドロキシルアミン塩酸塩とをCH2Cl2中BOP/DIPEA
を用いてカップリングし、ついで保護基を除去すること
により得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ピエール ラヴァル カナダ国 ジェイ７エイ ４ビー２ ケ ベック ロズメール デュ シュミノー 366 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】式１で表わされるペプチドまたはその治療
上許容される塩。 Ｘ［−NR1−CH(R2)−C(W1)］n−NH−CR3(R4）−C(W2)−
NR5−CH［CH2C(O)−Ｙ］−C(W3)−NH−CR6−［CR7(R8)
−COOH］−C(W4)−NH−CR9(R10)−Ｚ （１） （式中、Ｘは（１〜10C）アルカイノル；（１〜10C）ア
ルコキシカルボニル；ベンゾイル；ハロ、ヒドロキシ、
低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、２−カルボ
キシフェニルもしくはベンジルから選ばれた置換基でモ
ノ置換もしくはジ置換されたベンゾイル;2,2−ジフェニ
ルアセチル；フェニル（１〜10C）アルカノイル；また
はハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシも
しくはフェニルから選ばれる置換基で芳香族部上モノ置
換もしくはジ置換されたフェニル（１〜10C）アルカノ
イルであり、 R1は水素、低級アルキルまたはフェニル（低級）アルキ
ルであり、 R2は低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたは
メルカプト（低級）アルキルであり、 R3、R5、R6及びR9は、各々独立して水素または低級アル
キルであり、 R4は水素、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキ
ル、メルカプト（低級）アルキル、メトキシ（低級）ア
ルキル、メチルチオ（低級）アルキル、低級シクロアル
キルまたは（低級シクロアルキル）メチルであり、 R7及びR8は、各々独立して水素または低級アルキルであ
るか、または R7とR8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって低
級シクロアルキルを形成し、 R10は低級アルキル、低級アルケニルまたは（低級シク
ロアルキル）メチルであり、 W1、W2、W3及びW4は、各々独立してオキソまたはチオキ
ソであり、 Ｙは（１〜14C）アルキル；低級シクロアルキル；低級
シクロアルキルでモノ置換された低級アルキル；フェニ
ル（低級）アルキル；芳香部がハロ、低級アルキルもし
くは低級アルコキシで置換されたフェニル（低級）アル
キル；または（Het）−低級アルキル（式中、Hetは窒
素、酸素もしくはイオウから選ばれた１つもしくは２つ
のヘテロ原子を含有する５もしくは６員のヘテロ環基を
表す）であり、 Ｚは、水素、COOH、CH2COOH、５−1H−テトラゾリル、C
OOR11（式中、R11は低級アルキルである）、CH2OH、CON
R12R13（式中、R12及びR13は各々独立して水素もしくは
低級アルキルである）、またはCON(R14)OH（式中、R14
は水素または低級アルキルである）であり、及び ｎは整数０または１である〕 - 【請求項２】Ｘが（１〜10C）アルカノイル；（１〜10
C）アルコキシカルボニル；ベンゾイル；ハロ、ヒドロ
キシ、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、２−
カルボキシフェニルもしくはベンジルでモノ置換された
ベンゾイル;2,2−ジフェニルアセチル；フェニル（１〜
10C）アルカノイル；またはハロ、ヒドロキシ、低級ア
ルキル、低級アルコキシもしくはフェニルから選ばれた
置換基で芳香部上モノ置換もしくはジ置換されたフェニ
ル（１〜10C）アルカノイルであり、 R1及びR10、及びW1−W4が請求項１におけると同義であ
り、 Ｙが（１〜14C）アルキル、低級シクロアルキル、低級
シクロアルキルメチル、フェニル（低級）アルキル、ま
たは（Het）−低級アルキル（式中、Hetは２−ピロリ
ル、２−ピリジニル、４−ピリジニル、２−フリル、２
−イソキサゾリル及び２−チアゾリルから選ばれたヘテ
ロ環基である）であり、 Ｚが請求項１におけると同義であり、及びｎが整数０ま
たは１である 請求項１のペプチド、またはその治療上許容される塩。 - 【請求項３】Ｘ、R7、R8及びR10が請求項１におけると
同義であり、R1が低級アルキルであり、R2が低級アルキ
ルまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、R3、R5、
R6及びR9が各々独立して水素またはメチルであり、R4が
水素、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、メ
トキシ（低級）アルキル、低級シクロアルキルまたは
（低級シクロアルキル）メチルであり、W1、W2、W3及び
W4がオキソであり、Ｙが（１〜14C）アルキル、低級シ
クロアルキル、低級シクロアルキルメチル、フェニル
（低級）アルキルまたはピリジニル（低級アルキル）で
あり、Ｚが水素、COOH、CH2COOH、５−1H−テトラゾリ
ル、CH2OH、CONR12R13（式中、R12及びR13は各々独立し
て水素または低級アルキルである）またはCON(R14)OH
（式中、R14は水素または低級アルキルである）であ
り、及びｎが整数０または１である 請求項２のペプチド、またはその治療上許容される塩。 - 【請求項４】Ｘがアセチル、２−エチルブタノイル、４
−メチルペンタノイル、オクタノイル、Boc、ベンゾイ
ル、２−ビフェニリルカルボニル、２−（２′−カルボ
キシ）ビフェニルカルボニル、フェニルアセチル、フェ
ニルプロピオニル、（４−ヒドロキシフェニル）プロピ
オニルまたは（3,4−ジヒドロキシフェニル）プロピオ
ニルであり、R1がメチルであり、R2が１−メチルエチ
ル、1,1−ジメチルエチル、１−メチルプロピルまたは
１−ヒドロキシエチルであり、R3が水素またはメチルで
あり、R4が水素、低級アルキル、ヒドロキシメチル、１
−ヒドロキシエチル、１−メトキシエチル、シクロペン
チルまたはシクロヘキシルメチルであり、R5が水素また
はメチルであり、R6が水素であり、R7及びR8が各々独立
して水素、メチル、エチルまたはプロピルであり、また
はR7及びR8がそれらが結合する炭素原子と一緒になって
低級シクロアルキルを形成し、R9が水素またはメチルで
あり、R10が２−メチルプロピル、３−メチルブチルま
たは2,2−ジメチルプロピルであり、W1、W2、W3及びW4
がオキソであり、Ｙがメチル、ヘキシル、ヘプチル、１
−メチルヘプチル、デシル、ウンデシル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチルまたはフェ
ニルプロピルエチルであり、Ｚが水素、COOH、CH2COO
H、５−1H−テトラゾリル、CH2OH、CONR12R13（式中、R
12及びR13は各々独立して水素、メチル、エチルまたは
プロピルである）またはCON(R14)OH（式中、R14は水素
またはメチルである）であり、及びｎが整数１である請
求項３記載のペプチド、またはその治療上許容される
塩。 - 【請求項５】PhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−NHCH（２
−オキソノニル）−CO−Asp−Leu−OH、 PhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−NHCH（２−シクロペン
チル−２−オキソエチル）−CO−Asp−Leu−OH、 PhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−NHCH（２−オキソトリ
デシル）−CO−Asp−Leu−NH2、 ２−エチルブタノイル−Ile−NHCH（２−オキソトリデ
シル）−CO−Asp−Leu−OH、 PhCH2CH2CO−Ｎ−Me−Val−Ile−NHCH（２−オキソプロ
ピル）−CO−Asp−Leu−OH、 ２−エチルブタノイル−Ile−NHCH（２−オキソノニ
ル）−CO−Asp−Leu−OH、 ２−エチルブタノイル−Tbg−NHCH（２−オキソヘプチ
ル）−CO−Asp−Leu−OH、 ２−エチルブタノイル−Tbg−NHCH（２−オキソノニ
ル）−CO−Asp−Leu−OH、 ２−エチルブタノイル−Tbg−NHCH（２−オキソノニ
ル）−CO−NHCH［C(CH3)2COOH］−Leu−OH及び ２−エチルブタノイル−Tbg−NHCH（２−シクロペンチ
ル−２−オキソエチル）−CO−Asp−NHCH2CH2C(CH3)3 よりなる群から選ばれた請求項１のペプチド。 - 【請求項６】請求項１のペプチドもしくはその治療上許
容される塩、及び医薬上もしくは獣医学上許容される担
体を含有するヘルペスウィルス感染を治療するための医
薬組成物。 - 【請求項７】請求項１のペプチドもしくはその治療上許
容される塩、及び局所適用に適した生理的に許容される
担体を含有する化粧品組成物。 - 【請求項８】請求項１のペプチドまたはその治療上許容
される塩を製造する方法であって、 ａ）該ペプチドの配列の順序に、該ペプチドのアミノ酸
もしくは誘導アミノ酸残基または断片を段階的にカップ
リングし 〔ここにおいて、 ｉ）残基または断片の反応性側鎖は適当な保護基で保護
して、最後に段階的カップリングの終了後に該保護基を
除去するまでその部位で化学反応が起こることを防ぎ、 ii）カップリングする反応体のα−アミノ基は、その反
応体の遊離カルボキシル基が第２の反応体の遊離α−ア
ミノ基とカップリングする間、α−アミノ保護基で保護
し、（該α−アミノ保護基は引き続いてのカップリング
工程がそのα−アミノ基で起こるのを可能にするよう選
択的に除去できるα−アミノ保護基である）、及び iii）保護されたペプチドとＣ−末端機能となる、該ア
ミノ酸残基またはペプチド断片のアミノ酸残基のＣ−末
端カルボキシが存在する場合には、目的とする該ペプチ
ドのアミノ酸配列が組み立てられるまで、その部位で化
学反応が起こるのを防ぐ適当な保護基で保護する。〕、
ついで ｂ）カップリングの終了後に保護基を除去し、請求項１
のペプチドを得るための標準的変換を必要に応じて行
い、及び必要に応じペプチドを治療上許容される塩に変
換することを特徴とする方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA605062 | 1989-07-07 | ||
| CA000605062A CA1340682C (en) | 1989-07-07 | 1989-07-07 | Antiviral peptides having a 2-oxoalkyl amino acid side chain |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03115296A JPH03115296A (ja) | 1991-05-16 |
| JP2877910B2 true JP2877910B2 (ja) | 1999-04-05 |
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ID=4140313
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2179374A Expired - Lifetime JP2877910B2 (ja) | 1989-07-07 | 1990-07-06 | ２―オキソアルキル側鎖を有する抗ウイルスペプチド |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0411332B1 (ja) |
| JP (1) | JP2877910B2 (ja) |
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| EP0411333B1 (en) * | 1989-07-07 | 1995-05-31 | Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research Inc. | Antiherpes tetrapeptide derivatives having a substituted aspartic acid side chain |
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|---|---|---|---|---|
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| US4837304A (en) * | 1987-05-22 | 1989-06-06 | Merck & Co., Inc. | Inhibitor of ribonucleotide reductase |
| US4814432A (en) * | 1987-05-22 | 1989-03-21 | Merck & Co., Inc. | Inhibitor of ribonucleotide reductase |
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| DK414389A (da) * | 1988-08-24 | 1990-02-26 | Merck & Co Inc | Farmaceutisk praeparat indeholdende et aminosyrederivat med renin-inhibitorisk virkning |
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